Содержащая циклезонид фармацевтическая композиция, предназначенная для нанесения на слизистую оболочку

006015 Область техники изобретения Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для нанесения на слизистую оболочку, которую можно применять для фармакотерапии и которая включает водонерастворимое и/или мало растворимое в воде вещество, циклезонид и водную среду и имеет осмотическое давление ниже 290 мОсм. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для нанесения на слизистую оболочку, которая включает водонерастворимое и/или мало растворимое в воде соединение, циклезонид и водную среду, и имеет осмотическое давление менее 290 мОсм, и обладает преимуществом по сравнению с общепринятыми фармацевтическими композициями, предназначенными для нанесения на слизистую оболочку, обусловленным способностью циклезонида удерживаться в слизистой оболочке и высокой способностью циклезонида проникать в подслизистую основу и в кровеносную систему слизистой оболочки. Предпосылки создания изобретения Установлено, что метод фармакотерапии, включающий нанесение лекарственного средства на слизистую оболочку, является важным для лекарственной терапии по следующим причинам: (1) он обеспечивает непосредственное нанесение на пораженную зону при заболеваниях ограниченных областей, таких как слизистая оболочка носа, слизистая оболочка рта и слизистая оболочка влагалища, (2) при нанесении в виде назального спрея на слизистую оболочку носа и при контакте суппозитория со слизистой оболочкой прямой кишки можно ожидать очень быстрых воздействий в отношении системных заболеваний; и (3) он отличается простотой применения по сравнению с инъекциями, сопоставимой с простотой применения пероральных лекарственных средств, предназначенных для лечения слизистой оболочкой кишечника, и т.п. Например, фармацевтические препараты, предназначенные для нанесения на слизистую оболочку, уже нашли применение (1) в виде назальных спреев для лечения аллергического ринита и (2) в виде суппозиториев для облегчения боли. В качестве фармацевтических препаратов для местных заболеваний слизистой оболочки, например в качестве фармацевтического препарата для лечения аллергического ринита, Saunders с соавторами (WO 92/14473) предложили препарат в виде суспензии, содержащий в качестве основного действующего вещества типредан. Кроме того, Helzner с соавторами (WO 97/01337) предложили фармацевтический препарат, содержащий антигистаминное лекарственное средство, стероид и воду, в качестве лекарства для лечения аллергического ринита. При разработке фармацевтических препаратов для лечения системных заболеваний предложено несколько путей, обеспечивающих усиление абсорбции лекарственных средств через слизистую. Например,Nagata с соавторами (Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 63 (1988)-303931) предложили в качестве метода, обеспечивающего быструю и эффективную абсорбцию гормона роста высвобождающего фактора через слизистую оболочку носа в кровоток, внесение в полость носа гормона роста высвобождающего фактора в виде жидкости с коэффициентом осмотического давления 1 (осмотическое давление 290 мОсм) или ниже. Ohwaki с соавторами (Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 60 (1985)123426) также в качестве метода, обеспечивающего быструю и эффективную абсорбцию секретина через слизистую оболочку носа в кровоток, предложили внесение в полость носа раствора секретина с коэффициентом осмотического давления 1-5 (осмотическое давление 290-1450 мОсм) и рН 2-5. Кроме того,Awazu с соавторами (Pharm. Res., том 10, No. 9, 1372-1377, 1993) предложили в качестве метода, обеспечивающего быструю и эффективную абсорбцию колониестимулирующего фактора гранулоцитов через слизистую оболочку носа в кровоток, нанесение на слизистую оболочку носа фармацевтического раствора, в который в качестве усилителя абсорбции добавляли простой полиоксиэтилен-9-лауриливый эфир. Циклезонид представляет собой недавно созданный липофильный кортикоид. Вследствие его биологической активности можно ожидать, что будет разработан предназначенный для широкого применения фармацевтический препарат для лечения местных или системных заболеваний. Однако, когда содержащий циклезонид фармацевтический препарат, имеющий общепринятый состав, наносят на слизистую оболочку, может происходить образование капель жидкости, или фармацевтические препараты быстро экскретируются на поверхность ткани слизистой оболочки вследствие явления клиренса из реснитчатого эпителия и т.д. до того, как произойдет перенос или проникновение в ткань слизистой оболочки. Поскольку при использовании усилителя абсорбции возникает проблема, связанная с тем, что он вызывает раздражение слизистой оболочки носа, метод, основанный на применении усилителя абсорбции, нуждается в усовершенствовании. Таким образом, существует выраженная потребность в разработке содержащего циклезонид фармацевтического препарата, предназначенного для нанесения на слизистую оболочку, при помощи которого после нанесения на слизистую оболочку можно транспортировать требуемое количество циклезонида через слизистую оболочку в подслизистую основу или в кровь. Описание изобретения Объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для нанесения на слизистую оболочку, при использовании которой после нанесения на слизистую оболочку циклезонид обладает эффективной и высокой способностью проникать через слизистую оболочку в подслизистую основу или в кровь.-1 006015 При проведении обширных исследований, направленных на создание композиции, указанной выше в первом объекте изобретения, было установлено, что можно разработать содержащий циклезонид фармацевтический препарат, предназначенный для нанесения на слизистую оболочку, который обладает преимуществом по сравнению с общепринятой жидкой композицией на основе циклезонида благодаря эффективной и высокой способности проникать через слизистую оболочку в подслизистую основу или в кровь, путем приготовления композиции, которая содержит водонерастворимое и/или мало растворимое в воде соединение и имеет осмотическое давление ниже чем 290 мОсм, и тем самым решить поставленную задачу. Повышение абсорбции лекарственного средства через слизистую оболочку путем регулирования осмотического давления фармацевтического препарата описано в патенте на имя Osada или в патенте на имя Ohwaki и в статье Awazu с соавторами (Pharm. Res., том 10, No. 9, 1372-1377, 1993). Однако это явление обнаружено только в водных растворах препаратов, которые не содержат водонерастворимое и/или мало растворимое в воде соединение, что в значительной степени отличает их от содержащего циклезонид фармацевтического препарата по настоящему изобретению, включение в состав которого водонерастворимого и/или мало растворимого в воде соединения имеет решающее значение. Кроме того, в патенте на имя Osada продемонстрировано, что абсорбция через слизистую оболочку носа крысы гормона роста высвобождающего фактора выше, когда препарат имеет коэффициент осмотического давления 1(осмотическое давление 290 мОсм) или менее, в патенте на имя Ohwaki продемонстрировано, что абсорбция является более высокой, когда секретин имеет коэффициент осмотического давления 1 (осмотическое давление 290 мОсм) или выше, а в патенте на имя Awazu продемонстрировано, что абсорбция колониестимулирующего фактора гранулоцитов выше, когда препарат имеет осмотическое давление 285 мОсм,чем в том случае, когда препарат имеет осмотическое давление 174 мОсм. На основе этих данных нельзя предсказать, что абсорбция циклезонида должна повышаться при снижении осмотического давления. В заявках на патент на имя Saunders (WO 92/14473) и Helzner (WO 97/01337) также описаны фармацевтические препараты, содержащие водонерастворимое и/или мало растворимое в воде соединение. Однако в заявке на патент на имя Saunders (WO 92-14473) в формуле изобретения отсутствуют данные об осмотическом давлении фармацевтических препаратов в целом и только в описании отмечается, что предпочтительными являются изотоничные препараты, а в заявке на патент на имя Helzner нет сведений об осмотическом давлении фармацевтических препаратов в целом и только указано, что добавление агента, обусловливающего изотоничность, является предпочтительным. Таким образом, на основе этих патентов нельзя предсказать резкого усиления абсорбции циклезонида при низком осмотическом давлении. При создании изобретения неожиданно было установлено, что явление увеличения абсорбции циклезонида через слизистую оболочку при более низком осмотическом давлении становится выраженным при совместном использовании водонерастворимого и мало растворимого в воде соединения. Таким образом, в настоящем изобретении предложена водная фармацевтическая композиция, предназначенная на нанесения на слизистую оболочку, включающая одно или несколько водонерастворимых и/или мало растворимых в воде соединений и циклезонид и имеющая осмотическое давление ниже 290 мОсм. Композиция представляет собой фармацевтическую композицию, предназначенную для нанесения на слизистую оболочку, которая имеет преимущество по сравнению с общепринятыми фармацевтическими композициями, обусловленное существенно более эффективной и высокой способностью циклезонида проникать в подслизистую основу или в кровеносную систему слизистой оболочки. Варианты осуществления изобретения Согласно настоящему изобретению водонерастворимое или мало растворимое в воде соединение может представлять собой любое соединение, предпочтительными примерами которого являются целлюлозы и более предпочтительно кристаллические целлюлозы. Согласно первому объекту изобретения концентрация водонерастворимого и/или мало растворимого в воде соединения, присутствующего в виде твердых частиц в водной среде, предпочтительно составляет 0,3 мас.% или более в пересчете на общую массу препарата и более предпочтительно 1-10 мас.%. Согласно всем объектам изобретения водонерастворимое и/или мало растворимое в воде соединение, присутствующее в виде твердых частиц в водной среде, предпочтительно гомогенно диспергировано в водной среде. Согласно всем объектам изобретения в композицию предпочтительно дополнительно вводят водорастворимый полимер. В частности, следует упомянуть альгиновую кислоту, пропиленгликоль, пектин,(низш.)метоксилпектин, гуаровую камедь, гуммиарабик, каррагенин, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, ксантановую камедь, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и т.п., предпочтительно натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, ксантановую камедь и гидроксипропилцеллюлозу. Кроме того, в качестве предпочтительной комбинации водорастворимых полимеров и водонерастворимого и/или мало растворимого в воде соединения следует упомянуть натриевую соль кармелозы-кристаллической целлюлозы, которая представляет собой смесь натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и кристаллической целлюлозы. Предпочтительно концентрация этих водорастворимых полимеров, если их добавляют, составляет 1-30 мас.% в пересчете на массу водонерастворимого и/или мало растворимого в воде соединения.-2 006015 Согласно первому объекту изобретения основным требованием является то, чтобы осмотическое давление фармацевтического препарата составляло менее 290 мОсм и предпочтительно 150 мОсм или менее, более предпочтительно 60 мОсм или менее, еще более предпочтительно 30 мОсм или менее и наиболее предпочтительно 10 мОсм или менее. Согласно настоящему изобретению добавление вещества, регулирующего осмотическое давление(агент, регулирующий осмотическое давление), не является абсолютно обязательным, но в случае, если его добавляют, можно применять любое соединение. Конкретные примеры включают соли, такие как хлорид натрия, и водорастворимые сахара, такие как глюкоза, причем, предпочтительными являются соли, такие как хлорид натрия. Согласно настоящему изобретению можно применять известное поверхностно-активное вещество,конкретные примеры которого включают полисорбат 80, глицеринмоностеарат, полиоксилстеарат, лауромакрогол, сорбитанолеат, эфиры сахарозы и жирных кислот. Применяемое согласно изобретению количество циклезонида представляет собой терапевтически эффективное количество, и его можно определять в зависимости от типа и серьезности заболевания, возраста и веса пациента и т.п. Как правило, оно равно или превышает до 20 раз, более предпочтительно равно или превышает до 10 раз количество каждого лекарственного средства, обычно применяемое для инъекции. Согласно изобретению концентрация циклезонида предпочтительно составляет от 0,01 до 1 мас.% в пересчете на массу всего фармацевтического препарата и наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,5 мас.%. С целью улучшения физических свойств, внешнего вида или запаха композиции по настоящему изобретению в нее можно при необходимости добавлять известный антисептик, агент, регулирующий значение рН, консервант, буфер, краситель, корригент запаха и т.п. Например, следует упомянуть бензалконийхлорид в качестве антисептика, соляную кислоту в качестве агента, регулирующего значение рН, аскорбиновую кислоту в качестве консерванта, лимонную кислоту и ее соли в качестве буфера, красный краситель 2 (Red No. 2) в качестве красителя, ментол в качестве корригента запаха. Согласно изобретению слизистая оболочка может представлять собой любую слизистую оболочку. Конкретные примеры включают слизистую оболочку кишечника, слизистую оболочку желудка, слизистую оболочку носа, слизистую оболочку трахей/бронхов/легкого, слизистую оболочку ротовой полости,слизистую оболочку прямой кишки, слизистую оболочку влагалища и т.п., причем наиболее предпочтительной является слизистая оболочка носа. Композицию по настоящему изобретению можно приготавливать в виде дозируемой формы, пригодной для введения в качестве фармацевтического препарата. Она может включать дозируемую форму непрямого действия, такую как пероральную композицию для нанесения на слизистую оболочку желудка или кишечника. В этом случае композицию по изобретению можно заключать, например, в капсулу,растворимую в желудке или кишечнике, и вносить композицию в требуемую область слизистой оболочки. Примером другой дозируемой формы по изобретению, предназначенной для слизистой оболочки прямой кишки, является капсула, включающая стандартную форму, которую вводят в виде суппозитория. Предназначенной для слизистой оболочки рта, слизистой оболочки носа или слизистой оболочки влагалища композицией по настоящему изобретению можно заполнять контейнер типа распылителя и распылять определенное количество в полость рта, носа или влагалища. Предназначенной для слизистой оболочки трахей/бронхов/легкого композицией по настоящему изобретению можно заполнять контейнер типа ингалятора, который позволяет осуществлять ингаляцию трахеи, бронха или легкого. Примеры Ниже изобретение пояснено со ссылкой на следующие примеры. Циклезонид получали от фирмы Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH, натриевую соль кармелозы-кристаллической целлюлозы, Avicel RC-519NF - от фирмы Asahi Chemical Industry Co. Ltd.,бензалконийхлорид - от фирмы Nakalai Tesque, глюкозу - от фирмы Wako Pure Chemicals. Пример 1. Готовили предназначенную для нанесения на слизистую оболочку содержащую циклезонид композицию 1, которая включает компоненты, приведенные ниже в табл. 1. Для этого фармацевтического препарата измеряли осмотическое давление с помощью микроосмометра, модель 3 МО фирмы AdvanceInstruments, Inc. Результаты приведены в табл. 1. 100 мкл предназначенной для нанесения на слизистую оболочку носа композиции 1 распыляли в одну полость носа кроликов (самцы японских белых кроликов весом 3 кг) с помощью поступающего в продажу устройства для суспензий. Через 5, 15 и 30 мин после введения собирали слизь, вытекающую из полости носа в пищевод, и затем с помощью ЖХВР определяли концентрацию в ней циклезонида. Затем через 30 мин после введения оставшийся в полости носа циклезонид собирали, промывая этанолом, и концентрации циклезонида в жидкости для промывки определяли с помощью ЖХВР. Клиренс циклезонида из полости носа в пищевод оценивали на основе данных о количестве вытекшей слизи и концентрации в ней циклезонида. Затем рассчитывали остаточное количество циклезонида на основе данных о количестве введенного циклезонида и количестве собранного циклезонида. Средние значения, полученные для 5 кроликов, приведены в табл. 1. Циклезонид: 0,2 мас.% Натриевая соль кармелозы 1 кристаллической целлюлозы: 1,7 мас.% Бензалконийхлорид: 0,02 мас.% Сравнительный пример 1. Готовили предназначенную для нанесения на слизистую оболочку содержащую циклезонид композицию 2, которая включает компоненты, приведенные ниже в табл. 2. Для этого фармацевтического препарата измеряли осмотическое давление с помощью микроосмометра, модель 3 МО фирмы AdvanceInstruments, Inc. Результаты приведены в табл. 2. 100 мкл композиции 2, предназначенной для нанесения на слизистую оболочку носа, распыляли в одну полость носа кроликов (самцы японских белых кроликов весом 3 кг) с помощью поступающего в продажу устройства для суспензий. Через 5, 15 и 30 мин после введения собирали слизь, вытекающую из полости носа в пищевод, и затем с помощью ЖХВР определяли концентрацию в ней циклезонида. Затем через 30 мин после введения оставшийся в полости носа циклезонид собирали, промывая этанолом, и концентрации циклезонида в жидкости для промывки определяли с помощью ЖХВР. Клиренс циклезонида из полости носа в пищевод оценивали на основе данных о количестве вытекшей слизи и концентраций в ней циклезонида. Затем рассчитывали остаточное количество циклезонида на основе данных о количестве введенного циклезонида и количестве собранного циклезонида. Средние значения, полученные для 5 кроликов, приведены в табл. 2. Таблица 2 Осмотическое Остаточное Композиция Клиренс, % давление, мОсм количество, % 5 мин 15 мин 30 мин Циклезонид: 0,2 мас.% Натриевая соль кармелозы 2 кристаллическои целлюлозы: 1,7 мас.% 330 39,85 51,11 55,08 17,76 Бензалконийхлорид: 0,02 мас.% Глюкоза: 5,7 мас.% Клиренс содержащей циклезонид композиции, предназначенной для нанесения на слизистую оболочку, очень резко повышается при повышении осмотического давления. Через 30 мин после введения композиции 2 (330 мОсм) клиренс циклезонида оказался в 2,5 раз выше по сравнению с композицией 1 (5 мОсм), а остаточное количество циклезонида при использовании композиции 1 (5 мОсм) оказалось в 2 раза выше по сравнению с композицией 2 (330 мОсм). Эти результаты свидетельствуют о том, что способность циклезонида удерживаться повышается при снижении осмотического давления с 330 до 5 мОсм. Повышенная способность циклезонида удерживаться приводит к высокой концентрации остаточного циклезонида в слизи, что создает градиент концентрации циклезонида в слизистой оболочке. В результате, повышается способность циклезонида проникать в подслизистую основу и в кровеносные сосуды на слизистой оболочке, и это состояние является стабильным. Промышленная применимость Таким образом, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, предназначенная для нанесения на слизистую оболочку, которая при нанесении на слизистую оболочку отличается эффективной и высокой способностью циклезонида проникать через слизистую оболочку в подслизистую основу или в кровь. С помощью такой композиции по изобретению, предназначенной для нанесения на слизистую оболочку, можно достигать равного или более высокого действия по сравнению с общепринятыми композициями, имеющими аналогичный состав, даже при использовании более низких доз или меньшей частоты введения по сравнению с общепринятыми. Это может привести к снижению побочных воздействий. Таким образом, композиции по настоящему изобретению являются очень ценными с позиций терапевтического действия и экономического эффекта при их использовании при лечении циклезонидом,предусматривающим нанесение на слизистую оболочку.-4 006015 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Водная фармацевтическая композиция, предназначенная для нанесения на слизистую оболочку,включающая одно или несколько водонерастворимых и/или мало растворимых в воде целлюлоз и циклезонид и имеющая осмотическое давление 150 мОсм или менее. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, предназначенная для нанесения на слизистую оболочку,которая имеет осмотическое давление 60 мОсм или менее. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, предназначенная для нанесения на слизистую оболочку,которая имеет осмотическое давление 30 мОсм или менее. 4. Фармацевтическая композиция по п.1, предназначенная для нанесения на слизистую оболочку,которая имеет осмотическое давление 10 мОсм или менее. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, предназначенная для нанесения на слизистую оболочку, дополнительно включающая агент, регулирующий осмотическое давление. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, предназначенная для нанесения на слизистую оболочку, в которой агент, регулирующий осмотическое давление, представляет собой соль. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, предназначенная для нанесения на слизистую оболочку, в которой агент, регулирующий осмотическое давление, представляет собой хлорид натрия. 8. Фармацевтическая композиция по п.5, предназначенная для нанесения на слизистую оболочку, в которой агент, регулирующий осмотическое давление, представляет собой водорастворимый сахар. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, предназначенная для нанесения на слизистую оболочку, в которой агент, регулирующий осмотическое давление, представляет собой глюкозу. 10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, предназначенная для нанесения на слизистую оболочку, в которой водонерастворимое и/или мало растворимое в воде соединение представляет собой целлюлозу. 11. Фармацевтическая композиция по п.10, предназначенная для нанесения на слизистую оболочку,в которой целлюлоза представляет собой кристаллическую целлюлозу. 12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-11, предназначенная для нанесения на слизистую оболочку, в которой одно или несколько водонерастворимых и/или мало растворимых в воде соединений присутствуют в виде твердых частиц в водной среде. 13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-11, предназначенная для нанесения на слизистую оболочку, в которой одно или несколько водонерастворимых и/или мало растворимых в воде соединений диспергированы в виде твердых частиц в водной среде. 14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-13, предназначенная для нанесения на слизистую оболочку, дополнительно включающая водорастворимый полимер. 15. Фармацевтическая композиция по п.14, предназначенная для нанесения на слизистую оболочку,в которой водорастворимый полимер представляет одно или несколько соединений, выбранных из группы, включающей альгиновую кислоту, пропиленгликоль, пектин, (низш.)метоксилпектин, гуаровую камедь, гуммиарабик, каррагенин, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, ксантановую камедь, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. 16. Фармацевтическая композиция по п.14, предназначенная для нанесения на слизистую оболочку,в которой водорастворимый полимер представляет собой натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы. 17. Фармацевтическая композиция по п.14, предназначенная для нанесения на слизистую оболочку,в которой водорастворимый полимер представляет собой ксантановую камедь. 18. Фармацевтическая композиция по п.15, предназначенная для нанесения на слизистую оболочку,в которой водорастворимый полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу. 19. Фармацевтическая композиция по п.14, предназначенная для нанесения на слизистую оболочку,в которой комбинация водонерастворимого вещества и водорастворимого полимера представляет собой натриевую соль кармелозы кристаллической целлюлозы. 20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-19, предназначенная для нанесения на слизистую оболочку, дополнительно включающая поверхностно-активное вещество. 21. Фармацевтическая композиция по п.20, предназначенная для нанесения на слизистую оболочку,в которой поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 80. 22. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-21, предназначенная для нанесения на слизистую оболочку, где слизистая оболочка представляет собой слизистую оболочку носа.