Способ лечения оппозиционного расстройства

1 Изобретение относится к области фармацевтической химии и психиатрии и предлагает способ лечения психического расстройства, известного, как оппозиционное расстройство (поведение открытого неповиновения). Дети и подростки, страдающие оппозиционным расстройством, проявляют враждебность, открытое неповиновение и негативную форму поведения чаще, чем обычно наблюдают у других индивидуумов аналогичного умственному развитию. Они спорят со взрослыми, часто сердятся и обижаются, часто выходят из себя,ругаются, игнорируют нормы поведения и требования взрослых и умышленно привлекают внимание раздражающим поведением. Они не рассматривают себя как проблему, а скорее оправдывают свое поведение как ответ на неблагоприятные обстоятельства. Для лечения оппозиционного расстройства(ODD) используют такую же терапию, как для лечения расстройства - дефицита внимания гиперактивности (ADHD), например, лечение метилфенидатом (риталин; Ritalin), который оказывает норадренэргическое и допаминэргическое действие. Gross показал, что интенсивность определенных симптомов оппозиционного расстройства отдельных больных снижается при усилении стандартных терапий ADHD буспироном (Gross, J. Am. Acad. Child Adolesc.Psychiatry, 34 (10), 1260 (1995. Большинство пациентов резистентны к этой терапии или прерывают лечение вследствие невыносимых побочных эффектов. К тому же, вследствие высокой вероятности злоупотребления лекарственным средством пациентами с оппозиционным расстройством, проблематично применение таких стимуляторов, как метилфенидат. Необходимость безопасной и эффективной терапии оппозиционного расстройства без недостатков общепринятых терапий продолжает быть проблемой при лечении этого психиатрического расстройства. В данном изобретении представлен способ лечения оппозиционного расстройства, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества ингибитора обратного поглощения норэпинефрина. Множество соединений, включая соединения, подробно обсуждаемые ниже, являются ингибиторами обратного поглощения норэпинефрина и, несомненно, еще больше их будет идентифицировано в будущем. В практическое применение данного изобретения включают ингибиторы обратного поглощения, 50% эффективные концентрации которых составляют приблизительно 1000 нМ или меньше, описанные в протоколе Wong et al Drug Development Research, 6, 397 (1985). Ингибиторы обратного поглощения норэпинефрина, эффективные в способе данного изобретения, характеризуются как избирательные для ингибирования обратного поглощения нейротрансмиттеров в связи с их 2 способностью действовать как прямые агонисты или антагонисты на другие рецепторы. Эффективные в способе данного изобретения ингибиторы обратного поглощения норэпинефрина включают, но не ограничиваются, томоксетин,(R)-(-)-N-метил-3-(2-метилфенокси)-3-фенилпропиламин, который обычно вводят в виде гидрохлорида. Впервые томоксетин был описан в патенте США 4314081. Используемый в описании термин "томоксетин" относится к любой соли присоединения кислоты или свободного основания молекулы. См., например, Gehlert,et at., Neuroscience Letters, 157, 203-206 (1993),для обсуждения томоксетина как ингибитора обратного поглощения норэпинефрина; Соединения формулы I где Х означает С 1-С 4-алкилтио, a Y означает С 1 С 2-алкил или его фармацевтически приемлемую соль. Соединения формулы I описаны в патенте США 5281624, Gehlert, Robertson and Wong иGehlert, et al., Life Sciences, 55 (22), 1915-1920,(1995). Предполагают, что соединения являются ингибиторами обратного поглощения норэпинефрина в мозгу. Также объясняют, что соединения существуют в виде стериоизомеров и что они, соответственно, включают не только рацематы, но также изолированные индивидуальные изомеры, а также смеси индивидуальных изомеров. Например, соединения формулы I включают следующие разновидности образцов:(R)-N-метил-3-(2-метилтиофенокси)-3 фенилпропиламин. Ребоксетин (Edronax), 2-[-(2-этокси) феноксибензил]морфолин, обычно вводят в виде рацемата. Впервые он был описан в патенте США 4229449, в котором описывают его применение для лечения депрессии. Ребоксетин является селективным ингибитором обратного поглощения норэпинефрина. Используемый в описании термин "ребоксетин" относится к любой соли присоединения кислоты или к свободному основанию молекулы, существующей в виде рацемата или любого энантиомера. Дулоксетин, N-метил-3-(1-нафталенилокси)-3-(2-тиенил)пропанамин, обычно вводят в виде гидрохлорида и в виде (+)-энантиомера. Впервые дулоксетин был предложен в патенте США 4956388, в котором показана его высокая эффективность. Используемый в описании термин "дулоксетин" относится к любой соли присоединения кислоты или свободного основания молекулы. Венлафаксин известен из литературы, а способ его синтеза и его активность как ингибитора обратного поглощения серотонина и норэпинефрина описаны в патенте США 4761501. В том же патенте венлафаксин идентифицируют как соединение А; и Милнаципран, (N,N-диэтил-2-аминометил 1-фенилциклопропанкарбоксамид) описан в патенте США 4478836, в котором милнаципран получают согласно примеру 4. В патенте описаны его соединения в качестве антидепрессантов. Moret et al., Neuropharmacology 24,121119 (1985), описывает фармакологическую активность этого соединения как ингибитора обратного поглощения серотонина и норэпинефрина. Все патенты США, упоминаемые выше в связи с соединениями, используемыми в данном изобретении, включены в описание в качестве ссылок. Предпочтительная энтеросолюбильная готовая лекарственная форма дулоксетина представляет гранулы, содержащие а) ядро, состоящее из дулоксетина и фармацевтически приемлемого наполнителя; b) необязательного разделяющего слоя; с) энтеросолюбильного слоя,содержащего гидроксипропилметилцеллюлозу ацетат сукцинат (HPMCAS) и фармацевтически приемлемый наполнитель;d) необязательный верхний отделочный слой. Следующий пример описывает приготовление такой предпочтительной готовой формы. Пример 10 мг основания дулоксетина/капсулу Список материалов: Гранулы Сахароза - крахмальные нонпарели,20-25 меш Слой дулоксетина Дулоксетин Гидроксипропилметилцеллюлоза Разделяющий слой Гидроксипропилметилцеллюлоза Сахароза Тальк, 500 меш Энтеросолюбильный слойHPMCAS, LF сорт, Shin-Etsu Chemical Co.,Tokyo, Japan Триэтилцитрат Тальк, 500 меш Внешний (отделочный) слой Гидроксипропилметилцеллюлоза Двуокись титана Тальк Слой дулоксетина получают суспендированием дулоксетина в 4% вес./вес. раствор гидроксипропилметилцеллюлозы в воде, обрабатывая суспензию с использованием CoBall Mill(Fryma Mashinen AG, Rheinfelden, Switzerland) модель MS12. Для получения этого продукта используют сушилку с псевдоожиженным слоем с колонкой при Wurster при объеме загрузки 1,0 кг. Разделяющий слой добавляют к 4% вес./вес. раствору гидроксипропилметилцеллюлозы в воде, в котором также растворяют сахарозу. Для приготовления энтеросолюбильной покрывающей суспензии, очищенную воду охлаждают до 10 С и добавляют полисорбат, триэтилцитрат и силиконовую эмульсию и диспергируют или растворяют. Затем добавляютHPMCAS и тальк и перемешивают до достижения гомогенности, a HPMCAS полностью нейтрализуют добавлением гидроокиси аммония до тех пор, пока не завершится растворение полимера. К этой суспензии добавляют 0,5% вес./вес. водный раствор карбоксиметилцеллюлозы и тщательно перемешивают. Энтеросолюбильную суспензию сохраняют при 20 С во время процесса покрытия. Затем энтеросолюбильную суспензию добавляют к частично приготовленным гранулам в Wurster колонке при скорости разбрызгивания приблизительно 15 мл/мин, поддерживая температуру входящего воздуха 50 С. Когда энтеросолюбильную суспензию добавляют целиком, продукт высушивают в Wurster колонке при 50 С, а затем высушивают в течение 3 ч на протвинях в сушильной камере при 60 С. Затем наносят внешний отделочный слой,который состоит из 4,5% вес./вес. раствора гидроксипропилметилцеллюлозы,содержащей двуокись титана и пропиленгликоль в качестве пластификатора. Гранулы полностью высушивают в сушилке с псевдоожиженным слоем, а затем ими наполняют желатиновые капсулы,размер 3. В то время, как все соединения, осуществляющие ингибирование обратного поглощения норэпинефрина, оказываются полезными для способа данного изобретения, некоторые являются предпочтительными. Предпочтительно,чтобы ингибитор обратного поглощения норэпинефрина был селективным в отношении норэпинефрина по сравнению с другими нейротрансмиттерами. Также, предпочтительно,ингибитор обратного поглощения норэпинефрина выбирают из томоксетина, ребоксетина или соединения формулы I. Особенно предпочтительно, ингибитор обратного поглощения норэпинефрина выбирают из томоксетина, ребоксетина или (R)-N-метил-3-(2-метилтиофенокси)-3-фенилпропиламина. Специалисты понимают, что большинство или все соединения, используемые в данном изобретении, образуют соли и что обычно применяют солевые формы фармацевтических препаратов, поскольку они часто быстрее кристаллизуются и очищаются, чем свободные основания. Во всех случаях, применение вышеописанных фармацевтических препаратов в виде солей 5 рассматривают в описании данного изобретения и часто является предпочтительным. Большинство соединений, используемых в этом изобретении, являются аминами и, соответственно, взаимодействуют с любой из ряда неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты. Поскольку некоторые из свободных аминов соединений этого изобретения оказываются типичными маслами при комнатной температуре, для более легкого манипулирования и введения предпочитают превращать свободные амины в их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты,так как последние при комнатной температуре обычно являются твердыми. Кислоты, обычно применяемые для образования таких солей,представляют собой неорганические кислоты,такие как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и подобные, и органические кислоты, такие как птолуолсульфокислота,метансульфокислота,щавелевая кислота, п-бромфенилсульфокислота,угольная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, уксусная кислота и подобные. Таким образом, примерами таких фармацевтически приемлемых солей являются сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, вторичный кислый фосфат,дикислый фосфат, метафосфат, пирофосфат,хлорид, бромид, йодид, ацетат, пропионат, деканоат, соль каприловой кислоты, акрилат, соль муравьиной кислоты, изобутират, капроат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат,суберат, соль себациновой кислоты, фумарат,малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат,сульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, bгидроксибутират, гликолят, тартрат, метансульфонат,пропансульфонат,нафталин-1 сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и подобное. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли хлористо-водородной кислоты. Введение Дозы лекарственных средств, применяемых в данном изобретении, в конечном счете,устанавливаются лечащим врачом на основании сведений о лекарственных средствах, свойствах лекарственных средств в сочетании, которые определяют в клинических испытаниях, и характеристиках пациента, включающих другие заболевания помимо заболевания, по поводу которого лечат пациента. В описании представляют основные общие дозировки и некоторые предпочтительные дозы. Томоксетин: приблизительно от 5 мг/день до приблизительно 100 мг/день; предпочтительно в интервале приблизительно от 5 до прибли 002689 6 зительно 70 мг/день; более предпочтительно приблизительно от 10 до приблизительно 60 мг/день; и еще более предпочтительно приблизительно от 10 до приблизительно 50 мг/день; Соединения формулы I: приблизительно от 0,01 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг, предпочтительные суточные дозы составляют приблизительно от 0,05 мг/кг до 10 мг/кг, идеально приблизительно от 0,1 мг/кг до приблизительно 5 мг/кг; Ребоксетин: приблизительно от 1 до приблизительно 30 мг от одного до четырех раз/день; предпочтительно приблизительно от 5 до приблизительно 30 мг один раз/день; Дулоксетин: приблизительно от 1 до приблизительно 30 мг один раз/день; предпочтительно приблизительно от 5 до приблизительно 20 мг один раз/день; Венлафаксин: приблизительно от 10 до приблизительно 150 мг один-три раза/день; предпочтительно приблизительно от 25 до приблизительно 125 мг трижды/день; и Милнаципран: приблизительно от 10 до приблизительно 100 мг один-два раза/день; предпочтительно приблизительно от 25 до приблизительно 50 мг дважды/день. Все рассматриваемые соединения являются приемлемыми для перорального введения и,как правило, их вводят перорально; и таким образом, пероральное введение является предпочтительным. Однако пероральное введение не является единственным способом или даже единственным предпочтительным способом. Например, чрескожное введение оказывается очень удобным для пациентов, которые забывчивы или которых раздражает прием перорального лекарственного средства. Лекарственные средства также вводят чрескожно, внутривенно,внутримышечно, интраназально или ректальным способом в особых случаях. Способ введения может изменяться в некоторых случаях,ограниченных физическими свойствами лекарственных средств, удобством пациента и лечащего персонала. Наилучшим описанием оппозиционного расстройства являются диагностические критерии, опубликованные American Psychiatric Association в Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders, Third Edition-Revised (1987),изложенные ниже. Диагностические критерии для оппозиционного расстройства А. Нарушение психического равновесия,по крайней мере, в течение шести месяцев, во время которых наблюдают, по крайней мере,пять следующих симптомов:(2) частые ссоры со взрослыми;(3) частое активное неповиновение требованиям взрослых или отказ от соблюдения норм поведения, например, отказ выполнять домашнюю работу дома;(4) часто умышленно совершают поступки,которые раздражают других людей, например,внезапно захватывают шапки других детей;(5) часто обвиняют других в своих собственных ошибках;(6) часто обижаются на других или легко раздражаются;(8) часто злобны или мстительны;(9) часто ругаются или используют непристойные выражения; В. Не суммированны нарушения для кондуктивного расстройства и нарушения, которые происходят исключительно в период течения психотического расстройства, дистимии или главного депрессивного расстройства, гипоманиакального состояния или маниакального приступа. Пациенты, страдающие оппозиционным расстройством, обычно одновременно страдают дефицитом внимания с гиперактивностью. Применение ингибиторов обратного поглощения норэпинефрина оказывает благоприятное действие на пациентов в отношении уменьшения интенсивности симптомов оппозиционного расстройства, несмотря на сопутствующие состояния, вызванные этим или другим заболеванием. Кроме того, применение способа данного изобретения для пациентов с оппозиционным расстройством и дефицитом внимания с гиперактивностью оказывается эффективным в отношении уменьшения интенсивности симптомов обоих состояний. Способ данного изобретения эффективен при лечении пациентов, которые являются детьми или подростками, и нет никаких значительных различий в симптомах или деталях способа лечения пациентов различных возрастных групп. В общих чертах, для целей данного изобретения, ребенком считают пациента в возрасте до пубертатного периода (периода полового созревания) и подростком считают пациента в возрасте от периода полового созревания вплоть до 18-летнего возраста. Ингибирование обратного поглощения норэпинефрина Определяют способность соединений ингибировать обратное поглощение норэпинефрина с помощью обычного метода Wong, et аl.,описанного выше. Самцов крыс Spraque-Dawley весом 150250 г декапитируют и немедленно удаляют мозг. Кору головного мозга гомогенизируют в 9 объемах среды, содержащей 0,32 М сахарозы и 10 мМ глюкозы. Неочищенные препараты синаптосом выделяют дифференциальным центрифугированием при 1000 х g в течение 10 мин и 17000 х g в течение 28 мин. Полученный осадок суспендируют в той же среде и сохраняют во льду до использования в течение того же дня. 8 Поглощение 3H-норэпинефрина синаптосомами определяют следующим образом. Синаптосомы коры (эквивалентно 1 мг белка) инкубируют при 37 С в течение 5 мин в 1 мл Кребс-бикарбонатной среды, также содержащей 10 мМ глюкозы, 0,1 мМ ипрониазида, 1 мл аскорбиновой кислоты, 0,17 мМ ЭДТА и 50 нМ 3H-норэпинефрина. Реакционную смесь немедленно разбавляют 2 мл Кребс-бикарбонатным буфером, охлажденным льдом, и фильтруют под вакуумом в клеточном харвестере (Brandel,Gaithersburg, MD). Фильтры дважды промывают приблизительно 5 мл 0,9% физиологического раствора, охлажденного льдом, и оценивают поглощение 3H-норэпинефрина с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. Аккумуляцию 3H-норэпинефрина при 4 С рассматривают как фон и вычитают из всех измерений. Концентрацию испытываемого соединения, необходимую для ингибирования 50% аккумуляции 3H-норэпинефрина (величину IC50),определяют способом линейно-регрессионного анализа. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения оппозиционного расстройства, включающий введение пациенту,нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества ингибитора обратного поглощения норэпинефрина. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что ингибитор обратного поглощения норэпинефрина выбирают из группы, состоящей из томоксетина, ребоксетина, дулоксетина, венлафаксина, милнаципрана и соединения формулы I где Х представляет С 1-С 4-алкилтио, a Y представляет C1-С 2 алкил, или его фармацевтически приемлемой соли. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что ингибитором обратного поглощения норэпинефрина является томоксетин, ребоксетин или соединение формулы I. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что ингибитором обратного поглощения норэпинефрина является томоксетин. 5. Способ по п.3, отличающийся тем, что ингибитором обратного поглощения норэпинефрина является томоксетина гидрохлорид. 6. Способ по п.3, отличающийся тем, что ингибитором обратного поглощения норэпинефрина является ребоксетин. 7. Способ по п.3, отличающийся тем, что ингибитором обратного поглощения норэпинефрина является (R)-N-метил-3-(2-метилтиофенокси)-3-фенилпропиламин.