Фармацевтическая композиция для инъекций на основе парацетамола

1 Данное изобретение относится к фармацевтической композиции для инъекций на основе парацетамола. В частности, в первом аспекте данное изобретение относится к фармацевтической композиции для инъекций, включающей парацетамол,низкомолекулярный спирт и полиэтиленгликоль. На протяжении длительного времени была известна практика использования парацетамола в качестве анальгетического и антипиретического средства. В силу его очень хорошей переносимости парацетамол в некоторых случаях даже предпочтительнее НСПВС (нестероидных противовоспалительных средств) и, в частности, аспирина. Конечно, парацетамол, подобно аспирину,проявляет свою активность путем подавления синтеза простагландинов, продуцируемых с помощью циклооксигеназы. Однако в отличие от большинства НСПВС, это подавление происходит почти исключительно на уровне головного мозга и в значительно меньшей степени в периферических тканях (желудок, почки и клетки крови (тромбоциты. По этой причине его использование не вызывает побочных эффектов,типичных для НСПВС, таких как, например,изжога, патологические изменения в желудке с возможной кровопотерей. Единственным возможным осложнением,связанным с его применением, является цитолиз печени, хотя он происходит только в случае передозировки (Flower R.J., Vane J.R., "Nature",240, 410-411, 1972; Lanz R., Poster P., "J. Pharmacol.", 130, 105-109, 1986; Black M. , "Annual Reviews of Medicine", 35, 577-593, 1984). Также известно, что парацетамол очень слабо растворим в воде ("The Merck Index", 12thedition, page 9, No.45, 1996). Это свойство представляет наибольшее препятствие для его введения путем инъекций. Кроме того, в присутствии воды парацетамол подвергается разложению, что вызывает появление производных, с окраской от розового до коричневого. Наиболее обычными видами разложения являются гидролиз до п-аминофенола и/или окисление, например, кислородом, растворенным в воде. Эта вторая реакция, повидимому, ответственна за образование указанных производных. В патентной заявке WO 98/05314 предприняты попытки преодолеть вышеназванные недостатки с помощью композиции, содержащей раствор парацетамола в водном растворителе в сочетании с буфером, имеющим рН от 4 до 8, и средством, способным связывать свободные радикалы. Кроме того, в вышеназванном документе рекомендуется удалять кислород, который может присутствовать в указанном растворителе, путем вытеснения нерастворимым в воде инертным газом. 2 Среди фармацевтических композиций,представленных в качестве примеров в вышеупомянутой патентной заявке, те, которые способны растворять большую часть парацетамола,содержат, кроме воды, ПЭГ-400 и полиэтиленгликоль. В частности, в соответствии с вышеназванным документом раствор, состоящий из 30% пропиленгликоля, 40% ПЭГ-400 и 30% воды, способен растворять до примерно 200 мг/мл парацетамола при 20 С (WO 98/05314, стр. 9,строки 7-12). Однако этот смешанный растворитель очень вязок (см. сравнительный пример 1), и поэтому непригоден для введения путем инъекции. Таким образом, все ещ существует большая потребность в фармацевтической композиции на основе парацетамола, которая, кроме того, что содержит парацетамол на терапевтическом уровне, может легко вводиться путем инъекции и не вызывает повреждений. Неожиданно было обнаружено, что низкомолекулярные спирты способствуют растворению парацетамола в полиэтиленгликоле. Как можно увидеть из примеров, количество парацетамола, растворимого в смеси низкомолекулярного спирта и полиэтиленгликоля(пример 1), больше количества, растворимого,например, в равном объеме низкомолекулярного спирта и полиэтиленгликоля по отдельности(сравнительные примеры 2 и 3). Это тем более неожиданно, если принять во внимание, что в соответствии с вышеупомянутой патентной заявкой WO 98/05314, добавление этанола не повышает растворимости парацетамола в полиэтиленгликоле (стр. 11, последняя строка). В первом аспекте данное изобретение представляет фармацевтическую композицию,отличающуюся тем, чтоi) парацетамол,ii) от 1 до 4 об.ч. этанола на каждую вес.ч. парацетамола иiii) от 1 до 5 об.ч. полиэтиленгликоля на каждую вес.ч. парацетамола,b) она является, по существу, безводной, иc) она образует прозрачный раствор для инъекций с 4-10 об.ч. воды на каждую вес.ч. парацетамола. Во втором аспекте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, состоящей из прозрачного раствора для инъекций,отличающейся тем, что она включает парацетамол и на каждую вес.ч. парацетамолаiii) от 4 до 10 об.ч. воды,и она не содержит каких-либо консервантов, стабилизаторов, поверхностно-активных 3 веществ, буферов, средств для связывания свободных радикалов, антиоксидантов. В описании и нижеприведенной формуле термин по существу безводный понимается как то, что композиция содержит менее чем 0,1 вес.% воды. Предпочтительно, на каждую вес.ч. парацетамола приходится от 1,5 до 3, а более предпочтительно от 2 до 2,5 об.ч. этанола. В свою очередь, на каждую весовую часть парацетамола предпочтительны от 1,5 до 4 об.ч. полиэтиленгликоля, и даже более предпочтительны от 2 до 3 об.ч. полиэтиленгликоля. И, наконец, на каждую весовую часть парацетамола предпочтительны от 5 до 8 об.ч. воды. Предпочтительно, когда полиэтиленгликоль выбирается из группы, состоящей из ПЭГ 200, ПЭГ-300, ПЭГ-400, ПЭГ-1000, ПЭГ-1540,ПЭГ-4000 и ПЭГ-8000. Обычно полиэтиленгликоль представляет собой ПЭГ-400. Органический раствор парацетамола по первому аспекту данного изобретения очень стабилен, так как парацетамол не выпадает в осадок и не подвергается разложению даже после стерилизации при 121 С в течение 30 мин с последующим хранением при 30 С при постоянном освещении в 11000 лк в течение, по меньшей мере, одного месяца. Эта стабильность обнаруживается даже в отсутствие консервантов, стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, буферов, веществ, связывающих свободные радикалы, и/или антиоксидантов. При добавлении воды и простом взбалтывании рукой легко образуется прозрачный водный раствор в соответствии со вторым аспектом данного изобретения. Обычно прозрачный водный раствор для инъекций, полученный таким образом, имеет вязкость между 2 и 10 мПас. Предпочтительно количество низкомолекулярного спирта, полиэтиленгликоля и воды регулируется так, чтобы указанная вязкость находилась в интервале от 4 до 7 мПас. В соответствии с другим аспектом данное изобретение, таким образом, относится к прозрачному фармацевтическому раствору для инъекций, отличающемуся тем, что он содержит этанол, ПЭГ-400, воду и от 10 до 25%(вес/объем) парацетамола, и что количество этанола, ПЭГ-400 и воды регулируется так, что вязкость указанного раствора находится между 4 и 7 мПас. Этот раствор обладает также тем дополнительным преимуществом, что не содержит каких-либо консервантов, стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, буферов, связывающих свободные радикалы веществ и/или антиоксидантов. 4 Фармацевтическая композиция данного изобретения может быть изготовлена по методикам, которые хорошо известны в фармацевтической химии, включающим смешивание,растворение, стерилизацию и тому подобное. Данное изобретение будет далее описано с помощью следующих примеров, которые даны в чисто иллюстративных целях и не должны интерпретироваться в смысле ограничения. Пример 1. Органические растворы парацетамола Раствор А: Компонент Количество Парацетамол 50 г Абсолютный этанол 100 мл ПЭГ-400 100 мл Абсолютный этанол и ПЭГ-400 добавляют к парацетамолу при комнатной температуре. Эту смесь затем перемешивают до тех пор, пока парацетамол полностью не растворится (примерно 30 мин). Некоторое количество раствора, полученного таким образом, делили на 60 5 мл флаконов в пропорции по 3 мл во флакон. Для некоторых образцов, свежеприготовленных (время 0), проводили следующий контроль: титр парацетамола; ВЭЖХ (мг/мл) титр п-аминофенола; ВЭЖХ (мг/мл) и проверку на какие-либо окрашенные продукты разложения; спектрофотометрия при 475 нм,и получены следующие результаты: средний титр парацетамола: 214,1; п-аминофенол: отсутствует; среднее поглощение: 0,0075. Вышеуказанные образцы затем хранили в течение одного месяца при следующих условиях: при 4 С (образец А); при комнатной температуре (образец В); при 30 С в комнате с освещением, равным 11000 лк (образец С). Полученные результаты представлены в табл. 1. Образец А В С Другие образцы (образец D), свежеизготовленные (время 0), показали следующие свойства: титр парацетамола: 204,0; п-аминофенол: отсутствует; поглощение: 0,0062. Их хранили в течение месяца при 30 С в комнате с освещением, равным 11000 лк и были выявлены следующие характеристики: титр парацетамола: 203,0; п-аминофенол: отсутствует; поглощение: 0,0162. И наконец, еще одна группа образцов (образец Е), свежеизготовленная (время 0) и после стерилизации (121 С в течение 30 мин), показала следующие характеристики: титр парацетамола: 202,8; п-аминофенол: отсутствует; поглощение: 0,0100. Их хранили в течение одного месяца при 30 С в комнате с освещением в 11000 лк, и они показали следующие характеристики: титр парацетамола: 202,0; п-аминофенол: отсутствует; поглощение: 0,0104; Растворы В и С Сходные результаты были получены с образцами, имеющими следующие составы: Раствор В: Компонент Количество Парацетамол 50 г Абсолютный этанол 100 мл ПЭГ-400 150 мл Раствор С: Компонент Парацетамол Абсолютный этанол ПЭГ-400 Пример 2. Водный раствор для инъекций. Раствор А (8 мл), полученный, как описано выше в примере 1, помещали во флакон (20 мл). Добавляли дистиллированную воду для инъекций (12 мл). Флакон затем вручную встряхивали до тех пор, пока не получался прозрачный раствор (примерно 10-40 с). Раствор, полученный таким образом, проявлял следующие физико-химические свойства: Вид: Прозрачный,бесцветный Вязкость: 5,068 мПасToledo DA-310 M Сравнительный пример 1. Водный раствор для инъекций в соответствии с патентной заявкой WO 98/05314: Компонент Количество Парацетамол 1600 мг Пропиленгликоль 2,7 мл ПЭГ-400 3,6 мл Ацетат натрия 20 мг Восстановленный глютатион 20 мг Соляная кислота Дост. кол-во для рН 6 Вышеуказанную композицию, изготовленную, как описано в патентной заявке WO 6 98/05314, помещали в 10 мл флакон. Туда же добавляли дистиллированную воду для инъекций (3,7 мл), и смесь оставляли перемешиваться до тех пор, пока не получался прозрачный раствор (30 мин). Раствор, полученный таким образом, проявлял следующие физико-химические свойства: Вид: Прозрачный,бесцветный Вязкость: 37,40 мПас Расчетная осмолярность: 1,088.8 мОсмол/л Плотность: 1,09685 г/см 3 Путем обработки способом, подобным описанному выше, получали вторую композицию, содержащую 800 мг парацетамола, вместо 1600 мг. Этот раствор проявлял следующие физикохимические свойства: Вид: Прозрачный,бесцветный Вязкость: 26,34 мПас Расчетная осмолярность: 560 мОсмол/л Плотность: 1,09433 г/см 3 Сравнительный пример 2. Органический раствор парацетамола, не содержащий спирта: Компонент Количество Парацетамол 5 г ПЭГ-400 10 мл К парацетамолу при комнатной температуре добавляли ПЭГ-400. Эту смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. 4 мл вышеназванной суспензии центрифугировали в пробирке Эппендорфа при 25 С в течение 30 мин при скорости, равной 7000 об/мин. Анализ супернатанта, полученного таким образом, с помощью ВЭЖХ показал, что растворимость парацетамола была равна 18-19%. Сравнительный пример 3. Органический раствор парацетамола, не содержащий ПЭГ: Компонент Количество Парацетамол 5 г Абсолютный этанол 10 мл Абсолютный этанол добавляли к парацетамолу при комнатной температуре. Затем эту смесь перемешивали 2 ч при комнатной температуре. 4 мл вышеуказанной суспензии центрифугировали в пробирке Эппендорфа при 4 С в течение 40 мин при скорости 7000 об/мин. Анализ полученного таким образом супернатанта при помощи ВЭЖХ показал, что растворимость парацетамола была равна 9-10%.i) парацетамол, ii) от 1 до 4 об.ч. этанола на каждую вес.ч. парацетамола и iii) от 1 до 5 об.ч. полиэтиленгликоля на каждую вес.ч. парацетамола,b) она является, по существу, безводной иc) она образует прозрачный раствор для инъекций с 4-10 об.ч. воды на каждую вес.ч. парацетамола. 2. Фармацевтическая композиция, состоящая из прозрачного раствора для инъекций, отличающаяся тем, что она включает парацетамол и на каждую вес.ч. парацетамола i) от 1 до 4 об.ч. этанола, ii) от 1 до 5 об.ч. полиэтиленгликоля и iii) от 4 до 10 об.ч. воды и она не содержит каких-либо консервантов, стабилизаторов,поверхностно-активных веществ, буферов, веществ для связывания свободных радикалов,антиоксидантов. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что на каждую вес.ч. парацетамола приходится от 1,5 до 3 об.ч. этанола. 8 4. Фармацевтическая композиция по п.3,отличающаяся тем, что на каждую вес.ч. парацетамола приходится от 2 до 2,5 об.ч. этанола. 5. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что на каждую вес.ч. парацетамола приходится от 1 до 4 об.ч. полиэтиленгликоля. 6. Фармацевтическая композиция по п.5,отличающаяся тем, что на каждую вес.ч. парацетамола приходится от 2 до 3 об.ч. полиэтиленгликоля. 7. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что количество об.ч. воды на каждую вес.ч. парацетамола находится между 5 и 8. 8. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что полиэтиленгликоль выбирается из группы, состоящей из ПЭГ 200, ПЭГ-300, ПЭГ-400, ПЭГ-1000, ПЭГ-1540,ПЭГ-4000 и ПЭГ-8000. 9. Фармацевтическая композиция по п.8,отличающаяся тем, что полиэтиленгликоль представляет собой ПЭГ-400. 10. Прозрачный раствор для инъекций, отличающийся тем, что он включает этанол, ПЭГ 400, воду и от 10 до 25% (вес/объем) парацетамола, и тем, что количество этанола, ПЭГ-400 и воды регулируется так, чтобы вязкость указанного раствора находилась между 4 и 7 мПас.