Моногидрохлорид 8-гидрокси-5-[(1r )-1-гидрокси-2-[[(1r )-2-(4-метоксифенил) -1-метилэтил]амино]этил]-2(1h)-хинолинона в кристаллической форме и способ его получения

010128 Настоящее изобретение относится к моногидрохлориду 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-(1R)-2(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1 Н)-хинолинона формулы (I) в кристаллической форме. Данное изобретение относится также к способу выделения соединения (I) путем кристаллизации и к его применению для изготовления фармацевтических композиций для ингаляции в комбинации с подходящими носителями или наполнителями. Область изобретения 8-Гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-(1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1 Н)хинолинона моногидрохлорид известен из европейского патентаЕР 0147719 в качестве бронходилататора, оказывающего эффективное стимулирующее воздействие на бета-2-адреноцептор. Дополнительно авторами данного изобретения было создано соединение под экспериментальным кодом CHF 4225, которое также было определено как 8-гидрокси-5-(1R)-1-гидрокси-2-[N-[(1R)-2(параметоксифенил)-1-метилэтил]амино]этилкарбостирила гидрохлорид и получило название ТА 2005. Предшествующий уровень техники Способ получения ТА 2005 описан в ЕР 0147719, пример 4. Конкретно, способ выделения неочищенного продукта представлен на стадии (3-а), где нерастворимые вещества, полученные после каталитической гидрогенизации 3,5 г 8-бензилокси-5-(1R)-1-гидрокси-2-[N-1R)-2-(параметоксифенил)-1 метилэтил)амино]этилкарбостирила гидрохлорида в тетрагидрофуране (100 мл) и воде (10 мл), собирают фильтрацией и промывают водным 10%-ным раствором этанола. Фильтрат и промывки объединяют,и объединенный раствор концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток кристаллизуют со смесью этанола, воды и изопропилового эфира, и кристаллические осадки собирают фильтрацией. Получают 2,38 г 8-гидрокси-5-(1R)-1-гидрокси-2-[N-[(1R)-2-(параметоксифенил)-1 метилэтил]амино]этилкарбостирила гидрохлорида в виде бесцветных кристаллов. Выход составил 83%, и конечный продукт показал следующие характеристики: Т.пл.: 170,0-171,5 С (разл.)[]D22 -64,40 (с=1,00, метанол) ИКмакс.nujol (см-1): 3300 (широкий), 1640, 1610, 1600. Задача изобретения Данное изобретение относится к моногидрохлориду 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-(1R)-2-(4 метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1 Н)-хинолинона в кристаллической форме, имеющему подходящие характеристики для получения фармацевтических композиций для ингаляции в комбинации с подходящими носителями или наполнителями. Данное соединение в дальнейшем для краткости будет определяться также кодом CHF 4226. Соединение по изобретению предпочтительно вводят путем ингаляции. Препараты для ингаляции, где активное соединение находится в твердой форме, включают порошковые композиции, которые подлежат доставке с помощью порошкового ингалятора (DPI, dry powderinhaler), аэрозольные композиции, содержащие суспензию тонкодисперсных частиц лекарства в газепропелленте, подлежащие доставке с помощью дозированного ингалятора под давлением (pMDI, pressurized metered-dose inhaler), и аэрозольные композиции в виде водных суспензий, подлежащие доставке с помощью небулайзера. Эффективность этого пути введения может ограничиваться трудностями, с которыми сталкиваются при создании подходящих и сходных дозировок, доступных для легких. Одной из наиболее важных характеристик является обеспечение равномерного распределения активного соединения в препарате, особенно когда оно является сильнодействующим и должно даваться в низких дозах. Кроме того, твердое соединение в композиции должно быть как можно более чистым и должно иметь требуемую химическую и физическую стабильность. Кроме того, в композициях для ингаляции активное соединение в твердом состоянии должно присутствовать в форме высокодисперсных частиц контролируемого размера, который не превышает массмедианного диаметра (MMD, mass median diameter) приблизительно 10 мкм, предпочтительно 6 мкм,более предпочтительно 5 мкм, для достижения максимального проникания в легкие.-1 010128 Указанные частицы традиционно получают такими методиками, как микронизация или измельчение. Такие методики могут давать частицы, которые имеют участки с частично аморфной структурой и склонны изменять свою структуру при хранении в различных условиях окружающей среды, и/или обрабатываются для получения фармацевтических композиций. Поэтому частицы активного соединения должны иметь адекватную степень кристалличности для того, чтобы быть высокостабильными в течение процесса измельчения или микронизации и достаточно стабильными для последующего фармацевтического применения. Таким образом, цель настоящего изобретения состоит в предложении стабильного кристаллического моногидрохлорида 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-(1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1 Н)-хинолинона. Другая цель изобретения состоит в предложении способа получения данного соединения с адекватной степенью кристалличности. Соединение по изобретению является химически и физически стабильным и поддерживает такую же степень кристалличности, что и после того как его подвергли процессам микронизации или измельчения. В предшествующем уровне техники для получения 8-гидрокси-5-(1R)-1-гидрокси-2-[N-1R)-2(параметоксифенил)-1-метилэтил)амино]этилкарбостирила гидрохлорида, после сбора неочищенного продукта и промывки водным 10%-ным раствором этанола, фильтрат и промывки объединяли, и объединенный раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя, остаток кристаллизовали смесью этанола, воды и изопропилового эфира, и кристаллические осадки собирали фильтрацией, однако не содержалось никаких указаний о том, как проводить процесс кристаллизации. В настоящее время обнаружили, что в указанном способе кристаллизации, где остаток, полученный после удаления растворителя, растворяют путем нагревания этанол-водной смеси (95:5), и раствор концентрируют при пониженном давлении для удаления части растворителя, объем, до которого уменьшают объем раствора, является критическим. В самом деле, обнаружили, что раствор должен быть сконцентрирован до объема, равного или большего чем 1/3 его исходного объема. Кроме того, изопропиловый эфир необходимо добавлять к концентрированному раствору медленно, не менее чем в течение 5 мин и при более высокой температуре, чем 30 С. Указанные выше условия позволяют получать гомогенный раствор, в котором имеет место равномерный и правильный рост кристаллов. На самом деле обнаружили, что если объем концентрата неочищенного продукта является слишком маленьким и, в частности, меньше 1/3 его первоначального объема, и добавление изопропилового эфира осуществляют слишком быстро, например, в течение менее 5 мин, высококонцентрированное неочищенное соединение быстро осаждается, образуются густые, нефильтруемые суспензии, соединение включает высокие уровни маточных растворов, состоящих из растворителей и примесей, растворенных в них, и его можно выделить с большим трудом. Кроме того, при выделении и сушке оно включает значительное количество примесей. Более того, высокое процентное содержание соединения находится в аморфном состоянии и, как подчеркивали ранее, частицы аморфной структуры могут вызывать множество проблем, когда их включают в препараты для ингаляции: на самом деле, эта разновидность частиц чрезвычайно склонна к когезии, имеет тенденцию склеиваться друг с другом и тенденцию со временем поглощать окружающую влагу на своей поверхности. Таким образом, существует необходимость в соединении с адекватной степенью чистоты и адекватной степенью кристалличности. В настоящем изобретении предложено CHF 4226 в чистой кристаллической форме и способ его получения. Для того чтобы получить кристаллическое соединение по изобретению, из подходящего растворителя перекристаллизовывают неочищенный моногидрохлорид 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-(1R)-2(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1 Н)-хинолинона, который был получен, например, согласно способу, раскрытому в ЕР 0147719, путем кристаллизации из смеси этанола, воды и изопропилового эфира. Подходящим растворителем для перекристаллизации является протонный растворитель, такой как этанол, изопропанол или их водные смеси. Предпочтительным растворителем является этанол-водная смесь. Самым подходящим растворителем для перекристаллизации является этанол-водная смесь в соотношении от 97:3 до 95:5 об./об. Преимущественно, после растворения неочищенного соединения в вышеупомянутом растворителе и перед выделением конечного продукта, проводят промежуточную стадию перегонки водно-этанольного раствора при пониженном давлении для удаления из смеси остаточного изопропилового эфира, а также для улучшения выхода. Предпочтительно процесс перегонки продолжают до тех пор, пока объем раствора не уменьшится до объема, составляющего от 1/2 до 1/3 первоначального объема. Способ перекристаллизации согласно изобретению делает возможным эффективное удаление за-2 010128 грязнений вплоть до уровней, равных или более низких чем 0,5%, предпочтительно 0,2%, еще более предпочтительно 0,1%, для того чтобы получить соединение в чистой кристаллической форме, имеющее подходящие характеристики для его использования при получении фармацевтических композиций для ингаляции в комбинации с подходящими носителями или наполнителями. Подробное описание изобретения Способ согласно ЕР 0147719, который во всей своей полноте включен в настоящее изобретение,включает фильтрацию и промывку водным этанолом суспензии, полученной после каталитической гидрогенизации 8-бензилокси-5-(1R)-1-гидрокси-2-[N-1R)-2-(параметоксифенил)-1-метилэтил)амино]этилкарбостирила гидрохлорида, для удаления катализатора. Раствор концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Согласно настоящему изобретению остаток, полученный после удаления растворителя, растворяют путем нагревания в этанол-водной смеси в предпочтительном соотношении 95:5, и раствор, полученный таким способом, концентрируют при пониженном давлении, предпочтительно от 200 до 400 мбар (от 20 до 40 кПа), при температуре от 30 до 55 С, предпочтительно при температуре от 45 до 50 С, до объема от 1/2 до 1/3 первоначального объема. Затем в теплый раствор при перемешивании медленно добавляют диизопропиловый эфир. Добавление диизопропилового эфира выполняют в течение по меньшей мере 5 мин, предпочтительно в течение более чем 10 мин и более предпочтительно в течение промежутка времени от 20 до 30 мин. Смесь затем охлаждают при перемешивании при температуре от 0 до 10 С в течение 1-2 ч, и твердое вещество выделяют и промывают этанолом. Влажный неочищенный продукт суспендируют в этаноле, нагревают с обратным холодильником при 75-78 С и медленно добавляют с водой до тех пор, пока не получат прозрачный раствор. Этот раствор фильтруют, и фильтр промывают этанолом. Теплый раствор концентрируют при перемешивании при пониженном давлении при температуре не ниже 40 С, предпочтительно от 40 до 50 С, более предпочтительно от 45 до 48 С, до объема в интервале от примерно от 1/2 до примерно 1/3 его исходного объема. Продукт начинает кристаллизоваться из раствора, давая суспензию. Суспензию медленно охлаждают и выдерживают при температуре от примерно 0 до 10 С, предпочтительно от примерно 0 до 5 С,в течение по меньшей мере 1 ч и вплоть до 20 ч или более при перемешивании. Твердое вещество выделяют фильтрацией, промывают этанолом и, наконец, сушат традиционным способом, например, путем сушки воздухом, сушки при пониженном давлении или сушки в присутствии стерильного инертного газа с получением кристаллического соединения. Моногидрохлорид 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-(1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1 Н)-хинолинона, который можно получить, используя способ, описанный выше, исследовали,чтобы определить температуру плавления методом дифференциальной сканирующей калориметрии(DSC), конкретное значение оптического вращения []D20, энантиомерную чистоту методом капиллярного зонного электрофореза и высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC), количество общих примесей путем HPLC и картины дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRD). Моногидрохлорид 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-(1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1 Н)-хинолинона по настоящему изобретению характеризуется температурой плавления в пределах 180-200 С (с разложением), предпочтительно 185-195 С (с разложением), более предпочтительно 190-195 С (с разложением), которая определена методом DSC со скоростью сканирования 10 С/мин; конкретным значением оптического вращения []D20 (c=1,00, метанол) = -68,0; энантиомерной чистотой более 99,0%, предпочтительно более 99,5%, которая определена методами капиллярного зонного электрофореза и HPLC; уровнями примесей менее 0,5%, предпочтительно менее 0,2%, еще более предпочтительно менее 0,1%, которые определяются методом HPLC; картиной дифракции рентгеновских лучей, идентичной или по существу идентичной картине, представленной после примера, приведенного ниже. Соответствующим образом, данное соединение имеет,среди прочих, один или более чем один из следующих характеристических пиков XRD: 12,2; 13,6; 16,3; 18,0; 18,2; 19,2; 21,4; 21,9; 22,8; 23,5; 24,2; 24,9; 26,6; 28,5; 29,4; 29,9 и 33,90,2/2 тета; степенью кристалличности, выраженной в мас.% кристаллического соединения относительно общей массы соединения, по меньшей мере 90%, предпочтительно по меньшей мере 93%, еще более предпочтительно по меньшей мере 95%, которую определяют микрокалориметрическим способом согласно собственной разработке авторов изобретения. Следующий пример иллюстрирует настоящее изобретение. Пример. Кристаллизация моногидрохлорида 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-(1R)-2-(4-метоксифенил)-1 метилэтил]амино]этил]-2(1 Н)-хинолинона (CHF 4226 моногидрохлорид). Для того чтобы получить кристаллический CHF 4226 согласно настоящему изобретению, остаток,который получили, например, после каталитической гидрогенизации 8-бензилокси-5-(1R)-1-гидрокси-2[N-[(1R)-2-(параметоксифенил)-1-метилэтил]амино]этилкарбостирила гидрохлорида (100 г), как описа-3 010128 но на стадии 3-а в примере 4 из ЕР 0147719, растворяли примерно в 1300 мл этанола и 100 мл воды и концентрировали в ротационном испарителе (температура бани = 55 С; вакуум = -0,8 бар (-80 кПа до тех пор, пока остаточный объем не достигал примерно 600 мл. Изопропиловый эфир (560 мл) добавляли по каплям в теплый раствор (Т = 45-50 С) в течение 30 мин. Смесь охлаждали при 5-10 С и перемешивали в течение 60 мин до тех пор, пока процесс кристаллизации не завершался, затем ее фильтровали на фильтре Букнера (Buckner), промывая твердое вещество 200 мл этанола. Влажный неочищенный моногидрохлорид 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-(1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1 Н)-хинолинона (154,6 г; соответствующий 73 г в случае, если его сушили при 60 С под вакуумом) суспендировали в этаноле (580 мл) и суспензию нагревали при 78 С с обратным холодильником; медленно добавляли по каплям 25 мл воды до тех пор, пока не получали прозрачный раствор. Горячий раствор фильтровали на фильтре Букнера, промывая с помощью 150 мл этанола. Профильтрованный раствор концентрировали под вакуумом (температура бани = 55-65 С; вакуум = 250-300 мбар (25-30 кПа); температура раствора = 45-48 С), перегоняя примерно 360 мл растворителя. Отсоединяли вакуум и к остаточной суспензии добавляли 390 мл этанола, перемешивая при 45 С до тех пор, пока не получали гомогенную суспензию. Суспензию охлаждали при температуре менее 5 С в течение 90 мин, затем выдерживали ее при 5 С в течение 20 ч. Суспензию фильтровали на фильтре Букнера,промывая 150 мл этанола. Твердое вещество затем сушили под вакуумом при 60 С в течение 24 ч. Получали 58,4 г моногидрохлорида 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-(1R)-2-(4-метоксифенил)-1 метилэтил]амино]этил]-2(1 Н)-хинолинона (выход 80,0%), имеющего следующие характеристики: температура плавления в пределах 190-194 С (разложение), которая определена методом DSC со скоростью сканирования 10 С/мин; конкретное значение оптического вращения []D20 (с=1,00, метанол) = -68,0; энантиомерная чистота выше 99,5%, которая определена методом капиллярного зонного электрофореза; общие примеси менее 0,1%; картина дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRD), показанная на чертеже и представленная следующими главными пиками: Степень кристалличности соединения была определена согласно способу дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), разработанному авторами данного патента, основанному на измерении теплоты плавления. Согласно указанному способу используют скорость сканирования 130 С/мин для оценки процентного содержания кристаллического соединения в образце путем определения соотношения Н (теплота плавления) образца относительно Н 100%-го кристаллического эталонного стандарта, определенного в том же интервале температур и в тех же экспериментальных условиях. 100%-ный кристаллический эталонный стандарт получали путем суспендирования соединения в этаноле, затем фильтрации для удаления остаточного аморфного соединения, растворенного в этаноле, и сушки. Данный способ применяли к образцам соединения из примера как к таковым, и после измельчения или микронизации. Все образцы показали степень кристалличности выше 90%, которая поддерживалась также и после того, как соединение подвергали процессам измельчения и микронизации.-4 010128 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Моногидрохлорид 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-(1R)-2-(4-метоксифенил)-1 метилэтил]амино]этил]-2(1 Н)-хинолинона, характеризующийся температурой плавления в пределах 180200 С, которая определена методом дифференциальной сканирующей калориметрии, картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, имеющей, среди прочих, один или более чем один из следующих характеристических пиков: 12,2; 13,6; 16,3; 18,0; 18,2; 19,2; 21,4; 21,9; 22,8; 23,5; 24,2; 24,9; 26,6; 28,5; 29,4; 29,9 и 33,90,2/2 тета, и степенью кристалличности, выраженной в мас.% кристаллического соединения относительно общей массы соединения, по меньшей мере 90%. 2. Моногидрохлорид 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-(1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1 Н)-хинолинона по п.1, характеризующийся температурой плавления в пределах 185195 С, которая определена методом дифференциальной сканирующей калориметрии. 3. Моногидрохлорид 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-(1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1 Н)-хинолинона по п.1 или 2, имеющий степень кристалличности, выраженную в мас.% кристаллического соединения относительно общей массы соединения, по меньшей мере 93%. 4. Моногидрохлорид 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-(1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1 Н)-хинолинона по любому из пп.1-3, имеющий степень кристалличности, выраженную в мас.% кристаллического соединения относительно общей массы соединения, по меньшей мере 95%. 5. Способ получения соединения по любому из пп.1-4, включающий кристаллизацию или перекристаллизацию соединения из водно-этанольного раствора с добавлением диизопропилового эфира, где водно-этанольный раствор концентрируют до объема от 1/2 до 1/3 исходного объема и добавление диизопропилового эфира осуществляют в течение по меньшей мере 5 мин. 6. Способ по п.5, дополнительно включающий стадию перекристаллизации из протонного растворителя, включающего этанол, изопропанол или их водные смеси.