Способ получения карведилола

007393 Данное изобретение относится к фармацевтической области производства и к синтезу и очистке активного вещества карведилола. Карведилол,1-(9 Н-карбазол-4-илокси)-3-2-(2-метоксифенокси)этил]амино]-2-пропанол формулы I, представляет собой комбинированное - и -литическое соединение с сосудорасширяющей активностью. Согласно DE 2815926 (US 4503067) карведилол получают взаимодействием 4-(оксиран-2 илметокси)-9 Н-карбазола (II) с 2-(2-метоксифенокси)этиламином (III). Однако, указанным способом карведилол получают с низкими выходами, более того, загрязненным бис-производными. Данную проблему решают способом согласно ЕР 918 055, в котором осуществляют взаимодействие 4-(оксиран-2-илметокси)-9 Н-карбазола (II) с N-бензилированным 2-(2-метоксифенокси) этиламином; данный способ позволяет минимизировать образование бис-производного и увеличить выход карведилола, но недостаток указанного способа заключается во введении дополнительной стадии удаления защитной бензильной группы гидрированием на палладиевом катализаторе. Другой способ снижения количества бис-производного и, таким образом, увеличения выхода продукта в способе получения карведилола описан в WO 0200216, где эпоксид (II) взаимодействует с амином (III) в растворителе или в отсутствии растворителя, причем продукт выделяют после реакции в форме гидрата гидрохлорида карведилола из реакционной смеси после добавления воды, этилацетата и разбавленной хлористоводородной кислоты. Все вышеуказанные способы получения карведилола используют в качестве одного из исходных веществ, аминовое основание (III) или его N-бензилированное производное, которые имеют низкую устойчивость, поскольку они подвергаются разложению при контакте с воздухом и светом. Вышеуказанные недостатки решаются способом по настоящему изобретению. При получении карведилола по данному изобретению 4-(оксиран-2-илметокси)-9 Н-карбазол (II) взаимодействует с солями 2-(2-метоксифенокси)этиламина (III), которые содержат от 0 до 10% воды, в присутствии основания в органическом растворителе. Из вышеуказанных солей можно использовать соли 2-(2-метоксифенокси)этиламина, например, гидрохлориды, гидробромиды, гидротартраты, гидрооксалаты или гидросульфаты, предпочтительно, 2-(2-метоксифенокси)этиламин гидрохлорид моногидрат(IV) в количестве от 2 до 5 эквивалентов, основываясь на исходном карбазоле (II). Реакцию осуществляют в присутствии от 2 до 5 эквивалентов основания, которое представляет собой карбонат щелочного металла или щелочно-земельного металла, в органическом растворителе, который представляет собой спирт, содержащий от С 2 до С 5 атомов углерода, предпочтительно, в присутствии безводного карбоната калия в изопропаноле. После окончания реакции твердые вещества удаляют из реакционной смеси фильтрованием или центрифугированием при температуре от 20 до 50 С, жидкую часть концентрируют до 1/10 от начального объема, остаток разбавляют при нагревании в этилацетате при соотношении от 1:1 до 1:5, охлаждают до температуры от 25 до 40 С и после выпадения кристаллов смесь охлаждают до температуры от 0 до 10 С, причем осажденный карведилол выделяют фильтрованием или центрифугированием и далее очищают кристаллизацией. По сравнению с другими известными способами, способ получения карведилола по данному изобретению обладает преимуществом, заключающимся в том, что используют соль 2-(2-метоксифенокси) этиламина, которая по сравнению с основанием более стабильна и более доступна и не предъявляет высоких технологических и экономических требований для промышленного осуществления способа полу-1 007393 чения карведилола. Неожиданным преимуществом и новым фактом в способе получения по изобретению является то,что полученный согласно указанному способу неочищенный карведилол содержит в три раза меньше бис-производного, по сравнению с продуктами, полученными существующими известными способами. Способ получения карведилола по данному изобретению также обладает преимуществом, которое состоит в том, что новые условия получения в комбинации с очисткой и выделением вещества позволяют увеличить выход продукта и его чистоту и гарантируют надежность получения желаемого вещества с требуемым фармакологическим качеством и с определенным размером частиц. Способы получения по данному изобретению будут ясны из следующих ниже примеров, которые,однако, ни коим образом не ограничивают изобретение. Примеры Пример 1. К смеси 5,0 кг безводного карбоната калия и 7,5 кг 2-(2-метоксифенокси)этиламин гидрохлорид моногидрата (IV) в 32 л изопропанола, перемешанной при температуре 35 С в течение 15 мин, добавляют 3,87 кг 4-(оксиран-2-илметокси)-9 Н-карбазола (II) и смесь нагревают, при интенсивном перемешивании, при 83 С в течение 5 ч. После того, как эпоксид прореагировал, реакционную смесь фильтруют,изопропанол отгоняют и остаток разбавляют в 20 л этилацетата. Полученный раствор охлаждают, в него вносят затравку и перемешивают при температуре 35 С в течение 30 мин. После осаждения кристаллов смесь охлаждают до 5 С и перемешивают в течение четырех часов. Кристаллизованный необработанный карведилол центрифугируют и промывают охлажденным этилацетатом (ВЭЖХ содержание 98% площади, ВЭЖХ содержание бис-производного 1,2-1,5% площади). Влажный, неочищенный карведилол разбавляют при температуре от 55 до 65 С в 30 л этилацетата,добавляют 0,8 кг активированного угля и перемешивают в течение 30 мин при температуре от 65 до 72 С. Затем смесь фильтруют, охлаждают до температуры 45-55 С и перемешивают. После осаждения кристаллов смесь охлаждают до температуры от 0 до 10 С и дополнительно перемешивают в течение четырех часов. Кристаллизованный, очищенный карведилол центрифугируют, промывают охлажденным этилацетатом и сушат при температуре 40 С. Очищенный карведилол подвергают перекристаллизации таким же методом из 23 л этилацетата. После сушки при температуре 40 С вещество карведилол получают с выходом 45%, фармацевтической чистотой и с определенным размером частиц. Пример 2. Смесь 9,7 г 4-(оксиран-2-илметокси)-9 Н-карбазола (II), 53,7 г безводного гидросульфата 2-(2-метоксифенокси)этиламина (III) и 28 г безводного карбоната калия в 200 мл изопропанола при интенсивном перемешивании нагревают при 80 С в течение 6 ч. После того, как эпоксид прореагировал,смешанные соли отфильтровывают из реакционной смеси и изопропанол отгоняют из фильтрата. Полученный похожий на мед концентрат разбавляют при нагревании в 50 мл этилацетата, раствор охлаждают до 40 С, в него вносят затравку и перемешивают при температуре 40 С в течение 2 ч. После осаждения кристаллов смесь охлаждают до температуры 0 С и выдерживают при данной температуре при перемешивании в течение минимум четырех часов. После фильтрования и промывки охлажденным этилацетатом получают 5,2 г влажного, неочищенного карведилола (ВЭЖХ содержание 95,2% площади, ВЭЖХ содержание бис-производного 2,8% площади). Пример 3. Смесь 43,2 г 4-(оксиран-2-илметокси)-9 Н-карбазола (II), 80,0 г 2-(2-метоксифенокси) этиламина гидрохлорид моногидрата (IV) и 52,4 г безводного карбоната кальция в 330 мл изопропанола нагревают при 80 С при интенсивном перемешивании в течение 4 ч. После того, как эпоксид прореагировал, смешанные соли отфильтровывают из реакционной смеси и изопропанол отгоняют из фильтрата. Полученный похожий на мед концентрат растворяют горячим в 210 мл этилацетата, раствор охлаждают до температуры 40 С, в него вносят затравку и перемешивают при температуре 40 С в течение 30 мин. После осаждения кристаллов смесь охлаждают до 0 С и выдерживают при данной температуре при перемешивании в течение минимум четырех часов. После фильтрования и промывки охлажденным этилацетатом получают 65-70 г влажного, неочищенного карведилола (ВЭЖХ содержание 98% площади,ВЭЖХ содержание бис-производного 1,2-1,5% площади). Пример 4. К смеси 245,2 г безводного карбоната калия и 374,5 г 2-(2-метоксифенокси)этиламин гидрохлорид моногидрата (IV) в 1000 мл изоамилового спирта, перемешанной при температуре 80 С в течение 5 ч, четырьмя частями добавляют общее количество 202,1 г 4-(оксиран-2-илметокси)-9 Нкарбазола (II). После добавления всего количества реакционную смесь перемешивают в течение двух дополнительных часов при температуре от 80 до 85 С. После того, как эпоксид прореагировал, смешанные соли отфильтровывают из реакционной смеси и из фильтрата отгоняют изоамиловый спирт. Полученный похожий на мед концентрат растворяют горячим в 1000 мл этилацетата, раствор охлаждают до температуры 30 С, в него вносят затравку и перемешивают в течение 30 мин. После осаждения кристаллов смесь охлаждают до 0 С и перемешивают в течение 5 ч. Кристаллизованный неочищенный карведилол отфильтровывают и промывают охлажденным этилацетатом. Влажный, неочищенный карведилол растворяют горячим в 1000 мл этилацетата, добавляют активированный уголь и смесь перемешивают в течение дополнительных 30 мин. Затем смесь фильтруют-2 007393 через диатомовую землю и фильтр промывают 500 мл горячего этилацетата. Фильтрат охлаждают до температуры 45 С и перемешивают в течение 30 мин, затем его охлаждают до температуры 5 С и перемешивают в течение четырех часов. Кристаллизованный, очищенный карведилол отфильтровывают,промывают охлажденным этилацетатом и сушат. Полученный очищенный карведилол подвергают перекристаллизации из 1000 мл этилацетата, кристаллизованное вещество карведилол центрифугируют, промывают охлажденным этилацетатом и сушат при температуре 40 С в вакуумной сушилке, причем продукт получают с выходом 41%. Данное изобретение можно использовать в фармацевтической промышленности для получения карведилола, который используют в медицинской практике в качестве комбинированного - и литического соединения с сосудорасширяющей активностью. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения карведилола, отличающийся тем, что включает взаимодействие 4-(оксиран-2 илметокси)-9 Н-карбазола с солью 2-(2-метоксифенокси)этиламина в количестве от 2,0 до 5,0 эквивалентов относительно исходного карбазола, где указанная соль может содержать от 0 до 10% воды, в присутствии основания, которое представляет собой карбонат щелочного металла или щелочно-земельного металла, которое добавляют в количестве от 2,0 до 5,0 эквивалентов относительно исходного карбазола, и в растворителе из группы спиртов, содержащих от С 2 до С 5 атомов углерода, при повышенной температуре, причем после завершения реакции карведилол получают из реакционной смеси. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель представляет собой спирт, содержащий от С 2 до С 5 атомов углерода, предпочтительно изопропанол. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что основание предпочтительно представляет собой карбонат калия или карбонат кальция. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что температуру реакции поддерживают в диапазоне от 75 до 85 С. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что после завершения реакции реакционную смесь обедняют по твердому веществу, жидкую часть концентрируют, остаток растворяют в органическом растворителе,охлаждают и кристаллизуют, получая неочищенный карведилол, который отделяют и перекристаллизовывают. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что твердое вещество отделяют фильтрованием или центрифугированием в температурном диапазоне от 20 до 50 С. 7. Способ по п.5, отличающийся тем, что жидкую часть концентрируют до 1/10 от начального объема, концентрат растворяют в этилацетате при соотношении от 1:1 до 1:5, охлаждают до температуры от 25 до 40 С и после выпадения кристаллов смесь охлаждают до температуры от 0 до 10 С, причем карведилол выделяют фильтрованием или центрифугированием.