Твёрдая фармацевтическая композиция, содержащая донепезила гидрохлорид

012220 Изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей донепезила гидрохлорид, и к способу ее получения. В частности, оно относится к композиции и способу, где донепезила гидрохлорид сохраняет свою полиморфную форму и является, таким образом, высокоустойчивым к превращению полиморфных форм. Известны донепезила гидрохлорид, его полиморфные формы и фармацевтические композиции, содержащие донепнезила гидрохлорид.WO97/46527 описывает способ получения полиморфных форм I-V и аморфной формы донепезила гидрохлорида. Полиморфные формы описываются характеристическими пиками в картине дифракции рентгеновских лучей на порошке и характерными волновыми числами (см-1) в инфракрасных спектрах поглощения в бромистом калии. Описаны различные способы получения формы I донепезила гидрохлорида. Однако твердые фармацевтические композиции не описаны специально, не говоря о данных о стабильности донепезила гидрохлорида как в аморфной, так и в различных кристаллических формах, при включении в такую фармацевтическую композицию.EP-A-1086706 описывает содержащие донепезил композиции, которые устойчивы к воздействию света и тепла благодаря добавлению органической кислоты. Также в примерах показано, что использование органических кислот приводит к появлению меньшего количества примесей в сравнении с соляной кислотой при хранении композиции при повышенных температурах.EP-A-1378238 описывает фармацевтическую композицию, которая содержит донепезила гидрохлорид в его аморфной форме. Также в этом документе обсуждается, что воспроизводимое изготовление композиций, содержащих требуемую полиморфную форму донепезила гидрохлорида, представляет собой непростую задачу, так как для этого вещества характерен полиморфизм и одинаковые способы могут, тем не менее, давать различные кристаллические формы. Таким образом, в предшествующем уровне техники не затронуты проблемы предотвращения превращения полиморфной формы донепезила гидрохлорида при его обработке для получения желаемой твердой композиции. Кроме того, в уровне техники также не рассматривается проблема стабилизации полиморфной формы донепезила гидрохлорида в процессе хранения соответствующей твердой композиции. Эти проблемы неожиданным образом решаются в настоящем изобретении. Твердая фармацевтическая композиция согласно изобретению включает донепезила гидрохлорид и наполнители и содержит воду в количестве от 3 до 10 мас.%, предпочтительно от 4 до 7 мас.% и более предпочтительно от 5 до 6 мас.% при определении по Карлу Фишеру (тест выполняют согласно Европейской Фармакопее 2.5.12, например, на титраторе Карла Фишера Metrohm 7012 KF Titrino). Донепезила гидрохлорид применяют в форме гидрата, предпочтительно в форме моногидрата. Неожиданно было обнаружено, что поддержание содержания воды в композиции в вышеуказанном диапазоне является критичным для предотвращения нежелательного превращения конкретной полиморфной формы донепезила гидрохлорида в композиции в его другие гидратированные или безводные полиморфные формы. В частности, проблемой, свойственной обычным композициям, является превращение гидратированных форм в безводные. В композициях по изобретению донепезила гидрохлорид присутствует в кристаллической форме. Более предпочтительно донепезила гидрохлорид присутствует в одной из различных полиморфных форм, в частности в виде полиморфной формы I или IV. Эти полиморфные формы донепезила гидрохлорида, а также их получение, описываются в WO 97/46527, включенной сюда путем ссылки. Композиции по настоящему изобретению, таким образом, предпочтительно содержат полиморфную форму I и/или полиморфную форму IV донепезила гидрохлорида в форме гидрата. Особенно предпочтительной является композиция, в которой донепезила гидрохлорид присутствует в виде полиморфной формы I донепезила гидрохлорида, и в частности моногидрата полиморфной формы I. Такая композиция оказалась очень устойчива к нежелательному превращению полиморфной формы (форм) активного ингредиента. В другом предпочтительном воплощении композиция по изобретению обладает средним размером частиц донепезила гидрохлорида, находящимся в пределах от 5 до 300 мкм, предпочтительно от 10 до 150 мкм. Средний размер частиц определяют лазерным методом на 10 Malvern Mastersizer. Формы I или IV донепезила гидрохлорида гидрата предпочтительно получают путем суспендирования донепезила гидрохлорида в растворителе. Альтернативно, донепезила гидрохлорид могут получать из основания донепезила и соляной кислоты. Предпочтительно в качестве растворителя применяют смесь метанола и воды. Также могут быть использованы другие спирты, такие как метанол или изопропанол, или смеси спиртов и воды. Образование формы I или формы IV донепезила гидрохлорида гидрата зависит от содержания воды в смеси-растворителе. Суспензию нагревают до тех пор, пока донепезила гидрохлорид не растворится полностью в растворителе. Если желательно, этот раствор могут фильтровать через фильтрационный картридж толщиной 1 мкм. Затем раствор донепезила гидрохлорида охлаждают примерно до 40C. Форму I или форму IV донепезила гидрохлорида гидрата осаждают из этого раствора путем добавления изопропилового эфира, изопропилацетата, этилацетата, бутилацетата, изобутилметилкетона, трет-бутилметилового эфира или гептана. Также предпочтительно, чтобы размеры частиц других наполнителей, используемых в фармацевти-1 012220 ческих композициях по настоящему изобретению, находились в пределах D90500 мкм, предпочтительно D90350 мкм для обеспечения гомогенности компрессионной смеси, гомогенного гранулирования и прессования. D90 означает, что по меньшей мере 90% частиц (по объему или по весу) будут иметь размер, не превышающий обозначенный. Наполнители, присутствующие в данной композиции по изобретению, могут быть разбавителями,такими как микрокристаллическая целлюлоза, порошкообразная целлюлоза, лактоза (безводная форма или предпочтительно моногидрат), сжимаемый сахар, фруктоза, декстраты, другие сахара, такие как маннитол, сорбитол, лактитол, сахароза или их смесь, силиконизированная микрокристаллическая целлюлоза, кислый фосфат кальция, карбонат кальция, лактат кальция или смесь разбавителей. Предпочтительно в состав наполнителя входит, как минимум, один разбавитель, выбранный из микрокристаллической целлюлозы и моногидрата лактозы. Композиция по изобретению может также включать связующие вещества, такие как поливинилпирролидон, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, слабозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или другие эфиры целлюлозы, крахмал, пептизированный крахмал или полиметакрилат, или смеси связующих веществ. Предпочтительно наполнители включают,как минимум, одно вещество, выбранное из гидроксипропилцеллюлозы, крахмала, в частности кукурузного крахмала, пептизированного крахмала и гидроксипропилметилцеллюлозы. Слабозамещенная гидроксипропилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилцеллюлозу, содержащую от 5 до 16 мас.% гидроксипропоксигрупп. Подходящие виды слабозамещенной гидроксипропилцеллюлозы коммерчески доступны и предоставляются компанией Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. под торговыми марками LH-11, LH20, LH-21, LH-22, LH-30, LH-31, LH-32. Кроме того, также могут присутствовать дезинтегрирующие агенты, такие как крахмал, например пептизированный крахмал, кукурузный крахмал и др., натриевый гликолят крахмала, кросповидон, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, полакрилин калия, слабозамещенная гидроксипропилцеллюлоза или их смесь. При использовании в качестве дезинтегрирующего агента микрокристаллическую целлюлозу предпочтительно берут в количестве от 5 до 15 мас.%. Предпочтительно, чтобы включали, как минимум, один дезинтегрирующий агент, выбранный из крахмала, кросповидона и слабозамещенной гидроксипропилцеллюлозы. Дезинтегрирующие агенты могут добавлять к другим наполнителям в соответствии со способами,используемыми в уровне техники, в процессе грануляции и/или во время приготовления компрессионной смеси. Кроме того, в качестве наполнителей также могут присутствовать скользящие вещества, такие как стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция, лаурилсульфат натрия, гидрогенизированное растительное масло, гидрогенизированное касторовое масло, стеарилфумарат натрия, тальк, или макроголы,или их смеси. Предпочтительно наполнители должны включать как минимум одно скользящее вещество,выбранное из гидрогенизированного касторового масла, талька и стеарата магния. Особенно предпочтительна комнозиция, содержащая:(A) от 1 до 50 мас.%, предпочтительно от 1 до 40 мас.%, более предпочтительно от 1 до 30 мас.% донепезила гидрохлорида,(B) от 1 до 90 мас.%, предпочтительно от 20-85 мас.% разбавителя,(C) от 1 до 90 мас.%, предпочтительно 10-40 мас.% связующего вещества,(D) от 1 до 40 мас.%, предпочтительно 10-40 мас.% дезинтегрирующего агента и, возможно,(E) от 0,1 до 10 мас.%, предпочтительно 0,1-5 мас.% скользящего вещества. Даже более предпочтительными являются композиции, включающие указанные выше предпочтительные наполнители. Если не указано иное, все процентные соотношения, приведенные здесь, представляют собой мас.% на основе общей массы композиции. Исследования также неожиданно показали, что получение композиции, являющейся стабильной в отношении предотвращения превращения используемой полиморфной формы донепезила гидрохлорида,возможно благодаря достаточно малой разнице между содержанием воды в донепезила гидрохлориде и наполнителях. Таким образом, содержание воды в активном ингредиенте и в различных используемых наполнителях в композициях настоящего изобретения поддерживается на таком уровне, что миграция воды от наполнителей к донепезила гидрохлориду и обратно исключается. В предпочтительном воплощении изобретение относится к твердой фармацевтической композиции,включающей:(б) наполнители, которые присутствуют в композиции в количестве более 11% (например, более 11 и до 99%), предпочтительно более 15% (например, более 15 и до 99%), более предпочтительно в количестве более 20% (например, более 20 и до 99%) от общей массы композиции, и(в) наполнители, присутствующие в композиции в количестве менее 11% (например, не менее 0,1 и менее чем 11%), предпочтительно менее чем 15% (например, не менее 0,1 и менее чем 15%), более предпочтительно менее чем 20% (например, не менее 0,1 и менее чем 20%) от общей массы композиции,при этом содержание воды в наполнителях (б) в мас.% минус содержание воды активного ингреди-2 012220 ента (а) в мас.% составляет менее 4,0 мас.%, предпочтительно менее 3,0 мас.%, более предпочтительно менее 2,0 мас.% при определении по Карлу Фишеру (тест проводят в соответствии с Европейской Фармакопеей 2.5.12, например, на титраторе Карла Фишера Metrohm 7012 KF Titrino). Наполнители (в) могут отсутствовать, однако, наличие наполнителей (в) предпочтительно. Предпочтительными наполнителями (б) являются моногидрат лактозы, микрокристаллическая целлюлоза, порошкооборазная целлюлоза, декстраты (гидратированные), лактитол (гидратированный), силиконизированная микрокристаллическая целлюлоза, сахароза, кислый фосфат кальция, карбонат кальция, лактат кальция или их смеси. Предпочтительными наполнителями (в) являются поливинилпирролидон, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, полакрилин калия, крахмал, натриевый гликолят крахмала, гидроксиэтилцеллюлоза,гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или другие эфиры целлюлозы, полиметакрилат, кросповидон, стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция, лаурилсульфат натрия, гидрогенизированное растительное масло, гидрогенизированное касторовое масло, натрия стеарилфумарат,тальк, макроголы и их смеси. Донепезила гидрохлорид (а) предпочтительно представляет собой донепезила гидрохлорид гидрат,более предпочтительно гидрат полиморфной формы IV и, в особенности, формы I. Предполагается, что небольшая разница в содержании воды в различных ингредиентах данной композиции эффективно предотвращает миграцию воды от донепезила гидрохлорида к наполнителям и наоборот, таким образом, стабилизируя используемую форму донепезила гидрохлорида, то есть предотвращая превращение, например, полиморфной формы I донепезила гидрохлорида в другую полиморфную форму. Композиция по изобретению преимущественно имеет форму таблетки, покрытой оболочкой, или непокрытой таблетки, например быстро распадающейся таблетки или таблетки, распадающейся в полости рта, капсулы или пилюли. Композиция также может представлять собой порошкообразную смесь, а также гранулы или мини-таблетки, упакованные в капсулы. Предпочтительной является композиция с немедленным высвобождением. Композиция по изобретению может быть получена с помощью способа, включающего смешивание и обработку донепезила гидрохлорида и наполнителей с получением желаемой композиции. Так как композиция характеризуется особым содержанием воды, указанным выше, ее компоненты,в частности их количество и содержание в них воды, а также способ их обработки для получения композиции, выбираются таким образом, что в композиции достигается желаемое содержание воды. Это может достигаться, в частности, путем увлажнения части или всех наполнителей водой, которое может производиться на отдельной стадии или быть частью способа изготовления, например оно может производиться на стадии грануляции с использованием воды или гранулирующих жидкостей на водной основе. Вследствие того, что, в частности, донепезила гидрохлорид в форме моногидрата, например донепезила гидрохлорид формы I, может трансформироваться в безводную форму, выбор способа и наполнителей критичен для достижения желаемого содержания воды в композиции или желаемой небольшой разницы между содержанием воды в донепезила гидрохлориде и содержанием воды в наполнителях,обеспечивающей высокую стабильность конечного продукта. Увлажнение наполнителей может быть осуществлено при помощи стандартного оборудования для грануляции путем опрыскивания наполнителей очищенной водой стандартными способами. Увлажнение также может осуществляться посредством непосредственного добавления очищенной воды в смесь наполнителей в процессе смешивания в соответствующем приборе для смешивания, например в смесителе с большими сдвиговыми усилиями. Смешивание наполнителей или наполнителей с донепезила гидрохлоридом может осуществляться стандартными приборами, используемыми для смешивания порошков, например неподвижными (пассивными) смесителями, а также смесителями с псевдоожиженным слоем, диффузионными, биконическими диффузионными, турбульными, кубическими, планетарными, Y-образными, V-образными смесителями, смесителями с большими сдвиговыми усилиями. В случае, если композиция характеризуется различным содержанием воды в донепезила гидрохлориде и наполнителях, соответствующее содержание воды следует подходящим образом подобрать в процессе ее приготовления. Способ получения композиции в соответствии с изобретением может представлять собой способ грануляции или способ прямого прессования. В предпочтительном воплощении способ грануляции включает:(i) грануляцию смеси наполнителей с использованием воды в качестве гранулирующей жидкости с получением гранулята,(ii) добавление донепезила гидрохлорида и наполнителей к грануляту с получением компрессионной смеси,(iii) прессование компрессионной смеси в желаемую форму и(iv) возможно, нанесение оболочки. Таким образом, согласно этому воплощению на стадии (i) получают гранулят, который не включает-3 012220 активный ингредиент донепезила гидрохлорид. В другом предпочтительном воплощении способ грануляции включает:(i') грануляцию смеси донепезила гидрохлорида и наполнителей с использованием воды в качестве грануляционной жидкости с получением гранулята,(ii') добавление наполнителей к грануляту с получением компрессионной смеси,(iii') прессование компрессионной смеси в желаемую форму и(iv') возможно, нанесение оболочки. Таким образом, в этом воплощении на стадии (i') получают гранулят, который включает активный ингредиент. Наполнители, используемые на стадиях (ii) и (ii'), соответственно, могут быть теми же наполнителями, что и используемые на стадиях (i) и (i'), соответственно, или другими. Было обнаружено, что предпочтительно температура гранулята в процессе грануляции не должна превышать 50C на стадии грануляции. Предполагается, что таким образом можно предотвратить нежелательные превращения используемой полиморфной формы в другие формы, что может случиться при использовании высоких температур, в частности, для удаления грануляционной жидкости после процесса грануляции. В частности, температура, используемая в процессе сушки влажного гранулята, должна быть низкой, например температура поступающего воздуха сушилки с псевдоожиженным слоем должна составлять около 70C или ниже, для того чтобы температура гранулята не превышала 50C. Использование высоких температур способствует трансформации гидратированной формы в другую гидратированную или безводную форму. Кроме того, также было показано, что предпочтительно поддерживать содержание воды в грануляте на уровне от 0,5 до 2,5%, предпочтительно от 1,0 до 2,0 мас.% (определяется как потеря при высушивании, при температуре 85C, 20 мин, например, с помощью галогенового измерителя содержания влагиMettler Toledo HR73). Также предпочтительно, чтобы содержание воды в компрессионной смеси находилось в пределах от 1,0 до 6,0 мас.%, предпочтительно от 1,5 до 5 мас.% (определяется как потеря при высушивании, при температуре 85C, 20 мин, например, с помощью галогенового измерителя содержания влаги MettlerToledo HR73). Для сушки гранулята могут быть использованы стандартные сушильные приборы, такие как сушилка с псевдоожиженным слоем или сушильные камеры. Предпочтительное воплощение способа прямого прессования включает:(i") смешивание донепезила гидрохлорида и наполнителей с получением компрессионной смеси,(ii") прессование полученной компрессионной смеси с получением желаемой формы и(iii'") возможно, нанесение оболочки. Таким образом, для способа прямого прессования предпочтительно, чтобы содержание воды в компрессионной смеси составляло от 1,0 до 6,0 мас.%, предпочтительно от 1,5 до 5,0 мас.% (определяется как потеря при высушивании, при температуре 85C, 20 мин, например, с помощью галогенового измерителя содержания влаги Mettler Toledo HR73). В описанных выше способах в соответствии с изобретением прессование, в частности, таблеток может выполняться с помощью роторных прессов, выпускаемых различными производителями. Возможно, таблетки могут быть покрыты стандартным материалом, используемым для пленочного покрытия, то есть так, как описано в Pharmaceutical Coating Technology, 1995, под редакцией GrahamCole. Составы для пленочного покрытия предпочтительно содержат следующие компоненты: полимер(ы), пластификатор(ы), краситель(и)/замутнитель(и), наполнитель(и). В суспензиях, дающих пленочное покрытие, могут в небольших количествах присутствовать вкусовые добавки, поверхностно-активные вещества и воска. Большая часть полимеров, используемых для создания пленочного покрытия,представляет собой производные целлюлозы, такие как целлюлозные эфиры, или полимеры и сополимеры акрила. Также могут быть использованы вещества с большим молекулярным весом - полиэтиленгликоли, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и воска. Типичными эфирами целлюлозы являются гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза,гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза. Подходящие акриловые полимеры включают синтетические полимеры с различными функциональными характеристиками. Они могут быть дополнительно модифицированы для усиления набухания и проницаемости за счет дополнительного включения таких материалов, как водорастворимые эфиры целлюлозы и крахмалы, что нужно для обеспечения полной дезинтеграции/растворения пленки. Подходящие для использования в материалах покрытий пластификаторы могут быть разделены на три группы: полиолы (глицерин, пропиленгликоль, макроголы), органические сложные эфиры (эфиры фталевой кислоты, дибутил себацетат, эфиры лимонной кислоты, триацетин), масла/глицериды (касторовое масло, ацетилированные моноглицериды, фракционированное кокосовое масло). Подходящие красители/замутнители могут быть разделены на несколько групп: органические кра-4 012220 сители и лаки, неорганические красители, натуральные красители. Комбинирование различных материалов из каждой группы осуществляют в заранее определенном соотношении. Суспензии для получения пленочного покрытия могут быть готовыми к употреблению продуктами, доступными на рынке. Дисперсии для создания пленочного покрытия могут быть приготовлены с использованием различных растворителей (воды, спиртов, кетонов, эфиров, хлорированных углеводородов, предпочтительно воды). Особенно предпочтителен состав покрывающей суспензии, который включает (в пересчете на сухую массу):(A') 1-99 мас.% полимера, предпочтительно 1-95% полимера,(Б') 1-50 мас.% пластификатора, предпочтительно 1-40% пластификатора,(B') 0,1-20% красителя/замутнителя, предпочтительно 0,1-10% красителя/замутнителя. Для нанесения оболочки может быть использовано стандартное оборудование, такое как система для покрытия Wurster или стандартные ванны для покрытия. Было обнаружено, что предпочтительное содержание воды в покрытых оболочкой таблетках составляет от 3 до 10 мас.%, предпочтительно от 4 до 7 мас.% и более предпочтительно от 5 до 6 мас.% при определении по методу Карла Фишера, тест проводят в соответствии с Европейской Фармакопеей 2.5.12,например, на титраторе Карла Фишера Metrohm 7012 KF Titrino. Неожиданно было показано, что способы по изобретению практически не вызывают нежелательного превращения формы донепезила гидрохлорида, используемой в качестве сырья, в другие формы. Это,в частности, было показано при использовании донепезила гидрохлорида гидрата, который не претерпел заметного превращения в другие гидратированные или безводные формы. Помимо этого, итоговая композиция также обладала неожиданной устойчивостью по отношению к нежелательным превращениям донепезила гидрохлорида, в частности донепезила гидрохлорида гидрата,во время хранения. Хотя для проведения тестов на стабильность использовались жесткие условия (50C) и таблетки не были упакованы в контактные упаковочные материалы, например блистеры, донепезила гидрохлорида гидрат не претерпевал изменений. Стабильность композиции по изобретению была доказана характеристическими пиками в картине дифракции рентгеновских лучей на порошке. Результаты этого теста приведены на прилагаемой фигуре. На фигуре показана картина дифракции рентгеновских лучей на порошке таблеток, содержащих донепезила гидрохлорида гидрат (верхняя кривая), а также чистого донепезила гидрохлорида гидрата (нижняя кривая). Отсутствие других дифракционных пиков в картинах таблеток означает отсутствие других форм донепезила гидрохлорида. Далее настоящее изобретение будет иллюстрировано с помощью примеров и фигуры. На фигуре представлена картина дифракции рентгеновских лучей таблетки, содержащей донепезила гидрохлорида гидрат, как описано в примере 4. Пример 1. Таблетки с пленочным покрытием, полученные способом прямого прессования. 111,8 г донепезила гидрохлорида гидрата, 1587 г моногидрата лактозы, 857 г пептизированного крахмала и 429 г кукурузного крахмала гомогенизировали в биконическом смесителе в течение 10 мин при 26 об./мин. После этого добавляли 16 г стеарата магния и перемешивали в течение 3 мин. Полученную компрессионную смесь прессовали при помощи автоматического ротационного пресса и придавали форму при помощи круглого штамповального пресса с получением ядер таблеток, причем вес 10 ядер составлял 300 мг. Затем на ядра наносили покрывающую суспензию, содержавшую гидроксипропилметил целлюлозу (70 мас.%), полиэтиленгликоль (5 масс%), диоксид титана (20 мас.%), тальк (4 мас.%) и оксид железа (1 мас.%) таким образом, что средний вес 10 покрытых пленкой таблеток составлял 308 мг. Содержание воды в донепезила гидрохлорида гидрате составило 5,0% при определении по методу Карла Фишера, тест проводили согласно Европейской Фармакопее 2.5.12 на титраторе Metrohm 7012 KFTitrino. Содержание воды в полученных таблетках составляло 6,0 мас.% при определении по методу Карла Фишера, проведенном согласно Европейской Фармакопее 2.5.12 на титраторе Metrohm 7012 KF Titrino. Пример 2. Таблетки, полученные способом грануляции. 5030 г микрокристаллической целлюлозы, 1920 г моногидрата лактозы, 840 г кукурузного крахмала и 250 г гидроксипропилцеллюлозы гомогенизировали с помощью смесителя с большими сдвиговыми усилиями. Гомогенизированную смесь опрыскивали очищенной водой и гранулировали в смесителе/грануляторе с большими сдвиговыми усилиями. Влажную смесь сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре поступающего воздуха, равной 70C. Полученный сухой гранулят пропускали через просевную установку. После этого гранулят смешивали с 313 г донепезила гидрохлорида гидрата в биконическом смесителе. Затем добавляли 45 г стеарата магния с получением компрессионной смеси. Компрессионную смесь прессовали с получением таблеток. Некоторые из этих таблеток покрывали пленкой согласно методу, описанному в примере 1. Содержание воды в полученных таблетках составляло 5,4 мас.% при определении по методу Карла-5 012220 Фишера, проведенном согласно Европейской Фармакопее 2.5.12 на титраторе Metrohm 7012 KF Titrino. Пример 3. Таблетки, полученные способом грануляции. 5030 г моногидрата лактозы, 1920 г микрокристаллической целлюлозы и 250 г гидроксипропилцеллюлозы гомогенизировали в смесителе с большими сдвиговыми усилиями. Гомогенизированную смесь опрыскивали очищенной водой и гранулировали в смесителе/грануляторе с большими сдвиговыми усилиями. Влажную смесь сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре поступающего воздуха, равной 70C. Полученный сухой гранулят пропускали через просевную установку. После этого 313 г донепезила гидрохлорида гидрата и 840 г слабозамещенной гидроксипропилцеллюлозы смешивали с гранулятом в биконическом смесителе. Затем добавляли 45 г стеарата магния с получением компрессионной смеси. Компрессионную смесь прессовали с получением таблеток. Некоторые из этих таблеток покрывали пленкой согласно методу, описанному в примере 1. Содержание воды в полученных таблетках составляло 5,1 мас.% при определении по методу Карла Фишера, проведенном согласно Европейской Фармакопее 2.5.12 на титраторе Metrohm 7012 KF Titrino. Пример 4. Таблетки, полученные способом грануляции.(а) Способ получения. 3540 г моногидрата лактозы, 1430 г микрокристаллической целлюлозы, 600 г кукурузного крахмала и 180 г гидроксипропилцеллюлозы гомогенизировали в смесителе с большими сдвиговыми усилиями. Гомогенизированную смесь опрыскивали очищенной водой и гранулировали в смесителе/грануляторе с большими сдвиговыми усилиями. Влажную смесь сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре поступающего воздуха, равной 70C. Полученный сухой гранулят пропускали через просевную установку. Гранулят демонстрировал следующий гранулометрический состав. Содержание воды в сухом гарнуляте при определении по методу Карла Фишера составляло 4,8%. Определение уровня содержания воды проводили согласно Европейской Фармакопее 2.5.12 на титратореMetrohm 7012 KF Titrino. После этого 223 г донепезила гидрохлорида гидрата смешивали с гранулятом в биконическом миксере. Затем добавляли 32 г стеарата магния с получением компрессионной смеси. Компрессионную смесь прессовали в таблетки. Средняя масса 10 таблеток составила 200 мг. Часть таблеток покрывали оболочкой по методу, описанному в примере 1. Содержание воды в полученных таблетках составляло 5,5% при определении по методу Карла Фишера, проведенном согласно Европейской Фармакопее 2.5.12 на титраторе Metrohm 7012 KF Titrino.(b) Тест на стабильность таблеток. Определение стабильности проводили в жестких условиях. Таблетки, содержащие донепезила гидрохлорида гидрат, хранили в течение 30 дней при температуре 50C. Таблетки не помещали в контактную упаковку, такую как блистеры. Стабильность соединения по изобретению подтвердили характеристическими пиками в картине дифракции рентгеновских лучей на порошке. Результат этого теста представлен на фигуре. На фигуре представлена картина дифракции рентгеновских лучей таблеток, содержащих донепезила гидрохлорида гидрат. Таблетки изготавливали путем водной грануляции (верхняя кривая) и хранили в течение 30 дней при 50C в сухих условиях (средняя кривая). Донепезила гидрохлорида гидрат представлен нижней кривой. Отсутствие других дифракционных пиков в картинах дифракции таблеток, которые хранили в течение 30 дней при 50C в сухих условиях, показывает, что другие формы донепезила гидрохлорида (безводные или гидраты) отсутствуют. Гидрат донепезила гидрохлорида в композиции по изобретению не претерпел изменений. Пример 5. Таблетки, полученные способом грануляции. Воспроизвели пример 4 с тем исключением, что 180 г гидроксипропилцеллюлозы заменили на 180 г гидроксиметилцеллюлозы.-6 012220 Содержание воды в полученных таблетках составило 5,3 вес.% при определении по методу Карла Фишера, проведенном согласно Европейской Фармакопее 2.5.12 на титраторе Metrohm 7012 KF Titrino. Пример 6. Таблетки, полученные способом грануляции. 279 г донепезила гидрохлорида гидрата, 4491 г макрокристаллической целлюлозы, 1714 г моногидрата лактозы, 223 г гидроксипропилцеллюлозы и 750 г слабозамещенной гидроксипропилцеллюлозы гомогенизировали при помощи смесителя с большими сдвиговыми усилиями. Гомогенизированную смесь опрыскивали очищенной водой и гранулировали в смесителе/грануляторе с большими сдвиговыми усилиями. Влажную смесь сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре поступающего воздуха, равной 70C. Полученный сухой гранулят пропускали через просевную установку. Затем добавляли 40 г стеарата магния с получением компрессионной смеси. Компрессионную смесь прессовали в таблетки. Средний вес таблеток составлял 250 мг/таблетка. Часть таблеток покрыли оболочкой, как описано в примере 1. Содержание воды в полученных таблетках составило 5,8 мас.% при определении по методу Карла Фишера, проведенном согласно Европейской Фармакопее 2.5.12 на титраторе Metrohm 7012 KF Titrino. Пример 7. Таблетки, полученные способом грануляции. Воспроизвели пример 6 с тем исключением, что 4491 г микрокристаллической целлюлозы и 1714 г моногидрата лактозы заменили на 4491 г моногидрата лактозы и 1714 г микрокристаллической целлюлозы. Время высушивания в сушилке с псевдоожиженным слоем составило 19 мин. Гранулометрический состав смеси для таблетирования был следующим. Содержание воды в полученных таблетках составляло 5,7 мас.% при определении по методу Карла Фишера, проведенном согласно Европейской Фармакопее 2.5.12 на титраторе Metrohm 7012 KF Titrino. Пример 8. Получение донепезила гидрохлорида формы I. 50,6 г основания донепезила суспендировали в метаноле (300 мл) при комнатной температуре и нагревали до 60C с получением прозрачного раствора. Добавляли 11 мл концентрированной соляной кислоты при температуре от 25 до 30C, измеряя при этом рН (3,20,2). Раствор донепезила гидрохлорида нагревали до 40-45C, медленно вливали в охлажденный (0-5C) диизопропиловый эфир (600 мл), поддерживая при этом температуру около 5-10C. Суспензию перемешивали еще в течение получаса. Продукт фильтровали и сушили в вакууме (30-50 мбар) при температуре 30-35C. Высушивание контролировали, измеряя содержание воды (по Карлу Фишеру - не более 4,5%). Выход продукта составлял 52,66 г(91%). Пример 9. Кристаллизация донепезила гидрохлорида формы I. 50 г донепезила гидрохлорида суспендировали в метаноле (300 мл) и 8 мл воды и нагревали до 6065C с получением прозрачного раствора. Затем полученный раствор медленно вливали в охлажденный(0-5C) диизопропиловый эфир (600 мл), поддерживая температуру на уровне 5-10C. Суспензию перемешивали в течение еще получаса. Продукт отфильтровывали и высушивали в вакууме (30-50 мбар) при температуре 30-35C. Процесс высушивания контролировали, измеряя содержание воды, как описано в примере 8. Выход продукта составил 47,39 г (91%). Пример 10. Получение полиморфной формы I донепезила гидрохлорида. 5 г донепезила гидрохлорида суспендировали в метаноле (30 мл) и 0,8 мл воды и нагревали до 6065C с получением прозрачного раствора. Этот горячий раствор медленно вливали в охлажденный (05C) изопропил ацетат, поддерживая температуру на уровне 5-10C. Суспензию перемешивали в течение еще получаса-часа. Продукт отфильтровывали и высушивали в вакууме (30-50 мбар) при температуре 3035C. Процесс высушивания контролировали, измеряя содержание воды, как описано в примере 8, и потерю при высушивании. Выход продукта составлял от 1,8 до 4,9 г. Пример 11. Кристаллизация донепезила гидрохлорида формы IV. 1 г донепезила гидрохлорида суспендировали в изопропаноле (6 мл) и 1 мл воды нагревали с обратным холодильником с получением прозрачного раствора. Затем этот горячий раствор медленно вылива-7 012220 ли в охлажденный (0-5C) диизопропиловый эфир (12 мл), поддерживая температуру на уровне 5-10C. Процесс высушивания контролировали, измеряя содержание воды, как описано в примере 8, и потерю при высушивании, с получением 0,98 г донепезила гидрохлорида формы IV. Пример 12. Получение полиморфной формы I донепезила гидрохлорида. 4,98 кг основания донепезила суспендировали при комнатной температуре (20-25C) в метаноле (30 л) и нагревали до 60-65C до получения прозрачного раствора. Раствор остужали до 30C, фильтровали через 1 мкм фильтрационный картридж и охлаждали до 20-25C. При 25-30C добавляли 1,05 л концентрированной соляной кислоты, измеряя рН (3,20,2). Раствор донепезила гидрохлорида нагревали до 4045C и медленно вливали в охлажденный (0-5C) диизопропиловый эфир (60 л), поддерживая температуру на уровне 5-10C. Суспензию перемешивали в течение еще получаса при 5-10C. Затем продукт отфильтровывали с получением 8,45 кг влажного вещества. Влажный донепезила гидрохлорида гидрат(57%) сушили под вакуумом (30-50 мбар), используя следующую методику. Сначала продукт сушили при 25C в слабом потоке азота. Когда это становилось возможным, продукт гранулировали, пропуская через сито 33 мм и через сито 1,21,2 мм (контроль в процессе, потеря при высушивании (ППВ) 24,3%). Температуру сушки поднимали до 30-35C, когда ППВ составляла 5,1%. Процесс высушивания также контролировали, измеряя содержание воды. Час спустя содержание воды составило 2,77%, а ППВ 3,60%. Высушивание прекращали, а вещество подвергали воздействию влажного воздуха (относительная влажность 60%) для достижения определяемого уровня содержания воды, равного 4,34% (по Карлу Фишеру). Выход высушенного продукта составлял 4,9 кг. Пример 13. Кристаллизация полиморфной формы I донепезила гидрохлорида. 10,2 кг донепезила гидрохлорида суспендировали в 62 л метанола и 1,6 л воды и нагревали до 6065C до получения прозрачного раствора. Раствор охлаждали до 50C, фильтровали через 1 мкм фильтрационный картридж и охлаждали до 40-45C. Затем этот горячий раствор медленно добавляли к охлажденному (0-5C) диизопропиловому эфиру (122 л), поддерживая температуру на уровне 5-10C. Суспензию перемешивали в течение еще получаса при 5-10C. Продукт фильтровали с получением 15,9 кг влажного вещества. Влажный донепезила гидрохлорида гидрат (58%) сушили в вакууме (30-50 мбар),используя следующую методику. Сначала продукт сушили в течение 1 ч при 25C в слабом потоке азота. После этого продукт гранулировали, пропуская через сито 33 мм (контроль в процессе, потеря при высушивании (ППВ) 21,4%). Высушивание продолжали, просеивая через сито 1,21,2 мм каждый час. Когда ППВ достигала 5,8%, температуру сушки поднимали до 30-35C. Процесс высушивания также контролировали, измеряя содержание воды. Спустя 2 ч сушки при 30C определяемое содержание воды составляло 3,66%, а ППВ - 3,75%. Сушку прекращали и вещество подвергали воздействию влажного воздуха (относительная влажность 60%) для достижения определяемого содержания воды на уровне 4,14%(Карл Фишер). Выход высушенного продукта составлял 9,2 кг. Альтернативно, для сушки донепезила гидрохлорида гидрата могут использовать сушилку с вакуумным фильтром, ротационную вакуумную сушилку или воздушную сушилку. Помимо этого влажный гидрат донепезила гидрохлорида, содержащий 50-70% воды, могут также высушивать под вакуумом или с помощью воздушной сушилки с псевдоожиженным слоем с применением одной или нескольких следующих стадий: высушивание донепезила гидрохлорида гидрата с получением донепезила гидрохлорида гидрата,содержащего 30-50 мас.% растворителей,высушивание с перемешиванием или гранулированием через каждый заданный промежуток времени (например, каждый час),высушивание при 20-25C до тех пор, пока потеря при высушивании (ППВ) не составит менее 6%,высушивание при 20-25C под слабым потоком азота,высушивание при 20-25C в вакууме ниже 50 мбар,высушивание при 30-35C до тех пор, пока потеря при высушивании (ППВ) не составит менее 4,8%,воздействие влажного воздуха (относительная влажность до 60%), если определяемое содержание воды менее 4,1%, до достижения определяемого содержания воды не более 5,0% (Карл Фишер). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Твердая фармацевтическая композиция, содержащая донепезила гидрохлорид в форме гидрата и наполнители и имеющая содержание воды от 3 до 10 мас.% (при определении по Карлу Фишеру). 2. Композиция по п.1, имеющая содержание воды от 4 до 7 мас.% (при определении по Карлу Фишеру). 3. Композиция по п.1 или 2, где донепезила гидрохлорид представляет собой донепезила гидрохлорида моногидрат. 4. Композиция по любому из пп.1-3, где донепезила гидрохлорид имеет кристаллическую форму. 5. Композиция по п.4, где донепезила гидрохлорид представляет собой полиморфную форму I илиIV донепезила гидрохлорида. 6. Композиция по любому из пп.1-5, где наполнители включают, как минимум, один разбавитель,выбранный из микрокристаллической целлюлозы и моногидрата лактозы. 7. Композиция по любому из пп.1-6, где наполнители включают, как минимум, одно связующее вещество, выбранное из гидроксипропилцеллюлозы, слабозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, крахмала и пептизированного крахмала. 8. Композиция по любому из пп.1-7, где наполнители включают, как минимум, один дезинтегрирующий агент, выбранный из крахмала, кросповидона и слабозамещенной гидроксипропилцеллюлозы. 9. Композиция по любому из пп.1-8, включающая в качестве наполнителя от 1 до 50 мас.% донепезила гидрохлорида, от 1 до 90 мас.% разбавителя, от 1 до 90 мас.% связующего вещества, от 1 до 40 мас.% дезинтегрирующего агента и, возможно, от 0,1 до 10 мас.% скользящего вещества. 10. Композиция по любому из пп.1-9, где содержание воды в донепезила гидрохлорида гидрате и в различных наполнителях, применяемых в композиции, подбирают таким образом, что предотвращают миграцию воды от наполнителей к донепезила гидрохлориду или наоборот. 11. Композиция по п.10, включающая:(б) наполнители в количестве более 11%, предпочтительно более 15%, более предпочтительно более 20% от общей массы композиции, выбранные из моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы, порошкооборазной целлюлозы, декстратов (гидратированных), лактитола (гидратированного),силиконизированной микрокристаллической целлюлозы, сахарозы, кислого фосфата кальция, карбоната кальция, лактата кальция или их смесей, и(в) наполнители в количестве менее 11%, предпочтительно менее 15%, более предпочтительно менее 20% от общей массы композиции, выбранные из поливинилпирролидона, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, полакрилина калия, крахмала, натриевого гликолята крахмала, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы или других эфиров целлюлозы, полиметакрилата, кросповидона, стеариновой кислоты, стеарата магния, стеарата кальция, лаурилсульфата натрия, гидрогенизированного растительного масла, гидрогенизированного касторового масла, натрия стеарилфумарата, талька, макроголов и их смесей; где содержание воды в наполнителях (б) в мас.% минус содержание воды в активном ингредиенте(а) в мас.% составляет менее 4,0 мас.%, предпочтительно менее 3,0 мас.%, наиболее предпочтительно менее 2,0 мас.% (при определении по Карлу Фишеру). 12. Композиция по любому из пп.1-11, которая представлена в форме таблетки. 13. Способ получения композиции по любому из пп.1-12, включающий:(i) грануляцию смеси наполнителей с применением воды в качестве гранулирующей жидкости с получением гранулята,(ii) добавление донепезила гидрохлорида и наполнителей к грануляту с получением компрессионной смеси,(iii) прессование компрессионной смеси в желаемую форму и(iv) возможно, нанесение оболочки. 14. Способ получения композиции по любому из пп.1-12, включающий:(i) грануляцию смеси донепезила гидрохлорида и наполнителей с применением воды в качестве грануляционной жидкости с получением гранулята,(ii) добавление наполнителей в гранулят с получением компрессионной смеси,(iii) прессование компрессионной смеси в желаемую форму и(iiii) возможно, нанесение оболочки. 15. Способ по п.13 или 14, при котором температура смеси и гранулята на стадии грануляции не превышает 50C. 16. Способ по любому из пп.13-15, при котором содержание воды в грануляте, которое определяют как потерю при высушивании при 85 С, 20 мин, составляет 0,5-2,5%, предпочтительно 1,0-2,0%. 17. Способ по любому из пп.13-16, при котором содержание воды в компрессионной смеси, которое определяют как потерю при высушивании при 85 С, 20 мин, составляет 1,0-6,0%, предпочтительно 1,55,0%. 18. Способ получения композиции по любому из пп.1-12, включающий:(i') смешивание донепезила гидрохлорида и наполнителей с получением компрессионной смеси,(ii') прессование полученной компрессионной смеси в желаемую форму и