Промышленный способ получения 2-замещенных 1-(гидроксиэтилиден)-1,1-бисфосфоновых кислот и их солей высокой чистоты

007947 Область техники, к которой относится изобретение Изобретение касается промышленного способа получения 2-замещенных 1-(гидроксиэтилиден)-1,1 бисфосфоновых кислот формулы (I), их солей и гидратов, где R означает 3'-пиридильную или 2'-аминоэтилиденовую группу, фосфонилированием соединений формулы (II) или их солей, в которых значение Уровень техники Соединения формулы (I) известны как соединения, обладающие значительной биологической активностью, они являются активными компонентами современных лекарственных препаратов для лечения остеопороза. Если значение R в формуле (I) представляет собой 3'-пиридильную группу, название активного компонента - ризедроновая (risedronic) кислота и если значение R - 2'-аминоэтилиденовая группа, название кислоты - алендроновая (alendronic).US 4407761 (Henkel) и US 4621077 (Instituto Gentili) описывают синтез 4-амино-1-(гидроксибутилиден)-1,1-бисфосфоновой кислоты путем взаимодействия 4-аминомаслянной кислоты с фосфористой кислотой и треххлористым фосфором, или пятихлористым фосфором, или оксихлоридом фосфора при 100 С и гидролизом полученного промежуточного соединения. Согласно другому способу из US 4407761 треххлористый фосфор очень медленно добавляют при изотермической температуре реакции выше точки кипения. Во время процесса реакционная смесь не остается гомогенной, перемешивание затруднено из-за гетерогенных твердых примесей, поэтому развиваются "участки местного перегрева", которые вызывают проблемы по безопасности и разброс в выходах(45 и 56%). Полученный продукт характеризуют только точкой плавления и молекулярной массой, данные по чистоте не приводятся. Этот процесс не применим для производства в промышленном масштабе. В US 4705651 (Instituto Gentili) описана попытка решить эту проблему растворением 4-аминомасляной кислоты в фосфорной кислоте и фосфонилированием ее треххлористым фосфором. Продукт формулы (I) получают после 6 ч кипячения с обратным холодильником с 64%-ым выходом. Недостатками этого способа является то, что не используется растворитель, так что может образоваться твердый полимер,и во время реакции выделяется сильная, вызывающая коррозию соляная кислота. Согласно способу, описанному в ЕР 402152 (HU 211908, Merck), 4-аминомасляную кислоту растворяют в метансульфоновой кислоте и проводят фосфонилирование смесью фосфористой кислоты и треххлористого фосфора. Описание предупреждает, что при температуре выше 85 С, в адиабатических условиях реакции, смесь становится неконтролируемо экзотермичной, что сопровождается высоким давлением и поэтому не является безопасным. Оптимальная температура реакций фосфонилирования, в которых используют треххлористый фосфор, является 90 С и выше. ЕР 402152 (HU 211908) раскрывает, что эта температура находится в адиабатическом интервале саморазогревания и использование треххлористого фосфора при 90 С или при более высокой температуре не безопасно. Условие адиабатической реакции означает, что фактически отсутствует теплообмен между реакционной смесью и окружающей средой, и поэтому реакция не управляема. С учетом вышеупомянутых фактов, этот способ не применим для производства в промышленном масштабе. Еще одним недостатком этого процесса является то, что в ходе реакции образуется сильная и вызывающая коррозию соляная кислота, что требует специального и дорогого оборудования.US 5019651 (Merck) раскрывает, что желаемые стехиометрические соотношения достигают, прибавляя треххлористый фосфор ниже точки их кипения, то есть ниже 71 С, и оптимизации выхода достигают программированием температуры. Выходы не являются постоянными (64 и 90%), данные по чистоте не приводятся. Дополнительным недостатком процесса является то, что в течение реакции образуется сильная вызывающая коррозию соляная кислота. ЕР 715631 (HU 217362, Merck) описывает, что реакцию фосфонилирования проводят при непрерывном перемешивании в реакционном резервуаре. Согласно описанию более благоприятное соотношение площадь/объем улучшает теплопередачу, и меньший объем реакционной смеси снижает вероятность неожиданного перегревания. Недостатком этого процесса является то, что требуется специальное и дорогое оборудование. В примерах данные по выходу и чистоте не приводятся. В описании утверждается, что во время этой непрерывной работы могут образоваться различные димеры, олигомеры и полимеры, которые могут присутствовать как примеси в продукте. В описании говорится, что реакция не всегда воспроизводима, возможно из-за значительного количества побочных продуктов. Подводя итоги описаний предшествующих процессов, известных из уровня техники, установлено: 1,5-3 моля треххлористого фосфора используется для приготовления 1 моля 4-амино-1-(гидроксибутили-1 007947 ден)-1,1-бисфосфоновой кислоты. Это означает, что синтез 1 моля продукта сопровождается выделением 4,5-9 молей, сухой, вызывающей коррозию соляной кислоты, которая должна быть впоследствии нейтрализована. Образовавшийся газообразный хлористый водород насыщают треххлористым фосфором, его утечку из системы пробуют минимизировать с помощью эффективного конденсатора, имеющего способность охлаждать не менее чем по крайней мере до -20 С или даже ниже. Согласно WO 01/10874 (Medichemie) эта задача решена за счет взаимодействия 4-аминомасляной кислоты с фосфористой кислотой в присутствии метансульфонового ангидрида, и полученное промежуточное соединение гидролизуют путем добавления воды и после нейтрализации выделяют натриевую соль 4-амино-1-(гидроксибутилиден)-1,1-бисфосфоновой кислоты. Но устойчивость смеси как агента фосфонилирования не исследована. Оптимальная температура реакции находится в интервале 65-75 С. Выход находится в интервале между 65-77%, но данные по чистоте не приведены. Недостатком этого способа является то, что такой реагент как метансульфоновый ангидрид является очень дорогим. Сущность изобретения Основой настоящего изобретения является то, что соединения формулы (I) могут также быть синтезированы с использованием свободного от хлора фосфонилирующего реагента. Удивительным является то, что исходя из известных из уровня техники процессов, не ожидалось,что смесь метансульфоновой кислоты, фосфористой кислоты и пентоксида фосфора является эффективным фосфонилирующим реагентом, который является более термически устойчивым, чем известные реагенты. Согласно вышеупомянутым фактам, изобретение касается разработки нового способа получения 2 замещенной-1-(гидроксиэтилиден)-1,1-бисфосфоновой кислоты формулы (I), ее солей и гидратов, где R имеет значение 3'-пиридильной или 2'-аминоэтилиденовой группы, из соединений формулы (II), в которых значение R описано выше, или их солей и гидратов с фосфористой кислотой в присутствии метансульфоновой кислоты, с использованием пентаоксида фосфора в качестве реагента, и в данном случае полученную кислоту переводят в соль с помощью основания. В процессе согласно настоящему изобретению мольное соотношение метансульфоновая кислота:фосфористая кислота:пентоксид фосфора в фосфонилирующем реагенте предпочтительно находится в интервале 1-5:1:0,25-1. Мольное соотношение метансульфоновая кислота:фосфористая кислота:пентоксид фосфора более предпочтительно находится в интервале 2,5:1:0,5. Мольное соотношение замещенной алканкарбоновой кислоты формулы (II) и фосфористой кислоты в фосфонилирующем реагенте находится между 1:2-5, но предпочтительнее 1:3. Реакционная смесь по изобретению, имеющая мольное соотношение метансульфоновая кислота:фосфористая кислота:пентоксид фосфора 1:1:0,5 может быть безопасной в обращении при 80-85 С, в отличие от смеси фосфонилирующего реагента, описанной ЕР 402152 (HU 211908), в котором экзотермические процессы разложения уже начинаются при этой температуре. В случае вышеупомянутой реагентной смеси эти химические процессы не протекают в течение получаса при 100 С, в случае реагентной смеси метансульфоновая кислота:фосфористая кислота:пентоксид фосфора с мольным соотношением 2,5:1:0,5 при 120 С, а в случае мольного соотношения 5:1:0,5 при 130 С, поэтому фосфонилирование может быть проведено безопасно и с хорошим выходом при температуре на 30-50 С ниже критической температуры. Согласно способу по изобретению фосфонилирование 2-замещенных-1-(гидроксиэтилиден)-1,1 бисфосфоновых кислот может быть проведено также при температуре на 50 С ниже критической температуры с хорошим выходом, безопасностью и в большом масштабе. Еще одним преимуществом изобретения является то, что не требуется электрод для нейтрализации соляной кислоты, потому что смесь фосфонилирования не содержит галогенид фосфора. Процесс согласно изобретению проводят в интервале температур между 45 и 130 С, предпочтительно при 70-110 С. В конце реакции фосфонилирования температуру смеси понижают до 20-80 С, гидролизуют объемом воды, эквивалентным объему метансульфоновой кислоты, использованную метансульфоновую кислоту нейтрализуют основанием и выделяют продукт формулы (I). Гидролиз промежуточных соединений бисфосфонилирования проводят прибавлением воды в течение 3-6 ч при 100-110 С. Вес использованной воды предпочтительно такой же, как и объем использованной метансульфоновой кислоты. После гидролиза реакционную смесь охлаждают и частично нейтрализуют 30-50 вес.% раствором гидроксида натрия. 2-Замещенная-1-(гидроксиэтилиден)-1,1-бисфосфоновая кислота формулы (I) высокой чистоты может быть осаждена при 0-2 С, если моли использованного гидрокисида натрия составляют 50-120% от молей использованной метансульфоновой кислоты. Преимущество такой частичной нейтрализации по сравнению с известной техникой доведения до рН заключается в том, что не требуется высокотолерантный солевой электрод, использование которого может встретить затруднения при получении как в лаборатории, так и в промышленном масштабе, плот-2 007947 ной суспензии. В данном случае натриевая соль высокой чистоты образуется из 2-замещенной-1-(гидроксиэтилиден)-1,1-бисфосфоновой кислоты формулы (I), синтезируемой в соответствии с изобретением с помощью известных способов, предпочтительно с использованием водного раствора гидроксида натрия. Таким образом, используя процесс по изобретению, соединения формулы (I) и их соли могут быть безопасно получены в промышленном масштабе с высокой чистотой, при использовании реактивов, которые меньше загрязняют окружающую среду, без образования димерных, олигомерных и полимерных побочных продуктов. Дополнительные преимущества процесса заключаются в том, что не требуется специального оборудования, и регулирование рН плотной суспензии, полученной во время выделения, является необязательным. Способ согласно изобретению применим для производства в промышленном масштабе. Еще одним преимуществом способа является получение стабильной фармацевтической композиции, которая может быть получена из образующегося активного ингредиента высокой чистоты (ВЭЖХ чистота 99,9%). Изобретение иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. Синтез моногидрата 4-амино-1-(гидроксибутилиден)-1,1-бисфосфоновой кислоты (I). В атмосфере азота 48,6 мл (0,73 моль) 98% метансульфоновой кислоты и 24,6 г (0,3 моль) фосфористой кислоты помещают в колбу, добавляют к полученному раствору двумя порциями 21,3 г (0,15 моль) пентоксида фосфора и растворяют при 70-80 С. Реакционную смесь охлаждают до 40 С, добавляют 10,3 г(0,1 моль) 4-аминомасляной кислоты и полученный таким образом раствор размешивают при 70 С в течение 24 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 40-50 С, добавляют по каплям 48,6 мл воды и перемешивают раствор при 105-110 С в течение 5 ч. Смесь вновь охлаждают и частично нейтрализуют 60 г 50% раствором NaOH при температуре ниже 20 С, затем ее охлаждают до 0-2 С и перемешивают в течение 2 ч. Осажденный продукт отфильтровывают, промывают 2 х 20 мл воды, 20 мл изопропилового спирта и высушивают при 50-60 С, что дает 18,1 г (0,068 моль) названного соединения в виде моногидрата (68%ный выход). Чистота по ВЭЖХ составляет 99%. В данном случае продукт перекристаллизовывают из 21-кратного объема дистиллированной воды с 83%-ным выходом. Чистота по ВЭЖХ составляет 99,9%. Пример 2. Синтез моногидрата 4-амино-1-(гидроксибутилиден)-1,1-бисфосфоновой кислоты (I). В реакционную колбу в атмосфере азота загружают 118,6 кг (1,23 кмоль) метансульфоновой кислоты и 37,9 кг (0,462 кмоль) фосфористой кислоты и растворяют при энергичном перемешивании при 3540 С. Реакционную смесь охлаждают при 30-35 С и загружают 5,0 кг (35,2 моль) оксида фосфора (V). После прекращения саморазогревания температуру смеси поддерживают на уровне 70 С для растворения оксида фосфора (V), и затем раствор охлаждают до 38-42 С. Затем снова загружают 5,0 кг (35,2 моль) оксида фосфора (V) и после прекращения саморазогревания смесь нагревают до максимальной температуры 70 С для растворения оксида фосфора (V), и затем раствор охлаждают до 38-42 С. Затем снова загружают 5,0 кг (35,2 моль) оксида фосфора (V) и после прекращения саморазогревания смесь нагревают до максимальной температуры 70 С для растворения оксида фосфора (V), и затем раствор охлаждают до 42-46 С. Затем снова загружают 5,0 кг (35,2 моль) оксида фосфора (V) и после прекращения саморазогревания смесь нагревают до максимальной температуры 70 С для растворения оксида фосфора (V), и затем раствор охлаждают до 42-46 С. Затем снова загружают 5,0 кг (35,2 моль) оксида фосфора (V) и после прекращения саморазогревания смесь нагревают до максимальной температуры 70 С для растворения оксида фосфора (V), и затем раствор охлаждают до 48-52 С. Далее снова загружают 5,0 кг (35,2 моль) оксида фосфора (V) и после прекращения саморазогревания смесь нагревают до максимальной температуры 70 С для растворения оксида фосфора (V), и затем раствор охлаждают до 50-55 С. Наконец, снова загружают 5,0 кг (35,2 моль) оксида фосфора (V) и после прекращения саморазогревания смесь нагревают до максимальной температуры 70 С для растворения оксида фосфора (V) и размешивают до полного растворения. Общее количество оксида фосфора (V) составляет 7x5,0 кг=35,0 кг (0,246 кмоль). Реакционную смесь охлаждают до 35-40 С и загружают 4,0 кг (38,76 моль) 4-аминомасляной кислоты. После прекращения саморазогревания снова загружают 4,0 кг (38,76 моль) 4-аминомасляной кислоты. После прекращения саморазогревания снова загружают 4,0 кг (38,76 моль) 4-аминомасляной кислоты. После прекращения саморазогревания снова загружают 3,9 кг (37,79 моль) 4-аминомасляной кислоты, после прекращения саморазогревания, смесь нагревают до 65-75 С и перемешивают при этой темпе-3 007947 ратуре в течение 24 ч. Общее количество загруженной 4-аминомасляной кислоты составляет 15,9 кг (0,154 кмоль). После завершения реакции удаляют атмосферу азота и охлаждают смесь до 50-55 С. Добавляют 154,0 л (154,0 кг) воды к смеси в течение 60 мин. Затем реакционную смесь нагревают до 105-110 С и перемешивают при этой температуре в течение 5 ч. Смесь охлаждают до 0-5 С, и затем раствор 54,2 кг(1,355 кмоль) гидроксида натрия в 54,0 л (54,0 кг) воды загружают с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 20 С. Затем загруженное вещество промывают 6,0 л воды и промывной раствор добавляют к реакционной смеси. Смесь охлаждают до 0-5 С и перемешивают при этой температуре в течение 5 ч. Осажденные кристаллы центрифугируют и промывают 2 х 30,0 л (30,0 кг) воды и 24,0 кг (30,77 л) технического изопропилового спирта. Влажный продукт высушивают под вакуумом 5-15 кПа при температуре 50-60 С в течение 5 ч, что дает 25,0 кг названного соединения (выход 60,7%). Пример 3. Синтез тригидрата натриевой соли 4-амино-1-(гидроксибутилиден)-1,1-бисфосфоновой кислоты (I). 25,0 кг (93,63 моль) моногидрата 4-амино-1-(гидроксибутилиден)-1,1-бисфосфоновой кислоты суспендируют в 50,0 л (50,0 кг) дистиллированной воды при 25 С и раствор 3,75 кг (93,75 моль) гидроксида натрия в 34,0 л (34,0 кг) воды загружают с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 30 С. Затем загрузку промывают 9,5 л (9,5 кг) воды, и промывной раствор добавляют к реакционной смеси. Смесь нагревают до 95-100 С и перемешивают при этой температуре до растворения. Затем смесь охлаждают до 80-85 С, очищают с помощью 0,5 кг активированного угля, нагретого до 95-100 С, и перемешивают при этой температуре в течение 10 мин. Активированный уголь отфильтровывают и промывают 9,5 л (9,5 кг) горячей воды (95-100 С). Прозрачный раствор охлаждают при перемешивании со скоростью 100 об./мин в течение 140 мин до 0-4 С и перемешивают при этой температуре дополнительно в течение 2 ч. Осажденные кристаллы центрифугируют и промывают 2 х 24,0 л (24,0 кг) воды и 15,0 кг (19,23 л) технического изопропилового спирта. Влажный продукт высушивают под вакуумом 5-15 кПа при 4555 С в течение 10 ч, что дает 25,68 кг названного соединения (выход 84,39%). Чистота по ВЭЖХ составляет 99,9%. Пример 4. Синтез моногидрата 2-(3'-пиридил)-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты (I). В колбу добавляют 48,6 мл (0,73 моль) 98% метансульфоновой кислоты и 24,6 г (0,3 моль) фосфористой кислоты. Добавляют 21,3 г (0,15 моль) пентоксида фосфора двумя частями к полученному раствору и растворяют при 70-80 С. Затем реакционную смесь охлаждают до 40 С и добавляют 13,7 г (0,1 моль) 3-пиридилуксусной кислоты. Полученный раствор выдерживают при 80 С в течение 48 ч и затем при 100 С в течение 24 ч. Смесь охлаждают до 40-50 С, добавляют 48,6 мл воды по каплям, и затем раствор перемешивают при 105-110 С в течение 5 ч. Смесь охлаждают, нейтрализуют 60 г 50% раствора NaOH, охлаждают до 0-2 С и дополнительно перемешивают в течение последующих 2 ч. Осажденный продукт фильтруют, промывают 2x20 мл воды и 20 мл изопропилового спирта, затем перекристаллизовывают из воды и высушивают, что дает 16,2 г(0,054 моль) названного как моногидрат соединения (54% выход). Чистота по ВЭЖХ составляет 99,9%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения 2-замещенной-1-(гидроксиэтилиден)-1,1-бисфосфоновой кислоты формулы (I) высокой чистоты, ее солей и гидратов, где R имеет значение 3'-пиридильной или 2'аминоэтилиденовой группы, из соединений формулы (II)R-СН 2-СООН,где значение R описано выше, или из их солей и гидратов с фосфористой кислотой в присутствии метансульфоновой кислоты, отличающийся тем, что используют в качестве реагента пентоксид фосфора и полученную кислоту переводят в соль с помощью основания. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что мольное соотношение метансульфоновая кислота:фосфористая кислота:пентоксид фосфора в фосфонилирующем реагенте находится в интервале между 1-5:1:0,25-1. 3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что мольное соотношение замещенной алканкарбоновой кислоты формулы (II), где значение R описано выше, и фосфористой кислоты в фосфонилирующем реагенте находится в интервале между 1:2-5. 4. Способ по пп.1-3, отличающийся тем, что продукт формулы (I), в котором значение R описано выше, выделяют гидролизом с помощью воды, взятой в объеме, эквивалентном объему метансульфоно-4 007947 вой кислоты, и использованную метансульфоновую кислоту нейтрализуют основанием.