Цетилпиридиниевая соль противоспалительного средства и фармацевтические композиции, содержащие ее

008003 Настоящее изобретение относится к цетилпиридиниевой соли противовоспалительного средства и к фармацевтическим композициям, содержащим ее. Известно, что многие арилуксусные и арилпропионовые кислоты и их соли присоединения оснований (основно-аддитивные) вместе с фармацевтически приемлемыми органическими и минеральными основаниями широко применяются в качестве нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) как системно, так и локально. Эффективность НПВС широко известна. Однако также известно, что их терапевтически полезная активность сопровождается вредными побочными эффектами, особенно для слизистой оболочки желудка, в наибольшей степени, когда их вводят системно. Таким образом, в случае локализованных патологий указанные соединения предпочтительно вводят местно. Для этой цели, так как кислотная форма НПВС фактически нерастворима в воде, исследован ряд основно-аддитивных солей с фармакологически приемлемыми органическими и минеральными основаниями. Некоторые НПВС относительно легко образуют основно-аддитивные соли, обладающие такой растворимостью в воде, что они становятся пригодными для их включения в фармацевтические формы для местного применения, например, в гели, кремы, помады, глазные капли, жидкости для полоскания рта,средства для вагинальных орошений (промываний) и т.п. С другой стороны, растворимость в воде основно-аддитивных солей других НПВС является недостаточной для приготовления фармацевтических форм для локального применения без привлечения средств, повышающих растворимость, таких как спирты, ПАВ (сурфактанты) и т.п. Одним из таких НПВС является диклофенак (2-(2,6-дихлоранилино)фенилуксусная кислота). Как известно из литературы, единственная соль диклофенака, обладающая растворимостью в воде, достаточной для приготовления фармацевтических форм для локального применения, представляет собой соль холина (ЕР-А-0521393). Однако указанная соль имеет типичные недостатки холина, заключающиеся в неприятном запахе и вкусе. Данные органолептические свойства являются особенно негативными для фармацевтических форм, предназначенных для локального лечения заболеваний полости ротоглотки,таких как жидкости для полоскания рта и аэрозоли, терапевтическая активность которых тем выше, чем дольше они остаются в контакте со слизистыми оболочками. Также известно, что локальные воспаления часто поддерживаются или сопровождаются бактериальными инфекциями или являются следствием хирургических операций. В обоих случаях, вместе с противовоспалительным лечением необходимо вводить и антибактериальное средство для терапевтических или профилактических целей. С учетом сказанного следует приготавливать фармацевтическую форму для локального применения, содержащую комбинацию двух различных соединений: основно-аддитивную соль НПВС, достаточно растворимую в воде, и антибактериальное средство, которое также является достаточно растворимым в воде. Однако нет тривиального способа для того, чтобы найти два соединения, которые в дополнение к вышеупомянутым физико-химическим свойствам также обладают оптимальным активным спектром,являются совместимыми друг с другом и образуют фармацевтические формы, которые остаются стабильными в течение продолжительного времени. В данной работе установлено, что цетилпиридиниевая (1-гексадецилпиридиниевая) соль диклофенака обладает такими характеристиками. Еще более удивительным представляется тот установленный факт, что соль недостаточно растворима в воде, но, в присутствии воды, она набухает с образованием растворов/суспензий гелеобразной консистенции с тенденцией включения в них значительных количеств воздуха. Данное свойство представляет собой особенное преимущество при приготовлении фармацевтических форм для местного (локального) применения, так как отпадает необходимость в добавлении наполнителей, обеспечивающих вязкость. Кроме того, данная соль относительно приятна (аппетитна) на вкус. Данная соль представляет собой устойчивое кристаллическое вещество с узким интервалом температуры плавления (52-55 С). Ее стабильность в присутствии воды является фактически безграничной и, следовательно, достаточной для фармацевтического применения. В одном из аспектов, настоящее изобретение, таким образом, относится к цетилпиридиниевой соли диклофенака формулы (I) В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу, который включает получение цетилпиридиниевой соли диклофенака (I) по следующей схеме:X представляет собой Н или минеральный или органический катион, иY представляет собой ОН или галоген, в подходящем растворителе, и выделение соли (I), полученной таким образом, следуя традиционным методикам. Примеры предпочтительных катионов представляют собой катионы щелочных металлов. В первом предпочтительном варианте осуществления натриевую соль диклофенака подвергают взаимодействию с цетилпиридиний хлоридом. Во втором предпочтительном варианте осуществления диклофенак-кислоту (Х=Н) подвергают взаимодействию с цетилпиридиний гидроксидом. Предпочтительный растворитель представляет собой воду. Примеры других подходящих растворителей представляют собой алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, кетоны и галогенуглеводороды с низкой молекулярной массой. Предпочтительно, алифатический галогенуглеводород с низкой молекулярной массой содержит от 1 до 3 атомов углерода. Более предпочтительно, его выбирают из группы, включающей метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, трихлорэтан, тетрахлорэтан, трихлорэтилен и трихлорпропан. Образовавшуюся таким образом соль (I) изобретения выделяют с помощью традиционных процедур, таких как разделение фаз или выпаривание растворителя. В следующем аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективную дозу цетилпиридиниевой соли диклофенака (I) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый инертный ингредиент. Предпочтительно, фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения приготовлены в виде подходящих лекарственных форм. Примеры подходящих лекарственных форм представляют собой таблетки, капсулы, таблетки с покрытием, гранулы, растворы и сиропы для перорального введения; кремы, гели, мази, помады, медицинские зубные пасты, медицинские пластыри, глазные капли, жидкости для полоскания рта, средства для вагинальных промываний при локальном применении; суппозитории для ректального введения, стерильные растворы для введения инъекцией и аэрозоли. Лекарственные формы для локального применения являются предпочтительными. Лекарственные формы могут также содержать другие обычные ингредиенты, которые хорошо известны в данной области, например консервирующие средства, стабилизаторы, буферы, соли для регулирования осмотического давления, подсластители, эмульгаторы, красящие вещества, ароматизаторы и т.п. Особенно предпочтительны фармацевтические формы в виде растворов или суспензий гелеобразной консистенции. Они могут быть легко приготовлены простым добавлением воды. Обычно, массовое отношение соли настоящего изобретения к воде изменяется от 1:1 до 1:15. Предпочтительно, могут быть также добавлены консервирующие средства и ароматизаторы. Одно из свойств суспензий гелеобразной консистенции данного изобретения заключается в том, что для них не требуется добавка полимеров,обеспечивающих вязкость, таких как полисилоксаны, полоксамеры, карбоксиметилцеллюлоза, карбоксивиниловые полимеры и т.п., которые обычно необходимы для получения геля. Если требуется для конкретных видов лечения, то фармацевтическая композиция настоящего изобретения может содержать другие фармакологически активные ингредиенты, введение которых осуществляется одновременно. В фармацевтической композиции настоящего изобретения доза цетилпиридиниевой соли диклофенака (I) может меняться в широком диапазоне в зависимости от известных факторов, например от типа заболевания, подлежащего лечению, тяжести заболевания, массы тела пациента, лекарственной формы,назначенного пути введения и числа введений в сутки. Однако оптимальное количество может быть определено легко и в соответствии с установившейся практикой специалистом в данной области на основе известной активности диклофенака и цетилпиридиния в процессе лечения. Лекарственные формы фармацевтической композиции настоящего изобретения могут быть приготовлены по методикам, хорошо известным фармацевтам-химикам, которые включают смешивание, гранулирование, прессование, растворение, стерилизацию и т.п. Преимущественно, фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть применена в травматологии, флебологии, одонтостоматологии, ларингологии, отологии, ринологии, офтальмологии,урологии, гинекологии, проктологии, дерматологии и т.п.-2 008003 Примеры, которые следуют, служат для иллюстрации изобретения, никоим образом не ограничивая его. Пример 1. Приготовление цетилпиридиниевой соли диклофенака (способ А). Раствор моногидрата цетилпиридинийхлорида (5,35 г; 14,94 ммоль) в воде (60 мл), предварительно нагретый до 60 С, быстро добавляли по каплям к раствору натрий диклофенака (5,0 г; 15,72 ммоль) в воде (50 мл) при 60 С при перемешивании. После перемешивания при 60 С в течение 3 ч раствор охлаждали. Образовывались две фазы. Нижнюю маслянистую фазу отделяли, водную фазу экстрагировали дихлорметаном (70 мл). Маслянистую фазу обрабатывали дихлорметаном (20 мл), что приводило к появлению водной фазы,которую отбрасывали. Две органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали досуха в вакууме. Маслянистый остаток (8,87 г) переводили в твердое состояние растиранием в холодном изопропиловом эфире (25 мл) и получали кристаллическое белое вещество с температурой плавления 52-55 С. Н 2O (K.F.); 3,1%; 1 Н-ЯМР (CDCl3)0,88 (т, 3 Н, J=6, 4 Гц), 1,10-1,40 (м, 26 Н), 1,79-1,97 (м, 2 Н), 3,05(с, 2 Н, Н 2O), 3,66 (с, 2 Н), 4,69 (т, 2 Н, J=7,2 Гц), 6,44 (д, 1 Н, J=7,4 Гц), 6,74-7,01 (м, 3 Н), 7,18 (д, 1 Н, J=6,2 Гц),7,29 (д, 2 Н, J=9,0 Гц), 7,78-7,87 (м, 2 Н), 8,12-8,22 (м, 1 Н), 8,96 (д, 2 Н, J=5,6 Гц), 9,62 (уш.с, 1 Н). Пример 2. Приготовление цетилпиридиниевой соли диклофенака (способ В). Натрий диклофенак (3,18 г; 10 ммоль) и цетилпиридинийхлорид (3,40 г; 10 ммоль) в метиленхлориде (40 мл) подвергали взаимодействию при комнатной температуре и перемешивании до полного завершения реакции обмена (примерно 30 мин). После удаления хлорида натрия фильтрованием при пониженном давлении органический раствор промывали водой (5 мл). Воду отделяли от эмульсии и органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли, к остатку добавляли изопропиловый эфир и выдерживали в течение ночи на холоду. Образовавшийся твердый продукт отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении. Таким образом получали белое твердое вещество (5,4 г); т. пл. 52-55 С со спектроскопическими характеристиками, идентичными характеристикам, приведенным в примере 1. Пример 3. Гель/суспензия для локального применения. Цетилпиридиниевая соль диклофенака 1,00 г Очищенная вода 4,00 г Пример 4. Жидкость для полоскания рта. Раствор состава, приведенного ниже, готовили по обычным методикам. Цетилпиридиниевая соль диклофенака 0,20 г Ксилит 10,00 г Бензоат натрия 1,00 г Природные ароматизаторы 0,30 г Краситель Е 114 0,20 г Очищенная вода, qs (сколько требуется) до 100,00 г Пример 5. Медицинская зубная паста. Зубную пасту состава, приведенного ниже, готовили по обычным методикам. Цетилпиридиниевая соль диклофенака 0,10 г Ксилит 5,00 г Монофторборат натрия 0,15 г Природные ароматизаторы 0,45 г Лаурилсульфат натрия 0,10 г Ксантановая камедь 10,0 г Краситель Е 131 0,20 г Очищенная вода, сколько требуется до 100,00 г Пример 6. Гель для десен. Гель состава, приведенного ниже, готовили по обычным методикам. Цетилпиридиниевая соль диклофенака 1,00 г Катон 0,65 г Динатрий ЭДТА (EDTA) 0,10 г Полиэтоксилированное гидрированное касторовое масло 6,00 г Полоксамер 407 22,00 г Полисорбат 6,00 г Хлорид натрия 0,50 г Стерильная очищенная вода, сколько требуется до 100,00 г-3 008003 Пример 7. Проктологическая мазь. Мазь состава, приведенного ниже, готовили по обычным методикам. Цетилпиридиниевая соль диклофенака 0,50 г Бензокаин 1,00 г Жидкий парафин 3,00 г Полиэтиленгликоль (смесь) 50,00 г Белый вазелин 10,00 г Пропиленгликоль 10,00 г Тальк 5,00 г Стерильная очищенная вода, сколько требуется до 100,00 г ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Цетилпиридиниевая соль диклофенака формулы (I) 2. Цетилпиридиниевая соль диклофенака (I) по п.1, отличающаяся тем, что она плавится при 5255 С. 3. Способ, включающий получение цетилпиридиниевой соли диклофенака (I) по следующей схеме:X представляет собой Н или минеральный или органический катион иY представляет собой ОН или галоген,в подходящем растворителе и отделение соли (I), полученной таким образом, по традиционным методикам. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что X представляет собой щелочной металл. 5. Способ по п.3, отличающийся тем, что Y представляет собой Сl. 6. Способ по п.3, отличающийся тем, что растворитель представляет собой воду. 7. Способ по п.3, отличающийся тем, что растворитель представляет собой галогенуглеводород с низкой молекулярной массой. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что галогенуглеводород содержит от 1 до 3 атомов углерода. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что галогенуглеводород выбран из группы, включающей метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, трихлорэтан, тетрахлорэтан, трихлорэтилен и трихлорпропан. 10. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит эффективную дозу цетилпиридиниевой соли диклофенака (I) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый инертный ингредиент. 11. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что цетилпиридиниевая соль диклофенака (I) плавится при 52-55 С.