Жидкая фармацевтическая композиция, содержащая 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина гидроксибутандиоат

Изобретение относится к стабильной при хранении жидкой фармацевтической композиции,обладающей антигипоксической, стресс-протективной, ноотропной, противосудорожной и анксиолитической активностью. Композиция включает 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина гидроксибутандиоат, маннитол и воду для инъекций. Композиция может применяться в терапии острых нарушений мозгового кровообращения, острой интоксикации антипсихотическими средствами, купировании абстинентного синдрома при алкоголизме без дополнительного разведения.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЗАКРЫТОЕ АКЦИОНЕРНОЕ ОБЩЕСТВО "МЕДИМЭКС" (ЗАО Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к стабильной при хранении жидкой фармацевтической композиции для внутривенного и внутримышечного введения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина гидроксибутандиоата,обладающего противоишемической, церебропротекторной, нейротропной и липидрегулирующей активностями. Предпосылки к созданию изобретения 2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридина гидроксибутандиоат - вещество, описанное в патенте РФ 2377237, является ингибитором свободнорадикальных процессов, оказывает мембранопротекторное, антигипоксическое, ноотропное, противосудорожное, анксиолитическое действие, повышает устойчивость организма к стрессу. Препарат Этоксидол, действующим веществом которого является 2-этил-6-метил-3 гидроксипиридина гидроксибутандиоат, обладает антиишемическими свойствами, улучшает кровоток в зоне ишемии, ограничивает зону ишемического повреждения, обнаруживает гиполипидемическое действие, уменьшает содержание общего холестерина и липопротеидов низкой плотности(http://grls.rosminzdrav.ru/InstrImgMZ.aspxidReg=14400page=2t=grlsView). Препарат Этоксидол повышает резистентность организма к воздействию различных повреждающих факторов, к кислородзависимым патологическим состояниям (шок, гипоксия и ишемия, нарушения мозгового кровообращения, интоксикация алкоголем и антипсихотическими средствами (нейролептиками. Этоксидол улучшает мозговой метаболизм и кровоснабжение головного мозга, улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов. Стабилизирует мембранные структуры клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов) при гемолизе. Механизм действия препарата обусловлен его антиоксидантным, антигипоксантным и мембранопротекторным действием. Он ингибирует перекисное окисление липидов, повышает активность супероксидоксидазы, повышает соотношение липид-белок, уменьшает вязкость мембраны, увеличивает ее текучесть. Модулирует активность мембраносвязанных ферментов (кальций независимой фосфодиэстеразы,аденилатциклазы, ацетилхолинэстеразы), рецепторных комплексов (бензодиазепинового, ГАМК, ацетилхолинового), что усиливает их способность связывания с лигандами, способствует сохранению структурно-функциональной организации биомембран, транспорта нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи. Препарат Этоксидол в форме раствора для инъекций содержит в своем составе помимо активного вещества 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина гидроксибутандиоата (этилметилгидроксипиридина маната) целевые добавки: N-ацетил-L-глутаминовую кислоту, глицин, 2-диметиламиноэтанол и динатрия эдетат (трилон Б). Препарат показан при острых нарушениях мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, синдроме вегетативной дистонии, легких когнитивных расстройствах при невротических и неврозоподобных состояниях, купировании абстинентного синдрома при алкоголизме с преобладанием неврозоподобных и вегетативно-сосудистых расстройств, острой интоксикации антипсихотическими средствами. Препарат Этоксидол назначают внутримышечно и внутривенно (струйно или капельно). Дозы подбирают индивидуально. При острых нарушениях мозгового кровообращения Этоксидол назначают в первые 2-4 дня внутривенно (капельно) в дозе 200-300 мг, затем внутримышечно по 100 мг 3 раза в день. При дисциркуляторной энцефалопатии Этоксидол назначают внутривенно струйно или капельно в дозе 100 мг 2-3 раза в сутки в течение 10-14 дней. При инфузионном способе введения препарат следует разводить в 0,9% растворе натрия хлорида для достижения необходимого уровня изотоничности раствора. Необходимость дополнительного разведения носится к недостаткам известного препарата Этоксидол. Также известна тврдая дозированная композиция в виде таблетки, содержащая активное вещество этилметилгидроксипиридина малат и целевые добавки (патент РФ 2377237, 2009 г.). Однако для лечения больных после инфаркта и инсульта зачастую такая лекарственная форма не подходит. Кроме того,наличие сахаров в составе фармацевтической композиции нежелательно и даже опасно для больных сахарным диабетом. Задачей изобретения является создание стабильной жидкой лекарственной формы этилметилгидроксипиридина малата, не требующей дополнительного разведения при е использовании. Описание изобретения Поставленная задача решается фармацевтической композицией, обладающей антигипоксической стресс-протективной, ноотропной, противосудорожной и анксиолитической активностью, которая состоит из 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина гидроксибутандиоата и стабилизатора маннитола при следующем соотношении компонентов, мас.%: Технический результат изобретения заключается в создании стабильного инфузионного раствора,не требующего дополнительных разведений для его использования в терапевтической практике. Предложенный для введения в состав заявляемого инфузионного раствора маннитол (D-маннит) шестиатомный углеводородный спирт, который широко применяется в фармацевтической и пищевой промышленности. В современной медицине маннитол рассматривается в основном как вводимый внутривенно осмотический диуретик - средство, способствующее выведению из организма жидкости. В фармацевтике маннитол часто используется как вспомогательное, неактивное вещество. В заявляемом составе инфузионного раствора маннитол выполняет функцию стабилизатора молекулы этилметилгидроксипиридина малата, защищая водородные связи и препятствуя ее деструкции. Кроме того, обладая свойствами осмотического диуретика, маннитол в инфузионном растворе может повышать объем циркулирующей крови, усиливая противосудорожное действие этилметилгидроксипиридина малата. Соотношение этилметилгидроксипиридина малата и маннитола, при котором происходит стабилизация раствора, найдено экспериментальным путем. Примеры Изобретение иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. В 90 л воды для инъекций, насыщенной азотом, при температуре 25-30 С растворяют при перемешивании 5,0 кг маннитола, перемешивают. В полученный раствор добавляют 0,1 кг этилметилгидроксипиридина малата и перемешивают 30 мин до полного растворения при непрерывном барботировании азотом. В полученном растворе корректируют рН до значения 3,5-5,5 раствором натрия гидроксида или соляной кислоты, затем объем доводят до 100 л водой для инъекций, фильтруют и разливают. Полученный раствор содержит, мас.%: этилметилгидроксипиридина малат - 0,1; маннитол - 5,0; вода для инъекций - остальное. Пример 2. Аналогичным способом получают раствор, который содержит, мас.%: этилметилгидроксипиридина малат - 0,05; маннитол - 2,0; вода для инъекций - остальное. Пример 3. Способом, описанным в примере 1, получают раствор, который содержит, мас.%: этилметилгидроксипиридина малат - 0,5; маннитол - 15,0; вода для инъекций - остальное. Инфузионный раствор по настоящему изобретению сохраняет стабильность в течение 2 лет и полностью готов для применения при острых нарушениях мозгового кровообращения, острой интоксикации антипсихотическими средствами, купировании абстинентного синдрома при алкоголизме и других состояниях, при которых он показан. В таблице представлены результаты исследования стабильности раствора по настоящему изобретению. Номер партии соответствует номеру примера в описании изобретения. Раствор во всех случаях был упакован во флаконы из оранжевого стекла объемом по 100 мл каждый. Флаконы хранили в защищенном от света месте при температуре 252 С. Результаты исследования стабильности раствора ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Жидкая фармацевтическая композиция, обладающая антигипоксической стресс-протективной,ноотропной, противосудорожной и анксиолитической активностью, состоит из 2-этил-6-метил-3 гидроксипиридина гидроксибутандиоата и стабилизатора маннитола при следующем соотношении компонентов, мас.%: 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина гидроксибутандиоат - 0,05-0,5; маннитол - 2-15; вода для инъекций - остальное. 2. Жидкая фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что имеет следующее соотношение компонентов, мас.%: 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина гидроксибутандиоат - 0,1; маннитол - 5; вода для инъекций - остальное.