Твёрдая лекарственная форма, включающая циталопрам

005596 Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической композиции, содержащей циталопрам, 1-3-[(диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил. Предпосылки изобретения Циталопрам представляет собой хорошо известное антидепрессивное средство, имеющее следующую структуру: Оно представляет собой селективный, центрально активный ингибитор повторного усвоения серотонина (5-гидрокситриптамин; 5-НТ), соответственно, оказывающий антидепрессивное действие. Циталопрам был впервые описан в заявке DE 2657013, соответствующей US 4136193. Данная патентная публикация описывает получение циталопрама одним способом и в общих чертах обрисовывает другой способ, который может быть использован для получения циталопрама. Получаемый циталопрам выделяют в кристаллическом виде как оксалат, гидробромид и гидрохлорид соответственно. Кроме того,получено основание циталопрама в виде масла (Т.кип. 175 С/0,03 мм Нg). Указанная публикация также описывает в общих чертах получение таблеток, содержащих соли циталопрама. Циталопрам поступает на рынок в виде гидробромида и гидрохлорида соответственно. Получение кристаллического основания циталопрама описано в одновременно рассматриваемой заявке DK 200000402. В данной патентной публикации описано получение кристаллического основания циталопрама и применение указанного основания циталопрама в качестве промежуточного соединения при очистке необработанного гидробромида циталопрама для получения чистого гидробромида циталопрама. Данная публикация также в общих чертах описывает получение таблеток, содержащих основание циталопрама. Циталопрам выпускается на рынок некоторых стран в виде таблеток, получаемых прессованием гранулированного в мокром виде гидробромида циталопрама, лактозы и других эксципиентов. Хорошо известно, что получение таблеток с воспроизводимым составом требует, чтобы все сухие ингредиенты имели хорошую текучесть. В тех случаях, когда активный ингредиент имеет хорошую текучесть, таблетки могут быть получены прямым прессованием ингредиентов. Однако во многих случаях,когда размер частиц активного вещества невелик, активное вещество проявляет склонность к слипанию или имеет низкую текучесть. Кроме того, активные вещества с небольшим размером частиц, смешанные с эксципиентами,имеющими частицы больших размеров, обычно сегрегируют или расслаиваются во время процесса таблетирования. Проблемы, связанные с небольшим размером частиц, низкой текучестью и сегрегацией, обычно решают, увеличивая размер частиц активного вещества, как правило, гранулированием одного активного ингредиента либо его сочетания с наполнителем и/или другими известными ингредиентами таблеток. Одним из таких способов гранулирования является способ мокрого гранулирования. В соответствии с данным способом сухие твердые вещества (активные ингредиенты, наполнитель, связующее и т.д.) смешивают и увлажняют водой или другим увлажняющим агентом (например, спиртом) и из увлажненных твердых веществ получают агломераты или гранулы. Обработку влажной смеси продолжают до получения нужного гомогенного размера частиц, после чего гранулированный продукт подвергают сушке. Альтернативой способа мокрого гранулирования является гранулирование расплава, которое также известно как способ гранулирования расплава, в котором в качестве гранулирующего агента применяют твердое вещество с низкой температурой плавления. Вначале сухие твердые вещества смешивают и нагревают их до расплавления связующего. После разжижения связующего и его распространения по поверхности частиц, частицы сцепляются между собой, образуя гранулы. При охлаждении связующее затвердевает с получением сухого гранулированного продукта. Мокрое гранулирование, равно как и гранулирование расплава, является энергозатратным способом, требующим применения сложного и дорогого оборудования, а также технических навыков. Способ, применяемый для получения гидробромида циталопрама, обеспечивает получение продукта с весьма небольшим размером частиц (около 2-20 мкм), имеющего, как и многие другие продукты с небольшим размером частиц, очень низкую текучесть. Таким образом, для обеспечения правильного дозирования циталопрама во время таблетирования необходимо получение гранулята циталопрама с большим размером частиц и улучшенной текучестью. Предлагаемые на рынке таблетки циталопрама представляют собой таблетки, получаемые из высушенного в псевдоожиженном слое и гранулированного мокрым способом гидробромида циталопрама с различными эксципиентами.-1 005596 Третий способ увеличения размера частиц включает уплотнение при помощи роликов, при котором размер частиц увеличивают механическими средствами. В соответствии с данным способом сухие твердые вещества прессуют между двумя роликами, получая пластину, которую затем дробят с применением механических средств, таких как вращающаяся мельница и осциллирующие сита, получая гранулят. Объединение гранулирования в одном устройстве при роликовом уплотнении затрудняет регулирование процесса и приводит к очень широкому или даже бимодальному распределению частиц по размерам. Широкое или бимодальное распределение частиц по размерам зачастую оказывает побочное действие, вызывая низкую текучесть, сегрегацию, расслоение и т.д., тем самым затрудняя последующие стадии получения фармацевтически приемлемой, твердой единичной дозированной лекарственной формы с постоянным составом. Ввиду того что роликовое уплотнение требует проведения меньшего количества стадий, намного меньше времени и финансовых затрат, чем способы, включающие мокрое гранулирование или гранулирование расплава, способ роликового уплотнения гидробромида циталопрама является более целесообразным. Препятствия, до настоящего времени затруднявшие роликовое прессование таблеток циталопрама,устранены. Неожиданно было обнаружено, что гранулят, получаемый в результате роликового уплотнения по существу неразбавленного циталопрама и имеющий средний размер частиц, сравнимый со средним размером частиц наполнителя, может быть использован для получения прессованных таблеток несмотря на широкое или бимодальное распределение в грануляте частиц по размерам. Также неожиданно было обнаружено, что гранулят, получаемый в результате роликового уплотнения циталопрама, смешанного со всеми эксципиентами для получения готового состава, за исключением небольшого количества глиданта, может быть использован для изготовления прессованных таблеток несмотря на широкое или бимодальное распределение в грануляте частиц по размерам. Такие уплотненные роликами грануляты также обеспечивают точную дозировку в капсулах. Цель изобретения Целью настоящего изобретения является разработка новой фармацевтической единичной дозированной лекарственной формы, содержащей уплотненный роликами циталопрам. Второй целью данного изобретения является разработка капсулы, содержащей циталопрам. Третьей целью данного изобретения является разработка уплотненного роликами гранулята, включающего циталопрам. Четвертой целью данного изобретения является разработка способа роликового уплотнения циталопрама. Краткое описание изобретения Следовательно, данное изобретение само включает, по отдельности либо в сочетании, следующие составные части. Твердая единичная дозированная лекарственная форма, включающая циталопрам и получаемая в результате роликового уплотнения основания циталопрама или его фармацевтически приемлемой соли, в которой фармацевтически приемлемые эксципиенты необязательно могут быть смешаны с активным ингредиентом до гранулирования, и, необязательно, уплотненный роликами гранулят может быть смешан с экстрагранулированными, фармацевтически приемлемыми эксципиентами, после чего указанный гранулят или его смесь с экстрагранулированными эксципиентами прессуют в таблетки или помещают в твердые желатиновые капсулы. Гранулят, включающий основание циталопрама или его фармацевтически приемлемую соль, получаемый в результате роликового уплотнения порошка, включающего основание циталопрама или его фармацевтически приемлемую соль, и, необязательно, фармацевтически приемлемые эксципиенты. Способ получения гранулята, содержащего основание циталопрама или его фармацевтически приемлемую соль, включающий роликовое уплотнение порошка, содержащего основание циталопрама или его фармацевтически приемлемую соль, и, необязательно, фармацевтически приемлемые эксципиенты. Циталопрам может быть уплотнен отдельно или может быть необязательно смешан с небольшим количеством глиданта, такого как стеарат магния, чтобы свести к минимуму его прилипание к стенкам оборудования для уплотнения. Затем гранулят смешивают с экстрагранулированными эксципиентами для получения смеси, которая может быть спрессована в таблетки или помещена в твердые желатиновые капсулы. Циталопрам также может быть смешан перед уплотнением со всеми эксципиентами или, необязательно, со всеми ингредиентами, за исключением небольшого количества глиданта, который добавляют после уплотнения. Таким образом, гранулят, необязательно смешанный с глидантом, готов для таблетирования или наполнения твердых желатиновых капсул. Все ингредиенты заперты в капсуле и не подвергаются расслоению. Роликовое уплотнение циталопрама и необязательных, фармацевтически приемлемых эксципиентов для получения гранулята, который может быть использован в составе фармацевтически приемлемых,твердых единичных дозированных лекарственных форм, имеет большое преимущество, заключающееся-2 005596 в том, что оно помогает избежать мокрого гранулирования или гранулирования расплава, требующего длительного нагревания или стадии сушки. В данном описании термин распределение частиц по размерам означает распределение одинаковых сферических диаметров, определяемое лазерной дифракцией на оборудовании Sympatec Helos. Распределение частиц по размерам в наполнителях и неуплотненном циталопраме определяют при диспергирующем давлении 1 бар, в то время как распределение частиц по размерам в уплотненных гранулятах определяют при диспергирующем давлении 0,2 бар во избежание дезагрегации гранул, влияющей на получение безошибочных результатов. Соответственно, термин средний размер частиц означает среднюю величину указанного распределения частиц по размерам. Таким образом, один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к таблетке,получаемой прессованием смеси уплотненного роликами основания циталопрама или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемых эксципиентов. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к капсуле, получаемой в результате заполнения твердой желатиновой капсулы смесью уплотненного роликами основания циталопрама или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Текучесть, сегрегация и расслоение, а, следовательно, и пригодность гранул для прессования в таблетки или заполнения твердых желатиновых капсул, зависят помимо среднего размера частиц от распределения частиц по размерам. Твердые единичные дозированные лекарственные формы в соответствии с данным изобретением предпочтительно не содержат связующее. Твердые единичные дозированные лекарственные формы в соответствии с данным изобретением могут содержать 2-60% маc./маc. активного ингредиента в расчете на основание циталопрама, предпочтительно 10-40% маc./маc. активного ингредиента в расчете на основание циталопрама, и более предпочтительно 15-25% маc./маc. активного ингредиента в расчете на основание циталопрама. Соответственно,твердая единичная дозированная лекарственная форма по данному изобретению содержит 20% маc./маc. активного ингредиента в расчете на основание циталопрама. Один из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения относится к твердой единичной дозированной лекарственной форме, в которой активный ингредиент представляет собой гидробромид циталопрама или гидрохлорид циталопрама. Активный ингредиент, содержащийся в твердой единичной дозированной лекарственной форме, предпочтительно представляет собой гидробромид циталопрама. Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к твердой единичной дозированной лекарственной форме, в которой активный ингредиент представляет собой основание циталопрама. Твердая единичная дозированная лекарственная форма в соответствии с данным изобретением может содержать наполнитель, выбранный из лактозы или других сахаров, например сорбита, маннита,декстрозы и сахарозы, фосфатов кальция (двуосновных, триосновных, водных и безводных), крахмала,модифицированных крахмалов, микрокристаллической целлюлозы, сульфата кальция и/или карбоната кальция. В соответствии с предпочтительным вариантом твердая единичная дозированная лекарственная форма не содержит лактозы. Соответственно, наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, такую как ProSolv SMCC90, выпускаемую Penwest Pharmaceuticals, либо Avicel PH 200 илиAvicel PH 101, выпускаемую FMC Corporation. Помимо активного ингредиента и наполнителя, твердая фармацевтическая единичная дозированная лекарственная форма может включать различные другие известные эксципиенты, такие как дезинтегранты, и, необязательно, небольшое количество смазывающих, красящих и подслащивающих агентов. Смазывающие агенты, применяемые в соответствии с данным изобретением, могут, соответственно, представлять собой одно или несколько из следующих соединений: стеараты металлов (магния, кальция, натрия), стеариновую кислоту, воск, гидрированное растительное масло, тальк и коллоидальный диоксид кремния. Соответственно, смазывающими агентами являются стеарат магния или стеарат кальция. Дезинтегранты включают натриевый гликолят крахмала, кроскармеллозу, кросповидон, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, модифицированный кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал и натуральный крахмал. Гранулят, включающий активный ингредиент, после уплотнения предпочтительно имеет средний размер частиц по меньшей мере 40 мкм, более предпочтительно в интервале 40-250 мкм, ещe более предпочтительно в интервале 45-200 мкм, и наиболее предпочтительно в интервале 50-180 мкм. До уплотнения активный ингредиент имеет вид порошка, предпочтительно имеющего средний размер частиц менее 20 мкм, более предпочтительно менее 15 мкм. Твердая фармацевтическая единичная дозированная лекарственная форма в соответствии с данным изобретением может быть получена известными способами с применением таблеточного пресса с принудительной подачей сырья.-3 005596 Наполненные твердые желатиновые капсулы в соответствии с данным изобретением могут быть получены известными способами с применением устройства для наполнения капсул порошком. Кристаллы фармацевтически приемлемой соли циталопрама, применяемые согласно одному из вариантов осуществления данного изобретения, могут быть получены в соответствии со способами, описанными в US 4136193. Кристаллы основания циталопрама, применяемые согласно одному из вариантов осуществления данного изобретения, могут быть получены в соответствии со способами, описанными в DK 2000 00402. Далее, данное изобретение проиллюстрировано примерами. Однако приведенные примеры предназначены только для иллюстрации данного изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие его. Пример 1. Уплотнение циталопрама гидробромида. Циталопрама гидробромид (8000 г) смешивают со стеаратом магния (80 г) известным способом. Полученную смесь уплотняют, применяя роликовый уплотнитель Alexanderwerk WP120 х 40 V. Применяют следующие параметры уплотнения: Скорость роликов 8 об./мин Давление роликов 6,5 kN/см 2 (70 бар) Скорость сверла 35 об./мин Расход продукта 14 кг/ч Сита 2,0 мм и 0,8 мм Вакуум Присутствует Получаемый гранулят составляет интрагранулированную фазу при последующем таблетировании в примере 3. Гранулят имеет следующие свойства: Объемный вес 0,40 г/мл Плотность после утряски (1250 taps) 0,52 г/мл Текучесть через отверстие размером 15 мм 5,3 г/с Распределение частиц по размеру в гидробромиде циталопрама, используемом в качестве сырья, а также в получаемом грануляте, приведено в табл. 1. Пример 2. Уплотнение всех ингредиентов, за исключением стеарата магния. Циталопрама гидробромид (3740 г), Kollidon VA64 (748 г) в качестве связующего и Avicel PH 101(14209 г) в качестве наполнителя смешивают известным способом. Полученную смесь уплотняют, применяя роликовый уплотнитель Alexanderwerk WP200 х 75 V. Применяют следующие параметры уплотнения: Скорость роликов 6 об./мин Давление роликов 7,8 kN/см 2 (90 бар) Скорость сверла 45 об./мин Расход продукта 65 кг/ч Сита 2,0 мм и 0,8 мм (100 и 70 об/мин соответственно) Вакуум Присутствует Получаемый гранулят составляет интрагранулированную фазу при последующем таблетировании в примере 4. Гранулят имеет следующие свойства: Объемный вес 0,55 г/мл Плотность после утряски (1250 taps) 0,75 г/мл Распределение частиц по размеру в сырье, а также в получаемом грануляте, приведено в табл. 1. Таблица 1 Распределение частиц по размерам (Sympatec Helos) в кристаллах циталопрама гидробромида Пример 3. Таблетирование уплотненного циталопрама гидробромида, смешанного с экстрагранулированными эксципиентами. Уплотненный материал (5800 г) из примера 1 смешивают с превращенной в соль микрокристаллической целлюлозой (ProSolv SMCC90) (22765 г) в качестве наполнителя в смесителе Bohle PTM 200 (100 л) в-4 005596 течение 3 мин со скоростью 7 об./мин. В качестве дополнительного глиданта добавляют стеарат магния(144 г) и перемешивание продолжают в течение 30 с. 25 кг полученной выше смеси таблетируют на таблеточном прессе Fette Р 1200 IC со скоростью от 50000 до 125000 таблеток/ч. Гранулят подают при помощи принудительного подающего устройства. Масса сердцевины таблетки составляет 125 мг, соответствуя активности таблетки, эквивалентной действию 20 мг основания циталопрама. Во время таблетирования отбирают образцы каждых 500 г гранулята, что соответствует каждым 4000 таблеток. Таблетирование заканчивают после получения 184000 таблеток. По две таблетки из каждого образца подвергают исследованию при помощи проверенного способа с применением УФ-поглощения в водном растворе, в целом подвергая анализу 92 таблетки. Относительное стандартное отклонение содержания циталопрама составляет 4,4%. Пример 4. Таблетирование уплотненной смеси циталопрама гидробромида, Kollidon VA64 и Avicel РН 101 с экстрагранулированным стеаратом магния. Гранулят из примера 2 смешивают со стеаратом магния в качестве глиданта. Смешивание осуществляют в смесителе Bohle PTM 200 (100 л) в течение 30 с со скоростью 7 об./мин. Таблица 2 Состав таблеток 18 кг полученной выше смеси таблетируют на таблеточном прессе Fette Р 1200 IC со скоростью от 50000 до 125000 таблеток/ч. Гранулят подают при помощи принудительного подающего устройства. Масса сердцевины таблетки составляет 125 мг, соответствуя активности таблетки, эквивалентной действию 20 мг основания циталопрама. Во время таблетирования отбирают образцы каждых 500 г гранулята, что соответствует каждым 4000 таблеток. Таблетирование заканчивают после получения 184000 таблеток. По две таблетки из каждого образца подвергают исследованию при помощи проверенного способа с применением УФ-поглощения в водном растворе, в целом подвергая анализу 92 таблетки. Относительное стандартное отклонение содержания эквивалента основания циталопрама составляет 1,2%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Твердая единичная дозированная лекарственная форма, включающая циталопрам, отличающаяся тем, что она получена способом, включающим стадию, на которой основание циталопрама или его фармацевтически приемлемую соль или его смесь с фармацевтическими эксципиентами подвергают роликовому уплотнению с последующей грануляцией. 2. Твердая единичная дозированная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что указанная форма содержит 2-60% мас./мас. активного ингредиента в расчете на основание циталопрама, предпочтительно 10-40% мас./мас. активного ингредиента в расчете на основание циталопрама и более предпочтительно 15-25% мас./мас. активного ингредиента в расчете на основание циталопрама. 3. Твердая единичная дозированная лекарственная форма по пп.1 и 2, отличающаяся тем, что гранулят, включающий активный ингредиент, после уплотнения имеет средний размер частиц по меньшей мере 40 мкм, предпочтительно в интервале 40-250 мкм, более предпочтительно в интервале 45-200 мкм и наиболее предпочтительно в интервале 50-180 мкм. 4. Твердая единичная дозированная лекарственная форма по пп.1-3, отличающаяся тем, что активный ингредиент представляет собой гидробромид циталопрама или гидрохлорид циталопрама. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6