Способ получения изотопа

В изобретении обеспечивают способ получения 223Ra фармацевтически приемлемой чистоты,включающий i) получение исходной смеси, содержащей 227 Ас, 227Th и 223Ra; ii) загрузку указанной исходной смеси в сильноосновный анионит; iii) элюирование указанного 223Ra из указанного сильноосновного анионита с использованием первой минеральной кислоты в спиртоводном растворе для получения первого элюированного раствора 223Ra; iv) загрузку первого элюированного раствора 223Ra в сильнокислотный катионит и v) элюирование 223Ra из указанного сильнокислотного катионита с использованием второй минеральной кислоты в водном растворе для обеспечения второго элюированного раствора. В изобретении также обеспечивают продукты соответствующей чистоты и/или продукты, полученные или получаемые с помощью такого способа. Область техники Изобретение относится к получению радия-223 (223Ra) для использования в фармацевтическом производстве. В частности, настоящее изобретение относится к способам производства в промышленном масштабе радия-223 с чистотой, подходящей для фармацевтического назначения обследуемым людям. Уровень техники Лизис определенных клеток может быть существенным при успешном лечении ряда заболеваний млекопитающих. Типичными примерами является терапия злокачественных образований, таких как саркома и карционома. Однако выборочное истребление клеток определенного типа также может играть ключевую роль в лечении множества других заболеваний, в основном заболеваний иммунной системы,гиперпластических и/или других неопластических заболеваний. Наиболее распространенными способами избирательной терапии в настоящее время являются хирургические операции, химиотерапия и внешнее облучение. Однако направленная эндорадионуклидная терапия представляет интерес и является развивающейся областью с потенциалом для передачи высокоцитотоксического воздействия на клетки нежелательных типов. В настоящее время наиболее распространенными формами радиофармацевтических средств, которые разрешены для применения на человеке, являются радионуклиды, излучающие бета-и/или гамма-частицы. Однако наиболее интересно применение в терапии излучающих альфа-частицы радионуклидов вследствие их потенциала большего лизиса определенных клеток. В частности, один из излучающих альфа-частицы нуклидов, радий-223 (223Ra),обладает определенно заметной эффективностью, в частности, для лечения заболеваний, связанных с костями и поверхностью костей. Диапазон излучения обычных источников излучения альфа-частиц в физиологической среде в основном составляет менее 100 мкм, что эквивалентно только нескольким диаметрам клетки. Это делает данное ядро хорошо подходящим для лечения опухолей, включая микрометастазы, поскольку небольшая часть излучаемой энергии будет проходить за пределами клетки мишени и, таким образом, повреждения окружающей здоровой ткани могут быть сведены к минимуму (см. Feinendegen et al., Radiat Res. 148:195201 (1997. Наоборот, бета-частицы имеют диапазон 1 мм или более в воде (см. Wilbur, AntibodyImmunocon Radiopharm. 4: 85-96 (1991. Энергия излучения альфа-частиц довольно высока по сравнению с бета-частицами, гамма-лучами и рентгеновскими лучами и обычно составляет 5-8 МэВ, что от 5 до 10 раз больше, чем у бета-частиц, и в 20 или более раз больше, чем энергия гамма-лучей. Таким образом, выделение большого количества энергии на очень короткое расстояние дает -излучение с исключительно высокой линейной передачей энергии (ЛПЭ), высокой относительной биологической эффективностью (ОБЭ) и низким коэффициентом кислородного усиления (ККУ) по сравнению с гамма- и бета-излучением (см. Hall, "Radiobiology for theradiologist", Fifth edition, Lippincott WilliamsWilkins, Philadelphia PA, USA, 2000). Все это объясняет исключительную цитотоксичность излучающих альфа-частицы радионуклидов и также налагает строгие требования на уровень требуемой чистоты, когда изотоп необходим для внутреннего применения. Это особенно верно, когда какие-либо примеси также могут быть источниками излучения альфа-частиц, и более конкретно, когда могут присутствовать источники излучения альфа-частиц с длительным периодом полураспада, поскольку они потенциально могут вызывать значительные повреждения в течение продолжительного периода времени. Ниже представлена одна из цепочек радиоактивного распада, приводящая к образованию 223Ra, которую используют в качестве источника данного изотопа в небольших количествах. На схеме представлен элемент, молекулярная масса (Mw), форма распада (форма) и период полураспада (лет или суток) для 223Ra и его двух предшественников-изотопов. Получение начинается с 227 Ас, который сам по себе находится только в следовых количествах в урановых рудах, являясь частью цепи естественного распада,возникающей у 235U. 1 т урановой руды содержит приблизительно десятки грамм актиния и, таким образом, хотя 227 Ас обнаружен в естественных условиях, в большинстве случаях его получают нейтронным облучением 226Ra в ядерном реакторе. Из схемы видно, что 227 Ас с периодом полураспада свыше 20 лет является потенциально опасной примесью, принимая во внимание получение 223Ra из указанной выше цепочки радиоактивного распада для фармацевтического назначения. В частности, хотя сам по себе 227 Ас является источником бетаизлучения, его длительный период полураспада означает, что даже очень низкая активность представляет собой радиационное воздействие со значительным временем жизни, и, более того, после его распада образовавшееся дочернее ядро (т.е. 227Th) также образует 5 альфа-распадов и 2 бета-распада перед достижением стабильного 207Pb, что представлено в таблице ниже: Из представленных выше схемы и таблицы распада очевидно, что более 35 МэВ энергии выделяет одна цепь распадов 227 Ас, представляя значительный риск токсичности, по существу, в течение всего периода полураспада для любого человека, которому введен 227Ac. В результате, содержание 227 Ас примеси в 223Ra фармацевтического назначения строго ограничено до 45 Бк 227 Ас в 1 МБк 223Ra. Таким образом, для практических целей способ, который обеспечивает 223Ra для фармацевтического назначения,предпочтительно должен обеспечивать чистоту 10 Бк 227Ac в 1 МБк 223Ra или выше для постоянного соблюдения данного безопасного предела. Опубликован ряд исследований по очистке 223Ra, в первую очередь, в контексте окружающей среды, где авторы пытаются накапливать 223Ra из образцов большого объема с тем, чтобы обеспечить анализ степени загрязнения окружающей среды (например, Howitz et al., Reactive and Functional Polymers, 33, 2536 (1997. Известен только один ранее опубликованный способ, непосредственно обращенный к вопросу получения 223Ra биомедицинской чистоты, и этим способом является способ Larsen et al., опубликованный в WO 2000/040275. Этот способ включает постоянное поглощение 227 Ас и 227Th на f-блоке особой актинидной силикагелевой смолы (Silica Actinide Resin), содержащей связующие группы на основе Р,Р' диоктилметанбифосфоновой кислоты на подложке из диоксида кремния, что позволяет обеспечить относительно высокую чистоту, менее 410-3% 227 Ас, по сравнению с 223Ra, но требует большого числа стадий работ вручную и плохо подходит для крупномасштабного производства или автоматизации. Более того,поскольку смола необратимо сорбирует материнское ядро и ядро предшественник, в результате радиоактивные повреждения смолы становятся значительными, если смолу используют для промышленного источника (десятки лет) со временем жизни 227 Ас. Это особенно верно в промышленном масштабе, когда концентрации изотопов необходимо поддерживать как можно выше для максимизации размера партии и минимизации объема ручной обработки.-2 022498 До сих пор известен способ, решающий проблемы получения 223Ra, такие как выход 223Ra, скорость процесса очистки, автоматизация, минимизация отработанных изотопов и соответствующее производство или радиоактивные отходы или любые подобные проблемы, связанные с получением в промышленных масштабах. Более того, во всех известных способах получения 223Ra приемлемой фармацевтической чистоты используют специальные смолы, которые не имеются гарантированно в наличии и потенциально трудно утверждать, что они являются надежными. Guseva et al. (Radiochemistry, 46, 58-62 (2004 предложена основная система получения 223Ra с использованием ионообменной методики, разработанной для извлечения радия из образцов окружающей среды. Однако эту систему использовали для очень небольших масштабов производства и никогда не предполагалось или не показано в качестве системы,обеспечивающей материал фармацевтической чистоты. В свете вышесказанного существует существенная необходимость в улучшенном способе, с помощью которого можно было бы получить и очистить 223Ra для фармацевтического применения с чистотой,подходящей для непосредственного введения в обследуемого человека. Считалось бы преимуществом,если бы способ обеспечил высокий выход 223Ra, низкие потери 227 Ас и/или 227Th материнских изотопов и/или в нем была использована широкодоступная среда разделения. Также преимуществом было бы, если бы способ был быстрым, подходил для относительно больших (промышленного масштаба) радиоактивных образцов, включал только минимальное число стадий работ вручную и/или подходил бы для автоматизации. Краткое описание изобретения Заявителем в данной работе установлено, что посредством разделения исходной смеси 227Ac/227Th/223Ra с использованием сильноосновного анионита с последующим разделением с использованием сильнокислотного катионита может быть получен раствор 223Ra очень высокой радиохимической чистоты и обеспечение ряда требуемых преимуществ способа. Таким образом, в первом аспекте настоящего изобретения обеспечивают способ получения 223Ra фармацевтически приемлемой чистоты, включающий:ii) загрузку указанной исходной смеси в сильноосновный анионит;iii) элюирование указанного 223Ra из указанного сильноосновного анионита с использованием первой минеральной кислоты в спиртоводном растворе для получения первого элюированного раствора 223iv) загрузку первого элюированного раствора 223Ra в сильнокислотный катионит иv) элюирование 223Ra из указанного сильнокислотного катионита с использованием второй минеральной кислоты в водном растворе для обеспечения второго элюированного раствора. Способ возможно и предпочтительно также включает одну или обе следующие стадии: х) элюирование указанных 227 Ас и 227Th из указанного сильноосновного анионита с использованием третьей минеральной кислоты в водном растворе для извлечения смеси 227 Ас и 227Th и у) хранение указанной смеси 227 Ас и 227Th в течение периода времени, достаточного для обеспечения прироста 223Ra посредством радиоактивного распада для повторного формирования исходной смеси,включающей 227 Ас, 227Th и 223Ra. Стадию х) осуществляют в любой момент после стадии iii) описанного выше способа. Стадию у) начинают непосредственно вслед за стадией iii) элюирования и ее можно осуществлять главным образом на анионообменной смоле (т.е. перед или без стадии х и/или после извлечения смеси 227 Ас и 227Th из смолы (т.е. после стадии х. После стадии у) прироста исходная смесь может быть повторно использована для получения дополнительной партии 223Ra и предпочтительно использовать один образец 227 Ас многократно (например,более 10 раз, т.е. от 50 до 500 раз). Если смесь 227 Ас и 227Th не элюируют из сильноосновного анионита,тогда способ можно повторять со стадии iii). Однако предпочтительно стадию х) осуществляют и смесь 227 Ас и 227Th элюируют из сильноосновного анионита. В этом случае способ повторяют со стадии i) или стадии ii). В еще одном аспекте настоящего изобретения обеспечивают раствор 223Ra, включающий менее 45 Бк 227 Ас на 1 МБк 223Ra, предпочтительно раствор 223Ra, включающий менее 10 Бк 227 Ас на 1 МБк 223Ra. Такой раствор возможно получают или можно получать предпочтительными способами, описанными в данной работе. Подробное описание изобретения Наиболее значимым аспектом настоящего изобретения является возможность десорбции исходной смеси из разделяющей смолы и ее повторного формирования с высокой эффективностью. В частности,настоящий способ относится к процессу долгосрочного промышленного применения, при этом способ сам по себе позволяет обеспечить многократное применение исходной смеси в течение многих лет. Срок применения исходной смеси определенно может составлять порядка времени периода полураспада возникающего 227 Ас изотопа, и, таким образом, возможно несколько десятков лет (например, от 10 до 50 лет). Существует несколько проблем, которые возникают вследствие этого, которые не могут быть направлены к любому получению 223Ra или очистке систем, описанных ранее. Первой проблемой, возникающей из потенциально длительного времени сохранения товарного качества исходной смеси, является стабильность окружающих условий хранения. В частности, любой материал, подвергаемый воздействию исходной смеси, возможно получает более 1 млн бета-распадов/с за счет 227 Ас плюс приблизительно такое же число альфа-распадов/с за счет входящего в состав 227Th и такое же число альфа-распадов снова за счет прироста 223Ra и за счет излучающих альфа-частицы дочерних ядер, что является намного более концентрированным, чем любая исходная система для получения 223Ra,предложенная ранее. В частности, альфа-излучение является высокоионизирующим, и, таким образом, в течение ряда лет 1013 или более альфа-распадов в год, которому окружающее исходную смесь пространство будет подвергаться, вероятнее всего вызовет значительные повреждения каких-либо органических компонентов в долгосрочной перспективе. В результате нельзя ожидать, что системы, такие как описанные вWO 2000/040275, где исходная смесь необратимо связана с разделяющей смолой, будут стабильными,даже когда используют неорганические смолы, поскольку связующие компоненты, расположенные вблизи радионуклидов, являются органическими и чувствительны к повреждениям. Это может привести к постепенному ослаблению связующей способности и возможной потере материала исходной смеси и снижению радиохимической чистоты 223Ra. С точки зрения вероятных повреждений из-за продолжительного воздействия значительным преимуществом была бы возможность извлечения исходной смеси из системы разделения, чтобы новый отделенный материал можно было бы использовать периодически. Это позволило бы не только избежать потерь исходной смеси, но также гарантировать, что чистота продукта будет такой же высокой после нескольких распадов, как и когда систему использовали первый раз. Таким образом, предпочтительно использовать исходную систему генератора из разделяющего материала периодически, наиболее предпочтительно после каждого применения. В настоящем способе данную регенерацию осуществляют на необязательной, но предпочтительной стадии х), которую осуществляют после стадии iii) элюирования или параллельно с оставшимися стадиями или после их осуществления. Когда исходную смесь извлекают из разделяющей среды, важно осуществлять это с очень высокой тщательностью. Как отмечалось выше, особая актинидная смола, применение которой описано вWO 2000/040275, не позволяет извлекать исходную смесь вследствие необратимой ее сорбции. Это может быть приемлемо для лаборатории или кратковременных испытаний, но является потенциальной проблемой при долгосрочном применении в промышленных масштабах, как описано выше. Однако другие определенные материалы предложены для отделения элементов f-блока от элементов основной группы,и они обладают потенциалом для извлечения исходной смеси после применения. В US 7553461 раскрыто дигликомидное (ДГА) экстрагирующее вещество, которое можно присоединить к смоле и использовать для отделения элементов f-блока от элементов основной группы. В отличие от ранее описанной актинидной смолы это экстрагирующее вещество позволяет извлекать исходную смесь из f-блока после разделения и, таким образом, не требует постоянной стабильности смолы. Тем не менее, заявители настоящего изобретения протестировали регенерационную способность описанной ДГА системы и обнаружили, что в условиях, оптимизированных для эффективной работы, возникают потери приблизительно 0,1% 227 Ас исходного и приблизительно 1-5% промежуточного изотопа 227Th. Потери только 0,1% исходного изотопа совершенно незначительны в любом лабораторном или испытательном оборудовании, но в промышленных системах это является важным фактором. При условии,что исходную смесь используют каждую 3 неделю (после приблизительно 72% возможного максимального прироста 223Ra) и регенерация требуется 17 раз в год, это приводит к общим потерям 12% исходного 227 Ас за период 10 лет. Таким образом, в сочетании с естественным распадом вследствие периода полураспада изотопа 21 год общее снижение активности составляет от 73% вследствие естественного распада до 61%, включая регенерационные потери. При сроке 21,8 лет данный эффект будет еще более резким,сводя ожидаемую 50% активность после периода полураспада приблизительно до 35% и очевидно снижая полезную длительность сохранения товарного качества системы на данной стадии. В настоящем способе регенерация исходной смеси показала, что потери составляют приблизительно 0,01% исходного 227 Ас в каждом цикле регенерации. Эти потери в десять раз меньше, чем могли бы достичь заявители с оптимизированной системой, в которой применяют дигликомидное (ДГА) экстрагирующее вещество. Это применимо даже в таких промышленных масштабах, как партия в 2,5 ГБк. Снова рассматривая 3-недельный цикл, это приводит только приблизительно к 1,2% потерь 227Ac за 10 лет с помощью предлагаемого способа по сравнению с потерями 12% в колонне с дигликомидным (ДГА) экстрагирующим веществом даже в оптимизированных условиях. Очевидно, указанное позволяет обеспечить множество дополнительных лет полезной длительности сохранения товарного качества по сравнению с системой смола-ДГА. Более того, заявителями настоящего изобретения установлено, что приблизительно 99,8% 227Th в исходной смеси можно регенерировать элюированием из основной анионообменной смолы, как описано в данной работе. Это также значительно лучше, чем можно было достичь при оптимизированных условиях с использованием дигликомидного (ДГА) экстрагирующего вещества, которое дает максимальную 95-99% регенерацию 227Th. Это имеет значение не только для скорости прироста радия, но также увели-4 022498 чивает срок службы колонки, а возникающие отходы будут менее радиоактивны и, таким образом, потребуется меньше размещений опасных захоронений. В настоящем изобретении возможная, но чрезвычайно предпочтительная стадия х) включает элюирование указанных 227 Ас и 227Th из указанного сильноосновного анионита с использованием третьей минеральной кислоты в водном растворе, тем самым обеспечивая смесь 227 Ас и 227Th. Данная стадия и относящиеся к ней составляющие могут иметь следующие предпочтительные признаки, по отдельности или в любых возможных сочетаниях, и возможно в любом возможном сочетании с любыми признаками других стадий, как описано далее: а) возможную стадию х) можно осуществлять после каждого случая, когда 227 Ас элюируют из сильноосновного анионита (т.е. после каждой стадии iii, после каждых таких двух случаев или после каждых таких трех, четырех или пяти случаев: предпочтительно стадию х) осуществляют между каждой стадией iii) элюирования и последующим случаем стадии iii) элюирования; б) третья минеральная кислота может быть выбрана из H2SO4, HClO4 и HCl, предпочтительной является HCl; в) третью минеральную кислоту предпочтительно использовать в таком количестве, чтобы вымыть из смолы все нитрогруппы, соединенные с анионообменной смолой, и ионные группы на смоле заместить другими ионами. Предпочтительно данную минеральную кислоту используют с избытком по сравнению с количеством ионных групп на анионообменной смоле. Концентрация и объем третьей минеральной кислоты будут составлять приблизительно 3 М и 10 мл при использовании колонки размером 2 мл и десорбции 1,2 ммоль/ионных групп на 1 мл для 227 Ас и 227Th. Если использовать HNO3 для регенерации, регенерация 227Th не будет эффективной, но 227 Ас будет извлечен; г) в одном из возможных воплощений третья минеральная кислота в водном растворе не включает каких-либо значительных количеств (например, менее 0,1% об./об.) любого спирта, выбираемого из метанола, этанола и изопропанола. Водный раствор может, по существу, не содержать метанола; д) элюирование указанных 227 Ас и 227Th из указанного сильноосновного анионита позволяет регенерировать более 99,9% (например, от 99,9 до 100%) 227 Ас, загруженного на смолу на стадии ii); предпочтительно это значение составляет более 99,95%, приблизительно 99,99% является наиболее предпочтительным; е) элюирование указанных 227 Ас и 227Th из указанного сильноосновного анионита позволяет регенерировать более 85% (например, от 85 до 99,95%) 227Th, загруженного на смолу на стадии ii); предпочтительно это значение составляет более 95% и более предпочтительно по меньшей мере 98%; приблизительно 99,8% является наиболее предпочтительным. Также важно, что смола с ДГА, описанная выше, является только примером для обеспечения эффективности отделения 223Ra равной 102 по сравнению с 227 Ас (US 7553461, колонка 19 линия 9). Неожиданным оказалось не только то, что простая основная анионообменная смола, когда ее используют в условиях, идентичных данной работе, позволяет для сравнения обеспечить эффективность отделения по меньшей мере 104, и более того, данная эффективность отделения является существенной для обеспечения изотопа с радиохимической чистотой, достаточной для соответствия фармацевтическим стандартам. Что касается возможной, но чрезвычайно предпочтительной стадии у), регенерация 223Ra начнется благодаря естественному радиоактивному распаду, как только существующий 223Ra элюируют на стадииiii). Предпочтительно обеспечивать время, достаточное для значительного прироста 223Ra, перед тем как снова разделять исходную смесь, как описано выше. Предпочтительно регенерация смеси будет достаточно эффективной (как описано в данной работе), так что уровни активности 227 Ас и активности 227Th будут близки к равенству (например, в пределах 5%), и в таких обстоятельствах период времени приблизительно от 14 до 50 суток подходит для обеспечения прироста 223Ra. Это позволяет обеспечить приблизительно от 460 до 950 МБк из теоретической смеси 1 ГБк 227 Ас и 227Th. Если уровень 227Th значительно обедняют из-за снижения регенерации, данный период может быть более продолжительным, в частности, это касается значений более короткого промежутка времени. Специалисту в данной области техники не составит труда выбрать подходящий период прироста на основании характеристик каждой конкретной системы. В настоящем изобретении обеспечивают способ получения 223Ra с чистотой, подходящей для применения в эндорадионуклидной терапии. Ниже представлен ряд предпочтительных признаков системы,каждый из которых может быть использован в сочетании с любым другим признаком, где это возможно технически, если не указано иное. Способы и все соответствующие воплощения изобретения предпочтительно осуществляют в промышленных масштабах, и, таким образом, они осуществимы и подходят для применения в данных масштабах при поддержании всех других характеристик, описанных в данной работе по мере целесообразности (таких как чистота радиоизотопа, содержание возможного метанола и т.д.). Промышленный масштаб обычно представляет собой масштаб больший, чем требуется для обработки одного объекта и, например, может представлять собой очистку более 10, предпочтительно более 25 и наиболее предпочтительно более 45 обычных доз 223Ra. Очевидно, обычная доза будет зависеть от применения, но предполагаемая доза может составлять от 0,5 до 100 МБк, предпочтительно от 1 до 50 МБк, наиболее предпочти-5 022498 тельно приблизительно от 2 до 25 МБк. Стадия i) способа изобретения относится к получению исходной смеси, включающей 227 Ас, 227Th и 223Ra. Такая смесь по сути формируется постепенным распадом образца 227 Ас, но при использовании в изобретении также предпочтительно наличие одного или более следующих признаков либо отдельно,либо в любом возможном сочетании: а) радиоактивность 227 Ас по меньшей мере 500 МБк (например, от 500 МБк до 50 ГБк), предпочтительно по меньшей мере 1 ГБк, более предпочтительно по меньшей мере 2,5 ГБк; б) радиоактивность 223Ra по меньшей мере 100 МБк (например, от 100 МБк до 50 ГБк), предпочтительно по меньшей мере 350 МБк, более предпочтительно по меньшей мере 1 ГБк; в) объем не более 50 мл (например, от 0,1 до 50 мл), предпочтительно не более 10 мл, более предпочтительно не более 5 мл. Стадия ii) способа изобретения относится к загрузке исходной смеси на сильноосновный анионит. Данная стадия и составляющие, относящиеся к ней, могут иметь следующие предпочтительные признаки либо отдельно, либо в любом возможном сочетании и возможно в любом в любом возможном сочетании с любыми признаками других стадий как описано в данной работе: а) сильноосновный анионит может быть смолой на основе сополимера полистирола и дивинилбензола, предпочтительно содержащий 1-95% дивинилбензола; б) сильноосновный анионит может быть смолой типа R-N+Me3 (тип I) или смолойR-N Me2CH2CH2OH (тип II), предпочтительно смолой типа I; в) сильноосновный анионит может иметь обменную емкость от 0,2 до 5 мгэкв/мл, предпочтительно от 0,6 до 3 мгэкв/мл, наиболее предпочтительно от 1 до 1,5 мгэкв/мл (например, приблизительно 1,2 мгэкв/мл); г) сильноосновный анионит может иметь градацию размера частиц от 10 до 800 меш, предпочтительно от 50 до 600 меш, более предпочтительно от 100 до 500 меш (например, приблизительно от 200 до 400 меш); д) сильноосновный анионит может быть использован в форме колонки; е) объем используемой смолы (например, набитой в колонну) может составлять 10 мл или менее,(например, от 0,5 до 10 мл), предпочтительно 5 мл или менее, более предпочтительно от 1 до 2,5 мл (например, приблизительно 2 мл); ж) сильноосновный анионит может быть DOWEX 1X8 (например, DOWEX AG 1X8) или представлять собой равноценную смолу размером частиц 200-400 меш. Стадия iii) способа изобретения относится к элюированию 223Ra из указанного сильноосновного анионита с использованием первой минеральной кислоты в спиртоводном растворе для получения первого элюированного раствора 223Ra. Данная стадия и составляющие, относящиеся к ней, могут иметь следующие предпочтительные признаки либо отдельно, либо в любом возможном сочетании и возможно в любом возможном сочетании с любыми признаками других стадий, как описано в данной работе: а) первая минеральная кислота может быть выбрана из H2SO4 или HNO3, предпочтительно представлять собой HNO3; б) первая минеральная кислота может быть использована в концентрации от 0,1 до 5 М, такой как от 0,1 до 3 М или от 0,1 до 1,5 М, предпочтительно от 0,3 до 0,8 М, более предпочтительно от 0,45 до 0,55 М (например, приблизительно 0,5 М), особенно если первая минеральная кислота является HNO3; или альтернативно б') первая минеральная кислота может быть использована в концентрации от 0,1 до 5 М, такой как 0,1 до 3 М или от 0,1 до 1,5 М, предпочтительно от 0,1 до 1,5 М, боле предпочтительно от 1,25 до 1,35 М(например, приблизительно 1,3 М), особенно если первая минеральная кислота является HNO3; в) спиртоводный раствор может включать по меньшей мере один спирт, выбираемый из метанола,этанола и изопропанола, предпочтительно быть метанолом; г) спиртоводный раствор может включать от 20 до 95% метанола, например от 75 до 90% метанола,более предпочтительно от 83 до 87% метанола (например, приблизительно 85% метанола); или альтернативно г') спиртовой водный раствор может включать от 20 до 95% метанола, например от 75 до 90% метанола, более предпочтительно от 79 до 84% метанола (например, приблизительно 81% метанола); д) спиртоводный раствор может включать приблизительно 0,5 М HNO3 приблизительно в 85% водном метаноле; или альтернативно д') спиртоводный раствор может включать приблизительно 1,3 М HNO3 приблизительно в 81% водном метаноле; е) 223Ra может быть элюирован из указанного сильноосновного анионита с использованием от 10 до 100 объемов колонки первой минеральной кислоты в спиртоводном растворе. Предпочтительное количество составляет от 15 до 50 объемов колонки, более предпочтительно от 20 до 40 объемов колонки (например, приблизительно 30 объемов колонки); ж) первый элюированный раствор предпочтительно имеет примесный уровень не более 100 (например, от 1 до 100) Бк 227 Ас на 1 МБк 223Ra, более предпочтительно не более 45 Бк 227 Ас на 1 МБк 223Ra(например, не более 30) и наиболее предпочтительно не более 10 Бк 227 Ас на 1 МБк 223Ra; з) на стадиях загрузки исходной смеси на сильноосновный анионит и элюирования с получением первого элюированного раствора 223Ra обеспечивают отношение разделения, определяемое отношением 223Ra к 227 Ас, по меньшей мере 10000:1 (например, от 10000:1 до 500000:1), предпочтительно по меньшей мере 20000:1, более предпочтительно по меньшей мере 30000:1; и) 223Ra может быть элюирован из указанного сильноосновного анионита не в комплексной форме,а, например, в форме простой соли в растворе (например, в виде соли первой минеральной кислоты); к) возможно, применения комплексообразователей, таких как ДТПК (диэтилентриаминпентауксусная кислота), можно избежать, и в одном из воплощений все растворы, используемые на стадии ii) и/илиiii), по существу, не содержат таких комплексообразующих реагентов, таких как ДТПК. Стадия iv) способа изобретения относится к загрузке 223Ra, элюированного из анионообменной смолы, на сильнокислотный катионит. Данную стадию и составляющие, относящиеся к ней, могут иметь следующие предпочтительные признаки либо отдельно, либо в любом возможном сочетании и возможно в любом возможном сочетании с любыми признаками других стадий, как описано в данной работе: а) сильнокислотный катионит может быть смолой на основе сополимера полистирола и дивинилбензола, предпочтительно содержащий 1-95% ДВБ; б) сильнокислотный катионит может быть смолой типа SO3H; в) сильнокислотный катионит может иметь обменную емкость от 0,2 до 5 мгэкв/мл, предпочтительно от 0,6 до 3 мгэкв/мл, наиболее предпочтительно от 1 до 2 мгэкв/мл (например, приблизительно 1,7 мгэкв/мл); г) сильнокислотный катионит может иметь градацию размера частиц от 10 до 800 меш, предпочтительно от 50 до 600 меш, более предпочтительно от 100 до 500 меш (например, приблизительно от 200 до 400 меш); д) сильнокислотный катионит может быть использован в форме колонки; е) объем используемой смолы (например, набитой в колонку) может составлять 5 мл или менее (например, от 0,1 до 5 мл), предпочтительно 2 мл или менее, более предпочтительно от 0,2 до 1 мл (например, приблизительно 0,5 мл); ж) сильнокислотный катионит может быть DOWEX 50X8 или равноценной смолой с размером частиц 200-400 меш. Стадия v) способа изобретения относится к элюированию 223Ra из сильноосновного анионита с использованием второй минеральной кислоты в водном растворе для обеспечения второго элюированного раствора. Данную стадию и составляющие, относящиеся к ней, могут иметь следующие предпочтительные признаки либо отдельно, либо в любом возможном сочетании и возможно в любом возможном сочетании с любыми признаками других стадий, как описано в данной работе: а) вторая минеральная кислота может выбрана из H2SO4, HNO3 и HCl, предпочтительно являетсяHNO3; б) вторая минеральная кислота может быть использована в концентрации от 0,5 до 5 М, предпочтительно от 1 до 2 М, более предпочтительно от 1,0 до 1,6 М (например, приблизительно 1,3 М), в частности, когда вторая минеральная кислота является HNO3; в) водный раствор предпочтительно не включает каких-либо значительных количеств (например,содержит менее 0,1% об./об.) любого спирта, выбираемого из метанола, этанола и изопропанола, предпочтительно водный раствор, по существу, не содержит метанола; г) 223Ra может быть элюирован из указанного сильнокислотного катионита с использованием от 10 до 100 объемов колонки второй минеральной кислоты в водном растворе; предпочтительно количество составляет от 15 до 80 объемов колонки, более предпочтительно от 30 до 60 объемов колонки; ж) второй элюированный раствор предпочтительно содержит уровень примесей не более 1 (например, от 0,0001 до 1) Бк 227Ac на 1 МБк 223Ra, более предпочтительно не более 0,1 Бк 221Ac на 1 МБк 223Ra и наиболее предпочтительно не более 0,05 Бк 227 Ас на 1 МБк 223Ra; з) второй элюированный раствор предпочтительно имеет содержание метанола не более 30 мг на дозу 223Ra, предпочтительно не более 10 мг и более предпочтительно не более 2 мг на дозу; и) на стадиях загрузки первого элюированного раствора на кислотный катионит и элюирование с получением второго элюированного раствора 223Ra можно обеспечить отношение разделения, определяемое отношением 223Ra к 227 Ас, по меньшей мере 10:1 (например, от 10:1 до 10000:1), предпочтительно по меньшей мере 100:1, более предпочтительно по меньшей мере 500:1; к) 223Ra может быть извлечен из указанного сильнокислотного катионита не в комплексной форме,а, например, в форме простой соли в растворе (например, в виде соли первой минеральной кислоты); л) возможно, применения комплексообразователей, таких как ДТПК (диэтилентриаминпентауксусная кислота), можно избежать, и в одном из воплощений все растворы, используемые на стадии iv) и/илиv), по существу, не содержат комплексообразующих реагентов. Кроме указанных стадий, способы по изобретению и все соответствующие аспекты могут включать дополнительные стадии, например подтверждение чистоты 223Ra для фармацевтического назначения,обмен противоионов, концентрирование и разбавление раствора или контроль таких факторов, как рН и ионная сила раствора. Таким образом, каждая из данных стадий образует возможную, но предпочтительную дополнительную стадию в различных аспектах настоящего изобретения. В примерах, представленных ниже, определяют, что с помощью соответствующей оптимизации способа возможно достичь очистки 223Ra до фармацевтического уровня радиохимической чистоты (см. выше, все из которых включены в раскрытие сущности изобретения, где позволяет контекст) с использованием только стадии сильноосновного анионита. Таким образом, в альтернативном аспекте настоящего изобретения обеспечивают способ получения 223Ra приемлемой для фармацевтического назначения чистоты, включающий:ii) загрузку указанной исходной смеси в сильноосновный анионит;iii) элюирование 223Ra из указанного сильноосновного анионита с использованием первой минеральной кислоты в спиртоводном растворе для получения первого элюированного раствора 223Ra; Очевидно, все стадии i)-iii) предпочтительно осуществляют, как описано в данной работе, и все соответствующие предпочтительные аспекты и воплощения, описанные в данной работе, включены в изобретение, осуществляемое данным альтернативным способом. Оставшиеся стадии, описанные в данной работе, возможно, могут быть использованы в дополнение к данным трем основным стадиям и, альтернативно или дополнительно, также могут быть сделаны в любом сочетании дополнительные проверочные или иные манипуляционные стадии. Далее изобретение также проиллюстрировано посредством ссылок на последующие не ограничительные примеры и прилагаемые чертежи, на которых представлено: на фиг. 1 - непрерывный хроматографический процесс получения чистого радия-223 из источника актиния-227, как описано в данной работе. 223Ra фармацевтической чистоты извлекают из катионообменной колонны; на фиг. 2 - устройство фиг. 1 с дополнительными стадиями улавливания и очистки для подтверждения чистоты 223Ra и регулировки противоионов и других свойств раствора. Примеры Обзор. Способ отделения 223Ra от 227Ac/227Th исходной системы проводили, как представлено на фиг. 1. Точнее говоря, емкость для хранения 227Ac/227Th выполнена с возможностью загрузки на сильноосновный анионит. Растворитель для элюирования изначально выбирают так, чтобы элюировать 223Ra селективно, удерживая 227Th и 227 Ас в анионитной колонке. Затем данные изотопы элюируют дополнительным растворителем и возвращают в емкость для хранения исходной смеси. 223Ra, элюированные из колонки с сильноосновным анионитом, затем выпаривают и/или повторно суспендируют по мере необходимости перед загрузкой в колонну с сильнокислотным катионитом. Снова, 223Ra селективно элюируют, используя второй растворитель для элюирования, чтобы получить 223Ra радиоизотопной чистоты, подходящей для фармацевтического назначения. Затем очищенный 223Ra возможно подвергают различным стадиям очистки и проверки для подтверждения соответствию окончательного раствора целям фармацевтического назначения. Каждая из ключевых стадий в указанном выше воплощении была оптимизирована заявителями с тем, чтобы обеспечить очень высокую степень чистоты продукта получаемого в промышленном масштабе в ходе способа с минимальным числом стадий работ вручную. Только после оптимизации стало очевидно, что может быть получен продукт фармацевтической чистоты и выше с помощью такого небольшого числа простых, в большей степени автоматизированных стадий. Пример 1. Анионообменная колонка. 1.1. Выход радия-223 из анионитной колонки. В ходе разработки методики очистки радия 223 выход радия 223 в способе является важным вопросом. Чтобы иметь возможность определить количество раствора, которое необходимо использовать для получения большого выхода радия-223, чистый радий-223 загружали в колонку объемом 2,0 мл, набитую частицами анионита Dowex 1-X8 размером 200-400 меш. Радий-223 элюировали из трех разных колонок, соответственно 80; 82,5 и 85% метанолом. Концентрация HNO3 составляла 0,5 М во всех трех экспериментах. Определяли объем, необходимый для получения приблизительно 95% выхода радия-223 на данной хроматографической стадии. На фиг. 1 представлена соответствующая экспериментальная установка для определения выхода радия-223 из анионитной колонки объемом 2 мл, набитой частицами анионита Dowex AG1-X8 размером 200-400 меш. Весь радий-223 разбавляли 2 мл элюирующей жидкости и загружали в колонку. Затем колонку промывали тем же раствором метанола/HNO3. На фиг. 2 представлен профиль элюирования радия-223 из анионитной колонки объемом 2 мл, набитой частицами анионита AG1-X8 размером 200-400 меш. Представлены три разные концентрации метанола в 0,5 М HNO3. Следует отметить, что промывки колонок также включены на чертеже для получения общих количеств радия-223. Комментарии. Радий-223 элюируется из анионообменной смолы медленнее, когда концентрация метанола возрастает. 1.2. Утечка актиния-227 из анионитной колонки. Для задержки большей части актиния-227 на анионообменной смоле первоначальные эксперименты показали, что уровень метанола должен составлять 80% или выше. Это верно, когда концентрация азотной кислоты составляет 0,5 М. Если концентрация азотной кислоты возрастает, концентрацию метанола можно понизить и может быть достигнут тот же результат. Приблизительно 25% аткиния-227 утекает в элюат с радием-223 из анионитной колонки при использовании 10 мл 70% метанола в сочетании с 0,5 М HNO3 (см. табл. 1). Если концентрацию метанола увеличивали до 80%, менее 0,2% актиния-227 утекало через анионитную колонку при использовании такого же количества элюента (10 мл). Таблица 1 Содержание актиния-227 в элюате с радием-223 из анионитной колонки объемом 2 мл, набитой частицами Dowex 1-X8 размером 200-400 меш Согласно данным результатам очевидно, что утечка актиния-227 из смолы зависела от концентрации метанола. Также очевидно, что довольно небольшое различие в концентрации метанола оказывает сильное воздействие на утечку актиния-227. Как видно из указанной выше таблицы, концентрация метанола, когда его используют в сочетании с 0,5 М HNO3, должна составлять 80% или более, если весь актининий-2277 необходимо удержать. Основываясь на данной информации, в эксперименте для исследования устанавливали концентрацию метанола 80-85% в сочетании с 0,5 М HNO3. На фиг. 3 представлена установка для оценки утечки актиния-227 из анионитных колонок. Все колонки были набиты частицами Dowex AG1-Х 8 размером 200-400 меш. Условия работы были следующими: 0,5 М HNO3 с 80; 82,5 и 85% метанола соответственно. Во всех опытах использовали исходную смесь с актинием 180 МБк. Все образцы актиния-227 разбавляли в 2 мл элюента и загружали в колонку. Затем колонку промывали тем же раствором метанола/HNO3. Таблица 2 Количество актиния-227, измеренное в элюате (катионитная колонка) после загрузки источника актиния-227 в колонку объемом 2 мл,набитую частицами Dowex AG1-X8 размером 200-400 меш Для достижения 95% выхода радия-223 в способе, объем элюента, используемого в данном эксперименте, изменяют.Измерения осуществляют на 40-50 сутки после разделения. Обсуждение результатов. Результаты показывают, что сочетание большего объема и более высокой концентрации метанола позволяет снизить утечку актиния-227. Объемы, используемые в данном эксперименте, основаны на объемах, которые позволяют получить приблизительно 95% выход радия-223. Наблюдали, что большая часть актининя-227 удерживается в колонке. Для осуществления технических характеристик относительно концентрации актиния-227 в лекарственной субстанции отношение разделения, выражаемое отношением "удерживаемого" актиния-227 и "вытекшему" актинию-227, долж-9 022498 но составлять приблизительно 3,1104. Данный критерий выполняется для всех экспериментов. При 85% метанола критерий выполняется с коэффициентом 15. Утечка актиния-227 из анионитной колонки является такой низкой, что она не оказывает влияние на извлечение актининя-227 в способе. Данная стадия разделения является первой и наиболее важной стадией во всем хроматографическом способе. Это показывает, что важно обеспечивать строгий контроль концентрации метанола при приготовлении элюента. Это важно для обеспечения низкой утечки актиния 227 из колонки и, таким образом, концентрацию метанола необходимо аккуратно соотносить с требуемой концентрацией HNO3. Вероятно, возможно использование более высоких концентраций метанола для получения даже более лучшего разделения. Однако объемы возрастут, и время разделения и объем отходов будут также увеличиваться. Пример 2. Катионообменная колонка. Основной целью данной хроматографической стадии являются: улавливание радия-223 с хроматографической стадии 1; удаление большей части метанола, используемого на первой стадии разделения; дальнейшая очистка/доочистка радия-223 от актиния-227. 2.1. Улавливание радия-223. При разработке настоящего способа показано, что соответствующие катионообменные колонки позволяют связывать радий-223, когда молярность кислоты находится в диапазоне 1 М или менее. Катионообменная среда Dowex 50W-X8 показывает дополнительное увеличенное сродство к радию-223, когда метанол присутствует в элюенте. В ходе разработки данного способа подтверждено, что сродство радия-223 к соответствующей катионообменной смоле высоко. Когда 60 мл элюата радия-223 прокачивают через катионитную колонку объемом 0,5 мл 85% метанола/0,5 М HNO3, весь радий-223 улавливают. 2.2. Удаление метанола. Поскольку метанол является растворителем 2 класса, предпочтительно поддерживать количество метанола в лекарственной субстанции как можно ниже. ДСД (допустимая суточная доза) для данного растворителя не должна превышать 30 мг/сутки. Концентрация метанола в лекарственной жидкости также должна составлять менее 3000 ppm (Европейское агентство по оценке лекарственных средств, ЕАЛС). Приблизительно 99,75% метанола, используемого в данном способе, удаляют просто пропусканием элюента через колонку для сброса. Это представляет собой главную стадию удаления метанола в способе. Поскольку катионитная смола имеет низкое объемное содержание (например, только 0,5 мл), количество метанола, остающееся на данной колонке после данной хроматографической стадии будет низким. По приблизительным расчетам колонка объемом 0,5 мл, набитая катионообменной смолой Dowex 50W-X8 размером частиц 200-400 меш, будет содержать приблизительно 0,15 мл жидкости или приблизительно 100 мг метанола, когда колонку осушают. Если весь метанол переместить в лекарственную субстанцию, более 4 доз должно было получено из данного элюата, чтобы соответствовать ДСД 30 мг/сутки. Элюат также должен быть разбавлен, чтобы концентрация метанола составляла менее 3000 ppm, как установлено ЕАЛС ссыл. 5. 2.3. Выход радия-223. Для обеспечения эффективного способа очистки радия-223 важно, чтобы потери радия-223 на разных стадиях способа были как можно более низкими. Эксперимент проводили для подтверждения количеств элюента, необходимого до достижения 95% выхода радия-223 из катионообменной колонки объемом 0,5 мл. Катионитная колонка была набита частицами Dowex 50W-X8 размером 200-400 меш. Оцененные концентрации HNO3 составляли 1,3; 1,45 и 1,6 М. На фиг. 5 представлена экспериментальная установка извлечения радия-223 в колонке объемом 0,5 мл, набитой частицами Dowex 50W-X8 размером 200-400 меш. Испытываемыми элюентами были 1,3 М,1,45 М и 1,6 М HNO3. На фиг. 6 показан профиль элюирования радия-223 из экспериментальной установки, представленной на фиг. 5. Комментарии. Было установлено увеличение сродства радия-223 к смоле при более низких концентрациях HNO3. Объем, необходимый для элюирования, например 95% радия-223 в колонке, возрастает при снижении концентрации HNO3. Таблица 3 Совокупный выход радия-223 из небольшой катионитной колонки,набитой частицами Dowex 50W-X8 (200-400 меш) при разных концентрациях HNO3. Это соответствует данным показанным на фиг. 6 Комментарии. Исходя из полученных результатов, представлены профили элюирования радия-223 из колонки объемом 0,5 мл, набитой частицами Dowex 50W-X8 (200-400 меш) при 1,3 М, 1,45 М и 1,6 М HNO3. Существует заметная разница между оцененными наименьшей и наибольшей концентрациями HNO3. Для достижения приблизительно 95% выхода радия-223 использовали следующие объемы и концентрацииHNO3: 1,30 M HNO3: 32 мл,1,45 M HNO3: 20 мл,1,60 M HNO3: 16 мл. Для обеспечения возможности выбора концентрации HNO3 в способе необходимо исследовать для указанных выше исследуемых концентраций HNO3 отношение разделения, определяемое отношением радия-223 к актинию-227. Данный эксперимент представлен ниже. 2.4. Отношение разделения - радий-223/актиний-227. Необходимо использовать предшествующие примеры относительно объема и концентрации HNO3 для элюирования 95% радия-223 из колонки объемом 0,5 мл, набитой частицами Dowex 50W-X8(200-400 меш). Также интересно подтвердить отношение разделения между актнинием-227 и радием-223 при тех же условиях. Установка в данном эксперименте подобна установке, представленной на фиг. 5, но с актинием-227 в качестве образца. Образец актиния-227 0,5 МБк в равновесии со своими дочерними ядрами загружали в колонку 0,5 мл. Объемы и концентрации HNO3 в данном эксперименте идентичны тем, которые дают 95% выход радия-223 в предшествующем примере. Отношение разделения, полученное для радия-223 и актиния-227, представлено на фиг. 7 и в табл. 4. Измерения актининя-227 основаны на приросте дочернего ядра актиния-227 - тория-227. На фиг. 7 представлены концентрации HNO3 и отношение разделения между радием-223 и актинием-227 (Бк) в элюате из катионитной колонки объемом 0,5 мл, набитой частицами Dowex 50W-X8 (200400 меш). Комментарии. Установлено линейное соотношение между отношением разделения радия-223 и актиния-227 и молярностью используемой HNO3. В табл. 4 представлены концентрации и объемы, а также отношение разделения радия-223 и актиния-227 (Бк) в элюате из катионитной колонки объемом 0,5 мл, набитой частицами катионита Dowex 50W-X8 (200-400 меш). Используемые объемы, дающие 95% радия-223 из катионитнои смолы объемом 0,5 мл. Заключение. Разделение радия-223 и актиния-227 на катионитной смоле возрастает при повышении молярностиHNO3. Наилучшее разделение радия-223 и актиния-227 в данном случае достигнуто при 1,3 М HNO3. В соответствии с данными результатами выбираемыми условиями для хроматографической стадии являются: 1,3 М HNO3 и 30-35 мл элюента. Тогда выход радия-223 составляет приблизительно 95%. Отношение разделения радия-223 и актиния-227 в Бк близко к 800. Вероятно, возможно использовать более низкие концентрации кислоты для получения даже лучшего разделения сепарации. Но тогда объемы будут возрастать и время разделения и объем отходов также будут увеличиваться. 2.6. Чистота элюата с радием. Если используют 85% метанола/0,5 М HNO3 на стадии анионообменной хроматографии, тогда отношение разделения радия-223 и актиния-227 приблизительно составляет 4,7105. На стадии катионообменной хроматографии отношение разделения радия-223 и актиния-227 составляет приблизительно 750 при соответствующих условиях. Общее отношение разделения, в Бк, данных двух нуклидов будет составлять 4,7105750=3,5108. 3. Регенерация актиния-227 и тория-227. Основной целью данной стадии является регенерация актиния-227 и тория-227 из среды разделения для дальнейшего применения в повторяющейся способе. Вымывание актиния-227 и тория-227 из анионитной смолы обратно в емкость для исходной смеси является важным вопросом. Потери актиния-227 имеют непосредственное влияние на объем выхода радия-223 со временем. Снижение потерь тория-227 также является важным, поскольку здесь потери дадут более низкий прирост радия-223 из исходной смеси. На фиг. 8 представлена схема вымывания актиния-227 и тория-227 обратно в емкость исходной смеси. Комментарии. Торий-227 и актининй-227 наиболее возможно присутствует в виде нитратного комплекса в анионообменной колонке. Такой комплекс следует удалить, чтобы торий-227 и актининй-227 можно было подавать рециклом. Используя 10 мл 3 М HCl, Cl- замещают нитратом в качестве противоиона. Когда все это осуществляют, нитратный комплекс актиния/тория не будет больше присутствовать на смоле. Тогда актиний-227 и торий-227 не имеют сродства к смоле и их элюируют. Существует несколько других факторов, способствующих сохранению эффективной десорбции актиния-227 и тория-227. 1. Плотность 3 М HCl выше, чем плотность раствора метанола, присутствующего в частице, когда начинают процедуру десорбции. Такая разница плотности будет вносить вклад в более эффективную процедуру промывки частиц. 2. Торий-227 и актиний-227 также имеет такой же заряд, как ионные группы на смоле; это также является преимуществом для эффективной рециркуляции нуклидов. 3. Размер частиц, используемых в данном случае, относительно небольшой. Небольшой размер частиц предпочтителен для эффективной процедуры промывки. 4. Также важно, что скорость потока ниже (1-2 мл/мин в данном случае) скорости, используемой в способе разделения, так что время контакта в ходе процедуры десорбции возрастает. Рекомендуемая скорость потока меньше половины скорости разделения (например, 0,5 мл/мин или менее). Испарение 10 мл HCl необходимо осуществлять перед последующим разделением/элюированием радия-223 из исходной смеси. Пример 3. Промышленное изготовление лекарственной субстанции из источника актиния-227 2,5 ГБк. После первоначальных экспериментов проводили опыт в промышленном масштабе. Исходная смесь содержала приблизительно 2,5 ГБк актининия-227. Количество радия-223 в партии за время разделения по оценкам составляло 1,2 ГБк. На фиг. 9 представлена установка для опыта в промышленном масштабе для получения лекарственной субстанции. Комментарии. Разделение осуществили и результаты подтвердили предположения. Способ позволил получить лекарственную субстанцию в количестве приблизительно 1100 МБк радия-223. Это соответствует общему выходу способа 92%, поскольку общее количество радия-223 в исходной смеси при времени разделения по оценкам составляет 1,2 ГБк. Чистоту определяли на соответствие пределам требований фармацевтического управления и извлечение материнского изотопа было высоким, как подробно описано далее. Измерения с помощью ГДВСЧ (германиевого детектора высокой степени чистоты). В табл. 6 представлены уровни тория-227, радия-223 и актиния-227 в различных фракциях/колонки из партии. Измерения проводили в разное время после разделения. Вероятно уровень, данный для актиния-227, является переоцененным, поскольку полный распад тория-227 не был получен. В табл. 6 показаны концентрации актиния-227, тория-227 и радия-223 в различных фракциях из колонок в партии промышленного производства. Концентрация радия рассчитана по измерениям на 13 сутки после разделения.Торий-227 рассчитывают на основании того, что все измерения тория-227 возникают из распада тория-227. Расчеты основаны на измерениях на 77-80 сутки после разделения.Концентрации актиния-227 основаны на всем тории-227, возникающем из актининя-227. Расчеты основаны на измерениях на 77 сутки после разделения. За это время происходит 92,5% прироста тория-227 из актиния-227.Концентрацию актиния-227 на анионите рассчитывают на основании уровня тория-227, измеренного на 126 стуки после разделения. Потери актининия-227. Наиболее важным в способе является снижение потерь актиния-227 до минимума. Количество актиния-227, оставшегося в анионообменной колонке, рассчитывали по измерениям уровня тория-227 на 126 сутки после разделения. В соответствии с данными измерениями оставшееся в колонке количество актиния-227 составляет приблизительно 3105 Бк или 0,3 МБк. Загрузка колонки составляла 2500 МБк. На основе этих цифр потери составляют приблизительно 0,012%. Никакого значительного количества актиния-227 ни наблюдалось в других колонках/растворах в способе. Регенерация тория-227. Приблизительно 1,8106 Бк тория-227 намерили на анионообменной колонке после десорбции. Никакого значительного уровня тория-227 не измеряли в какой-либо другой колонке или растворах. На основании этих данных регенерация тория-227 в способе составляет более 99,5%. Потери радия-223 в способе. В соответствии с разработкой способа приблизительно 95% радия-223 следует элюировать на первой хроматографической стадии из анионообменной колонки. Такой выход невозможно измерить непосредственно, поскольку оставшийся радий-223 в анионитной колонке вымывают обратно в емкость исходной смеси вместе с актинием-227 и торием-227. Можно измерить содержание радия-223 во всех колонках, а также жидких фракций, используемых в способе. В табл. 7 представлены измерения на разных жидких фракциях и колонках. Потери радия-223 на различных стадиях также рассчитывают в % от общего количества полученного радия-223. В табл. 7 представлен % радия-223 в разных фракциях/колонках на день разделения. Результаты рассчитаны на основе германиевых измерений на 13 сутки после разделения. Заключение. Потери радия-223 в виде отходов и в колонке является низким. Как ожидалось, большие потери в маленькой катионитной колонке. Способ эффективен в отношении получения радия-223 с высоким выходом. Измерение второй (катионообменной) смолы. Можно рассчитать содержание актиния-227 в элюате из катионообменной колонки объемом 0,5 мл. Данный расчет основан на информации о том, что в небольшой катионитной колонке остается 750 Бк актиния-227 на каждый 1 Бк элюированного актиния-227. Данное отношение составляет приблизительно 750 для 30 мл 1,3 M HNO3. После 77 суток % прироста тория-227 из актиния-227 составляет 92%. Количество измеренного тория-227 на катионообменной смоле составляло менее 572 Бк. Если весь торий-227 возникает из актиния 227, что является наихудшим сценарием, максимальное количество актиния-227 на колонке составляет: 572 Бк/0,92 = 619 Бк актиния-227. Общее количество актиния-227 в партии 1100 МБк элюата радия-223 из катионообменной колонки будет составлять: Уровень актининя-227, измеренный на колонке/Отношение разделения "удержанного" актиния 227/элюированного актиния-227 в колонке: 619 Бк/750 = 0,82 Бк. Конечная чистота лекарственной субстанции. Количество радия-223 в лекарственной субстанции: 1100 МБк. Количество актиния-227 в элюате: 0,82 Бк. Бк актиния-227/МБк радия-223 = 0,82 Бк/1100 МБк = 0,00075. Характеристики: 45 Бк актниния-227 на МБк радия-223: 45 Бк/МБк. Характеристики удовлетворяют коэффициенту 45/0,00075 = 60000. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения ионов 223Ra фармацевтически приемлемой чистоты, включающий:ii) загрузку указанной исходной смеси в сильноосновный анионит;iii) элюирование указанных ионов 223Ra из указанного сильноосновного анионита с использованием первой минеральной кислоты в спиртоводном растворе для получения первого элюированного раствора ионов 223Ra;iv) загрузку первого элюированного раствора ионов 223Ra в сильнокислотный катионит;v) элюирование ионов 223Ra из указанного сильнокислотного катионита с использованием второй минеральной кислоты в водном растворе для обеспечения второго элюированного раствора; и при необходимости х) элюирование указанных ионов 227 Ас и 227Th из указанного сильноосновного анионита с использованием третьей минеральной кислоты в водном растворе для обеспечения смеси ионов 227 Ас и 227Th, причем эту стадию осуществляют в любой момент после стадии ii). 2. Способ по п.1, в котором по меньшей мере 99,9% ионов 227 Ас, загруженного в смолу на стадии ii),извлекают на стадии х). 3. Способ по п.1 или 2, в котором по меньшей мере 98% ионов 227Th, загруженного в смолу на стадии ii), извлекают на стадии х). 4. Способ по любому из пп.1-3, дополнительно включающий стадию: у) хранение указанной смеси ионов 227 Ас и 227Th в течение периода времени, достаточного для обеспечения прироста ионов 223Ra посредством радиоактивного распада, для повторного формирования исходной смеси, включающей ионы 227 Ас, 227Th и 223Ra. 5. Способ по любому из пп.1-4, в котором очищают количество ионов 223Ra, достаточное для более 10 обычных доз. 6. Способ по любому из пп.1-5, в котором на стадии i) используют ионы 227 Ас радиоактивностью по меньшей мере 500 МБк. 7. Способ по любому из пп.1-6, в котором сильноосновный анионит является смолой на основе со- 14022498 полимера полистирола и дивинилбензола, содержащей 1-95% ДВБ, и представляет собой смолу типа RN+Me3 (тип I) или смолу R-N+Me2CH2CH2OH (тип II). 8. Способ по любому из пп.1-7, в котором первая минеральная кислота представляет собой HNO3,используемую в концентрации от 0,01 до 5 М. 9. Способ по любому из пп.1-8, в котором спиртоводный раствор включает от 20 до 99% метанола. 10. Способ по любому из пп.1-9, в котором первый элюированный раствор имеет примесный уровень не более 100 Бк ионов 227 Ас на 1 МБк ионов 223Ra. 11. Способ по любому из пп.1-10, в котором стадии загрузки исходной смеси на сильноосновный анионит и элюирования первого элюированого раствора ионов 223Ra обеспечивают отношение разделения ионов 223Ra:227 Ас по меньшей мере 10000:1. 12. Способ по любому из пп.1-11, в котором сильнокислотный катионит является смолой на основе сополимера полистирола и дивинилбензола, содержащей 1-95% ДВБ, и представляет собой смолу SO3H типа. 13. Способ по любому из пп.1-12, в котором вторая минеральная кислота представляет собой HNO3,используемую в концентрации от 0,5 до 5 М. 14. Способ по любому из пп.1-8, в котором водный раствор предпочтительно не включает значительного количества спирта, выбираемого из метанола, этанола и изопропанола, предпочтительно водный раствор, по существу, не содержит метанола. 15. Способ по любому из пп.1-8, в котором второй элюированный раствор имеет примесный уровень не более 45 Бк ионов 227 Ас на 1 МБк ионов 223Ra. Установка для определения выхода радия-223 из анионитной колонки 2 мл Фиг. 1 Профиль элюирования радия-223 из анионообменной колонки 2 мл,набитой частицами AG 1-X8 размером 200-400 меш Установка для оценки утечки актиния-227 из анионитных колонок Фиг. 3 Установка для оценки катионитной разделительной колонки Фиг. 4 Установка для оценки элюирования радия-223 из катионообменной колонки Профиль элюированния, образуемый устройством на фиг. 5 Фиг. 6 Отношение разделения радия-223 и актиния-227 при различных концентрациях HNO3 Фиг. 7 Регенерация материнских изотопов после отделения радия Установка для опыта в промышленном масштабе