Применение фумагиллола и его производных для приготовления лекарств, предназначенных для борьбы с кишечными инфекциями, и фармацевтическая композиция на их основе

1 Настоящее изобретение касается нового применения фумагиллола и его производных, в частности фумагиллина. Фумагиллин представляет собой антибиотик, впервые описанный в 1951 году (The MerckIndex 11th Edition, n.4199), используемый, главным образом, для профилактики или лечения паразитарных болезней при разведении рыб и пчел, который использовался также для локального лечения людей, в глазных каплях от кератоконъюнктивита, вызванного Encephalitozoonhellem (J. Ophtal., 1993, 115, 293). Однако его считали неактивным в качестве канцеролитического средства (Antibiotic Annual, 1958-1959,541-546). Теперь обнаружено, что фумагиллол и некоторые сложные эфиры, образуемые с этим соединением, входящие в состав лекарственного средства, в частности средства для орального применения, способны устранять очень тяжелые инфекционные поражения кишечника, вызванные микроспоридами или криптоспоридами. Также неожиданно было обнаружено, что фумагиллол и сложные эфиры фумагиллола с(С 1-С 12) алкилкарбоновыми или (С 1-С 12) алкилдикарбоновыми кислотами, насыщенными или ненасыщенными, способны вызывать уничтожение Enterосуtozoon bieneusi у пациентов, зараженных ВИЧ. Это открытие является неожиданным и имеет решающее значение, так как инфекция этого типа, которая составляет 95% кишечных инфекций, вызываемых микроспоридами, приводит к кахексии и смерти больных,зараженных СПИДом, и в настоящее время не известно для нее никакого лекарства. Таким образом, одним из объектов настоящего изобретения является применение фумагиллола или сложных эфиров фумагиллола с(С 1-С 12) алкилкарбоновыми или (С 1-С 12) алкилдикарбоновыми кислотами, насыщенными или ненасыщенными, и их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарств, предназначенных для борьбы с кишечными инфекциями, вызываемыми микроспоридами и/или криптоспоридами. Более конкретно и преимущественно, настоящее изобретение, согласно его предпочтительному аспекту, касается применения фумагиллола или сложных эфиров фумагиллола с(С 1-С 12) алкилкарбоновыми или (С 1-С 12) алкилдикарбоновыми кислотами, насыщенными или ненасыщенными, или их фармацевтически приемлемых солей в качестве активного начала для получения лекарств, предназначенных для борьбы с кишечными инфекциями, основным возбудителем которых является паразит Enterocytozoon bieneusi. Под (С 1-С 12) алкилкарбоновыми или (С 1 С 12) алкилдикарбоновыми кислотами, насыщенными или ненасыщенными, подразумевают карбоновые или дикарбоновые кислоты с линейными или разветвленными алкильными группа 000150 2 ми, причем алкиловые группы могут содержать одну или несколько двойных связей. Такими кислотами являются, например,уксусная, пропионовая, буририновая, валериановая, пивалевая, малоновая, янтарная, акриловая, кротоновая, изокротоновая, олеиновая, малеиновая,фумаровая кислоты,2,4,6,8 декатетраеновая дикислота. Особенно интересным соединением является фумагиллин - сложный эфир фумагиллола и 2,4,6,8-декатетраеновой дикислоты. Сложные эфиры согласно настоящему изобретению могут быть легко получены реакцией между фумагиллолом и соответствующей кислотой в обычных условиях этерификации,описанных в литературе. Фумагиллол, как таковой или этерифицированный (С 1-С 12) алкилкарбоновой или (С 1-С 12) алкилдикарбоновой кислотой, может быть введен в форме свободной кислоты или, лучше, в форме одной из ее солей с фармацевтически приемлемым носителем. Для его введения пациентам, зараженным инфекцией, вызываемой микроспоридами или криптоспоридами, фумагиллол или его сложные эфиры смешивают в количестве, достаточном для терапевтического эффекта, с фармацевтическими эксципиентами, обычно используемыми для приготовления фармацевтических композиций, предпочтительно для орального применения. Преимущественно, соединения настоящего изобретения применяют в качестве действующих начал в единичных дозах, например в виде таблеток или желатиновых капсул, содержащих от 1 до 200 мг действующего начала, преимущественно от 2 до 100 мг, лучше от 5 до 50 мг или предпочтительно от 7,5 до 30 мг в единичной дозе. Фармацевтические композиции для орального применения составляют следующий объект настоящего изобретения. В фармацевтических композициях настоящего изобретения для орального применения,предназначенных для лечения вышеупомянутых заболеваний, действующее начало может быть введено в единичных вышеупомянутых дозах в смеси с классическими фармацевтическими носителями. Соответствующие разовые дозы могут представлять собой соответствующие фармацевтические формы для орального пути введения, такие как таблетки, которые в случае необходимости могут быть разделены на части,желатиновые капсулы, порошки, гранулы, растворы или суспензии для приема через рот. Когда готовят твердую композицию в форме таблеток, как одной из предпочтительных форм, активное начало смешивают с фармацевтическим эксципиентом, таким как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк,гуммиарабик или их аналоги. Таблетки можно покрыть защитной оболочкой из сахарозы или 3 других подходящих веществ, или можно обработать их таким образом, чтобы они обладали пролонгированной или замедленной активностью и чтобы они непрерывно выделяли заданное количество активного начала. Эти таблетки с замедленным действием или с контролируемым выделением составляют другую преимущественную форму препарата. Препарат в виде желатиновых капсул, которые являются другой особенно предпочтительной формой, получают, смешивая активный ингредиент с разбавителем и внося полученную смесь в мягкие или твердые желатиновые капсулы. Препарат в форме сиропа или эликсира может содержать активный ингредиент вместе с некалорийным подслащивающим агентом,предпочтительно метилпарабеном и пропилпарабеном,обладающими антисептическими свойствами, и агентом, придающим вкус и соответствующий цвет. Порошки или гранулы, диспергируемые в воде, могут содержать активный ингредиент в смеси с диспергирующими или смачивающими агентами, или суспендирующими агентами, такими как поливинилпирролидон, так же как с подслащивающими агентами или корректорами вкуса. Активное начало может быть в равной степени применено в форме микрокапсул, в случае необходимости, с одной или несколькими основами или добавками. В фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению действующее начало может находиться также в форме комплекса включения в циклодекстринах, их простых эфирах или их сложных эфирах. Фармацевтические композиции для введения оральным путем, содержащие от 1 до 200 мг, предпочтительно от 2 до 100 мг, от 5 до 50 мг или от 7,5 до 30 мг фумагиллола, сложного эфира, образованного фумагиллолом и одной из вышеупомянутых кислот, в частности фумагиллина или одной из его фармацевтически приемлемых солей, могут находиться в форме, выбираемой среди таблеток, таблеток пролонгированного действия, таблеток с контролируемым выделением или желатиновых капсул. Соединения настоящего изобретения могут входить в рецептуру вместе с другими лекарствами, обычно используемыми при развитии заболевания СПИДом, а также сочетаться с другими антипаразитарными препаратами или антибиотиками или с лекарствами, направленными против ВИЧ. Терапевтическая активность соединений настоящего изобретения была продемонстрирована при введении различных доз фармацевтической композиции примера 1 четырем гомосексуальным пациентам мужского пола, имеющим значительный иммунный дефицит со средним показателем CD4 равным 66 (11-158). Три 4 пациента имели явный СПИД и один пациент имел стадию ARC (от английского Aids RelatedComplex). Средний возраст пациентов 40 лет. Все эти пациенты до введения препарата имели повторные положительные анализы кала на микроспориды. Два пациента имели одновременно кишечную инфекцию, вызываемую криптоспоридами. Поиск микроспоридов в моче дал отрицательный результат у всех пациентов,что является аргументом в пользу диагностики инфекции, вызываемой Enterocytozoon bieneusi. Всем пациентам была проведена дуоденальная фиброскопия с биопсией. У трех пациентов микроспориды были идентифицированы в этих биопсиях путем гистологического исследования, прямого паразитологического исследования и методом электронной микроскопии. В четвертом случае присутствие Enterocytozoonbieneusi было обнаружено только методом электронной микроскопии. Четыре пациента получали 20 мг фумагиллина три раза в день или 60 мг/день в течение 21 дня. Исчезновение паразита в кале наблюдалось у всех пациентов при контрольных исследованиях после 15, 17 и 21 дня лечения. Через месяц после прекращения лечения микроспориды в кале пациентов по-прежнему не были обнаружены. Из двух пациентов, которые имели в кале до лечения криптоспориды, у одного отрицательные анализы кала имели переходный характер с повторным появлением криптоспоридов через месяц после прекращения лечения. Для определения исчезновения паразитов на тканевом уровне всем пациентам была проведена контрольная дуоденальная фиброскопия. Кроме того, наблюдался отрицательный результат на гистологическом срезе с устойчивостью очень редких микроспоридов в прямом паразитологическом исследовании в двух случаях (вероятно, мертвые микроспориды). Исследование методом электронной микроскопии подтвердило у четырех пациентов полное исчезновениеEnterocytozoon bieneusi. Другая группа пациентов была набрана для испытания на толерантность/токсикологию. Дозы 10, 20, 40 и 60 мг фумагиллина были введены двадцати четырем пациентам (шесть пациентов на каждый уровень дозы). Лечение было хорошо перенесено. В частности, не наблюдалось никакой печеночной,сердечной (ЭКГ) или почечной (креатининемия) токсичности. Даже отмечено дискретное уменьшение содержания щелочных фосфатаз в сыворотке, что может соответствовать благоприятному влиянию лечения на холангит, вызываемый микроспоридами. Обнаруженное затрудняющее побочное действие было гематологического типа, а именно, тромбоцитопения различной степени, но никогда в очень тяжелой степени (за исключе 5 нием одного случая, который вызвал прерывание введения лекарства в вышеупомянутой группе из четырех пациентов), и регрессивная спонтанная эволюция в течение 10-14 дней после прекращения лечения. Это побочное действие, которое не является иммунологическим, а вызвано только прямой токсичностью для тромбоцитов, может быть скорректировано соответствующим выбором протокола лечения. В заключение, для этой инфекции впервые замечено уничтожение паразита в кале, сохраняющееся, по меньшей мере, в течение месяца после прекращения лечения и которое, кажется,сопровождается уничтожением паразита в дуоденальных биопсиях. Этот результат никогда не получался с другими антипаразитарными средствами. Клинический результат трудно оценить по этим пациентам, принимая во внимание множество сопутствующих инфекций и продолжение симптоматических лечений. Тем не менее, очень отчетливый клинический результат для пролеченных пациентов был получен, так как все они восстановили несколько килограммов веса и увидели, что их диарея к концу лечения прекратилась. Таким образом, с фумагиллином получены значительные паразитологические результаты для инфекций, вызываемых Enterocytozoon bieneusi во время СПИДа, а в некоторых случаях отличный клинический результат. Пример 1. Фармацевтическая композиция в виде желатиновых капсул, каждая из которых содержит 20 мг фумагиллина. Очищенный и предварительно просеянный фумагиллин в количестве 14 г постепенно разбавляют необходимым количеством коллоидного диоксида кремния (AEROSIL) до объема 210 мл. Полученный порошок хорошо перемешивают и полученный таким образом гомогенный порошок раскладывают в капсулы из твердого непрозрачного желатина размера 3. Таким образом, получают 700 желатиновых капсул,каждая из которых содержит 20 мг фумагиллина. 6 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение фумагиллола или сложного эфира фумагиллола с (С 1-С 12) алкилкарбоновой или (С 1-С 12) алкилдикарбоновой кислотой, насыщенной или ненасыщенной, и их фармацевтически приемлемых солей в качестве активного вещества для получения лекарств, предназначенных для борьбы с кишечными инфекциями,вызываемыми микроспоридами и/или криптоспоридами. 2. Применение по п.1, характеризующееся тем, что вышеупомянутый сложный эфир представляет собой фумагиллин. 3. Применение по п.1 для борьбы с кишечными инфекциями, основным возбудителем которых является Enterocytozoon bieneusi. 4. Применение по п.3, характеризующееся тем, что вышеупомянутый сложный эфир представляет собой фумагиллин. 5. Применение по п.1 или 2, характеризующееся тем, что лекарство предназначено для орального введения. 6. Применение по п.3 или 4, характеризующееся тем, что лекарство представляет собой таблетки, желатиновые капсулы или таблетки пролонгированного действия или таблетки с контролируемым выделением. 7. Фармацевтическая композиция для борьбы с кишечными инфекциями, вызываемыми микроспоридами и/или криптоспоридами,предназначенная для орального введения, характеризующаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит сложный эфир фумагиллола с (С 1-С 12) алкилдикарбоновой кислотой,насыщенной или ненасыщенной, или одну из его фармацевтически приемлемых солей и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент и/или носитель. 8. Фармацевтическая композиция по п.1,характеризующаяся тем, что вышеупомянутый сложный эфир представляет собой фумагиллин. 9. Фармацевтическая композиция по п.7 или 8, характеризующаяся тем, что она содержит 1-200 мг активного вещества в единичной дозе. 10. Фармацевтическая композиция по п.9,характеризующаяся тем, что она содержит 7,530 мг активного вещества в единичной дозе.