Применение комбинации агониста пероксисома пролифератор-активированного рецептора альфа (ppar alpha) метформина и фармацевтически приемлемого носителя для производства фармацевтической композиции и способ лечения ожирения

009772 Область техники Настоящее изобретение относится к применению агониста PPAR и метформина для лечения ожирения. Предшествующий уровень техникиPPAR - это подтип семейства рецепторов PPAR (Рецепторов, Активируемых Пролифератором Пероксисом, Peroxisome Proliferator Activated Receptor). PPAR преимущественно экспрессируется в тканях, катаболизирующих большие количества жирных кислот, таких как печень, сердце и бурая жировая ткань. Активированные PPAR образуют гетеродимеры с RXR (Х-рецептором ретиноидов, Retinoid X Receptor), а гетеродимер связывается со специфическим реактивным элементом, называемым PPRE (Реактивный Элемент PPAR, PPAR Response Element), находящимся в регуляторных областях генов-мишеней и затем нарушает их транскрипцию. Большинство генов, экспрессия которых находится под контролемPPAR, кодируют белки, участвующие в интра- и экстраклеточном метаболизме липидов, такие как ацилСоА-оксидаза, ацилСоА-синтетаза и аполипопротеины А-I, А-II и С-III. Фибраты могут быть названы активаторами или агонистами PPAR. В настоящем изобретении термины агонист и активатор использованы как эквивалентные для обозначения соединения, которое может активировать PPAR-рецептор. Документировано, что фибраты снижают уровни триглицеридов и холестерина в плазме, и что они способствуют профилактике ишемической болезни сердца у людей с дислипидемией. Они также могут умеренно снижать повышенные уровни фибриногена и PAI-1. Фибратные соединения, например - гемфиброзил, фенофибрат, безафибрат и ципрофибрат, повышают уровень HDL-холестерина в плазме. Метформин известен преимущественно благодаря своей антигипергликемической активности и широко используется для лечения неинсулинзависимого диабета. В случае инсулинзависимого диабета метформин также вводится пациенту в комбинации с инсулином. В ЕР 10544665 описано применение комбинации метформина и фибрата, выбранного из фенофибрата и безафибрата, для лечения неинсулинзависимого диабета. Наблюдавшийся синергический эффект состоит в заметном снижении гипогликемии. Сущность изобретения Настоящее изобретение направлено на применение агониста PPAR и метформина для лечения ожирения. Настоящее изобретение направлено на применение агониста PPAR, метформина и фармацевтически приемлемого носителя для производства фармацевтической композиции для лечения ожирения, характеризующееся тем, что агонист PPAR является фенофибратом, фенофиброевой кислотой или фармацевтически приемлемой солью или сложным эфиром фенофиброевой кислоты. Под агонистом PPAR понимают соединение или композицию, которые при прямом или непрямом соединении с PPAR (предпочтительно - при непосредственном связывании с PPAR) стимулируют или усиливают in vivo или in vitro реакцию, типичную для данного рецептора, например - активность в отношении регулирования транскрипции, которую можно измерить при помощи анализа, известного специалисту в данной области техники, включающего, но не ограниченного ими, анализы с котрансфекцией или с цистронами, описанные или открытые в патентах США 4,981,784, 5,071,773,5,298,429, 5,506,102, WO 89/05355, WO 91/06677, WO 92/05447, WO 93/11235, WO 93/23431, WO 94/23068, WO 95/18380, СА 2,034,220 и работе Lehmann et al., J. Biol. Chem. 270:12953-12956 (1995), которые включены в данную работу посредством ссылки. Агонисты PPAR могут также быть идентифицированы посредством анализа, описанного в патенте США 6,008,239. Активирующие PPAR соединения, описанные в работах Tontonez et al., Cell 79:1147-1156 (1994);et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10930-10934 (1992), включены в данную работу посредством ссылки. Соединения, являющиеся агонистами PPAR, описанные в патенте США 6,008,239, WO 97/27847, WO 97/27857, WO 97/28115, WO 97/28137 и WO 97/28149, также включены в данную работу посредством ссылки. Некоторые фибратные соединения, описанные в WO92/10468 и WO01/80852, также включены в данную работу посредством ссылки. Производные фиброевой кислоты снижают уровни богатых триглицеридами липопротеинов, таких как VLDL (липопротеины очень низкой плотности), повышают уровни HDL (липопротеинов высокой плотности) и оказывают вариабельные эффекты на уровни LDL (липопротеинов низкой плотности). Воздействие на уровни VLDL, по-видимому, является, главным образом, результатом повышения активности липазы липопротеинов, особенно в мышцах. Это приводит к усилению гидролиза триглицеридов,содержащихся в VLDL, и к усилению катаболизма VLDL. Производные фиброевой кислоты могут также изменять состав VLDL, например - за счет снижения продуцирования печенью апоС-III-ингибитора активности липазы липопротеинов. Также сообщалось, что эти соединения снижают синтез VLDL триглицеридов в печени, возможно - за счет ингибирования синтеза жирных кислот и стимуляции окисления жирных кислот.-1 009772 Фенофибрат продается в виде капсул Tricor. В России этот препарат продается под товарным знаком LIPANTHYL. Каждая капсула содержит 200 мг или 67 мг микронизированного фенофибрата. Согласно настоящему изобретению метформин можно вводить в форме одной из его фармацевтически приемлемых солей, например - в форме гидрохлорида, ацетата, бензоата, цитрата, фумарата, эмбоната, хлорфеноксиацетата, гликолята, пальмоата, аспартата, метансульфоната, малеата, парахлорфеноксиизобутирата, формиата, лактата, сукцината, сульфата, тартрата, циклогексанкарбоксилата, гексаноата,октаноата, деканоата, гексадеканоата, октодеканоата, бензолсульфоната, триметоксибензоата, паратолуолсульфоната, адамантанкарбоксилата, гликоксилата, глутамата, пирролидонкарбоксилата, нафталенсульфоната, 1-глюкозофосфата, нитрата, сульфита, дитионата или фосфата. Из этих солей особо предпочтительными являются гидрохлорид, фумарат, эмбонат и хлорфеноксиацетат. Фармацевтически приемлемые соли метформина получают способом, хорошо известным в данной области техники - посредством действия метформина на соответствующую кислоту. В другом примере осуществления изобретение относится к производству медикамента для лечения ожирения, причем это лечение включает в себя совместное введение эффективной дозы агониста PPAR и метформина, при этом эффективная доза агониста PPAR лежит в диапазоне от примерно 10 до примерно 3000 мг/день, предпочтительно - в диапазоне от примерно 50 до примерно 300 мг в день. В следующем примере осуществления изобретение относится к производству медикамента для лечения ожирения, причем это лечение включает в себя совместное введение эффективной дозы агонистаPPAR и метформина, при этом эффективная доза метформина лежит в диапазоне от примерно 10 до примерно 3000 мг в день, предпочтительно в диапазоне от примерно 100 до примерно 1000 мг/день. Согласно еще одному примеру осуществления изобретения используемое количество метформина или его соли превышает массу агониста PPAR в один-двадцать раз, предпочтительно в один-пять раз, и еще предпочтительнее в два-пять раз. В следующем примере осуществления изобретения агонист PPAR и метформин вводятся одновременно или совместно. В другом примере осуществления изобретения агонист PPAR и метформин вводятся последовательно. В контексте данной заявки совместное введение означает введение двух или более соединений одному пациенту в течение периода времени от примерно двух до примерно двенадцати часов. Например, совместное введение охватывает: 1) одновременное введение первого и второго соединения; 2) введение первого соединения с последующим введением второго соединения примерно через 2 ч после введения первого соединения; и 3) введение первого соединения с последующим введением второго соединения примерно через 12 часов после введения первого соединения. Как описано в данной заявке, настоящее изобретение охватывает совместное введение пациенту агониста PPAR и метформина. Согласно настоящему изобретению фармацевтическая композиция определена как композиция, состоящая из активного соединения и инкапсулирующего материала, используемого в качестве носителя и обеспечивающего капсулу, в которой активный компонент с другими носителями или без них окружен носителем, который таким образом связан с активным компонентом. Сюда относятся таблетки, порошки,капсулы, пилюли, облатки и лепешки, которые могут быть использованы в качестве твердых дозировочных форм для перорального приема. Эффективная доза определена в настоящем изобретении как количество соединения, которое препятствует или улучшает неблагоприятные состояния или симптомы болезни (болезней) или нарушения(нарушений), подлежащих лечению. Что касается агониста PPAR и метформина, то эффективная доза означает фармакологическую дозу в диапазоне, определенном выше. Что касается фибратов, то специалист в данной области техники сможет понять и разобраться в том, что эффективная доза определенного фибрата может варьироваться в зависимости от эффективности фибрата. Фармацевтические композиции, состоящие из агониста PPAR и/или метформина, могут быть приготовлены с использованием хорошо известных способов. Предпочтительными путями введения агониста PPAR и метформина является введение через слизистые оболочки, наиболее предпочтительно пероральное введение. При приготовлении фармацевтических композиций, содержащих агонист PPAR и/или метформин,фармацевтически приемлемые носители могут быть либо твердыми, либо жидкими. Препараты в твердой форме включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, пилюли, облатки, суппозитории и растворимые гранулы. Твердый носитель может быть одним или несколькими веществами, которые могут также действовать как разбавители, вкусовые добавки, связующие вещества, консерванты, средства, способствующие дезинтеграции таблеток, или инкапсулирующий материал. В порошках носитель является тонко измельченным твердым веществом, которое смешано с тонко измельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент смешан с носителем, обла-2 009772 дающим необходимыми связывающими свойствами, в подходящих пропорциях и спрессован до желаемой формы и размера. Порошки и таблетки предпочтительно содержат от пяти-десяти до примерно семидесяти процентов активного соединения. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, воск, плавящийся при низких температурах, масло какао и тому подобные вещества. Препараты в жидкой форме включают растворы, суспензии и эмульсии, например, водные растворы или водно-пропиленгликолевые растворы. Жидкие препараты для парентерального введения могут быть приготовлены в виде раствора, например в виде водно-полиэтиленгликолевого раствора. Водные растворы, пригодные для перорального введения, могут быть приготовлены посредством растворения активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизирующих и загущающих агентов, если это желательно. Водные суспензии, подходящие для перорального введения, могут быть приготовлены посредством диспергирования тонко измельченного активного компонента в воде, содержащей вязкий материал, например натуральные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу и другие хорошо известные суспендирующие средства. Также в объем изобретения включены твердые формы препаратов, которые предназначены для преобразования перед употреблением в жидкие формы для перорального введения. Такие жидкие формы включают в себя растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут, кроме активного компонента,содержать красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферы, искусственные и натуральные подсластители, дисперганты, загустители, солюбилизаторы и тому подобное. Фармацевтический препарат предпочтительно находится в порционной дозировочной форме. В такой форме препарат разделен на отдельные дозы, содержащие соответствующие количества активных компонентов. Порционная дозировочная форма может быть препаратом в упаковке, при этом упаковка содержит дискретные количества препарата, например упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Также порционная дозировочная форма сама по себе может быть капсулой, таблеткой, облаткой или лепешкой, или она может представлять собой соответствующее количество любых из этих форм в упаковке. Фармацевтический препарат согласно настоящему изобретению также может быть набором, содержащим две раздельные композиции, первая из которых содержит агонист PPAR, а вторая содержит метформин или его фармацевтически приемлемую соль. Как показано в примерах, заявитель неожиданно обнаружил, что комбинация агониста PPAR и метформина может быть использована для лечения ожирения. Изобретение далее проиллюстрировано приведенными ниже примерами, которые следует рассматривать не как ограничивающие, а, прежде всего, как иллюстрацию некоторых предпочтительных характеристик изобретения. Описание приммеров осуществления изобретения Пример 1. Действие совместного введения агониста PPAR и метформина на вес тела у крыс линииZucker. Были проведены исследования для оценки действия фенофибрата, агониста PPAR, и метформина в качестве комбинированной терапии на вес тела у крыс линии Zucker. Методика Самцов гомозиготных крыс линии Zucker в возрасте 9-11 недель и худых контрольных животных случайным образом делили на группы, состоявшие из 8 животных, на основании веса тела и уровней инсулина в плазме натощак. Экспериментальные группы были следующими: худые крысы, без лечения; крысы с ожирением, получавшие перорально носитель два раза в день; крысы с ожирением, получавшие фенофибрат в дозе 30 мг/кг в день, перорально один раз в день; крысы с ожирением, получавшие метформин в дозе 150 мг/кг в день, перорально два раза в день; крысы с ожирением, получавшие фенофибрат в дозе 30 мг/кг, перорально один раз в день и метформин, 150 мг/кг, перорально два раза в день. Вес тела контролировали ежедневно в течение 30 дней. Результаты суммированы в табл. 1. Таблица 1-3 009772 Значения представлены как среднее значениестандартная ошибка среднего. Как показано в данном примере, прибавка в весе была достоверно меньшей при лечении крыс линии Zucker фенофибратом и метформином. Это снижение прибавки в весе было больше, если крыс линии Zucker лечили одновременно фенофибратом и метформином, чем когда их лечили фенофибратом или метформином по отдельности. Обнаружены статистически достоверные различия в прибавке веса между группой, получавшей комбинацию метформина и фенофибрата, и группой, получавшей только носитель (статистическая обработка: общий ковариационный анализ с последующим тестом Дюннетта,р 0,05). Таким образом, при сравнении прибавки в весе у крыс линии Zucker, получавших лечение комбинацией фенофибрата и метформина, с прибавкой в весе у крыс, получавших монотерапию фенофибратом и метформином, видно, что результат является не простым сложением эффектов фенофибрата и метформина, а синергией. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение комбинации агониста PPAR, метформина и фармацевтически приемлемого носителя в качестве компонентов для производства фармацевтической композиции для лечения ожирения, характеризующееся тем, что агонист PPAR является фенофибратом, фенофиброевой кислотой или фармацевтически приемлемой солью или сложным эфиром фенофиброевой кислоты. 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что эффективная доза агониста PPAR лежит в диапазоне от примерно 10 до примерно 3000 мг в день. 3. Применение по любому из пп.1-2, отличающееся тем, что эффективная доза метформина лежит в диапазоне от примерно 10 до примерно 3000 мг в день. 4. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что агонист PPAR и метформин вводят одновременно. 5. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что агонист PPAR и метформин вводят последовательно. 6. Применение агониста PPAR и метформина в качестве компонентов для производства набора для лечения ожирения, причем этот набор включает в себя две раздельные композиции, первая из которых содержит агонист PPAR, а вторая содержит метформин или его фармацевтически приемлемую соль, при этом агонист PPAR является фенофибратом, фенофиброевой кислотой или фармацевтически приемлемой солью или сложным эфиром фенофиброевой кислоты. 7. Способ лечения ожирения, включающий совместное введение нуждающемуся в этом пациенту эффективной дозы агониста PPAR и метформина, характеризующийся тем, что агонист PPAR является фенофибратом, фенофиброевой кислотой или фармацевтически приемлемой солью или сложным эфиром фенофиброевой кислоты. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что эффективная доза агониста PPAR лежит в диапазоне от примерно 10 до примерно 3000 мг в день. 9. Способ по любому из пп.7-8, отличающийся тем, что эффективная доза метформина лежит в диапазоне от примерно 10 до примерно 3000 мг в день. 10. Способ по любому из пп.7-9, отличающийся тем, что агонист PPAR и метформин вводят одновременно. 11. Способ по любому из пп.7-9, отличающийся тем, что агонист PPAR и метформин вводят последовательно.