N,n-диэтил-8,8-дипропил-2-азаспиро{4,5}декан-2-пропанамин дималеат, фармацевтическая композиция на его основе и способ индуцирования иммуномодуляции.

(54) ЫЛ-ДИЭТИЛ-8,8-ДИПРОПИЛ-2-А 3 АСПИРО[4.5]ДЕКАН-2-ПРОПАНАМИН ДИМАЛЕАТ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ИНДУЦИРОВАНИЯ ИММУНОМОДУЛЯЦИИ Приоритетные Данные: (56) СсЬ 1 лКИ:(71) (73) Заявитель и Патентовладелец: ВЕ-А 3211397 Смитклайн Бичем Корпорейшн ЕРА 0529688Соединение согласно настоящему изобретению применяется как иммуномодулирующее средство, в частности для лечения ревматоидного артрита.Известны соединения на основе азаспирана, обпадающие фармацевтическим действием на сердечно-сосудистую систему (заявка Великобритании Не 929739)Известно наиболее близкое соединение ММ-диэтил-З,8-дипропил-2-азаспиро[4.5]декан-2-пропанамин, которое заявлено наряду с его фармацевтически приемлемыми солями, гидратами и сольватами и применяется как иммуномодулирующее средство, в частности для лечения ревматоидного артрита, и описано в патенте США Не 4,963,557, на полное описание к которому здесь приводится ссылка. Наиболее предпочтительной среди фармацевтически приемлемых солей, описанных в этом патенте, является дигидрохлоридная соль.М,11-Диэтил-8,8-дипропил-2-азаспиро[4.5]декан 2-пропанамин (далее Соединение А) И дигидрохлоридная соль Соединения А (М,11-диэтил-8,8-дипропил-2 азаспиро[4.5]декан-2-пропанамин дигидрохлорид (далее Соединение В) можно получить согласно способам, описанным в патенте США Не 4,963,557.Однако, М,11-диэтил-8,8-дипропил-2-азаспиро[4.5]декан-2-пропанамин дигидрохлорид является очень гигроскопичным.В соответствии с настоящим изобретением предлагается дималеатная соль 11,11-диэтил-8,8-дипропил 2-азаспиро[4.5]декан-2-пропанамина. Соединение представлено структурой 1Неожиданно было обнаружено, что дималеатная соль Соединения А (М,11-диэтил-8,8-дипропил-2 азаспиро[4.5]декан-2-пропанамин дималеат (далее Соединение С) имеет многочисленные преимущества по сравнению с дигидрохлоридом. Дималеат, будучи таким же вь 1 сокорастворимь 1 м, как дигидрохлорид,является более стабильным при хранении навалом до приготовления, в частности перед таблетированием. Дигидрохлорид гигроскопичен и, следовательно, набирает влажность при хранении. Более низкая тенденЦИЯ к гигроскопичности у Соединения С является очень важным свойством, потому что на точность взвеши вания массы соединения для производства и для количественного анализа, и в особенности для таблетирования, сильно влияет гидратационная вода. Таким образом, для гарантии получения соответствующего количества активного лекарственного средства требуется проведение постоянных анализов. Точность дозы является особенно важной, так как лекарственное средство эффективно в малых дозировках.Хотя Соединение В широко применяется в качестве иммуномодулирующего средства благодаря легкости синтеза, Соединение С имеет дополнительные преимущества, обеспечивая большую точность проЦессов производства, особенно процедуры таблетирования, и, кроме того, оно является гораздо менее гигроскопичным, что обеспечивает большую физическую стабильность и легкость при анализе содержания лекарственного средства.Предлагаемое настоящим изобретением Соединение С применяют в качестве иммуномодулирующего средства, в частности при лечении ревматоидного артрита. Соединение С (активный ингредиент) можно вводить в форме обычных дозировок, получаемых путем приготовления состава Соединения С с обычным фармацевтически приемлемым носителем или растворителем согласно известным методам, аналогично описаннь 1 м в патенте США Ля 4,963,557.Способ введения лекарственного средства может быть оральным, парентеральным или местным. Используемый здесь термин парентеральный включает внутривенное, внутримышечное, подкожное,интраназальное, интраректальное, интравагинальное или внутрибрющинное введение. Обычно предпочтительны подкожный и внутримышечный способы парентерального введения. Схема ежедневного орального приема лекарственного средства предпочтительно составляет приблизительно от 0,01 до 10 мг/килограмм общего веса тела, наиболее предпочтительно приблизительно от 0,1 до 1 мг/кг. Предпочтительно,каждая единица дозировки для орального введения содержит активный ингредиент в количестве приблизительно от 0,1 до 100 мг Схема ежедневного парентерального приема лекарственного средства предпочтительно составляет приблизительно от 0,01 до 10 мг на килограмм общего веса тела, наиболее предпочтительно приблизительно от 0,1 до 1 мг/кг. Предпочтительно, каждая единица дозировки для парентерального введения содержит активный ингредиент в количестве приблизительно от 0,1 до 100 мг. Схема ежедневного местного применения лекарственного средства составляет предпочтительно приблизительно от 1 до 100 мг на участок введения. Вышеупомянутые дозировки касаются предпочтительного количества ММдиэтил-8,8-дипропил-2-азаспиро[4.5]декан-2-пропанамина, определенного как свободное основание. Специалистам в данной области техники известно, что оптимальное количество и интервал для индивидуального приема Соединения С определяется характером и продолжительностью состояния, которое подлежитлечению, формой, способом и местом введения, а также спецификой пациента, и что такие оптимальные количества можно определить обычным методом. Оптимальный курс лечения, т.е. число доз Соединения С для приема в сутки в течение определенного числа дней может быть установлено специалистами в области техники с помощью обычного курса тестирования перед лечением.Как правило, соединение по настоящему изобретению получают путем растворения основания,11,11-диэтил-8,8-дипропил-2-азаспиро[4.5]декан-2-пропанамина, в соответствующем органическом растворителе, например деоксигенированном этилацетате,с последующим добавлением двух или более эквивалентов малеиновой кислоты. Соединение по настоящему изобретению отфильтровывают и высушивают в вакууме или на воздухе при повышенной темпера туре.Следующие примеры далее иллюстрируют настоящее изобретение. Примеры не ограничивают область изобретения, определенную выше и заявленную в приведенной ниже формуле изобретения..2 Малеиновая кислота НО 2 С СО 2 Н г этилацетатМ,11-Диэтил-8,8-дипропил-2-азаспиро[4.5]декан 2-пропанамин (89,1% по весу очищенного жидкостной хроматографией высокого разрешения, или 408 г, или 1,21 моль чистого соединения), 458 г сырой нефти,содержащей остаточный растворитель, помещают при положительном давлении азота в стеклянный трехгорль 1 й сосуд объемом 12 л, оборудованный пневматической мешалкой, и растворяют в деоксигенированном этилацетате (6,9 л). К энергично перемешиваемому раствору добавляют малеиновую кислоту (281,9 г,2,43 моль). Суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч, затем отфильтровывают белое твердое вещество. Белое твердое вещество промывают с этилацетатом (500 мл) и вь 1 сушивают под высоким вакуумом в течение 120 ч, для получения в результате 667 г (1,17 моль, 96,7%) указанного в заголовке соединения. Этот материал пропускают через конусную мельницу (Опасно) с ситом 1811,получая в результате 629,5 г (91,2%) указанного в заголовке соединения.Аналогичное вычисление для С 22 Н 44 Ы 2 2(С 4 Н 4 О 4) 63,35 С, 9,22 Н, 4,93 11 дает 63,17 С, 9,28 М, 4,92 М. Проводят сравнение физических свойств Соединения В и Соединения С.Пример 2. Точки плавления Соединения В и Соединения С указаны ниже.Пример 3.Гигроскопичность.Скорость поглощения влажности Соединением В и Соединением С тестируют индивидуально в Интегральной микробалансной Системе МОДЕЛЬ МВ 300 6 (/Т 1 Согрогайоп,Н 1 а 1 еа 11, Р 1 ог 11 а), используя сопутствующее Руководство по программному обеспечению. Оба соединения тестируют по идентичным параметрам, как указано в табл. 1. Для сравнения результаты по обоим соединениям помещены в табл. 2Пример 4. Относительная растворимость. Растворимость Соединения В и Соединения С определены в трех различных системах: воде, 0,1 НС 1 и метаноле. Полученные данные приведены в табл.3.В объем настоящего изобретения входят фармацевтические составы, включающие Соединение С в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем растворителя. Соединение по настоящему изобретению можно вводить оральными или парентеральными способами введения и его состав может быть представлен в формах дозировки, соответствующих каждому способу введения, включая капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых формах дозировки активное соединение смешано с по меньшей мере одним инертным растворителем типа сахарозы, лактозы или крахмала. Оральные формы дозировки могут также содержать в обычной практике вещества-добавки,иные, чем инертные растворители, например, смазочные средства типа стеарата магния, глиданты, например коллоидный диоксид кремния, антиоксиданты,например бутилированный гидизокситолуол. В случае таких форм, как капсулы, таблетки и пилюли, дозировки могут также включать буферные средства. Таблетки и пилюли также могут быть приготовлены с возможностью длительного действия или в оболочке, растворимой в тонком кишечнике.Препараты согласно этому изобретению для парентерального введения включают стерильные водные растворы, хотя можно использовать также неводные суспензии эмульсий. Такие формы дозировки могуттакже содержать активирующие добавки, например консервирующие, смачивающие, Осмотические, буферные, эМульгируюЩие И дисперсируюЩие агенты. Они могут быть стерилизованы, например фильтрацией через бактериальный фильтр, введением в составы стерилизующего средства, облучением составов или нагреванием составов.Фармацевтические составы по данному изобретению иллюстрируются следующими примерами.Пример 5. Состав таблетки. Лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал гликолята натрия,стеарат магния и Соединение С смешивают в пропорциях, указанных в табл. 4. Затем смесь опрессовывают в таблетки.Пример 6. Парентеральный состав для инъекций. Вводимую в виде инъекций форму Соединения С получают перемещиванием 5,0 мг 11,11-диэтил-8,8-дипропил-2-азаспиро[4.5]декан-2-пропанамин дималеата в 1,0 мл нормального солевого раствора.осуществления изобретения иллюстрируют изобретение, однако понятно, что изобретение не ограничивается описаннь 1 ми здесь точными инструкциями и сохраняет права на все модификации, производимые в пределах объема следующей формулы изобретения.2. Фармацевтический состав, включающий ММдиэтил-8,8-дипропил-2-азаспиро[4.5]декан-2-пропанамин дималеат и фармацевтически приемлемый носитель или растворитель.3. Способ индуцирования иммуномодуляции,характеризующийся тем, что пациенту, нуждающемуся в лечении заболевания, вводят эффективное иммуномодулирующее количество 11,11-диэтил-8,8-дипропил-2-азаспиро[4.5]декан-2-пропанамин дималеата.4. Способ по п.3, отличающийся тем, что пациент нуждается в лечении ревматоидного артрита.Таблт/Ща 1 Установка интегрально Параметры для соединений В И С мт/псробаланснои системы Вес образца Приблизительно 10 мг Температура суцпси 60 С Скорость нагревания 10 С/мин Критерий равновесия, вес 6 мкг Критерий равновесия, % приращения веса 200% приращения веса Критерий равновесия, время 240 мин Интервал для образцов 2 мин Температура при эксперименте 25 С Относительная влажность, % начальная: 10% Относительная влажность, %, максимальная: 100% Относительная влажность,%, ступенчатая 5%,Критерии равновесия, приращение веса 6 мкг Интервал для образцов 2 мин Установленое ограничение 0% относительной влажностиИнтервал сбора данньтх 3 мин