Комбинация рилузола с альфа-токоферолом

1 Настоящее изобретение относится к комбинации -токоферола и рилузола или фармацевтически приемлемой соли этого соединения и к применению этой комбинации для лечения латерально амиотрофического склероза (ЛАС). Латеральный амиотрофический склероз,известный также под названием болезни Шарко и болезни LOU GEHRIG, был впервые описан Шарко в 1865 г. ЛАС является смертельно опасной болезнью, возникающей в результате дегенерации двигательных нейронов. Болезнь сопровождается прогрессивным параличом, приводящим к потере двигательных и дыхательных функций с последующей смертью в течение от двух до восьми лет после появления первых симптомов. До сегодняшнего дня для лечения латерального амиотрофического склероза в продаже имеется только рилузол (2-амино-6-трифторметоксибензотиазол) под маркой RILUTEK. Рилузол позволяет существенно замедлить развитие болезни. В настоящее время обнаружено, что комбинация рилузола или одной из его фармацевтически приемлемых солей с -токоферолом(витамином Е) позволяет замедлять болезнь в значительно большей степени по сравнению с одним рилузолом, а также снижать усталость больных и концентрацию малонового альдегида в плазме. Исследование проводили на 289 больных в возрасте более 18 лет, у которых продолжительность заболевания ЛАС составляла менее 5 лет,а отношение жизненной емкости легких к теоретической нормальной емкости легких была выше или равной 60% (жизненная емкость легких является традиционно практикуемой мерой дыхательной функции, которую называют также функциональным дыхательным тестом). Больных делят на 2 группы. группа 1: 145 больных, проходящих лечение с применением 100 мг/сутки рилузола перорально и 1000 мг/сутки -токоферола перорально и группа 2: 144 больных, проходящих лечение с применением 100 мг/сутки рилузола перорально и плацебо. Некоторые больные из обеих групп, которые при второй оценке более не отвечали критериям включения или же неправильно выполняли лечение, при определении результатов в расчет не принимались. Больных наблюдали в течение года. Результаты измеряли с помощью функциональных шкалEngland Journal of Medicine, 330, 585 (1994 и концентрации в плазме малонового альдегида биохимического маркера окислительного стрес 003671systems, Birk Hauser, Basel/Switzerland, 1995, p. 100-117. Функциональную шкалу A Munsat используют для больных на средней или умеренной стадии: средняя стадия: средняя недостаточность по 3 позициям (речь, рука и нога), функционально независимая в речи, активности верхних конечностей в повседневной жизни и способности передвигаться; умеренная стадия: умеренная недостаточность по 3 позициям или от умеренной до тяжелой недостаточность по одной из позиций, в то время как 2 другие позиции являются нормальными или слегка затронутыми. Функциональная шкала в Munsat относится к больным в тяжелой или конечной стадии: тяжелая стадия: необходимость помощи по 2 или 3 позициям, нечленораздельная речь и/или случай, когда больные нуждаются в помощи при ходьбе и/или нуждаются в помощи для проявления активности верхних конечностей в повседневной жизни; конечная стадия: нефункциональное использование по крайней мере двух позиций и умеренное или нефункциональное использование третьей позиции. Развитие функциональных стадий А и В определяют в момент включения (МО) и после лечения в течение 12 месяцев (М 12). Получены следующие результаты: Рилузол и Рилузол и плацебоCтадия В 10 10 Состояние после лечения (M12)Cтадия В 63 49 Полученные результаты показывают, что после лечения в течение 12 месяцев рилузолом с плацебо у 53 больных (44,5%) наблюдается обострение болезни, а 66 больных (55,3%) остаются без изменений, в то время как среди больных,подвергнутых лечению комбинацией рилузола с(68%) остаются без изменений. Таким образом, развитие болезни в большей степени замедляется комбинацией рилузола с -токоферолом по сравнению с одним рилузолом. Утомляемость измеряют по аналоговой визуальной шкале (АВШ) при включении больных(МО) и через 3 месяца (МЗ). В этом тесте получены следующие усредненные значения: АВШ АВШ(МОдля МО, для МЗ, МЗ),мм мм мм Рилузол и плацебо Полученные значения четко показывают,что больные, подвергшиеся лечению комбинацией рилузола с -токоферолом, обладают меньшей утомляемостью, чем больные, получавшие рилузол с плацебо. Концентрацию плазматического малонового альдегида, который рассматривается как характеристический фактор развития ЛАС, определяли в момент включения больных (МО) и через 3 месяца (МЗ). Получены следующие усредненные концентрации: Концен- Концен-(МОтрация в трация в МЗ),МО, М МЗ, М(65 больных) Комбинация рилузола с -токоферо- 2,860,40 2,360,40 0,500,40 лом (58 больных) Полученные результаты показывают, что концентрация плазматического малонового альдегида повышена у больных с латеральным амиотрофическим склерозом (концентрации в МО) и снижается в процессе лечения, но в более значительной степени при применении комбинации рилузола с -токоферолом, чем при применении одного рилузола. В качестве фармацевтически приемлемых солей рилузола могут быть, в частности, названы солевые аддукты с минеральными кислотами, такие как гидрохлорид, сульфат, нитрат и фосфат, или органическими кислотами, такие как ацетат, пропионат, сукцинат, оксалат, бензоат, фумарат, малеат, метансульфонат, изетионат, теофиллин-ацетат, салицилат, фенолфталинат, метилен-бисоксинафтоат, или замещенные производные этих производных. Комбинация может быть применена перорально, парентерально или ректально либо одновременно, либо раздельно, либо раздельно с интервалом. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим комбинацию рилузола с -токоферолом в чистом виде или в комбинации с одним или несколькими совместимыми и фармацевтически приемлемыми разбавителями и/или адьювантами и/или, возможно, в сочетании с каким-либо другим фармацевтически приемлемым и физиологически активным продуктом. 4 В качестве твердых композиций для перорального применения могут быть использованы таблетки, пилюли, порошки (желатиновые и крахмальные капсулы) или гранулы. Активные начала в этих композициях смешивают в токе аргона с одним или несколькими инертными разбавителями, такими как крахмал, целлюлоза,сахароза, лактоза или кремнезем. Эти композиции могут также содержать другие вещества,отличные от разбавителей, например, один или несколько смазочных агентов, таких как стеарат магния или тальк, краситель, оболочку (драже) или глазурь. В качестве жидких композиций для перорального применения могут быть использованы фармацевтически приемлемые растворы, суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, такие как вода,этанол, глицерин, растительные масла или парафиновое масло. Эти композиции могут содержать отличные от разбавителей вещества,например, смачивающие, подслащивающие,загущающие, ароматизирующие или стабилизирующие агенты. Стерильные композиции для парентерального применения являются преимущественно водными или неводными растворами, суспензиями или эмульсиями. В качестве растворителя или носителя могут быть использованы вода,пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, в частности, оливковое масло,пригодные для инъекций органические сложные эфиры, например, этилолеат, или другие подходящие органические растворители. Эти композиции могут также содержать адьюванты, в частности, смачивающие, изотонизирующие,эмульгирующие, диспергирующие и стабилизирующие агенты. Стерилизацию можно осуществить несколькими способами, например, асептической фильтрацией, вводом в композицию стерилизующих агентов, облучением или нагревом. Они могут быть также приготовлены в виде твердых стерильных композиций, которые можно растворять непосредственно перед применением в стерильной воде или любой другой пригодной для инъекций стерильной среде. Композиции для ректального применения представляют собой суппозитории или ректальные капсулы, которые кроме активного продукта содержат эксципиенты, такие как масло какао, полусинтетические глицериды или полиэтиленгликоли. Настоящее изобретение относится также к методу лечения больных латеральным амиотрофическим склерозом, который состоит во введении пациенту комбинации -токоферола с рилузолом или одной из его фармацевтически приемлемых солей либо одновременно, либо раздельно, либо раздельно с интервалом. Дозы зависят от желаемого эффекта, длительности лечения и выбранного пути введения. Обычно они составляют от 10 до 400 мг рилузо 5 ла в сутки перорально для взрослого при разовых дозах от 10 до 200 мг и от 250 до 4000 мг токоферола в сутки перорально для взрослого при разовых дозах от 100 до 1000 мг. В общем случае врачу надлежит определять подходящую дозировку в зависимости от возраста, веса и любых других факторов, относящихся к подлежащему лечению больному. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Комбинация -токоферола и рилузола или фармацевтически приемлемой соли последнего. 2. Комбинация по п.1, в которой использовано от 10 до 400 вес.ч. рилузола на 250-4000 вес.ч. -токоферола. 6 3. Комбинация по одному из пп.1 или 2 в качестве комбинированного препарата для одновременного применения, раздельного применения или раздельного применения с интервалом. 4. Комбинация по одному из пп.1-3 для лечения латерального амиотрофического склероза. 5. Применение рилузола для получения комбинации по п.1. 6. Фармацевтическая композиция, состоящая из комбинации по п.1 в чистом виде или в присутствии любого совместимого и фармацевтически приемлемого разбавителя или адьюванта.