Быстродействующий обезболивающий препарат и способ его получения

1 Изобретение относится к быстродействующему обезболивающему препарату, содержащему в качестве обезболивающего действующего вещества ибупрофен в матрице вспомогательных веществ, причем препарат имеет пористую структуру и плотность более 1 г/см 3 и до 2,5 г/см 3, а также к способу его получения. Применение ибупрофена, т.е. 2-(4. изобутилфенил)-пропионовой кислоты, в качестве нестероидного обезболивающего средства уже давно известно. Ибупрофен имеет ассиметричный атом углерода и находится в терапевтически применяемых формах в общем как рацемат. В отношении желаемого при обезболивающей терапии быстрого наступления действия проблемой является плохая растворимость действующего вещества. Из DE-C 36 39 038 известно обеспечение быстрого наступления действия посредством применения чистых S-(+)-изомеров. В DE-C 41 40 185 предлагается решение проблемы трудной растворимости ибупрофена применением коллоидно-дисперсных систем на базе желатина. Далее проблема плохой растворимости решается часто тем, что ибупрофен переводится в его водорастворимые соли. Однако ибупрофенат натрия является гидроскопичным и трудно поддается таблетированию. Ибупрофен предлагается также как лизиновая соль, которая по сравнению со свободными кислотами обеспечивает значительно более быстрое и более высокое максимальное значение уровня крови Сmах и до сих пор считается самой быстрой формой введения. Однако перевод кислоты в соль является более сложным и более дорогостоящим процессом. К тому же лизин как аминокислота имеет аллергический потенциал, вследствие чего лизиновая соль в некоторых странах как лекарственное средство не допускается. В WO 96/29061 описано изготовление прозрачных твердых растворов солей ибупрофена посредством способа экструзии расплава. Задачей изобретения является разработка быстродействующего препарата ибупрофена,который обеспечивает такое же хорошее действие, как и лизиновая соль. В соответствии с этим были разработаны вышеприведенные препараты и способ их получения. Согласно изобретению ибупрофен перерабатывают как свободную кислоту, предпочтительно, в форме рацемата. Также можно применять S(+)-ибупрофен. В зависимости от дозировки препараты могут содержать от 5 до 80 вес.%, предпочтительно от 20 до 60 вес.% ибупрофена. Подходящей дозировкой является,например, 200 или 400 млг на препарат. Действующее вещество имеется преимущественно,как так называемый твердый раствор в матрице вспомогательных веществ. Понятие твердый(1971. Матрица вспомогательных веществ содержит наряду с водорастворимыми полимерными связующими карбонаты, а также, в случае необходимости, обычные фармацевтические вспомогательные вещества. Термин водорастворимые означает, что в 100 г воды при 20 С растворяется, по крайней мере, 0,5 г, предпочтительно, по крайней, мере 2 г полимеров, в случае необходимости, также и коллоидно. В качестве полимерных связующих пригодны водорастворимые производные целлюлозы, такие как оксиалкилцеллюлоза, например,оксипропилцеллюлоза, а также водорастворимые гомо-и сополимеры N-винилпирролидона(NVP) со значением К (вязкости Фикентчера) в диапазоне от 10 до 90, предпочтительно К 25 до К 30. Подходящими сополимерами являются,например, сополимеры из N-винилпирролидона и винилацетата, например, сополимер из 60 вес.% N-винилпирролидона и 40 вес.% винилацетата со значением К 28 или К 30. Особенно предпочтителен в качестве полимерного связующего поливинилпирролидон (PVP) со значением К 30 (относительно определения значения К см. Н. Fikentscher, Cellulosechemie 13 (1932) стр. 58-64 и 71-74). Могут также применяться смеси связующих. Полимерные связующие могут применяться в количестве от 10 до 80 вес.%,предпочтительно от 30 до 70 вес.%, в пересчете на общий вес препарата. В качестве подходящих карбонатов следует привести щелочные карбонаты, карбонаты натрия и карбонаты калия, а также щелочноземельные карбонаты, карбонат кальция и карбонат магния. Далее также пригодны соответствующие гидрокарбонаты натрия и калия. Карбонаты и гидрокарбонаты могут применяться в количестве от 0,1 до 20 вес.%, предпочтительно, от 2 до 15 вес.%, в пересчете на общий вес препарата. Предпочтительно применяются безводные карбонаты или гидрокарбонаты. Предпочтительно применение молотых карбонатов, причем размер их зерен составляет менее 500 мкм. Дополнительно препараты могут содержать обычные фармацевтические вспомогательные вещества в обычных для них количествах,например стабилизаторы, антиокислители, красители, ароматические вещества, наполнители или такие стабилизаторы, как высокодисперсная двуокись кремния или смазочные средства. Далее препараты могут содержать также кодеин,кофеин или витамин С в обычном для них количестве. Получение препаратов по изобретению производится посредством смешения компонентов с применением усилия сдвига и подачи термической энергии. Предпочтительно смешение осуществляется в одно-или многошнековом экс 3 трудере, в частности, в двушнековом экструдере. Благодаря подаче термической энергии обеспечивается расплавление компонентов смеси. Это осуществляется обычно посредством нагрева экструдируемого материала до температуры в пределах от 50 до 180, предпочтительно от 80 до 130 С. Смешение действующего вещества с другими компонентами может осуществляться перед или после расплавления полимерных связующих средств. Расплавы не содержат растворителей, т.е. к ним не примешивается вода или органические растворители. Расплавленная смесь компонентов подается за счет движения шнеков в направлении к выходу экструдера, который предпочтительно выполнен как сопло. В последнем сегменте перед соплом создается вакуум в 10 до 600 мбар,предпочтительно от 30 до 200 мбар, в частности от 50 до 150 мбар. После экструзии через сопло еще пластичная масса перерабатывается в препаративную форму. Подходящими препаративными формами являются таблетки, в частности, болюсные таблетки, чечевицеобразные таблетки, таблетки для сосания, гранулят для питья, гранулят или гранулы для драже или заполнения капсул. Также пригодны свечи. Изготовление таблеток производится предпочтительно согласно описанному в ЕР-А 240 906 способу пропускания еще пластичного жгута между двумя приводимыми в противоположных направлениях валками с противолежащими углублениями в кожухе валков. Посредством выбора соответствующей формы этих углублений могут изготавливаться таблетки с местом лома. Гранулят может быть получен посредством холодной отбойки или, предпочтительно, горячей отбойки. Препаративные формы могут быть дополнительно снабжены известным покрытием, которое не имеет воздействия на способность выделения действующего вещества. Препараты согласно изобретению пригодны предпочтительно для орального введения. Они имеют плотность, определяемую гелиевым пикнометром, более 1 и до 2,5, предпочтительно от 1,1 до 2,0, и особенно предпочтительно от 1,4 до 1,9 г/см 3 и являются пористыми. Плотность определяется гелиевым пикнометром по стандарту OECD Guideline, Париж 1981, Test Guideline, стр. 100, или по промышленному стандарту Германии 55990 или 53243. При этом определяется объемное вытеснение жидкого гелия. Этот метод дает в отличие от обычных методов достоверную плотность твердого материала, а не плотность насыпного материала. Гелий вследствие своего малого атомного диаметра может проникать в малейшие трещины и поры. Средняя величина пор составляет, предпочтительно, 80 мкм, поры могут иметь диаметр в пределах от 10 до 300 мкм. В поперечном се 002853 4 чении препарата можно распознать сотовую структуру. Действующее вещество имеется в матрице предпочтительно в виде твердого раствора, что можно установить с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии и рентгеновского структурного анализа. Препараты могут иметься также и в виде смешанных форм, в которых часть действующего вещества имеется как твердый раствор и другая часть рекристаллизирована. Действующее вещество может быть также полностью рекристаллизовано. Долю рекристаллизированной свободной кислоты можно регулировать количеством подаваемого карбоната. В отличие от известных твердых растворов ибупрофена препараты согласно изобретению непрозрачны. Доля выделения действующего вещества,измеренная по методу вращающихся корзинок согласно американской фармакопее XXIII, составляет, по крайней мере, 95% через 10 мин. Препараты согласно изобретению являются не только быстро выделяющимися, но и быстро действующими. Время (tmах) до достижения максимального уровня плазмы крови (Сmах) лежит в пределах 0,5 ч. Значения по площади под кривой (далее:AUC) препарата согласно изобретению, т.е. по площади под кривой зависимости концентрации от времени, которая представляет собой меру количества действующего вещества в организме, вполне сравнимы с обычными, имеющимися на рынке, быстро действующими лизинатами ибупрофена. По сравнению с уровнем техники неожиданным было то, что препарат согласно изобретению является биоэквивалентным лизинату ибупрофена. Также неожиданным было то, что созданием вакуума перед входом в экструдер получают пористые препараты с плотностью более 1 г/см 3. Примеры Приведенные в нижеследующих примерах составы предварительно смешивают и подают в питатель двушнекового экструдера марки ZSK40 фирмы Вернер унд Пфлайдерер, Германия). Экструзию производят при расходе 25 кг/ч и числе оборотов шнеков 90 об/мин. Температура отдельных зон (звеньев") экструдера, а также обогреваемой сопловой планки составляет: зона 1:80 С, зона 2:120 С, зона 3:130 С, зона 4:130 С, головка:130 С, сопло 130 С. В зоне 4 создают вакуум в 51,5 мбар. Из экструдерной массы изготавливают болюсные таблетки описанным в ЕР-А 240906 способом каландирования. Выделение действующего вещества измеряют посредством метода вращающихся корзинок (по американской фармакопее XXIII). Измерение проводят при 37 С в тесте no-change при значении рН 7,2 и при числе оборотов 150 об/мин. В качестве испытательной среды применяют 0,05-ый молярный водный раствор гидрофосфата калия, который устанавливают натровым щелоком на значение рН 7,2. Отвешивают соответствующее количество препарата. Определение содержания составных частей проводят фотометрически посредством УФспектра при 256 - 270 нм с применением сравнительного стандарта. Таблетки снабжают имеющимся на рынке покрытием (OpadryT OY-S-24939 фирмы Colorcon), а именно 15 вес%-ной водной дисперсией следующего состава: 58,04% гидроксипропилметилцеллюлозы с вязкостью в 6 мпуаз, 5,76 гидроксипропилметилцеллюлозы с вязкостью в 15 мпуаз, 5,76% гидроксипропилцеллюлозы,11,16% талька, 9% полиэтиленгликоля 400,1,61% полиэтиленгликоля 6000, 8,18% двуокиси титана, 0,19% красного железноокисного пигмента, 0,15% высокодисперсной двуокиси кремния, 0,15% докусата натрия (в вес.%). Покрытие производится известным методом опрыскивания в дражировочном котле. Определение плотности осуществляют в жидком гелии с помощью ультрапикнометра 1000 формы Quantachrome Corp. Пример 1. Поливилпирролидон с К 30 55,07 вес.% Кополивидон К 28 10,89 вес.% 10,00 вес.%Na2CО 3 безвод. по DAB Ибупрофен 23,53 вес.% Высокодисперсная двуокись кремния 0,51 вес.% Вес таблеток: 850 мг без оболочки Оболочка 15 мг,Доза ибупрофена 200 мг,Выделение через 10 мин 100% Плотность непокрытого ядра таблетки 1,573 г/см 3 Пример 2. Поливилпирролидон с К 30 Безводн. Na2CO3 Ибупрофен Высокодисперсная двуокись кремния Вес таблеток: 650 мг, покрытие 15 мг,Доза ибупрофена 200 мг Выделение через 10 мин 100% Плотность непокрытого ядра таблетки 1,841 г/см 3 Пример 3. Поливинилпирролидон с К 30 Безводн. Nа 2 СО 3. Ибупрофен Вес таблеток: 850 млг без покрытия Доза ибупрофена 400 мг Определение фармакокинетических параметров 6 Определение этих параметров осуществляют на единичной дозе (200 мг) на здоровых мужчинах. Применяют препарат согласно примеру 1. Для сравнения применяют имеющийся на рынке лизинат ибупрофена (торговый продукт Долормин, пленочные таблетки, 342 мг лизиновой соли ибупрофена, что соответствует 200 мг ибупрофена). Фармакокинетические параметры Дается геометрическое среднее (n=12). На фиг. 1 показана кривая плазмы крови в течение 12 ч. При этом концентрация плазмы в[мг/л] нанесена в зависимости от времени в [ч] как геометрическое среднее, n=12. Кривые на фиг. 1 показывают-V- ибупрофен 200 мг, пленочная таблетка согласно примеру 1 О пленочная таблетка Долормина Кривые в основном идентичны. Далее при помощи электронного микроскопа проводят исследование поверхности излома непокрытой таблетки по примеру 1. Исследование проводят на поверхности излома,покрытой металлом методом испарения. На фиг. 2 четко можно распознать открытые к поверхности излома поры. Также здесь можно видеть закрытые поры как круглые маленькие углубления. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Быстродействующий обезболивающий препарат, содержащий в качестве обезболивающего вещества ибупрофен в матрице вспомогательных веществ и имеющий пористую структуру и плотность от более 1 и до 2,5 г/см 3. 2. Препарат по п.1, имеющий плотность от 1,4 до 1,9 г/см 3. 3. Препарат по п.1 или 2, содержащий в качестве матричного вспомогательного вещества, по крайней мере, одно термопластично перерабатываемое полимерное связующее. 4. Препарат по п.3, содержащий в качестве полимерного связующего гомо- или сополимерN-винилпирролидона. 5. Препарат по пп. с 1 по 4, получаемый за счет приложения усилия сдвига и экструзии смеси из ибупрофена и матричного вспомогательного вещества. 6. Препарат по одному из пп. с 1 по 6, получаемый с применением щелочных или щелочно-земельных карбонатов в качестве матричных вспомогательных веществ. 7. Препарат по одному из пп. с 1 по 6, содержащий ибупрофен в виде рацемата. 8. Способ получения обезболивающего препарата по пп. с 1 по 7 путем смешения обезболивающего вещества с матричными вспомогательными веществами с применением усилия сдвига и экструзии через сопло с последующим 8 формованием, отличающийся тем, что пластифицированную смесь перед экструзией через сопло подвергают воздействию вакуума.