Гранулированный препарат и способ его получения

1 Область техники Изобретение относится к гранулированному препарату, который не слеживается даже при нагревании и во влажной среде и у которого неприятный вкус лекарственного средства может быть замаскирован. Предшествующий уровень техники Среди различных лекарственных форм, таких как таблетки и капсулы, большое значение имеют гранулированные препараты, например гранулы и порошки. Гранулированный препарат имеет большое преимущество потому, что его дозу можно свободно изменять, его легко могут принимать дети и пожилые люди, в связи с чем может быть улучшено его соответствие. Ввиду быстрого роста в последние годы числа пожилых больных потребность в гранулированных препаратах увеличилась. С другой стороны, даже гранулированный препарат не всегда можно легко принимать, в особенности в том случае, когда он содержит лекарственное средство, имеющее неприятный вкус. Для решения этой проблемы предлагались различные методики изготовления фармацевтических препаратов. Наиболее часто применяемая методика состоит в покрытии поверхности частиц средством для покрытия, которое не растворяется во рту, например воском или водонерастворимыми полимерами. Средство для покрытия этого типа наносят в виде покрытия,наносимого распылением из раствора в органическом растворителе. Однако применение органического растворителя приводит к появлению многих проблем, например, таких, как неблагоприятное воздействие на здоровье рабочего персонала, загрязнение окружающей среды и появление в препарате остатка растворителя. Поэтому была создана и широко используется водная композиция для покрытия, полученная путем диспергирования средства для покрытия в воде вместе с пластификатором. Однако этот метод является все же неподходящим для таких веществ, которые являются неустойчивыми к воздействию воды. Кроме того, когда этот метод применяют для лекарственного средства, легко растворимого в воде, лекарственное средство легко растворяется в композиции для покрытия. В результате частицы во время нанесения покрытия обладают склонностью прилипать друг к другу с образованием агломератов или слой покрытия не может образоваться в достаточной степени. Более того, когда композицию для покрытия наносят путем распыления, производственные условия, например такие, как скорость нанесения покрытия, температура и другие параметры, могут очень отличаться. Поэтому для получения препарата с постоянным качеством необходим весьма точный способ контроля. Кроме вышеупомянутой методики покрытия с целью замаскирования горечи был предложен способ нанесения покрытия из расплава,в котором мелкозернистое порошкообразное 2 лекарственное средство гранулируют из расплава вместе с глицеролмоностеаратом, который представляет собой маслянистое вещество, с мелкозернистым порошкообразным разбавителем или без него, и посредством нанесения покрытия из расплава с применением средства для покрытия, состоящего только из талька, получают образованные частицы. Однако оказалось,что частицы, полученные этим способом, обладают склонностью к слипанию при их нагреве и во влажной среде. Известно, что, как правило, частицы, содержащие маслянистое вещество, слипаются при хранении при температуре плавления маслянистого вещества или ниже этой температуры(см. Wakiyama Naoki, Pharm. Tech. Japan, Vol. 10, p. 819 (1994). Сообщалось, что на слеживание частиц оказывают влияние такие факторы,как размер частиц и содержание маслянистого вещества. Для предотвращения агломерации и слеживания гранулированного препарата предлагалось добавление небольшого количества мелкозернистой порошкообразной добавки (см.(1968. Однако было признано, что добавление небольшого количества мелкозернистой порошкообразной добавки к системе частиц, содержащей маслянистое вещество, вызывает специфическое явление, состоящее в том, что текучесть частиц уменьшается и, кроме того, увеличивается их слеживание (Wakiyama Naoki. Ibid(там же. Целью изобретения является получение гранулированных препаратов, которые не слеживаются даже при нагревании и во влажной среде и у которых неприятный вкус лекарственного средства может быть замаскирован. Описание изобретения Изобретение относится к гранулированному препарату, содержащему частицы, полученные грануляцией из расплава порошкообразного легкоплавкого маслянистого вещества и порошкообразного лекарственного средства, при этом частицы покрывают мелкозернистым порошкообразным гидрофобным и маслопоглощающим полимерным соединением (по желанию, вместе с мелкозернистым порошкообразным разбавителем) посредством нанесения покрытия из расплава, и к способу его получения. Легкоплавкое маслянистое вещество, которое может быть использовано в изобретении,не ограничивают какими-либо конкретными веществами; оно представляет собой маслянистое вещество, имеющее температуру плавления от 30 до 100 С, предпочтительно от 50 до 80 С. Примеры подходящих легкоплавких маслянистых веществ включают эфиры, такие как глицеролмоностеарат, ацетилированный глицеролмоностеарат, сорбитанмоностеарат, гексадецил 3 пальмитат и октадецилстеарат; воски, например карнаубский воск и пчелиный воск; углеводороды, например парафин и микрокристаллический воск; и жиры и масла, например гидрированное масло, желтый воск и масло какао; при этом глицеролмоностеарат является предпочтительным. Предпочтительно обычно применяют легкоплавкое маслянистое вещество, имеющее размер частиц от 100 до 850 м, но в зависимости от лекарственной формы предпочтительный размер частиц изменяется. Так, например, для получения гранул используют частицы размером от 360 до 850 м, предпочтительно размером от 350 до 700 м; и для получения мелкозернистых гранул используют частицы размером от 100 до 250 м, предпочтительно от 110 до 200 м. Термин "размер частиц", который применяют здесь, за исключением ссылочных примеров и примеров, означает средний размер частиц. Легкоплавкое маслянистое вещество используют обычно в количестве от 0,01 до 0,5 мас. ч., предпочтительно от 0,05 до 0,3 мас. ч. на 1 мас. ч. полученного конечного гранулированного препарата. Хотя лекарственное средство, применяемое в настоящем изобретении, не ограничивают каким-либо образом, горькие на вкус лекарственные средства, например нефилацетам, левофлоксацин, экабапид и т.д., являются предпочтительными для цели и осуществления настоящего изобретения. Лекарственное средство применяют в порошкообразной форме, с размером частиц не более чем 50 м, предпочтительно от нескольких до 10 м. Лекарственное средство применяют обычно в количестве от 0,01 до 0, 5 мас. ч. на 1 мас. ч. полученного конечного гранулированного препарата. Когда лекарственное средство и легкоплавкое маслянистое вещество гранулируют с помощью способа грануляции из расплава, в комбинации, по желанию, могут быть использованы порошкообразные разбавители,например кукурузный крахмал, лактоза и тальк. Как правило, используют разбавители, имеющие размер частиц не более 50 м, в количестве от около 0,02 до 0,3 мас. ч. на 1 мас. ч. полученного конечного гранулированного препарата. Термин "грануляция из расплава", который используется здесь, означает способ, в котором моноядерные частицы получают посредством однородного прилипания порошкообразного лекарственного средства (и, если применяют,разбавителя) к маслянистому веществу, применяемому в качестве сердцевины, при этом слипание происходит в результате плавления при нагревании маслянистого вещества в системе псевдоожиженного слоя (см. Ryushi Sekei to(Oct., 30, 1994. Более конкретно, грануляцию из расплава осуществляют путем смешивания мелкозернистого порошкообразного легкоплавкого маслянистого вещества, порошкообразного лекарственного средства и, по желанию, порошкообразного разбавителя, перемешивания порошковой смеси для получения слоя псевдоожиженного порошка при нагревании до температуры плавления легкоплавкого маслянистого вещества или выше этой температуры, после чего осуществляют охлаждение для однородного прилипания лекарственного препарата и разбавителя вокруг легкоплавкого вещества, применяемого в качестве сердцевины, и затем для получения моноядерных частиц осуществляют охлаждение ниже температуры плавления. Температура нагрева, при которой осуществляют грануляцию из расплава, обычно выше температуры плавления легкоплавкого маслянистого вещества примерно на величину от 5 до 45 С. Время грануляции, хотя и изменяется в зависимости от вида применяемого исходного сырья и масштаба производства, обычно составляет от 10 до 30 мин при масштабе производства от около 1 до 10 кг. Затем полученные частицы покрывают средством для покрытия, включающим мелкозернистое порошкообразное гидрофобное и маслопоглощающее полимерное соединение и,если применяют, мелкозернистый порошок разбавителя, например талька, путем нанесения покрытия из расплава для получения гранулированного препарата этого изобретения. Термин "гидрофобный", который используется здесь для полимерного соединения, означает "более совместимый с маслом, чем с водой". Вещества с такими свойствами являются почти нерастворимыми в воде, но легкорастворимыми в масле или в неполярных растворителях. Термин "маслопоглощающий", который используется здесь, означает способность к селективному поглощению масла и набуханию с помощью масла. В гидрофобные и маслопоглощающие полимерные соединения включены производные целлюлозы, например этилцеллюлоза. Обычно применяют такие соединения, которые имеют размер частиц не более 10 м. Гидрофобное и маслопоглощающее полимерное соединение применяют в количестве от около 0,0001 до 0,5 мас. ч., предпочтительно от 0,001 до 0,1 мас. ч. на 1 мас. ч. полученного гранулированного препарата. Разбавитель, который может быть использован при нанесении покрытия из расплава,обычно имеет размер частиц не более 50 м, и его применяют в адекватном количестве, обычно от около 0,1 до около 0,5 мас. ч. на 1 мас. ч. полученного гранулированного препарата. Термин "покрытие, наносимое из расплава", который используется в изобретении, озна 5 чает методику, включающую смешивание частиц, полученных грануляцией из расплава, с мелкозернистым порошкообразным средством для покрытия и нагревание порошковой смеси в системе псевдоожиженного слоя при температуре плавления легкоплавкого маслянистого вещества или выше этой температуры, вследствие чего легкоплавкое маслянистое вещество расплавляется, просачивается на поверхность частиц и прилипает к средству для покрытия,находящемуся вокруг частиц, при этом используется такое свойство расплавленного маслянистого вещества, как липкость (см. Ryushi Sekkei(Oct., 30, 1994. Нанесение покрытия из расплава в изобретении можно осуществлять путем смешивания частиц, полученных грануляцией из расплава,которая описана выше, с мелкозернистым порошкообразным гидрофобным и маслопоглощающим полимерным соединением и, по желанию, с мелкозернистым порошкообразным разбавителем, нагрева порошковой смеси при температуре плавления легкоплавкого маслянистого вещества или выше этой температуры во время псевдоожижения, обработки в барабане или перемешивания, вследствие чего полимерное соединение прилипает к частицам, образуя слой покрытия, включающий низкоплавкое маслянистое вещество, полимерное соединение и, если применяют, разбавитель. Достаточные эффекты, получаемые вследствие нанесения покрытия из расплава, можно ожидать при применении условий нагрева и времени грануляции, подобных тем, которые применяют при грануляции из расплава. Охлаждение, осуществляемое после нанесения покрытия из расплава, дает в качестве продукта согласно изобретения гранулированный препарат. Порошкообразные материалы, применяемые в изобретении, т.е. порошкообразное легкоплавкое маслянистое вещество, порошкообразное лекарственное средство, порошкообразный разбавитель и порошкообразное полимерное соединение получают путем измельчения исходных материалов посредством обычно применяемого размельчителя, например шаровой мельницы или струйной мельницы и при необходимости, просеивания порошка для получения частиц желательного размера. Гранулометрический состав полученного гранулированного препарата можно сделать более однородным путем пропускания через сито с желательным размером отверстий. Смешивание полученного гранулированного препарата с подходящим средством для придания гладкости и/или средством для покрытия может обеспечить придание гранулированному препарату большего противодействия слеживанию. 6 Подходящие вещества, придающие гладкость, включают тальк, ангидрид кремниевой кислоты, алюмометасиликат магния, их смесь и подобные вещества. Применяемые средства для покрытия включают диоксид титана, оксид магния, их смесь и подобные вещества. Вещество,придающее гладкость, и/или средство для покрытия обычно используют в количестве от 1 до 5 мас.% в расчете на общую массу полученного таким образом гранулированного препарата. Размер частиц вещества, придающего гладкость,или средства для покрытия находится в соответствии со стандартными размерами коммерчески пригодных веществ, придающих гладкость, или средств для покрытия, и их размер обычно находится в диапазоне от 0,001 до 75 м. Наилучший вариант осуществления изобретения Настоящее изобретение будет проиллюстрировано более подробно со ссылкой на ссылочные примеры и примеры. Примеры Ссылочный пример 1. В гранулятор с псевдоожиженным слоем (Gllat WSG-5) для осуществления грануляции поместили 1,2 кг нефилацетама (средний размер частиц 50 м или менее), 1,08 кг талька (размер частиц 100 м или менее), 0,534 кг лактозы (размер частиц 250 м или менее), 0,27 кг кукурузного крахмала (размер частиц 125 м или менее) и 0,846 кг глицеролмоностеарата (средний размер частиц от 100 до 200 м) и порошковую смесь при нагревании подвергли псевдоожижению при температуре воздуха на входе 90 С. После охлаждения частицы пропустили через сито с размером отверстия 500 м, получив при этом частицы (мелкозернистые гранулы). Полученные частицы, весящие 3,275 кг,поместили в гранулятор с псевдоожиженным слоем вместе с 1,650 кг талька (размер частиц 100 м или менее) и в течение около 20 мин подвергли псевдоожижению при нагревании и температуре воздуха на входе 90 С до тех пор,пока весь порошок талька не прилип к частицам. Путем подачи увлажнителя с целью охлаждения покрытых частиц до 40 С для получения гранулированного препарата (мелкозернистых гранул) горячий воздух заменили воздухом комнатной температуры. Пример 1. Частицы, полученные грануляцией из расплава перед нанесением покрытия из расплава согласно ссылочному примеру 1, подвергли нанесению покрытия из расплава тем же способом, который описан в ссылочном примере 1, за исключением того, что часть порошка талька заменили этилцеллюлозой (средний размер частиц 10 м или менее) в количестве от 2 до 50 мас.% в расчете на общую массу средства для покрытия, получили гранулированный препарат (мелкозернистые гранулы). Каждый из гранулированных препаратов,полученных в ссылочном примере 1 и примере 1, оценили с точки зрения слеживания, замаскирования горечи во рту и повторного растворения (Т 75%) в соответствии со следующими ме 8 тодами испытания. Слеживание наблюдали невооруженным глазом (табл. 1). В табл. 1 "+" означает слеживание, частичное слеживание и "-"отсутствие слеживания. Таблица 1 Влияние этилцеллюлозы на предотвращение слеживания мелкозернистых гранул нефилацетама (через 1 месяц) Ссылочный Пример 1 А Пример 1 В Пример 1 С Пример 1D пример 1 Содержание этилцеллюлозы (мас.%) 25 С, 75% 30 С, 92% 40 С, 75% 50 С Из табл. 1 видно, что этилцеллюлоза оказывает предотвращающее воздействие на слеживание независимо от ее содержания в средстве для покрытия. Пробу препарата весом 0,75 г положили в рот и измерили количество времени, в течение которого во рту не чувствовалась горечь, для получения среднего значения (n=6) (в табл. 2 цифры в круглых скобках означают максимальное и минимальное значения в каждом опыте). Испытание на повторное растворение осуществили в соответствии с Фармакопеей Японии. Общие методы испытания, метод испытания на повторное растворение (2). В качестве испытуемой жидкости применяли воду. Через 2, 5, 10,15, 20, 30, 40 и 60 мин от начала испытания взяли аликвоту испытуемой жидкости и для получения степени повторного растворения нефилацетама измерили поглощающую способность. Вычислили время, необходимое для достижения степени повторного растворения, равной 75% (Т 75%) (табл. 2). Таблица 2 Время замаскирования горечи и время, необходимое для повторного растворения(Т 75%) мелкодисперсных гранул нефилацетама Ссылочный пример 1 Пример 1 А Пример 1 В Пример 1 С Пример 1D Содержание этилцеллюлозы (мас.%) Время замаск. горечи Как показано в табл. 2, время замаскирования горечи с увеличением содержания этилцеллюлозы постепенно увеличивается. Что же касается времени повторного растворения (Т 75%), изменение с увеличением содержания этилцеллюлозы до 10% является очень незначительным, в то время как при увеличении содержания этилцеллюлозы более 10% наблюдается тенденция к увеличению такого изменения. Пример 2. Гранулированный препарат, полученный в примере 1 А, весящий 988 г, тщательно смешали с 12 г смеси талька и кремниевого ангидрида при соотношении компонентов в смеси 9:1 (по весу), при этом получили препарат, содержащий ожижающий агент. Ссылочный пример 2. В гранулятор с псевдоожиженным слоем (типа FIO-5) для осуществления грануляции поместили 0,6 кг левофлоксацина (средний размер частиц 20 м или менее), 1,5 кг талька, 1,176 кг лактозы и 0,924 кг глицеролмоностеарата (средний размер частиц от 100 до 200 м) и порошковую смесь подвергли псевдоожижению при нагревании и температуре воздуха на входе 90 С. После охлаждения частицы пропустили через сито с размером отверстия 500 м, получив при этом гранулы(мелкозернистые гранулы). Полученные гранулы, весящие 3,5 кг, поместили в гранулятор с псевдоожиженным слоем вместе с 1,5 кг талька, и в течение около 15 мин подвергли псевдоожижению при нагревании при входной температуре воздуха, равной 90 С, до тех пор, пока весь порошок талька не прилип к частицам. Путем подачи увлажнителя с целью охлаждения покрытых частиц до 40 С для получения гранулированного препарата(мелкозернистых гранул) горячий воздух заменили воздухом комнатной температуры. Соответственные размеры частиц применяемых талька и лактозы были такими же, как в ссылочном примере 1. Пример 3. Частицы, полученные грануляцией из расплава в ссылочном примере 2, перед нанесением покрытия из расплава подвергли нанесению покрытия из расплава тем же способом, который описан в ссылочном примере 2, за исключением того, что часть порошка талька заменили этилцеллюлозой (средний размер частиц 10 м или менее) в количестве 11 мас.% в расчете на общую массу средства для покрытия, 10 получили гранулированный препарат (мелкозернистые гранулы). Каждый из гранулированных препаратов,полученных в ссылочном примере 2 и примере 3, оценили с точки зрения замаскирования горечи во рту и повторного растворения (Т 75%) тем же самым методом, который описан выше. В табл. 3 показаны минимальное и максимальное время замаскирования горечи, в течение которого она не чувствовалась во рту, а также время,необходимое для достижения степени повторного растворения 75% (табл. 3). Таблица 3 Время замаскирования горечи и время элюирования (Т 75%) мелкодисперсных гранул левофлоксацина Ссылочный пример 2 Пример 3 Содержание этилцеллюлозы (мас.%) 0 11,7 Время замаскирования горечи (с) 20-40 30-50 Время повторного растворения (мин) (Т 75%) 4,3 7,4 Пример 4. Гранулированный препарат, полученный в примере 3, весящий 967 г, смешали с 33 г смеси кремниевого ангидрида и талька при соотношении компонентов в смеси 10:1 (по весу) (средний размер частиц в смеси 50 м или менее), при этом получили препарат содержащий вещество, придающее гладкость. Полученный препарат герметично упаковали в сосуд. Герметично упакованные полученные препараты оценили с точки зрения слеживания в соответствии со следующим методом испытаний. Метод испытания на слеживание: 20 г полученной пробы герметично упаковали в калиброванный сосуд под 5, хранили при условиях, показанных ниже в табл. 4, и охладили до комнатной температуры (1 ч при комнатной температуре). Полученные результаты показаны ниже в табл. 4, в которой:+ - слеживаниевся или часть испытуемой пробы осталась в сосуде даже после того,как он был перевернут вверх дном;- частичное слеживаниеиспытуемая проба в сосуде не осталась, однако, после того как сосуд перевернули вверх дном, в падающей пробе частично образовались агломераты;- слеживания нетиспытуемая проба в сосуде не осталась, и после того, как сосуд перевернули вверх дном, в падающей пробе агломератов не было. Таблица 4 Слеживание мелкозернистых гранул левофлоксацина Ссылочный пример 2 Содержание этилцеллюлозы (мас.%) 0 40 С х 1 месяц Пример 5. Гранулированный препарат, полученный в примере 3, весящий 959,5 г, смешали с 40,5 г смеси диоксида титана и кремниевого ангидрида при соотношении компонентов в смеси 20,5 : 20 (по весу) (средний размер частиц в смеси 50 м или менее), при этом получили препарат, содержащий вещество, придающее гладкость, и средство для покрытия. Полученный препарат герметично упаковали в сосуд и хранили при условиях, показанных ниже в табл. 5. Оценили слеживание препаратов. Результаты показаны ниже в табл. 5. Таблица 5 11 кг талька, 0,534 кг лактозы, 0,27 кг кукурузного крахмала (размер частиц 125 м или менее),0,846 кг глицеролмоностеарата (средний размер частиц от 100 до 200 м), и 0,12 кг натрийкроскармелозы (размер частиц 250 м или менее) и порошковую смесь подвергли псевдоожижению при температуре воздуха на входе 90C. После охлаждения частицы пропустили через сито с размером отверстия 500 м, получив при этом гранулы (мелкозернистые гранулы). Полученные гранулы, весящие 3,2 кг, поместили в гранулятор с псевдоожиженным слоем вместе с 1,65 кг талька и 0,035 кг этилцеллюлозы (средний размер частиц 10 м или менее) и в течение около 20 мин подвергли псевдоожижению при нагревании и температуре воздуха на входе 90C до тех пор, пока весь тальк и вся этилцеллюлоза не прилипли к частицам. Путем подачи увлажнителя с целью охлаждения покрытых частиц до 40 С для получения гранулированного препарата (мелкозерни 000467 12 стых гранул) горячий воздух заменили воздухом комнатной температуры. Полученный таким образом гранулированный препарат, весящий 980 г, смешали с 20 г смеси диоксида титана и кремниевого ангидрида при соотношении компонентов в смеси 15:5(по весу) (средний размер частиц смеси 50 м или менее), при этом получили препарат, содержащий вещество, придающее гладкость, и средство для покрытия. Двадцать граммов полученного препарата герметично упаковали в калиброванный сосуд под 5 и хранили при условиях, показанных в табл. 4. Соответственные размеры частиц применяемых талька и лактозы были такими же, как в ссылочном примере 1. Слеживание препарата оценили тем же самым способом, который приведен в примере 4. Результаты показаны ниже в табл. 6. Таблица 6 Слеживание мелкозернистых гранул нефилацетама Условия Пример 5 40 С х 75% х 1 месяц Промышленная применимость Гранулированный препарат настоящего изобретения, который описан выше, проявляет превосходные свойства в отношении слеживания, замаскирования неприятного вкуса лекарственного средства во рту, действия лекарственного средства, внешнего вида, твердости,устойчивости и т.д. Кроме того, настоящее изобретение обладает следующими преимуществами:(1) В отличие от традиционных маскирующих частиц нет необходимости в отдельном получении связующего раствора или композиции для покрытия, поэтому время, необходимое для получения препарата, может быть в значительной степени уменьшено, и может быть получен гранулированный препарат постоянного качества с высоким выходом путем применения простой аппаратуры без необходимости ограничения и усложнения производственных условий.(2) Не применяется растворитель. Поэтому не возникают проблемы, являющиеся результатом органического растворителя, что является благоприятным с точки зрения безопасности,гигиены, охраны окружающей среды и отсутствия растворителя в продукте. Не ухудшается стойкость лекарственного средства.(3) Путем изменения размера частиц легкоплавкого маслянистого вещества можно легко регулировать размер частиц продукта. Так, например, при применении глицеролмоностеарата, имеющего при гранулировании из расплава средний размер частиц от 150 до 250 м, получают мелкодисперсные гранулы, имеющие размер частиц от 250 до 500 м, при применении глицеролмоностеарата, имеющего средний размер частиц от 300 до 850 м, получают гранулы,имеющие размер частиц от 500 до 1400 м.(4) Маскирующие свойства и действие лекарственного средства можно контролировать путем регулирования количества легкоплавкого маслянистого вещества или гидрофобного и маслопоглощающего высокополимерного соединения или вида или количества разбавителя. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Гранулированный препарат, содержащий частицы, полученные грануляцией из расплава порошкообразного легкоплавкого маслянистого вещества и порошкообразного лекарственного средства, покрытые путем нанесения из расплава мелкозернистым порошкообразным гидрофобным и маслопоглощающим полимерным соединением. 2. Способ получения гранулированного препарата, включающий гранулирование из расплава порошкообразного легкоплавкого маслянистого вещества и порошкообразного лекарственного средства и покрытие полученных частиц мелкозернистым порошкообразным гидрофобным и маслопоглощающим высокополи 13 мерным соединением посредством нанесения покрытия из расплава. 3. Гранулированный препарат по п.1, в котором легкоплавкое маслянистое вещество представляет собой жир или масло. 4. Гранулированный препарат по п.3, в котором упомянутый жир или масло представляют собой глицеролмоностеарат. 5. Гранулированный препарат по п.1, в котором гидрофобное и маслопоглощающее полимерное соединение представляет собой этилцеллюлозу. 6. Гранулированный препарат по любому из пп.3, 4 и 5, где лекарственным средством является нефилацетам. 7. Гранулированный препарат по любому из пп.3, 4 и 5, где лекарственным средством является левофлоксацин. 8. Гранулированный препарат по любому из пп.1, 3, 4, 5, 6 и 7, где легкоплавкое маслянистое вещество имеет средний размер частиц от 100 до 850 м. 9. Гранулированный препарат по п.8, где лекарственный препарат имеет средний размер частиц не более 50 м. 10. Смесь, содержащая гранулированный препарат, содержащий частицы, полученные 14 грануляцией из расплава порошкообразного легкоплавкого маслянистого вещества и порошкообразного лекарственного средства, покрытые путем нанесения из расплава мелкозернистым порошкообразным гидрофобным и маслопоглощающим полимерным соединением, вещество, придающее гладкость, и/или средство для покрытия. 11. Смесь по п.10, где лекарственным средством является нефилацетам, легкоплавкое маслянистое вещество представляет собой глицеролмоностеарат, гидрофобное и маслопоглощающее полимерное соединение представляет собой этилцеллюлозу, вещество, придающее гладкость, представляет собой ангидрид кремниевой кислоты и средство для покрытия представляет собой диоксид титана. 12. Смесь по п.10, где лекарственным средством является левофлоксацин, легкоплавкое маслянистое вещество представляет собой глицеролмоностеарат, гидрофобное и маслопоглощающее полимерное соединение представляет собой этилцеллюлозу, вещество, придающее гладкость, представляет собой ангидрид кремниевой кислоты и средство для покрытия представляет собой диоксид титана.