Способ производства фармацевтической композиции низкой дозы

005949 Область изобретения Настоящее изобретение относится к способу производства фармацевтической композиции, имеющей равномерные распределение лекарства и эффективность, включая композиции и лекарства, получаемые из нее, в частности изобретение относится к способам и композициям для применения в производстве композиций низкой дозировки в форме таблетки, содержащих диоксид кремния для уменьшения потерь активного ингредиента в процессе производства. Предшествующий уровень техники В US 5552412 описан класс сильнодействующих и перорально активных селективных модуляторов рецепторов эстрогена (SERMS) (например производные тетрагидронафталин-2-ола), которые полезны при лечении или предупреждении рака молочной железы, остеопороза, ожирения, сердечно-сосудистого заболевания, гиперхолестеринемии, эндометриоза и заболеваний простаты. Эти конкретные SERMS представляют интерес благодаря их улучшенной пероральной биодоступности по сравнению с имеющимися в настоящее время в продаже SERMS (например с ралоксифеном). SERMS, описанные в US 5552412 являются очень сильнодействующими, таким образом давая возможность форм низкой дозировки. Однако приготовление препаратов композиций в более низком диапазоне доз ставит проблему поддержания согласующейся эффективности и однородности лекарственного продукта в процессе производства. Особое значение представляет собой потеря активного ингредиента вследствие прилипания либо абсорбции на металических поверхностях, с которыми активный SERM контактирует во время стадии смешивания (например при контакте с металлическими лопастями смесителя и поверхностями сосуда). Хотя можно эффективно выполнить стадию соскабливания вручную для получения обратно активного ингредиента, прилипшего к металлическим поверхностям в оборудовании небольшого масштаба, стадия соскабливания вручную не является ни эффективной, ни желательной в условиях промышленного масштаба. Жидкостные способы могут минимизировать проблемы потери лекарства в ходе производства лекарственного продукта; однако, соединения, которые чувствительны к окислению (например производные тетрагидронафталин-2-ола), делают жидкостные способы очень трудными для осуществления без разрушения активного ингредиента. Следовательно, существует необходимость в улучшенном препарате и способе, который мог бы минимизировать адгезию активных ингредиентов на металлических поверхностях в процессе производства лекарств, в частности лекарств, содержащих низкую дозировку. Краткое изложение сущности изобретения В настоящем изобретении предложен сухой способ производства фармацевтической композиции,имеющей равномерные распределение лекарства и эффективность, при котором осуществляют, в следующем порядке, стадии:(1) смешивают диоксид кремния и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель в грануляторе с большим усилием сдвига в течение подходящего периода времени с получением перемешанной смеси;(2) добавляют активный ингредиент в гранулятор и перемешивают в течение дополнительного периода времени с образованием активной смеси;(3) переносят активную смесь из гранулятора в смеситель;(4) возможно, к активной смеси добавляют один или более чем один дополнительный фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель; и(5) перемешивают в течение подходящего периода времени с образованием фармацевтической композиции, имеющей равномерное распределение активного ингредиента и равномерную эффективность; где указанный активный ингредиент представляет собой соединение формулы (I) где Е и В независимо выбраны из СН и N; R1 представляет собой водород, гидрокси, фторо или хлоро; a G представляет собой или фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват указанного соединения. В указанном способе предпочтительно стадия (1) проходит в течение 5 мин с получением перемешанной смеси, стадия (2) проходит в течение периода от 10 до 15 мин с образованием активной смеси, и стадия (5) проходит в течение периода от 5 до 15 мин с образованием фармацевтической композиции,имеющей равномерное распределение активного ингредиента и равномерную эффективность.-1 005949 Предпочтительно, когда указанный активный ингредиент представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из цис-6-(4-фтор-фенил)-5-[4-(2-пиперидин-1 илэтокси)фенил]-5,6,7,8 тетрагидронафталин-2-ола,(-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола, цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола,цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил]-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4"-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола и 1-(4'-пирролидинолэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина; или фармацевтически приемлемой соли,гидрата или сольвата указанного соединения. И наиболее предпочтительно, когда указанный активный ингредиент представляет собой цис-6 фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол, или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват, (-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол, или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват, в частности соль D-тартрат (-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола. Целесообразно, когда указанный способ дополнительно содержит стадию, на которой указанную фармацевтическую композицию перерабатывают в стандартную лекарственную форму. Предпочтительно, когда указанный активный ингредиент присутствует в указанной стандартной лекарственной форме в количестве от 0,01 мг до 10,0 мг, и более предпочтительно - в количестве от примерно 0,1 мг до примерно 3,5 мг. Предпочтительно, когда указанный диоксид кремния присутствует в количестве от примерно 0,1 мас.% до примерно 2 мас.% указанной стандартной лекарственной формы, и более предпочтительно - в количестве от примерно 0,15 мас.% до примерно 1,0 мас.% указанной стандартной лекарственной формы. Согласно настоящему изобретению предложена также фармацевтическая композиция, полученная вышеуказанным способом, содержащая активный ингредиент, представляющий собой соединение формулы I или фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват указанного соединения, диоксид кремния и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель,причем указанный активный ингредиент присутствует в количестве менее чем 10,0 мас.% активного ингредиента, а указанный диоксид кремния присутствует в количестве от 0,1 до 2 мас.%. Предпочтительно, когда в этой фармацевтической композиции указанный активный ингредиент представляет собой соль D-тартрат (-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола и она присутствует в количестве, равном или менее 4,0 мас.%. Определения Как используется здесь, термин "равномерное распределение" относится к перемешанной смеси,которая удовлетворяет критерию FDA (Food and Drug Administration = Департамент по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (США (Промышленное Руководство для ANDA (ANDA = краткая информация о применении новых лекарственных средств): Анализ равномерности смеси, опубликованное в августе 1999): 10 индивидуальных образцов смеси достигают 90-110% эффективности от теоретической активности с RSD (относительное стандартное отклонение) меньше чем 5% для всех образцов смеси. Термин равномерная эффективность относится к перемешанной смеси, которая сохраняет уровень активности лекарственного вещества, превышающий или равный примерно 90% на протяжении процесса производства. Фраза фармацевтически приемлемый указывает на то, что вещество или композиция должна быть совместима химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, составляющими препарат,и/или с млекопитающим, которого лечат им. Термин активный ингредиент относится к терапевтически активному соединению, а также к любым его пролекарствам и фармацевтически приемлемым солям, гидратам и сольватам этого соединения и этих пролекарств. Термины соответствующий период времени или подходящий период времени относятся к периоду времени, необходимому для достижения желаемого эффекта или результата. Например, смесь может быть перемешана до тех пор, пока не будет достигнуто распределение эффективности, которое находится в пределах приемлемого качественного диапазона для данного применения или использования этой перемешанной смеси. Как используется здесь, термин стандартная доза или стандартная дозировка относится к физически дискретной единице, которая содержит заданное количество активного ингредиента, расчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта. Стандартная доза или стандартная дозировка может быть в форме таблетки, капсулы, саше и так далее, которая здесь называется стандартной лекарственной формой. Подробное описание изобретения В настоящем изобретении предложен способ поддержания равномерности и эффективности в про-2 005949 цессе производства фармацевтической композиции, содержащей высоко эффективный активный ингредиент. Способ включает в себя средство уменьшения потери активных ингредиентов, которые прилипают к металлическим поверхностям оборудования, в процессе производства фармацевтической композиции или лекарства. Представляющими особый интерес активными ингредиентами являются соединенияSERM формулы (I), приведенной выше. Соединения формулы (I) являются очень сильнодействующими соединениями, таким образом требуя особого обращения для уменьшения воздействия на оператора в процессе производства. Кроме того,соединения формулы (I) могут быть чувствительны к окислению, что может ограничивать или исключать использование жидкостей и материалов, содержащих пероксидные примеси, (например полиэтиленгликолей) в производстве лекарственного продукта. В традиционных способах производства таблеток обычно используют стадию влажного или сухого гранулирования перед прессованием в таблетку. Типы способов смешивания для сухого гранулирования могут быть разделены на две широкие категории: (1) порционное и (2) непрерывное. Наиболее преобладающим типом, используемым в фармацевтической промышленности, является порционный тип, при котором смешивают часть партии или целую партию препарата за один раз. В смесителе порционного типа движение частиц достигается вращением всего кожуха или корпуса смесителя. Схемы и описание различных типов миксеров порционного типа см. в Pharmaceutical Dosage Forms, Vol. 2, Lieberman, H.A., L. Lachman, and J. B. Schwartz (Eds.),Marcel Dekker, Inc., New York, pp 40-57 (1990). В способе сухого гранулирования по схеме смешивание/измельчение/смешивание обычно используют следующие стадии:(1) пропускают активный ингредиент через сито с соответствующим размером отверстий и затем перемешивают в смесителе (например смеситель с двойными стенками) в течение подходящего периода времени с получением перемешанной смеси;(2) просеивают смесь эксципиентов через сито с соответствующим размером отверстий и добавляют порцию просеянной смеси эксципиентов в смеситель, содержащий активный ингредиент;(3) перемешивают смесь в течение соответствующего периода времени;(4) просеивают активную смесь через сито с соответствующим размером отверстий;(5) загружают в смеситель половину оставшейся просеянной смеси эксципиентов, а затем просеянную активную смесь со стадии (4);(6) перемешивают смесь в течение подходящего периода времени;(7) добавляют оставшуюся просеянную смесь эксципиентов к активной смеси и перемешивают в течение подходящего периода времени;(8) пропускают перемешанную смесь со стадии (7) через мельницу;(9) перемешивают активную смесь со стадии (8) в течение подходящего периода времени в смесителе; и(10) добавляют любые дополнительные эксципиенты, носители или разбавители и перемешивают до тех пор, пока не будет достигнуто приемлемое распределение материалов. Общепринятый сухой способ смешивания/измельчения/смешивания имеет несколько недостатков. Например, он является трудоемким, пыльная операция увеличивает подвергание оператора воздействию активного ингредиента, а повышенное подвергание воздействию металлических поверхностей увеличивает риск потери эффективности. В дополнение, у смесей, имеющих большой разброс размера частиц и большие различия в плотностях частиц, существуют проблемы сегрегации. Смесители барабанного типа обычно не подходят для систем с мелкими частицами, поскольку они не имеют достаточного напряжения сдвига для уменьшения аггломерации частиц, и, если порошки являются сыпучими, может быть необходимо серийное разведение для добавления активных ингредиентов низкой дозы. Когда способ сухого гранулирования, описанный выше, использовали для перемешивания препарата, содержащего соединение формулы (I), наблюдалось неравномерное распределение эффективности среди гранулированных частиц. Хотя возможность воздействия на оператора активного ингредиента сильно понижена в традиционном способе влажного гранулирования, активный ингредиент подвергается воздействию жидкостей и растворенного кислорода в ходе процесса, что увеличивает возможность окисления соединения. Попытки уменьшить химическую нестабильность соединения формулы (I) в способе влажного гранулирования не были успешны. Однако заявитель обнаружил, что использование перемешивающего оборудования с большим усилием сдвига, предназначенного для влажного процесса, адаптированного для применения в сухом процессе, сумело помочь в решении вопроса воздействия лекарства на оператора и снижало разрушение активного ингредиента вследствие окисления, наблюдаемое в ходе традиционных способов сухого и влажного гранулирования. Высокоскоростные грануляторы представляют собой смесители со стационарным корпусом с большим ножом, представляющим собой миксер-скрепер, который смешивает ингредиенты, устраняет мертвые пространства в контейнере смесителя и подает содержимое смесителя высокоскоростному ножу-измельчителю, который тщательно перемешивает ингредиенты. Это оборудование является чрезвычайно быстрым и обеспечивает тесное перемешивание твердых веществ с твердыми веществами. В смесителе вертикального типа (например, оборудование, доступное от LDIGE Industries, Paderborn, Ger-3 005949many; NIRO Inc., Columbia, MD; и DIOSNA DierksSoehne GmbH, Osnabrueck, Germany) вращающиеся смешивающие крыльчатки смешивают частицы центробежно на высокой скорости, вызывая высоко флюидизированный вихрь материала. Измельчитель, вращающийся на очень высокой скорости, прерывает восходящую циркуляцию материала и переводит продукт в вертикальный поток. Более детальное описание см. в Record, Р.С, Manuf. Chem. Aerosol. News, 50, 65 (1979). Другие подходящие высокоскоростные грануляторы включают Spectrum и Pharma Matrix (оба доступны от Niro Pharma Systems, Columbia, MD). В настоящем изобретении предложен сухой способ, при котором осуществляют следующие стадии:(1) перемешивают по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель в грануляторе с большим усилием сдвига в течение подходящего периода времени;(2) добавляют активный ингредиент в гранулятор и перемешивают в течение дополнительного периода времени с образованием активной смеси;(3) переносят активную смесь из гранулятора в смеситель;(4) возможно, к смеси добавляют один или более чем один дополнительный фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель; и(5) перемешивают в течение подходящего периода времени с образованием конечной фармацевтической композиции, имеющей равномерное распределение активного ингредиента в композиции. Конечную фармацевтическую композицию перерабатывают в стандартную лекарственную форму(например таблетку, капсулу или саше) и затем упаковывают для распространения. Стадия переработки будет варьировать в зависимости от конкретной стандартной лекарственной формы. Например, таблетку обычно прессуют под давлением с получением желаемой формы, а для капсулы или саше используют простую операцию наполнения. Специалистам в данной области хорошо известны процедуры, используемые для производства различных стандартных лекарственных форм. Активная смесь обычно содержит один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель. Конкретный используемый носитель, разбавитель или эксципиент будет зависеть от средств и цели, с которой применяется активный ингредиент. В целом, таблеточный препарат включает в себя такие материалы, как разбавители, связующие вещества, смазывающие вещества,разрыхляющие вещества и их смеси. Подходящие разбавители включают различные типы крахмала, лактозу, маннит, каолин, кальция фосфат или сульфат, неорганические соли (например хлорид натрия), порошкообразный сахар и порошкообразные производные целлюлозы. Чтобы обеспечить равномерность содержания смеси, предпочтительно используют размер среднего по объему диаметра частиц лекарственного вещества менее чем или равный примерно 30 мкм. Предпочтительными разбавителями являются микрокристаллическая целлюлоза (например, Avicel PH102 или РН 101, доступные от FMC Pharmaceutical, Philadelphia, PA) и лактоза. Средний размер частиц для микрокристаллической целлюлозы обычно варьирует от примерно 90 мкм до примерно 200 мкм. Подходящие сорта лактозы включают в себя безводную лактозу (примерно 152 мкм в среднем), моногидрат лактозы и высушенную распылением лактозу (например Fast Flo лактоза, примерно 87 мкм в среднем, доступная от Foremost Corp., Baraboo, WI). При желании, может быть добавлено связующее вещество. Подходящие связующие вещества включают такие вещества, как целлюлозы (например целлюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза и гидроксиметилцеллюлоза), полипропилпирролидон, поливинилпирролидон, желатин, аравийскую камедь,полиэтиленгликоль, крахмал, сахара (например лактозу, сахарозу, фруктозу и глюкозу), натуральные и синтетические камеди (например акацию, альгинаты и аравийскую камедь) и воска. Смазывающее вещество обычно используют в таблеточном препарате для предупреждения залипания таблеток и пуансонов в матрице. Подходящие смазывающие вещества включают в себя скользящие твердые вещества, такие как тальк, стеарат магния и кальция, стеариновую кислоту, легкую безводную кремниевую кислоту и гидрогенизированные растительные масла. Предпочтительным смазывающим веществом является стеарат магния. Разрыхляющие вещества могут также быть добавлены в композицию для разрыва лекарственной формы и высвобождения соединения. Подходящие разрыхляющие вещества включают крахмалы (например, кукурузный или картофельный крахмалы и гидроксипропилкрахмал), каолины, целлюлозы (например целлюлоза, древесная целлюлоза, метил- или этил-целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения и карбоксиметилцеллюлоза), агар, альгины (например альгиновая кислота),порошкообразную природную губку, катионообменные смолы, цитрусовую мякость, бентонит, бикарбонат натрия, кальция фосфат, кальция цитрат, лаурилсульфат натрия и камеди (например гуаровую камедь). Другие полезные добавки включают в себя такие материалы, как агенты для задержки растворения(например парафин), ускорители всасывания (например соединения четвертичного аммония), поверхностно-активные агенты (например цетиловый спирт, моностеарат глицерина и лаурилсульфат натрия),адсорбционные носители (например каолин и бентонит), консерванты, подсластители, красящие агенты,корригенты (например лимонную кислоту, ментол, глицин или порошок апельсина), стабилизаторы (например лимонную кислоту или цитрат натрия), связующие вещества (например гидроксипропилметилцеллюлозу) и их смеси.-4 005949 Существует значительная гибкость в порядке добавления компонентов в гранулятор с большим усилием сдвига на начальной стадии перемешивания. Предпочтительно, лекарственное вещество не добавляют в резервуар с большим усилием сдвига первым. Обычное время перемешивания для перемешивания в грануляторе с большим усилием сдвига составляет от примерно 10 мин до примерно 15 мин. Хотя может быть использовано время перемешивания большее чем 15 мин, необходимо соблюдать осторожность, чтобы не расслоить перемешиваемую смеси. Скорость крыльчатки гранулятора обычно составляет от примерно 55% до примерно 65% удельной мощности, а измельчитель предпочтительно работает при наименьшей устанавливаемой скорости. Избыточные скорости крыльчатки могут давать флюидизацию смеси и приводить к потере эффективности смеси. После стадии перемешивания с большим усилием сдвига активную смесь перемешивают в "V"образном или бункерном смесителе с двойными стенками. Обычное время перемешивания составляет примерно 5 мин, хотя партии небольшого масштаба успешно перемешивают вплоть до примерно 15 мин. Смазывающее вещество затем добавляют к активной смеси и перемешивают в течение примерно 5 мин в"V'-образном или бункерном смесителе с двойными стенками. Способ, описанный выше, обеспечивает эффективное смешивание и более равномерное распределение активного ингредиента без значительного разрушения этого активного ингредиента; однако, потери активного ингредиента вследствие прилипания или притяжения соединения к металлическим поверхностям оборудования (например к лопастям и поверхностям сосуда) представляли дополнительную проблему, особенно для препаратов низкой дозировки (например менее чем 4 мг на стандартную дозу). Добавление скользящего вещества, такого как тальк, не решает эту проблему. Хотя добавление талька к препарату уменьшало потерю активного ингредиента в процессе перемешивания (эффективность увеличивается от 77,2 до 91,0% перемешанной композиции), тальк не полностью предотвращал прилипание к металлической поверхности. Когда осуществляли стадию ручного соскабливания после перемешивания препарата с тальком, наблюдалось повышение эффективности до 96,8%, что указывает на то, что примерно от 5% до примерно 6% активного ингредиента все же прилипало к металлической поверхности. 56% потеря очень сильнодействующего активного ингредиента, как например соединений формулы (I),является значительной. Однако, когда к препарату добавляли диоксид кремния (например Syloid 244FP, доступный от W.R. Grace, Columbia, MD), увеличение эффективности от 77,2% до 96,3% перемешанной композиции наблюдалось без добавления стадии ручного соскабливания. Хотя добавление диоксида кремния к фармацевтическим препаратам использовали для улучшения текучести порошковых смесей и уменьшения разброса массы таблетки, включение SiO2 (как наблюдалось выше) неожиданно и к удивлению уменьшало потерю активного ингредиента вследствие абсорбции или прилипания к металлическим поверхностям оборудования для данного процесса. Множество диоксидов кремния доступно от ряда коммерческих продавцов и хорошо известно специалистам в данной области. Особенно полезным диоксидом кремния является коллоидный диоксид кремния, который представляет собой субмикронную кремнеземную пыль, приготовленный путем гидролиза в паровой фазе соединения кремния, такого как тетрахлорид кремния. Коллоидный диоксид кремния представляет собой аморфный порошок, который коммерчески доступен из множества источников, включая Cabot Corporation, Boston, MA (Cab-O-Sil); Degussa, Inc., Dusseldorf, Germany (Aerosil); E.I. DuPontCo., Wilmington, DE; and W.R. GraceCo., Columbia, MD (Syloid). Коллоидный диоксид кремния также известен, среди прочего, как коллоидный кремнезем, тонкая кремнеземная пыль, легкая безводная кремниевая кислота, кремниевый ангидрид и пыль диоксида кремния. Разнообразие коммерческих сортов коллоидного диоксида кремния получают различными способами производства. Эти модификации не затрагивают содержание диоксида кремния, удельный вес, коэффициент преломления, цвет или аморфную форму. Однако известно, что эти модификации изменяют размер частиц, площадь поверхности и насыпную плотность продуктов коллоидного диоксида кремния. Средний размер частиц диоксида кремния обычно меньше или равен примерно 15 мкм/насыпная плотность (меньше или равна примерно 21,0 фунтов на кубический дюйм (336 х 10-6 кг/м 3. Предпочтительно, диоксид кремния находится в форме сухого порошка, а не жидкой суспензии. Диоксид кремния обычно присутствует в количестве от примерно 0,1 до примерно 2 мас.% лекарственной формы, предпочтительно, в количестве от примерно 0,15 до примерно 1,0 мас.% и, наиболее предпочтительно, в количестве от примерно 0,25 до примерно 0,75 мас.% лекарственной формы. Методики получения соединений формулы (I) описаны в патенте США 5552412, который включен здесь путем ссылки, а разделение рацемических смесей описано в WO 97/16434. Активный ингредиент может быть использован как таковой либо в форме его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или гидрата. Термин фармацевтически приемлемая соль относится к нетоксичным солям присоединения кислоты, полученным из неорганических и органических кислот. Подходящие производные соли включают в себя галогениды, тиоцианаты, сульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, арилсульфонаты, алкилсульфаты, фосфонаты, двузамещенные кислые фосфаты, однозамещенные кислые фосфаты,метафосфаты, пирофосфонаты, алканоаты, циклоалкилалканоаты, арилалконаты, адипаты, альгинаты,аспартаты, бензоаты, фумараты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, лактаты, малеаты, никотинаты, оксалаты, пальмитаты, пектинаты, пикраты, пивалаты, сукцинаты, тартраты, цитраты, камфораты, камфор-5 005949 сульфонаты, диглюконаты, трифторацетаты и тому подобное. Предпочтительной солью соединений формулы (I) является тартрат (в частности, D-тартрат) или цитрат. Предпочтительным соединением является лазофоксифен (цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин 2-ол). Активный ингредиент обычно присутствует в фармацевтической композиции в количестве меньшем или равном примерно 10 мас.%. Для применения в низкой дозировке активный ингредиент обычно присутствует в фармацевтической композиции в количестве менее 4,0 мас.% активного ингредиента,более предпочтительно больше или равно примерно 0,01 мас.% активного ингредиента и меньше 4,0% мас./мас. активного ингредиента, даже более предпочтительно больше или равно примерно 0,01 мас.% активного ингредиента и меньше или равно примерно 3,5 мас.% активного ингредиента, наиболее предпочтительно больше или равно примерно 0,1 мас.% активного ингредиента и меньше или равно примерно 2,5 мас.% активного ингредиента). Фармацевтическая композиция может быть использована для приготовления стандартных лекарственных форм, содержащих от примерно 0,05 мг до примерно 10,0 мг активного ингредиента на стандартную дозировку, предпочтительно, примерно от 0,1 мг до примерно 5,0 мг активного ингредиента на стандартную дозировку. Размер таблетки (то есть стандартной лекарственной формы) обычно находится между примерно 100 и 600 мг. Как используется здесь, форма низкой дозировки относится к стандартной дозе, содержащей менее чем примерно 5,0 мг активного ингредиента. Типичная форма низкой дозировки содержит от примерно 0,01 до примерно 5,0 мг активного ингредиента, предпочтительно между примерно 0,05 мг и примерно 4,0 мг, более предпочтительно между примерно 0,1 мг и примерно 3,5 мг,наиболее предпочтительно между примерно 0,1 мг и примерно 2,5 мг. Например, препарат в форме таблетки для 0,25 мг, 0,1 мг и 0,05 мг таблетки обычно состоит из смеси, содержащей примерно 0,14 мас.% активного ингредиента, и размер таблетки варьирует для достижения надлежащей дозировки; в то же время 0,5 мг препарат в форме таблетки таблетки обычно содержит смесь, имеющую примерно 0,68 мас. % активного ингредиента. Концентрация активного ингредиента в конечной фармацевтической композиции обычно регулируется увеличением или уменьшением количества разбавителя (например лактозы), добавляемого к препарату. Таблетки обычно готовят путем прессования на роторном прессе. Однако конкретный способ, используемый для формирования таблетки, не является ограничивающим и хорошо известен специалистам в данной области. После формирования таблеток эти таблетки часто покрывают одним или более чем одним покрытием. На таблетку может быть нанесено покрытие для маскировки вкуса и запаха, чтобы выступать в качестве уплотняющего материала и/или чтобы служить в качестве воспринимающей поверхности для печати логотипа или товарного знака на поверхности таблетки. Обычным покрытием является сахарное покрытие (например покрытие из сахарозы или сорбита). Альтернативно, таблетка может быть покрыта пленкообразующим(и) защитным(и) агентом(ами) для изменения свойств растворимости таблетки. Например, таблетка может быть покрыта пленкообразующим покрытием, которое препятствует растворению в течение заданного периода времени, таким образом приводя к задержанному или продолжительному высвобождению активного ингредиента. Подходящие пленкообразующие защитные агенты включают целлюлозы (например гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу,метилцеллюлозу), поливинилпирролидон и этилакрилат-метилметакрилатные сополимеры. Препараты покрытий могут также включать в себя такие добавки, как солюбилизирующие агенты (например триацетин), консерванты, подсластители, корригенты, красящие агенты и другие известные добавки для обеспечения элегантного внешнего вида лекарства. Соединения могут также быть приготовлены в составе жевательных таблеток с использованием в препарате больших количеств веществ с приятным вкусом,таких как маннит. Альтернативно, активная фармацевтическая смесь может быть загружена в капсулы. Конкретная капсула или способ, используемый для заполнения капсулы, не ограничены и хорошо известны специалистам в области фармацевтического производства. Фармацевтическая композиция (или перпарат) может быть упакована множеством путей. Обычно изделие для распространения включает в себя контейнер, который содержит фармацевтическую композицию в подходящей форме. Подходящие контейнеры хорошо известны специалистам в данной области и включают такие материалы как бутылки (пластиковые и стеклянные), саше, блистерные упаковки с фольгой и тому подобное. Контейнер может также включать в себя защищающее от вскрытия устройство для предупреждения нежелательного доступа к содержимому упаковки. В дополнение, на контейнере обычно имеется этикетка, на которой описано содержимое контейнера и приведены разные соответствующие предупреждения либо инструкции. Фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I), описанные здесь, полезны при лечении или предупреждении, среди прочего, рака молочной железы, остеопороза, ожирения, сердечно-сосудистого заболевания, гиперхолестеринемии, эндометриоза и заболевания простаты. Соответственно, фармацевтические препараты и способы, описанные здесь, содержащие соединения формулы(I), могут быть использованы в производстве лекарственного средства для терапевтических применений,описанных выше. Терапевтически эффективное количество произведенного лекарственного средства можно вводить человеку, нуждающемуся в таком лечении или предупреждении. Как используется здесь,-6 005949 термин терапевтически эффективное количество относится к количеству активного ингредиента, которое способно ингибировать или предупреждать различные патологические состояния или их симптомы и осложнения, на которые ссылаются выше. Термины ингибировать либо ингибирование относятся к предупреждению, лечению, облегчению, уменьшению интенсивности симптомов, остановке, сдерживанию, замедлению или обращению вспять развития заболевания, либо уменьшению тяжести патологического состояния или симптома, связанного с соответствующим состоянием, которое лечат, либо являющегося его результатом. Как таковые фармацевтические препараты могут быть использованы как для медико-терапевтического (острого либо хронического), так и/или для профилактического (предупреждение) введения - как подходит. Доза, частота и продолжительность будут варьировать в зависимости от таких факторов, как природа и тяжесть состояния, которое лечат, возраст и общее здоровье пациента и толерантность пациента к активному ингредиенту. Фармацевтическая композиция или лекарственное средство может быть дано в однократной суточной дозе либо в множественных дозах в течение дня. Схема приема может иметь длительность от примерно 2-3 дней до нескольких недель или дольше. Обычно композицию вводят человеку-пациенту от одного до четырех раз в сутки в стандартной дозировке от примерно 0,05 мг до примерно 50 мг, хотя вышеуказанная дозировка может надлежащим образом варьировать, в зависимости от возраста, массы тела и медицинского состояния пациента и типа введения. Предпочтительная схема приема лекарства для пациента-человека представляет собой суточное введение от примерно 0,25 мг на кг до примерно 25 мг на кг. Следующие примеры иллюстрируют получение соединений формулы (I) и их применение в фармацевтических композициях, а также способы производства по настоящему изобретению. Хотя для иллюстрации изобретения используют конкретное SERM-соединение (лазофоксифен), специалистам в данной области следует понимать, что способ по изобретению может быть использован для любого соединения,для которого была бы полезна повышенная равномерность эффективности и распределения активного ингредиента в фармацевтической композиции с помощью настоящего изобретения. Примеры не предназначены для ограничения объема изобретения никоим образом, и не должны быть так истолкованы. Примеры Получение цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола("лазофоксифена"). Лазофоксифен получали как описано в патенте США 5552412 и воспроизведено ниже. Раствор 1-[2-[4-(6-метокси-2-фенил-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенокси]этил]пирролидина гидрохлорида (нафоксидена гидрохлорид) (1,0 г, 2,16 ммоль) в 20 мл абсолютного этанола, содержащего 1,0 г гидроксида палладия на угле, гидрировали при 60 фунт/кв. дюйм (0,41 МПа) при 20 С в течение 19 ч. Фильтрование и упаривание дали 863 мг (93%) цис-1-2-[4-(6-метокси-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)фенокси]этилпирролидина. 1 Н-ЯМР (CDCl3):3.50-3.80 (m, 3 Н), 3.85 (s, 3 Н), 4.20-4.40 (m, 3H), 6.80-7.00 (m, 3H);MC 428 (P+1). К раствору 400 мг (0,94 ммоль) цис-1-2-[4-(6-метокси-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил)фенокси]этилпирролидина в 25 мл метиленхлорида при 0 С добавляли по каплям при перемешивании 4,7 мл (4,7 ммоль) 1,0 М раствора трибромида бора в метиленхлориде. Через 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливали в 100 мл быстро перемешивающегося насыщенного водного бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 287 мг (74% выход) лазофоксифена в виде свободного основания. 1 Н-ЯМР (CDCl3):3.35 (dd, 1H), 4.00 (t, 2H), 4.21 (d, 1H), 6.35 (ABq, 4H). Соответствующую соль гидрохлорид получали путем обработки раствора основания избытком 4 Н HCl в диоксане, за чем следовало упаривание до сухости и растирание с диэтиловым эфиром (МС: 415 [Р+1]). Альтернативно лазофоксифен может быть получен с использованием процедур, описанных ниже. Получение 1-[2-[4-(6-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенокси]этил]пирролидина: смесь безводного CeCl3 (138 г, 560 ммоль) и тетрагидрофурана (ТГФ) (500 мл) энергично перемешивали в течение 2 ч. В отдельной колбе раствор 1-[2-(4-бромфенокси)этил]пирролидина (100 г, 370 ммоль) в ТГФ (1000 мл) охлаждали до -78 С и h-BuU (2,6 М в гексанах, 169 мл, 440 ммоль) медленно добавляли в течение 20 мин. Через 15 мин раствор добавляли к суспензии CeCl3, охлажденной при -78 С, через канюлю и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при -78 С. Раствор 6-метокси-1-тетралона (65,2 г, 370 ммоль) в ТГФ (1000 мл) при -78 С добавляли к арилцериевому реагенту через канюлю. Реакции давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в сумме в течение 16 ч. Смесь фильтровали через подложку из целита (Celite). Фильтрат концентрировали в вакууме и добавляли 3 н. HCl (500 мл) и Et2O (500 мл). После перемешивания в течение 15 мин слои разделяли. Водный слой далее промывали Et2O (2x). Объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением 6-метокси-1-тетралона (22 г). Водный слой подщелачивали до рН 12 с помощью 5 н. NaOH и добавляли 15% водный (NH4)2CO3 (1000 мл). Водную смесь экстрагировали СН 2 Сl2 (2 х). Органический раствор сушили (МgSO4), фильтровали и концентрировали с получением коричневого масла. Примеси отгоняли (110-140 С 0,2 мм рт. ст.) с получением упомянутого продукта (74 г, 57%). 1 Н ЯМР (250 МГц, CDCl3):7.27 (d, J=8,7 Гц, 2 Н), 6.92-6.99 (m, 3H), 6.78 (d, J=2,6 Гц, 1 Н), 6.65 (dd,-7 005949J=8,6; 2,6 Гц, 1 Н), 5.92 (t, J=4,7 Гц, 1 Н), 4.15 (t Гц, 2 Н), 3.80 (s, 3 Н), 2.94 (t, J=6,0 Гц, 2 Н), 2.81 (t, J=7,6 Гц,2 Н), 2.66 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 1.84 (m,4 Н). Получение 1-[2-[4,(2-бром-6-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенокси]этил]пирролидина. Пиридиния бромида пербромид (21,22 г, 60,55 ммоль) добавляли порциями к раствору 1-2-[4-(6 метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенокси]этил]пирролидина (23 г, 72 ммоль) в ТГФ (700 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 60 ч. Осадок фильтровали через подложку из целита с помощью ТГФ. Грязно-белое твердое вещество растворяли в CH2Cl2 и МеОН и отфильтровывали с целита. Органический раствор промывали 0,5 н. водн. HCl, а затем насыщенным NaHCO3 (водн.). Органический раствор сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением коричневого твердого вещества(m, 2 Н), 4.17 (t, J=6,0 Гц, 2 Н), 3.77 (s, 3H), 2.96 m,(4H), 2.66 (m, 4 Н), 1.85 (m,4H). Получение 1-2-[4-(6-метокси-2-фенил-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенокси]этил]пирролидина гидрохлорида (нафоксидена гидрохлорида). К смеси 1 -[2-[4-(2-бром-6-метокси-3,4-дигидронафталин-1 ил)фенокси]этилпирролидина (19 г, 44 ммоль), фенилбороновой кислоты (7,0 г, 57 ммоль) и тетракис(трифенилфосфониевого) палладия (1,75 г, 1,51 ммоль) в ТГФ (300 мл) добавляли Na2CO3 (13 г, 123 ммоль) в Н 2 О (100 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Слои разделяли и органический слой промывали Н 2 О, а затем солевым раствором. Органический раствор сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением 17,96 г коричневого твердого вещества. Остаток растворяли в смеси с соотношением 1:1 CH2Cl2 и ЕtOАс (250 мл) и добавляли 1 н. HCl в Et2O(100 мл). После перемешивания в течение 2 ч продукту давали кристаллизоваться из раствора и 11 г материала собирали путем фильтрования. Концентрирование маточной жидкости до половины ее объема дало дополнительные 7,3 г продукта. Получение цис-1-[2-[4-(6-метокси-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)фенокси]этил] пирролидина. 1-[2-[4-(6-Метокси-2-фенил-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенокси]этил]пирролидина гидрохлорид(нафоксидена гидрохлорид) (75 г, 162 ммоль) растворяли в 1000 мл ЕtOН и 300 мл МеОН. Сухой Pd(OH)2 на угле добавляли и смесь гидрировали на шейкере Парра при 50 С и 50 фунт/кв. дюйм (0,34 МПа) в течение 68 ч. Катализатор отфильтровывали с помощью целита и растворители удаляли в вакууме. Полученное белое твердое вещество растворяли в CH2Cl2 и раствор промывали насыщенным NaHCO3 (водн.). Органический раствор сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением твердого вещества грязно-белого цвета (62,6 г, 90%). Получение цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола: смесь цис-1-[2-[4-(6-метокси-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)фенокси]этилпирролидина (12 г,28 ммоль), уксусной кислоты (75 мл) и 48% НВr (75 мл) нагревали при 100 С в течение 15 ч. Раствор охлаждали и полученный белый осадок собирали путем фильтрования. Соль гидробромид (9,6 г, 69%) растворяли в СНСl3/МеОН и перемешивали с насыщенным NаНСО 3 (водн.). Слои разделяли и водный слой далее экстрагировали СНСl3/МеОН. Объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением продукта в виде грязно-белой пены. 1 Н ЯМР (250 МГц, CDCl3):7.04 (m, 3 Н), 6.74 (m, 2H), 6.63 (d, J=8,3 Гц, 2 Н), 6.50 (m, 3 Н), 6.28 (d,J=8,6 Гц, 2 Н), 4.14 (d, J=4,9 Гц, 1 Н), 3.94 (t, J=5,3 Гц, 2 Н), 3.24 (dd, J=12,5; 4,1 Гц, 1 Н), 2.95 (m, 4 Н), 4 Н),2.14 (m, 1H), 1.88 (m, 4H), 1.68 (m,1 Н). В следующем примере сравниваются традиционный способ влажного гранулирования и способ влажного гранулирования раствора с настоящим изобретением (способ сухого гранулирования). Пример 1. Следующие материалы, используемые в примере 1, могут быть получены из соответствующих источников, перечисленных ниже:-8 005949 Традиционный способ влажного гранулирования лазофоксифена (способ для сравнения). Следующие ингредиенты добавляли в смеситель с большим усилием сдвига в перечисленном порядке. Смесь перемешивали в течение приблизительно 15 мин. При перемешивании добавляли подходящее количество воды (приблизительно 63% мас./мас. сухой смеси) в течение 8,5-минутного периода и затем продолжали перемешивание в течение дополнительных 30 с для достижения массы желаемой влажности. Влажную массу затем сушили до уровня влаги менее чем примерно 2% в вакууме (примерно 50 миллибар (5 кПа. Высушенную массу для грануляции пропускали через коническую мельницу с ситом, имеющим размер отверстий 0,04 дюйма (0,10 см), и крыльчаткой с круглыми краями, установленной на скорость 1750 об./мин. Смесь перемешивали в течение примерно 10 минут в стеклянной бутылке на 150 см 3 на миксере Turbula. Стеарат магния (0,125 г) добавляли к смеси и затем перемешивали в течение примерно 5 мин. Активную смесь затем прессовали в таблетки, используя таблетпресс Kilian T100(от KilianCo., Inc., Horsham, PA). Способ влажного гранулирования раствора лекарства лазофоксифена (способ для сравнения). Воду (100 мл) добавляли в 250 мл стеклянный химический стакан, снабженный мешалкой. При перемешивании добавляли cульфобутиловый эфир -циклодекстрина (0,452 г), а затем - лазофоксифен(0,113 г) и оставляли перемешиваться до тех пор, пока cульфобутиловый эфир -циклодекстрина и лазофоксифен не растворились и не образовался раствор. Следующие ингредиенты добавляли, в перечисленном порядке, в смеситель с большим усилием сдвига. Смесь перемешивали в течение примерно 2 мин. При перемешивании добавляли раствор лазофоксифен:вода в течение 3 минутного периода. Влажную массу затем сушили до уровня влаги менее чем примерно 1% в печи с подачей горячего воздуха при 50 С. Высушенную массу для грануляции пропускали через коническую мельницу с ситом, имеющим размер отверстий 0,055 дюйма (0,14 см), и крыльчаткой с круглыми краями, установленной на скорость 1750 об./мин. Стеарат магния (0,125 г) добавляли к смеси и затем перемешивали в течение примерно 5 мин. Активную смесь затем прессовали в таблетки,используя таблетпресс Manesty F-Press (от Thomas Engineering Inc., Hoffman Estates, IL). Способ сухого гранулирования лазофоксифена. Следующие ингредиенты добавляли, в перечисленном порядке, в вы смеситель с большим усилием сдвига. Лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия и диоксид кремния перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли лазофоксифен и перемешивали в течение примерно 15 мин. Активную смесь затем выгружали из смесителя с большим усилием сдвига и перемешивали в течение примерно 5 мин в V-образном смесителе с двойными стенками. Стеарат магния (7,50 г) добавляли к активной смеси и перемешивали в течение примерно 5 мин. Активную смесь прессовали на валковом прессеVector Freund и перемалывали на роторном грануляторе с ситом, имеющим размер отверстий 0,033"(0,084 см) (оба аппарата доступны от Vector Corp., Marion, IA). Активный гранулят перемешивали в течение примерно 5 мин в "V"-смесителе с двойными стенками. Другую порцию стеарата магния (7,50 г) добавляли к грануляту и перемешивали в течение примерно 5 мин. Конечную смесь прессовали в таблетки на роторном прессе Kilian T100.-9 005949 В табл. 1 ниже суммированы результаты по стабильности, полученные с использованием жидкостной хроматографии высокого давления, для этих трех разных способов. Таблица 1 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Сухой способ производства фармацевтической композиции, имеющей равномерные распределение лекарства и эффективность, при котором осуществляют в следующем порядке стадии(1) смешивают диоксид кремния и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель в грануляторе с большим усилием сдвига в течение подходящего периода времени с получением перемешанной смеси;(2) добавляют активный ингредиент в гранулятор и перемешивают в течение дополнительного периода времени с образованием активной смеси;(3) переносят активную смесь из гранулятора в смеситель;(4) возможно, к активной смеси добавляют один или более чем один дополнительный фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель и(5) перемешивают в течение подходящего периода времени с образованием фармацевтической композиции, имеющей равномерное распределение активного ингредиента и равномерную эффективность; где указанный активный ингредиент представляет собой соединение формулы (I) где Е и В независимо выбраны из СН и N; или фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват указанного соединения. 2. Способ по п.1, где стадия (1) проходит в течение 5 мин с получением перемешанной смеси; стадия (2) проходит в течение периода от 10 до 15 мин с образованием активной смеси и стадия (5) проходит в течение периода от 5 до 15 мин с образованием фармацевтической композиции, имеющей равномерное распределение активного ингредиента и равномерную эффективность. 3. Способ по п.1 или 2, где указанный активный ингредиент представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8 тетрагидронафталин-2-ола, (-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола, цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола,цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил]-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4"-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина,цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола и 1-(4'-пирролидинолэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина; или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата указанного соединения. 4. Способ по п.3, где указанный активный ингредиент представляет собой цис-6-фенил-5-[4-(2 пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват. 5. Способ по п.3, где указанный активный ингредиент представляет собой (-)-цис-6-фенил-5-[4-(2 пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват. 6. Способ по п.5, где указанный активный ингредиент представляет собой соль D-тартрат (-)-цис-6 фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола. 7. Способ по любому одному из пп.1-6, дополнительно содержащий стадию, на которой указанную фармацевтическую композицию перерабатывают в стандартную лекарственную форму. 8. Способ по п.7, где указанный активный ингредиент присутствует в указанной стандартной лекарственной форме в количестве от 0,01 до 10,0 мг. 9. Способ по п.8, где указанный активный ингредиент присутствует в указанной стандартной лекарственной форме в количестве от примерно 0,1 до примерно 3,5 мг. 10. Способ по п.7, где указанный диоксид кремния присутствует в количестве от примерно 0,1 до примерно 2 мас.% указанной стандартной лекарственной формы. 11. Способ по п.10, где указанный диоксид кремния присутствует в количестве от примерно 0,15 до примерно 1,0 мас.% указанной стандартной лекарственной формы. 12. Фармацевтическая композиция, полученная способом по п.1, содержащая активный ингредиент,представляющий собой соединение формулы I по п.1 или фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват указанного соединения, диоксид кремния и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель, причем указанный активный ингредиент присутствует в количестве менее чем 10,0 мас.% активного ингредиента, а указанный диоксид кремния присутствует в количестве от 0,1 до 2 мас.%. 13. Фармацевтическая композиция по п.12, где указанный активный ингредиент представляет собой соль D-тартрат (-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2 ола. 14. Фармацевтическая композиция по п.13, где указанная соль D-тартрат (-)-цис-6-фенил-5-[4-(2 пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола присутствует в количестве, равном или менее 4,0 мас.%.