Новые норпрегнаны для стимуляции гипоталамических эффектов.

1 Перекрестные ссылки на родственные заявки Настоящая заявка связана с заявкой США 08/127, 908, от 28 сентября 1993 г., которая является частичным продолжением заявки США 07/903, 604, от 24 июня 1992 г., которая, в свою очередь, является частичным продолжением заявки США 07/708, 936, от 31 мая 1991 г.,которая, в свою очередь, является частичным продолжением заявки США 07/638, 185, от 7 января 1991 г. (ныне отменена). Настоящая заявка также связана с заявкой США 08/127, 980 от 28 сентября 1993 г., которая является другим частичным продолжением заявки США 07/903, 604, заявки США 08/077, 359 от 15 июня 1993 г., и с рассматривавшейся одновременно заявкой США 07/903, 525 от 24 июня 1992 г. (частичное продолжение заявки США 07/707, 862 от 31 мая 1991 г., которая, в свою очередь, является частичным продолжением заявки США 07/638,743 от 7 января 1991 г. (ныне отменена), озаглавленной "Эстреновые стероиды как нейрохимические инициаторы изменения функции гипоталамуса человека и связанные с этим сложные фармацевтические формы и методы"; и являющейся частичным продолжением заявки США 07/903, 525 и заявки США 08/077,140. Все вышеуказанные патентные заявки США включены в данную заявку в качестве ссылки. Наконец, эта заявка может иметь отношение к заявке США 07,856, 435 от 24 марта 1992 г., и озаглавленной "Ароматические составы, содержащие феромоны человека". Область техники В общем плане данное изобретение касается сложных фармацевтических форм и методов для выполнения изменения функции гипоталамуса человека, вследствие чего изменяются определенные поведенческие и физиологические реакции, опосредуемые гипоталамусом у индивидуумов. Более частным образом изобретение касается использования 19-норпрегнановых стероидов в качестве нейрохимических факторов воздействия на физиологию и поведение. Уровень техники Данное изобретение касается определенных соединений, а именно 19-норпрегнановых стероидов, в частности 19-норпрегнановых стероидов и родственных соединений, которые будут здесь описаны, и методов использования этих соединений в качестве вомероферинов человека, чтобы изменить функцию гипоталамуса,влияя в результате на определенные обусловленные поведение и физиологию, например снижение тревожности. 19-норпрегнановые стероиды характеризуются стероидной структурой с четырьмя кольцами, метилированием положения 13 и этилированием положения 17. 19 норпрегнены являются подгруппой, которая имеет, по крайней мере, одну двойную связь.Ohloff, G. и соавт. (Helv. Chim. Acta (1983) 66: 192-217), работа которых включена в заявку в качестве ссылки, показали, что некоторые стероиды (андростены) обладают запахом, который отличается у различных изомерных, диастереомерных и энантиомерных форм. Сообщалось,что некоторые члены этой группы действуют как феромоны для некоторых видов млекопитающих, например, 5-андрост-16-ен-3-он и 5 андрост-16-ен-3-ол у свиней (Melrose, D.R., и соавт., Br. vet. J. (1971) 127: 497-502). Эти 16 андростены, продуцируемые боровами, вызывают поведение спаривания у самок в течке(Claus, и соавт., Experimentia (1979) 35: 16741675). В некоторых исследованиях отмечалось,что у некоторых видов различные характеристики определенных 16-андростенов (включая 5-андрост-16-ен-3-ол и 5-андрост-16-ен-3 он), такие как концентрация, метаболизм и локализация, сексуально диморфны (Brooksbank etRes. (1987) 15: 1443-1444). Например, 5 андрост-16-ен-3-ол и 5-андрост-16-ен-3-он, а также андроста-4,16-диен-3-он обнаружены в различных концентрациях в периферической крови, слюне и секретах подмышечных желез мужчин и женщин (Kwan, T.X., et al., Med. Sci.Res. (1987) 15: 1443-1444), и предполагалась их функция как феромонов человека в смысле влияния на выбор и принятие решения (Там же; см. также Gower, et al., "The Significance ofOdorous Steroids in Axillary Odour" ("Значение стероидов, обладающих запахом, в запахе из подмышечной области"), В: Perfumery, pp. 6872, Van Toller and Dodd, Eds., Chapman and Hall,1988); Kirk-Smith, D.A., и соавт Res. Comm.(5-андрост-16-ен-3-ол) проявляет феромоноподобную активность в имеющихся в продаже мужском одеколоне и женских духах (Андрон для мужчин и Андрон для женщин производства Jovan). Японский Kokai2295916 ссылается на парфюмерную композицию, содержащую андростенол и/или его аналоги. 5-андростадиен-3-ол (и, возможно, -3-ол) также был идентифицирован в подмышечных секретах человека (Gower, et al., См. выше 57-60). С другой стороны, в литературе мало согласия в том,действительно ли возможные феромоны играют какую-то роль в сексуальном и репродуктивном поведении млекопитающих, в частности человека, или нет. См.: Beauchamp, G.X., и соавт.,"The Pheromone Concept in Mammalian ChemicalCommunication: A Critique" ("Представление о роли феромонов в химической связи между людьми: критика"), В: Mammalian Olfaction. 3 поведение), Doty R.L, Ed., Academic Press, 1976). См. также: Gower, et al., см. выше на стр. 68-73. Были описаны феромонные свойства некоторых эстреновых стероидов для некоторых видов млекопитающих. Michael, R.P. и соавт.,Nature (1968) 218: 746 ссылался на эстрогены (в частности, эстрадиол) как на феромоновые аттрактанты для самцов макак резус. Parrot, R.F.,Hormones and Behavior (1976) 7: 207-21S, сообщал, что инъекция эстрадиолбензоата индуцирует поведение спаривания у крыс с удаленными яичниками; также была описана роль уровня эстрадиола в крови для обеспечения сексуальных реакций самцов (Phoenix, С.Н., Physiol. andBehavior (1976) 16: 305-310) и сексуальных реакций самок (Phoenix, C.H., Hormones and Behavior (1977) 8: 356-362) у макак-резусов. С другой стороны, в литературе мало согласия в отношении того, играют ли феромоны как таковые какую-либо роль в репродуктивном поведении и межличностной коммуникации млекопитающих(Beuchamp, G.K., и соавт. "The Pheromone Concept in Mammalian Chemical Communication: A Сгitique"("Представление о роли феромонов в химической связи между людьми: критика"), В:Behavior (Обоняние млекопитающих. Репродуктивные процессы и поведение). Doty R.L, Ed.,Academic Press, 1976). Пример осуществления предмета изобретения относится к несистемному, назальному введению определенных 19-норпрегнановых и 19-норпрегненовых стероидов с целью влияния на специфические поведенческие или физиологические реакции у людей, например, снижение негативных эмоциональных реакций, настроения и черт характера. В частности, назальное введение обеспечивает контакт нейрохимических рецепторов до сих пор мало понятной нейроэндокринной структуры, обычно называемой вомероназальным органом ("ВНО"); также известен как "орган Джекобсона"), с одним или более стероидом(ами) или со сложными фармацевтическими формами, содержащими стероид(ы). Этот орган доступен через ноздри у большинства высших животных - от змей до человека и связан, среди прочего, с рецепцией феромонов у определенных видов (см., в общих чертах, Muller-SchwarzeSilverstein, ChemicalSignals (Химические сигналы), Plenum Press,New York (1980. Аксоны нейроэпителия вомероназального органа, расположенные супрапалатинально, формируют вомероназальный нерв и имеют прямую синаптическую связь с добавочной обонятельной луковицей и непрямой вход оттуда в кортико-медиальную миндалину основания переднего мозга и гипоталамические ядра мозга. Дистальные аксоны нейронов терминального нерва также могут служить нейрохимическими рецепторами в ВНО. Stensaas, L.J.,и соавт., J. Steroid. Biochem. and Molec. Biol.(1991) 39: 553. Этот нерв имеет прямую синаптическую связь с гипоталамусом.(1985) 14: 71-79) сообщают доказательства присутствия вомероназального органа у большинства взрослых людей, но делают вывод, что этот орган, вероятно, является не функциональным. Противоречивые результаты, которые свидетельствуют, что ВНО является функциональным хемосенсорным рецептором, сообщались Stensaas, L. и соавт., см. выше: и М. Mondragon;Montibloch, L. и В. Grosser -все в J. Steroid. Biochem. and Molec. Biol. (1991) 39. Очевидно, что было бы желательно идентифицировать и синтезировать вомероферины и феромоны человека и разработать фармацевтические сложные формы и методы использования для воздействия на функцию гипоталамуса. Это изобретение связано с неожиданным открытием,что при назальном введении людям некоторые нейрохимические лиганды, в частности 19 норпрегнановые стероиды, 19-норпрегненовые стероиды и родственные соединения, или сложные фармацевтические формы, содержащие 19 норпрегнаны, 19-норпрегнены или родственные соединения, специфически связываются с хеморецепторами определенных назальных нейроэпителиальных клеток, и это связывание вызывает ряд нейрофизиологических реакций, приводящих к изменению функции гипоталамуса индивидуума. При соответствующем введении,эффект некоторых из этих соединений на гипоталамус влияет на функцию автономной нервной системы и множество поведенческих или физиологических феноменов, которые включают (но не ограничиваются этим) следующие: тревожность, предменструальный стресс,страх, агрессивность, голод, кровяное давление и другие поведенческие и физиологические функции, в норме регулируемые гипоталамусом. См. Otto Appenzeller, The Autonomic Nervous System. An Introduction of Basic and Clinicalcontrol of autonomic cardiovascular function (Контроль центральной нервной системы над автономной сердечно-сосудистой деятельностью), и 5 В некоторых случаях вводится один 19 норпрегнановый стероид или родственное соединение, в некоторых случаях вводятся комбинации 19-норпрегнановых стероидов и/или родственных соединений и в некоторых случаях один или более 19-норпрегнановых стероидов вводятся совместно с одним или более эстрановыми или эстреновыми стероидами, андростановыми или андростеновыми стероидами или родственными соединениями. Предпосылки создания изобретения Определения"Аффект (эмоциональная реакция)" - это быстро проходящее состояние чувств. Типичными негативными эмоциональными реакциями являются ощущения нервозности, напряженности, стыда, тревожности, раздражительности,гнева, бешенства и тому подобные."Настроения" - более продолжительные состояния чувств, такие как чувство вины, уныния, безнадежности, никчемности, раскаяния,страдания, несчастливости и тому подобные."Черты характера" являются более постоянными аспектами личности индивидуума. Типичные негативные черты характера - это чувствительность, раскаяние, самопорицание, упрямство, обидчивость, ожесточенность, робость,лень и тому подобные."Прегнановые стероиды" - это алифатические полициклические углеводороды, характеризующиеся стероидной структурой с четырьмя кольцами с метилированием в 10-м и 13-м положениях и этилированием (включая ненасыщенные группы) в 17-м положении. 19 норсоединения не содержат метильного или другого углеродсодержащего заместителя в положении С-10, тогда как заместитель в положении С-19 в норме обнаруживается. Прегнены подкласс прегнанов, обычно принято считать,что соединение имеет, по меньшей мере, одну двойную связь."Хеморецептор" - рецепторная молекула,проявляющаяся на поверхности "хемосенсорной" нейроэпителиальной клетки, которая связывается стереоспецифическим образом со специфическим лигандом или лигандами. Это специфическое связывание инициирует передачу сигнала, которая инициирует импульсы в афферентном нерве. Хеморецепторы обнаружены,среди прочего, во вкусовых почках, обонятельном эпителии и вомероназальной ткани."Прегненовые стероиды", как термин используется здесь, являются алифатическими полициклическими углеводородами со стероидной структурой с четырьмя кольцами, по крайней мере, с одной двойной связью в А-кольце,метилированием в положении 10 и положении 13, этилированием (включая ненасыщенные группы) в положении 17, и оксогрупой, гидроксилом или производными от гидроксила группами, такими как алкоксигруппы, эфиры, бензоат, ципионат, сульфат или глюкуронид, в поло 000965 6 жении 3. 19-нор-соединения не имеют метильного или другого углеродсодержащего заместителя в положении С-10, тогда как в положении С-19 заместители в норме обнаруживаются. На производные, которые имеют эти структурные характеристики, также ссылаются как на прегненовые стероиды по происхождению. Нижеследующая структура отражает стероидную структуру с четырьмя кольцами, общую для прегнановых и прегненовых стероидов. При описании положения групп и заместителей будет использоваться следующая система нумерации:"Сексуально диморфный" относится к различиям в эффекте фармацевтического агента или в ответе на него между самцами и самками одного и того же вида."Эффективное количество" лекарственного средства - это диапазон количества и/или концентрации, который приводит к желаемому физиологическому и/или психологическому эффекту при введении индивидууму, нуждающемуся в лекарственном средстве. В данном случае, нуждающийся индивидуум - это индивидуум с физиологической или поведенческой особенностью, которая в норме регулируется гипоталамусом, и у которого желательно воздействовать на функцию гипоталамуса или данную особенность. Эффективное количество вводимого вещества может изменяться в зависимости от функции, на которую необходимо повлиять,желаемого эффекта, пути введения и тому подобного. Например, если стероид вводится в виде раствора, наносимого на кожу лица субъекта, эффективная концентрация составляет от 1 мкг/мл до 100 мкг/мл, предпочтительно 10-50 мкг/мл и еще более предпочтительно 20-30 мкг/мл. Если стероид вводится непосредственно в ВНО, эффективное количество составляет от примерно 1 пикограмма до 1 нанограмма, более предпочтительно - от примерно 10 пкг до примерно 50 пкг. Если стероид вводится в носовой ход с мазью, кремом или аэрозолем и т.п., эффективное количество составляет от около 100 пкг до 100 мкг, предпочтительно - примерно от 1 нг до 10 мкг. Отсюда следует, что некоторые лекарственные средства могут быть эффективными при одних путях введения, но неэффективными при введении другими способами."Гипоталамус" - участок промежуточного мозга, включающий вентральную стенку третьего желудочка ниже гипоталамической борозды и включающий структуры, образующие дно желудочка, включая зрительный перекрест, серый бугор, воронку и сосцевидные тела. Гипоталамус управляет автономной нервной 7 системой и регулирует некоторые физиологические и поведенческие функции, такие как так называемые реакции обороны и бегства, сексуальную мотивацию, водный баланс, метаболизм жиров и сахаров, голод, регуляцию температуры тела, секрецию эндокринных желез и другие. Гипоталамус также является источником вазопрессина, который регулирует кровяное давление, и окситоцина, который индуцирует роды и выделение молока. Все функции гипоталамуса потенциально можно модулировать терапией вомероферинами, описанной здесь."Лиганд", при использовании здесь, - это молекула, которая действует как химический сигнал при специфическом связывании с рецепторной молекулой, расположенной на поверхности рецепторной клетки, инициируя тем самым сигнальную трансдукцию через поверхность клетки. Связывание лиганда с хемосенсорными рецепторами может быть измерено. Хемосенсорная ткань, такая как вомероназальный нейроэпителий или обонятельный нейроэпителий, содержит множество нейрорецепторных клеток, каждая из которых несет, по меньшей мере, один рецептор на клеточной поверхности. Многие рецепторные молекулы имеют одинаковую специфичность по отношению к лигандам. Поэтому, если ткань подвергается действию лиганда, для которого она обладает специфичностью (например, экспозиция ВНО действию вомероферина), может быть измерено суммарное изменение рецепторного потенциала клеточной поверхности. При использовании здесь, "низший алкил" означает разветвленную или неразветвленную насыщенную углеводородную цепь из 1-6 атомов углерода, как, например, метил, этил, нпропил, изобутил и тому подобные. "Алкокси",при использовании здесь, используется в своем обычном значении означает группу -OR, где R алкил в определенном здесь значении."Феромон" - это вещество, которое обеспечивает химический способ коммуникации между представителями одного вида через секрецию и периферическую хеморецепцию. У млекопитающих феромоны обычно обнаруживаются рецепторами вомероназального органа носа. Обычно феромоны влияют на развитие,репродукцию и связанное с ними поведение."Вомероферин" - более общий термин, который включает феромоны и описывает вещество из любого источника, которое функционирует как хемосенсорный мессенджер, связывается со специфическим вомероназальным нейроэпителиальным рецептором и вызывает физиологический или поведенческий эффект. Физиологический эффект "вомероферина" опосредован через вомероназальный орган. Пикограмм (пкг) равен 0,001 нанограмма 8 Изобретение направлено на группу определенных 19-норпрегнановых стероидов. Подкласс 19-норпрегнанов внутри группы можно считать новым. Синтезы описаны здесь для следующих соединений, которые обозначены на схеме: схема 1 включает 19-норпрегнаны,на которые направлено изобретение, но не ограничивает его пределы. Диаграммы синтеза, которые следуют далее, отражают синтезы промежуточных продуктов и субструктур для получения этих 19-норпрегнанов. Краткое описание графических материалов Фиг. 1 и 2 изображают ЭВГ и частоту разрядов вомероназального нерва, соответственно,при введении стероида Е 2/Р 4 и в контроле у самок крыс. Фиг. 3 - 24 изображают данные ЭВГ, ЭДА,ЧД, ЭКГ, ЭМГ, ТТ и ЭЭГ (альфа-V, альфа-Т,бета-V и бета-Т) при введении указанных 19 норстероидов в ВНО женщин. Фиг. 25 - 46 изображают данные ЭВГ,ЭДА, ЧД, ЭКГ, ЭМГ, ТТ и ЭЭГ при введении указанных 19-норстероидов в ВНО мужчин. Сущность изобретения Задачей настоящего изобретения является создание сложных фармацевтических форм,которые содержат вомероферины или феромоны человека и подходят для назального введения индивидууму. Также задачей данного изобретения является разработка способов использования этих сложных форм для изменения функции гипоталамуса индивидуума. Следующей задачей данного изобретения является разработка способов использования этих сложных форм для воздействия на физиологические и поведенческие функции индивидуумов, которые в норме регулируются гипоталамусом. Наконец, задачей данного изобретения является создание способов изменения функции гипоталамуса, которые обладают следующими преимуществами: 1) введение непосредственно к хеморецепторам в носовой ход и вомероназальный орган без таблеток или игл, т.е. неинвазивно; 2) способ действия лекарственного средства через нервную систему, а не через систему циркуляции - таким образом на функцию мозга можно влиять без учета гематоэнцефалического барьера; 3) прямой способ влияния на гипоталамус - здесь существует только один синаптический контакт между рецепторами феромонов и гипоталамусом; и 4) обеспечение высокоспецифичного эффекта лекарственного средства,причем значительно снижается возможность нежелательных побочных эффектов в связи с тем, что сенсорные нервы адресованы к специфической области в мозге. Дополнительные преимущества и новые черты изобретения будут частично изложены в описании, которое следует ниже, и частично станут очевидны специалистам в данной области после исследования ни 9 жеследующего материала или могут быть обнаружены при применении изобретения на практике. Задачи изобретения были решены благодаря разработке сложной фармацевтической формы, пригодной для назального введения индивидууму. Форма содержит фармацевтически приемлемый носитель и прегнановый стероид с формулой- или -бензилоксигруппой; а, b, с, d, е, f, g, h, i, j, m и n - альтернативные места для факультативных двойных связей,а k может отсутствовать или присутствовать вместе с j для формирования тройной связи; Р 2 является гидроксигруппой, водородом,низшим алкоксирадикалом с 1-6 атомами углерода, или Р 2 отсутствует; Р 3 является оксогруппой, водородом, гидроксилом, низшим алкоксирадикалом с 1-6 атомами углерода или галоидным радикалом;P4 является метильной или этильной группой;P5 является водородом, метильной группой или галорадикалом; Р 6 является водородом или метильной группой. Один класс предпочтительных стероидных композиций содержит стероиды, где d является двойной связью, a b факультативно присутствует в виде двойной связи. В другом предпочтительном классе a, d и е присутствуют, а g или h присутствуют факультативно. Если g присутствует в этом случае, тогда n присутствует факультативно. В другом предпочтительном классе присутствует с и факультативно присутствуетf. Новым классом 19-норпрегнанов являются 19-норпрегнаны, имеющие вышеприведенную формулу, исключая следующие соединения в случаях, где Р 3 и Р 6 являются атомами водорода;f, n, h и g отсутствуют; P4 является метильной группой, а R' и R" не являются галоидными радикалами:i) если P1 является оксогруппой, с присутствует, а Р 2 и P5 являются атомами водорода; тогда либо j, либо i не могут присутствовать поодиночке, m и j не могут присутствовать совместно, или i и j не могут присутствовать совместно, или m, j и k не могут присутствовать совме 000965ii) если P1 является ОН, а, d и е присутствуют и P5 является атомом водорода, тогда любой из j, i или m не может присутствовать в одиночку, или j и k не могут присутствовать вместе, или i и j не могут присутствовать вместе, или i, j и k не могут присутствовать вместе,и, по крайней мере, один из i, j, k и m должен присутствовать;iii) если P1 является бета-ОН, с присутствует, а Р 2 и P5 являются атомами водорода, тогда i и j не могут присутствовать совместно, илиm, j и k не могут присутствовать совместно;iv) если P1 есть -ОМЕ, и d и b присутствуют, тогда либо j, либо i не могут присутствовать поодиночке;v) если P1 есть оксогруппа, d присутствует,и Р 5 является атомом водорода; тогда i не может присутствовать в одиночку, или j и k не могут присутствовать совместно. Термин низший алкил; низшая алкоксигруппа и т.д. предназначен для обозначения углеродных цепей с 1-6 атомами углерода, предпочтительно, от 1 до 4 атомов углерода. Другие задачи изобретения были решены благодаря способу изменения функции гипоталамуса и/или функции автономной нервной системы у индивидуума. Лиганд для хеморецептора, расположенного на поверхности назальной нейроэпителиальной клетки, обеспечивается,если клетка является частью ткани, отличной от обонятельного эпителия; и лиганд вводится в носовой ход индивидуума, так что лиганд специфически связывается с хеморецептором, приводя к изменению функции гипоталамуса у индивидуума. Все примеры осуществления этой заявки включают функциональные эквиваленты стероидных структур, сущность которых раскрыта в этих примерах, и связаны с такими модифицированными стероидами, которые обнаруживают вышеуказанные функциональные значения. В следующей таблице показаны особо предпочтительные 19-норпрегнаны. 19-Норпрегнаны Также коммерчески доступная субструктура, например, 17 -этинил-19-нортестостерон. Это коммерчески доступная субструктура,например, эстрон этинилэстрадиол Это коммерчески доступная структура, например, 6-дегидроэстрон. Это коммерчески доступная субструктура,например, эквилин. Это коммерчески доступная субструктура,например, эквиленин. Кроме того, коммерчески доступны некоторые метилированные предшественники, например: Метилнорпрегнаны 19-норпрегнаны этого ряда могут быть получены с метильной группой в положениях 6,7, 18, 20 или 21. Из них 7-метильные или 18-метильные аналоги могут быть получены из веществ, для которых предшественниками являются эстрон или 17-этинил-19-нортестостерон (норэтиндрон), соответственно. Галонорпрегнаны Патент США 2, 840, 582 учит получению: Алкоксипроизводные получают из соответствующих им гидроксистероидов путем реакции с алкилирующим агентом, таким как триметилоксонийфтороборат, триэтилоксонийфтороборат или метилфторсульфонат в инертном хлорорганическом растворителе, таком как хлористый метилен. Альтернативно, могут быть использованы алкилирующие агенты, такие как галоидные алкилы, алкилтозилаты, алкилмезилаты и диалкилсульфаты, с основанием, таким как NaH, KM или KOBut, окись серебра или окись бария, в полярном, апротонном растворителе, как, например, ДМФ, ДМСО и гексаметилфосфорамид. Основные процедуры для реакций синтеза стероидов известны специалистам в данной области техники. Если необходимо определить время и температуру реакции, их можно определить при помощи традиционной методологии. После добавления необходимых реагентов,смесь перемешивается в инертной атмосфере, и с часовыми интервалами отбирают аликвоты. Аликвоты анализируют при помощи хроматографии, чтобы зарегистрировать исчезновение исходного материала, момент, с которого начинается рабочая процедура. Если исходный материал не расходуется в течение 24 ч, смесь нагревают с обратным холодильником и ежечасно анализируют аликвоты до тех пор, пока исходный материал не исчезнет. В этом случае смеси нужно дать остыть, прежде чем начинать рабочую процедуру. Очистка продуктов производится при помощи хроматографии и/или кристаллизации, как известно специалистам в данной области техники. 18 Фармацевтические сложные формы и методы использования Примером осуществления изобретения является метод изменения функции гипоталамуса индивидуума. Другим примером осуществления изобретения является изменение функции автономной нервной системы индивидуума. Эти автономные функции включают (но не ограничиваются этим) частоту сердечных сокращений,частоту дыхания, паттерны волн мозга (процент кортикальной альфа-активности), температуру тела. Другие примеры осуществления изобретения включают (но не ограничиваются этим) методы снижения негативных эмоциональных реакций, негативного настроения или негативных черт характера индивидуума. Другой пример осуществления изобретения - метод лечения предменструального стресса у женщин. Все эти примеры осуществления изобретения выполняются при помощи несистемного, назального введения определенных прегнановых стероидов,комбинаций прегнановых стероидов и комбинаций одного или более прегнанового стероида и одного или более андростанового и/или эстренового стероида. Этот особый способ введения отличается от альтернативных способов, таких как прием внутрь или инъекция, несколькими важными чертами, которые обеспечивает назальное введение стероидных лигандов за счет непосредственного контакта с ВНО. В методах, являющихся предметами данного изобретения, соответствующий лиганд вводится непосредственно к хеморецепторам в носовой ход и вомероназальный орган, без таблеток или игл - т.е. неинвазивно. Действие вещества опосредовано через связывание лигандов, описанных здесь, со специфическими рецепторами, проявляемыми нейроэпителиальными клетками в носу, преимущественно, в ВНО. Кроме того, способ действия вещества опосредован через нервную систему, а не через систему циркуляции - таким образом можно влиять на функцию мозга без учета гематоэнцефалического барьера. Эти методы лечения обеспечивают прямой способ влияния на гипоталамус через нервную систему, поскольку здесь существует только один синаптический контакт между рецепторами феромона и гипоталамусом. Поскольку сенсорные нервы адресованы к специфическим участкам мозга, этот метод дает высокоспецифичный эффект вещества, тем самым значительно снижая потенциал нежелательных побочных эффектов. Контакт с ВНО важен, поскольку ВНО связан с хеморецептивной/феромонной функцией. ВНО состоит из пары слепых трубчатых дивертикулов, которые обнаружены в нижнем крае носовой перегородки. ВНО содержит нейроэпителий, аксоны которого имеют прямые синаптические контакты с миндалиной и отсюда- с гипоталамусом. Существование ВНО хорошо подтверждено документально у большинства 19 наземных позвоночных, включая плод человека; тем не менее, у взрослых людей его обычно считают рудиментарным (См. Johnson, et аl.,выше). Противозачаточная активность Стероид 19-норпрегна-1,3,5 (10)-триен-3 ол (соединение Е 2/Р 4 в таблице 19 норпрегнанов) был испытан на ВНО самок крыс. Частоты разрядов ЭВГ и вомероназального нерва (ВНН) показаны на фиг. 1 и 2, соответственно. Эти данные демонстрируют стимуляцию ВНО. Было показано, что стероид Е 2/Р 4 имеет посткоитальную противозачаточную активность при оральном введении самкам крыс,несмотря на низкую гормональную активность(измеренную путем связывания эстрогенрецептор). (Peters, et al., J. Med. Chem., 1989, 32. 1642-52). Данные на фиг. 1 и 2 доказывают, что эта противозачаточная активность объяснима,поскольку E2/Р 4, хотя и не является гормоном,но действует как вомероферин через стимуляцию ВНО, который, в свою очередь, влияет на гипоталамус. В соответствии с модельными данными на крысах, соединение E2/Р 4 также обнаруживает стимуляцию ВНО у женщин (см. фиг. 22) и, в меньшей степени, у мужчин (см. фиг. 44), и поэтому можно ожидать, что вомероферины обладают противозачаточной активностью у людей. Стимуляция гипоталамуса через ВНО может позволить ему подавить выделение лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона. Это может обеспечить клинический метод лечения рака простаты, преждевременного полового созревания (у мужчин и женщин), эндометриоза, лейомиомы матки, рака молочной железы, предменструального синдрома и дисфункциональных маточных кровотечений. Лигандные вещества, описанные здесь,или их сульфатированные, (cypionated), бензоированные, пропионированные или глюкуронированные производные, могут быть введены непосредственно, но предпочтительно вводятся как сложные формы. Они изготавливаются в жидкой дозируемой форме, такой, например,как жидкости, суспензии или тому подобное,предпочтительно в виде форм, разделенных на единичные дозы, подходящих для разового введения определенной дозы. Жидкие дозировки могут быть введены в виде капель в нос или в виде аэрозоля. Альтернативно, активное соединение может быть приготовлено как сложная форма в виде крема или мази и применяться местно внутри носовой полости. Кроме того,вомероферин может быть введен в виде пара,содержащегося в струе воздуха, подаваемой в полость носа. В качестве другой альтернативы,поступление веществ может осуществляться путем регулируемого выделения этих агентов при инкапсуляции, либо в большом количестве,либо на микроскопическом уровне, с использо 000965 20 ванием синтетических полимеров, таких как силикон, и природных полимеров, таких как желатин и целлюлоза. Скорость выделения можно регулировать правильным подбором полимерной системы, используемой для регулирования скорости диффузии (Langer, R.S. and Peppas, N.A., Biomaterials 2, 201, 1981). Природные полимеры, такие как желатин и целлюлоза, медленно растворяются в течение периода от нескольких минут до часов, тогда как силикон остается интактным в течение месяцев. Сложные формы будут включать общепринятый фармацевтический носитель или наполнитель,одно или более активное 19-норпрегнановое соединение(я), и сложная форма может дополнительно включать или не включать один или более андростановый или эстреновый стероид. Кроме того, сложные формы могут включать другие лекарственные средства, фармацевтические средства, носители, вспомогательные средства и т.д. Наиболее вероятным способом коммуникации с помощью семиохимического лиганда является вдыхание встречающегося в естественных условиях феромона, присутствующего на коже другого индивидуума. Определено, что максимальная концентрация прегнановых стероидов на коже человека, встречающаяся в естественных условиях, составляет от 2 до 7 нг/см 2. Во время интимного контакта определено, что человек подвергается действию не более 700 нг естественного стероида. Так как эти соединения относительно нелетучи, определено,что даже во время интимного контакта человек вдыхает не более 0,7 пг естественного стероида с кожи другого человека. Из ингалированного количества только около 1% достигнет рецепторов вомероназального органа. Таким образом,рассчитанное максимальное воздействие естественно продуцируемых феромонов в естественных условиях будет составлять 0,007 пг. Количество введенного вомероферина будет, конечно, зависеть от субъекта, подлежащего лечению, тяжести заболевания, способа введения, частоты введения и назначений прописывающего препарат врача. Тем не менее, разовая доза, равная, по крайней мере, примерно 10 пикограммам, доставленная непосредственно в просвет вомероназального органа, является эффективной для вызова кратковременной реакции автономной нервной системы. При введении в полость носа, дозировка составляет примерно от 100 пикограммов до 10 микрограммов,предпочтительно - от примерно 1 нанограмма до примерно 10 микрограммов, более предпочтительно - от примерно 10 нанограммов до 1 микрограмма. Частота введения по желанию находится в диапазоне от ежечасной дозы до ежемесячной дозы, предпочтительно - от 8 раз/день до 1 раза в день, более предпочтительно - от 1 до 3 раз в день. Мази, содержащие одно или более активное соединение, и факульта 21 тивные фармацевтические адъюванты в носителе, такие как, например, вода, солевой раствор,водный раствор декстрозы, глицерин, этанол и тому подобные, могут быть приготовлены с использованием таких основ, как, например, вазелин, полутвердый жир или ланолин. Жидкие фармацевтически применяемые сложные формы могут, например, быть изготовлены путем растворения, диспергирования и т.п. активного соединения, определенного выше, и факультативных фармацевтических адъювантов в носителе, таком как, например, вода,солевой раствор, водный раствор декстрозы,глицерин, этанол и т. п., для получения при этом раствора или суспензии. Если желательно, фармацевтическая сложная форма для введения может также содержать минорные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как увлажняющие или эмульгирующие агенты,агенты, забуферивающие рН, и тому подобные,например, ацетат натрия, сорбитанмонолаурат,триэтаноламинацетат натрия, триэтаноламинолеат и т.д. Современные методы изготовления таких дозированных форм известны, или станут очевидны специалистам в данной области; например, см. Remington's Pharmaceutical Sciences.Mack Publishing Co., Easton, PA, 15th Ed., 1975. Сложная форма или пропись, подлежащие введению, будут, в любом случае, содержать количество одного или более активного соединения(ий) в дозе, эффективной в отношении облегчения симптомов у субъекта, подлежащего лечению. Для введения аэрозоля активный ингредиент предпочтительно подается в мелкодисперсной форме вместе с сурфактантом или пропеллентом. Типичные процентные содержания активных ингредиентов составляют 0,001-2 вес.%,предпочтительно 0,004-0,10%. Сурфактанты, конечно, должны быть нетоксичными и, предпочтительно, растворимыми в пропелленте. Представителями таких агентов являются эфиры или неполные эфиры жирных кислот, содержащих от 6 до 22 атомов углерода,таких как капроновая, октановая, лауриновая,пальмитиновая, стеариновая, линолевая, олеостеариновая и олеиновая кислоты, с алифатическим многоатомным спиртом или его циклическим ангидридом, таким как, например, ангидриды этиленгликоля, глицерина, эритрита, арабита, маннита, сорбита и гексита, полученные из сорбита (сорбитановые эфиры продаются под фабричной маркой "Spans"), и полиоксиэтиленовые и полиоксипропиленовые производные этих эфиров. Могут применяться смешанные эфиры, такие как смешанные или природные глицериды. Предпочтительными поверхностноактивными агентами являются олеаты или сорбитан, например, продающиеся под торговой маркой "Arlacel С" (полутораолеат сорбитана),"Span 80"(моноолеат сорбитана) и "Span 85"(триолеат сорбитана). Сурфактант может со 000965 22 ставлять 0,1-20 вес.% сложной формы, предпочтительно 0,25-5%. Решающим компонентом сложной формы является обычно пропеллент. Сжиженные пропелленты в условиях окружающей среды обычно являются газами и сконденсированы под давлением. Среди доступных сжиженых пропеллентов находятся низшие алканы, содержащие до пяти атомов углерода, такие как бутан и пропан; фторированные или фторхлорированные алканы, такие как продаются под торговой маркой "Фреон". Могут также применяться смеси вышеуказанных веществ. При производстве аэрозоля, контейнер,оборудованный подходящим клапаном, заполняется соответствующим пропеллентом, содержащим мелкодисперсный активный ингредиент и сурфактант. Ингредиенты затем поддерживаются при повышенном давлении, пока не будут освобождены при срабатывании клапана. Еще одним способом введения является местная аппликация летучей жидкой сложной формы на кожу, предпочтительно кожу лица,индивидуума. Сложная форма обычно содержит спирт, такой как этанол или изопропанол. Приятный одорант также может быть включен в сложную форму. Измеряемые эмоциональные реакции,настроения и черты характера Состояния чувств, связанные с эмоциональными реакциями, настроениями и чертами характера, обычно измеряются с использованием анкет. Например, индивидууму могут быть даны анкеты, включающие набор прилагательных, которые относятся к состоянию чувств. Индивидуум оценивает его или ее состояние чувств, описанное прилагательным, и уровень интенсивности ощущения по численной шкале. Группирование родственных прилагательных и статистический анализ оценки субъектом каждого прилагательного дает основу для измерения различных состояний чувств. Альтернативно, состояния чувств могут быть измерены по изменениям автономной нервной системы, таким как те, которые используются при оценках на полиграфе (кожногальваническая реакция, частота пульса и тому подобное). Cabanac, M. Annual Review of Physiology (1975) 37: 415; Hardy, J.D., "Body Temperature Regulation", Chapter 59, pp. 1417. In:(Plenum Press 1992). Кроме того, могут оцениваться невербальные данные, такие как выражение лица и положение тела. Примеры Нижеследующие примеры предназначены для того, чтобы проиллюстрировать, но не ограничить изобретение. Сокращения, использованные в примерах,следующие: aq. = водный; RT. = комнатная температура; РЕ = петролейный эфир (точка кипе 23 ния 50-70); DMF = N,N-диметилформамид;(1,36 г, 5,35 ммоль) в 20 мл безводного эфира перемешивали 5 ч при комнатной температуре,после чего добавляли глауберову соль (6,74 г). Полученную смесь перемешивали 5 мин и затем фильтровали через стеклянный пористый фильтр. Остаток промывали 5 порциями эфира по 20 мл и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии при силикагелеGF с использованием 5%-ного этилацетата/хлористого метилена в качестве растворителя для элюирования, чтобы получить желтую смолу (39,6 мг, 0,138 ммоль, 11%), однородную при тонкослойной хроматографии (5%-ный этилацетат/хлористый метилен на силикагеле; Rf 0,29). Пример 2. 19-Норпрегна-1,3,5(10),17,20-пентаен-3-ол,2: к суспензии алюмогидрида лития (АГЛ, 256,1 мг, 6,748 ммоль) и хлорида алюминия (296,8 мг,2,227 ммоль) в 20 мл безводного эфира в атмосфере аргона добавляли этинилэстрадиол(1,0000 г, 3,3738 ммоль) в 20 мл безводного эфира. После нагревания с обратным холодильником в течение 20 ч реакцию останавливали путем добавления глауберовой соли (2,00 г) и перемешивали еще 2 ч. Затем смесь фильтровали через диатомовую землю, и остаток промывали 3-мя порциями этилацетата по 10 мл. Концентрирование объединенных фильтратов, испарительная хроматография на силикагеле с 15%-ным этилацетатом/гексаном и двукратная перекристаллизация из водного раствора этилового спирта дали слегка рыжевато-коричневые игольчатые кристаллы (367,5 мг, 1,311 ммоль,39%), точка плавления 132-133 С, однородные при тонкослойной хроматографии (20%-ный этилацетат/гексан на силикагеле; Rf 0,36; эстра 1,3,5(10),16-тетраен-3-ол - Rf 0,36). 25 Пример 3. 19-Норпрегна-1,3,5(1)-триен-3-ол-20-ин,3: к охлажденному (ванна из сухого льда/ацетона) раствору 19-норпрегна-1,3,5(10),17,20-пентаен-3-ола (2, 280,4 мг, 1,000 ммоль) в 28 мл безводного тетрагидрофурана в атмосфере аргона добавляли n-BuLi(2,5 M в гексане, 1,2 мл, 3,0 ммоль) в течение 10 мин. Перемешивание продолжалось в течение 18 ч, в течение которых реакционной смеси позволяли постепенно нагреваться до комнатной температуры. Реакцию гасили добавлением 25 мл 1 н. раствораHCl, и затем экстрагировали 3-мя порциями эфира по 10 мл. Объединенные органические экстракты промывали 25 мл насыщенного бикарбоната натрия + 25 мл рассола, высушивали над сульфатом магния и фильтровали через диатомовую землю. Остаток промывали 10 мл эфира, и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Испарительная хроматография результирующей желтой смолы на силикагеле с 20%-ным этилацетатом/гексаном с последующей перекристаллизацией из водного раствора этанола дали тонкие,белые игольчатые кристаллы (150,5 мг, 0,5367 ммоль, 54%), точка плавления 148-149 С, однородные при тонкослойной хроматографии (20% этилацетат/гексан на силикагеле; Rf 0,34; исходный материал - Rf 0,37). Пример 4. 19-Норпрегна-1,3,5(10),16,20-пентаен-3-ол,4: 19-Норпрегна-1,3,5(10),16-тетраен-3-ол-20-ин(200,0 мг, 0,7184 ммоль) в 9 мл безводного тетрагидрофурана добавляли к приблизительно 30 мл безводного аммиака. Натрий (0,07 г, 3 мгатома) добавляли маленькими кусочками, и реакционную смесь перемешивали 1 ч, в течение которого окраска исчезала. Добавляли абсолютный этанол (3 мл), и смеси позволяли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Добавляли HCl (1 н., 20 мл), смесь экстрагировали три раза порциями по 10 мл хлористого метилена. Объединенные органические экстракты промывали 10 мл рассола, высушивали над сульфатом магния, и фильтровали через диатомовую землю. Остаток промывали 10 мл хлористого метилена, и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Препаративная тонкослойная хроматография(силикагель GF, с 20%-ным этилацетатом/гексаном) результирующей оранжевой смолы с последующей перекристаллизацией из бензола/гексана дали грязно-белый порошок, точка плавления 123-125 С. Тонкослойная хроматография (20%-ный этилацетат/гексан) выявила основной продукт(Rf 0,38) с малым загрязнением (Rf 0,04). Пример 5. 19-Норпрегна-5(10),20-диен-3-он, 5: метиловый эфир 19-норпрегна-2,5(10),20-триен-3 ила (750,0 мг, 2,513 ммоль) растворяли в 80 мл ацетона и добавляли щавелевую кислоту (0,88 г, 000965 26 7,0 ммоль) в 12 мл воды. Далее добавляли ацетон (20 мл), чтобы перевести большую часть преципитата обратно в раствор, и реакционную смесь перемешивали 6 ч. После гашения реакции насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл) реакционную смесь дважды экстрагировали порциями этилацетата по 40 мл. Объединенные органические экстракты дважды промывали порциями по 50 мл рассола, высушивали над сульфатом магния и фильтровали через диатомовую землю. Остаток промывали 25 мл этилацетата, и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Испарительная хроматография (10%-ный этилацетат/гексан на силикагеле) дала бесцветную смолу (0,54 г, 1,9 ммоль, 76%). Пример 6. 19-Норпрегна-5(10),20-диен-3-ол, 6: к раствору 19-норпрегна-5(10),20-диен-3-она (0,42 г,1,5 ммоль) в эфире (8,4 мл) добавляли 69,7 мг(1,84 ммоль) алюмогидрида лития, и реакционную смесь перемешивали 30 мин. Добавляли глауберову соль (2,79 мг), и суспензию перемешивали еще 10 мин. Затем смесь фильтровали через диатомовую землю, и остаток экстрагировали порциями эфира по 435 мл. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении и результирующее масло подвергали испарительной хроматографии (20%-ный этилацетат/гексан на силикагеле), чтобы получить грязно-белую пену (0,38 г, 1,3 ммоль, 88%). Пример 7. 19-Норпрегна-4,20-диен-10-ол-3-он,7: 19-норпрегна-5(10),20-диен-3-он (5, 0,45 г, 1,6 ммоль) в диметилформамиде (5,7 мл) охлаждали в ванне из льда-ацетона и добавляли реагент Джонса (2,67 М, 0,19 мл, 0,51 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 ч добавляли еще 0,19 мл реагента Джонса. Перемешивание продолжалось в течение 45 мин, после чего добавляли 0,38 мл реагента Джонса. Реакцию останавливали после перемешивания в течение еще одного часа путем добавления 2-пропанола (0,38 мл). Добавляли этилацетат (100 мл), и смесь промывали 3 порциями по 50 мл воды + 50 мл рассола, высушивали над сульфатом магния и фильтровали через диатомовую землю. Остаток промывали 10 мл этилацетата и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Препаративная тонкослойная хроматография на окиси алюминия с 50%-ным этилацетатом/гексаном дала белую, полупрозрачную пленку (89,2 мг, 0,297 ммоль, 19%). Тонкослойная хроматография (50%-ный этилацетат/гексан на силикагеле) показала преимущественно продукт (Rf 0,46), загрязненный небольшим количеством исходного материала (Rf 0,73). Пример 8. 19-Норпрегна-4,9(10),20-триен-3-он,8: раствор 19-норпрегна-5(10),20-диен-3-она (0,34 г, 1,2 ммоль) в безводном пиридине (4,0 мл, 49 ммоль) охлаждали в ванне со льдом/солью ни 27 же, чем до -8 С, и твердый пербромид пиридиния бромида (1,26 г, 3,94 ммоль) добавляли с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала -2 С. После перемешивания в течение 1 мин. добавляли 0,20 г фенола, холодную ванну удаляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли этилацетат (50 мл), и смесь промывали 50 мл 1 н. HCl + 25 мл насыщенного раствораCuSO4 + 25 мл 5%-ной гидроокиси натрия + 25 мл воды + 25 мл рассола. Смесь затем высушивали над сульфатом натрия в течение 4 ч и после этого фильтровали через стеклянный пористый фильтр. Остаток промывали 10 мл этилацетата, и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Результирующий темный сироп (512,8 мг) переносили в 8 мл абсолютного этилового спирта, добавляли цинковую пыль (260,8 мг, 3,990 мг-атом), и суспензию нагревали с обратным холодильником 1/2 ч. Восстановленную смесь фильтровали через вату, и остаток промывали 10 мл этанола. Концентрирование объединенных фильтратов и двукратная очистка при помощи тонкослойной хроматографии, сначала на силикагеле GF (1000 мкм, 20%-ный этилацетат/гексан в качестве элюирующего растворителя), затем на алюмогеле GF (1000 мкм, 20%-ный этилацетат/гексан),дали почти бесцветную смолу (152,8 мг, 0,5410 ммоль, 45%), однородную при тонкослойной хроматографии (Rf 0,22, 10% этилацетат/гексан на силикагеле; прегна-4, 20-диен-3-он - Rf 0,25). Пример 9. 19-Норпрегна-1,3,5(10),20-тетраен-3-ол, 9: этинилэстрадиолдиацетат (2,0004 г, 5,2576 ммоль) в 100 мл безводного тетрагидрофурана добавляли к примерно 140 мл безводного NН 3, и маленькими щепочками добавляли натрий (1,88 г, 81,8 мг-атом) в течение 5 мин. После перемешивания темно-синего раствора в течение 1 ч добавляли абсолютный этанол, и реакционной смеси позволяли постепенно нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Добавляли 100 мл 1 н. HCl , слои разделяли, и водный слой дважды экстрагировали порциями эфира по 50 мл. Объединенные органические фазы промывали 3-мя порциями по 100 мл рассола,высушивали над сульфатом магния и фильтровали через диатомовую землю. Остаток промывали 25 мл эфира, и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в 25 мл хлористого метилена, высушивали над сульфатом натрия и фильтровали через диатомовую землю. Остаток дважды промывали порциями хлористого метилена по 10 мл, и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Испарительная хроматография (15%-ный этилацетат/гексан на силикагеле) дала белую, прозрачную твердую массу с желтыми включениями 28 Пример 10. 19-Норпрегна-1,3,5(10),20-тетраен-3-ила метиловый эфир, 10: к неочищенному 19 норпрегна-1,3,5(10),20-тетраен-3-олу (9, 0,86 г,3,0 ммоль) в 75 мл 90%-ного этанола добавляли бикарбонат калия (6,73 г, 55,2 ммоль), и суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 1/2 ч. Добавляли диметилсульфат (0,75 мл), и реакционную смесь продолжали нагревать в течение 1/2 ч. В течение 1 ч добавляли диметилсульфат в 3 аликвотах по 1,8 мл (всего=6,15 мл, 65,0 ммоль), и нагревание с обратным холодильником продолжали в течение 1/2 ч. Добавляли ледяную воду (65 мл), и смесь охлаждали в ванне со льдом и перемешивали в течение 2 ч. Суспензию центрифугировали и затем фильтровали через пористый стеклянный фильтр. Остаток промывали 50 мл воды + 50 мл 5%-ной гидроокиси натрия + 3 порции воды по 50 мл. Остаток перекристаллизовывали из водного раствора этанола, чтобы получить тонкие белые игольчатые кристаллы, точка плавления 108,5-110 С (точка плавления по литературе 108-110 С). Пример 11. 19-Норпрегна-1,3,5(10),16-тетраен-6-он-20 ин-3-ила ацетат, 11: трехокись хрома (2,68 г,2,68 ммоль) суспендировали в 40 мл хлористого метилена, и суспензию охлаждали в ванне со льдом/солью до-8 С. Добавляли 3,5 диметилпиразол (2,58 г, 26,8 ммоль), и суспензию перемешивали 20 мин. 19-норпрегна 1,3,5(10),16-тетраен-20-ин-3-ила ацетат (0,86 г,2,7 ммоль) добавляли в течение 5 мин, так что температура реакции не превышала -7 С. После дополнительного перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь пропускали через колонку с силикагелем размером 30 мм х 116 мм, и элюирование хлористым метиленом продолжалось под давлением. Концентрация соответствующей фракции дала коричневую пленку (0,16 г, 0,48 ммоль, 18%). Пример 12. 19-Норпрегна-1,3,5(10),16-тетраен-3,6 диол-20-ин, 12: неочищенный 19-норпрегна 1,3,5(10),16-тетраен-6-он-20-ин-3-ила ацетат (11,0,16 г, 0,48 ммоль) суспендировали в 20 мл безводного эфира, добавляли алюмогидрид лития(36,7 мг, 0,967 ммоль), и смесь нагревали с обратным холодильником для исключения воды в течение 18 ч. После охлаждения добавляли 1,22 г глауберовой соли и суспензию перемешивали 1/2 ч. Смесь фильтровали через диатомовую землю, и остаток промывали 4-мя порциями по 10 мл горячего этилацетата. Концентрирование объединенных фильтратов с последующей очисткой путем препаративной тонкослойной хроматографии (50%-ный этилацетат/гексан на силикагеле GF, 1000 мкм) дало белое твердое вещество (26,0 мг, 88,3 мкмоль, 18%), однородное 29 при тонкослойной хроматографии (50%-ный этилацетат/гексан на силикагеле; Rf 0,48). Пример 13. 19-Норпрегна-1,3,5(10),17-тетраен-3-ол,13: этилтрифенилфосфонийбромид (1,3947 г,3,7572 ммоль) и t-бутоксид калия (422,5 мг,3,765 ммоль), суспендированные в безводном ДМСО (4,1 мл) в атмосфере аргона, помещали в масляную баню (80-84 С) и перемешивали 1 ч. Добавляли эквилин (200,2 мг, 0,7459 ммоль) в 4,1 мл безводного ДМСО, и реакционную смесь перемешивали еще час. После охлаждения добавляли 25 мл раствора 1 н. НСl, охлажденного на льду, и смесь экстрагировали 3 раза порциями эфира по 20 мл. Объединенные органические экстракты промывали 25 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия + 25 мл рассола, высушивали над сульфатом магния и фильтровали через диатомовую землю. Остаток промывали 10 мл эфира, и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Испарительная хроматография (20%-ный этилацетат/гексан на силикагеле) с последующей препаративной тонкослойной хроматографией(20%-ный этилацетат/гексан на силикагеле GF,1000 мкм) дали слегка желтую смолу (182,9 мг,0,6523 ммоль, 87%), однородную при тонкослойной хроматографии (20%-ный этилацетат/гексан - Rf 0,42). Пример 14. 19-Норпрегна-1,3,5(10),6,17-пентаен-3-ол,14: этилтрифенилфосфонийбромид (1,3945 г,3,7561 ммоль) и t-бутоксид калия (422,8 мг,3,768 ммоль), суспендированные в 4,1 мл безводного ДМСО в атмосфере аргона, помещали в баню при 77-79 С и перемешивали 1 ч. Добавляли 6-дегидроэстрон (200,4 мг, 0,7466 ммоль) в 4,1 мл безводного ДМСО, и реакционную смесь перемешивали в течение часа. Реакционной смеси давали остыть, а затем переносили ее в 25 мл 1 н. HCl, охлажденной на льду. Смесь экстрагировали три раза 20 мл эфира, и объединенные органические экстракты промывали 25 мл насыщенного бикарбоната натрия + 25 мл рассола,высушивали над сульфатом магния и фильтровали через диатомовую землю. Остаток промывали 10 мл эфира, и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Испарительная хроматография (15%-ный этилацетат/гексан) и препаративная тонкослойная хроматография (15%-ный этилацетат/гексан на силикагеле GF, 1000 мкм) дали грязно-белое полупрозрачное твердое вещество (212,9 мг,100%), однородное при тонкослойной хроматографии (15%-ный этилацетат/гексан на силикагеле, Rf 0,21). Пример 15. 19-Норпрегна-1,3,5(10),6,8,17-гексаен-3-ол,15: этилтрифенилфосфонийбромид (1,3945 г,3,7561 ммоль) и t-бутоксид калия (422,3 мг,3,763 ммоль), суспендированные в 4,1 мл безводного ДМСО в атмосфере аргона, помещали в 30 масляную баню (74-83 С), и реакционную смесь перемешивали 1 ч. Добавляли эквиленин (200,2 мг, 0,7518 ммоль) в 4,1 мл безводного ДМСО, и реакционную смесь перемешивали еще час. Смесь переносили в 25 мл 1 н. HCl, охлажденной на льду, и экстрагировали три раза порциями эфира по 20 мл. Объединенные органические экстракты промывали 25 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия + 25 мл рассола, высушивали над сульфатом магния и фильтровали через диатомовую землю. Остаток промывали 10 мл эфира, и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Испарительная хроматография (20%-ный этилацетат/гексан) и препаративная тонкослойная хроматография (20%-ный этилацетат/гексан на силикагеле GF, 1000 мкм) дали светло-желтый,прозрачный воск (180,6 мг, 0,6487 ммоль, 86%),однородный при тонкослойной хроматографии. Схема 5. Pd (II)-катализируемый синтез 19 норпрегнанов(1,0058 г, 3,5000 ммоль) в 21 мл безводного тетрагидрофурана + 4,4 мл (32 ммоль) триэтиламина в атмосфере аргона, охлажденному в водяной бане, добавляли иод (2,10 г, 16,5 ммоль) в 21 мл безводного тетрагидрофурана в течение 33 мин до тех пор, пока не исчезал желтый цвет и не прекращалось выделение газа (остаток раствора 12: 5,5 мл). Перемешивание продолжали 20 мин, после чего реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и повторно суспендировали в 90 мл эфира. Суспензию промывали 35 мл 1 н. HCl, охлажденной на льду, + 35 г 5%-ного (вес/вес) пятиводного тиосульфата натрия + 35 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия + 35 мл рассола, вы 31 сушивали над сульфатом магния и фильтровали через диатомовую землю. Остаток промывали 10 мл эфира, и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Испарительная хроматография (20% этилацетат/гексан на силикагеле) остатка дала желтую пену (953,8 мг, 2,522 ммоль, 72%). Пример 17. 19-Норпрегна-1,3,5(10),7,16-пентаен-3-ол,17: смесь 17-иодэстра-1,3,5,(10),7,16-пентаен-3 ола (953,8 мг, 2,522 ммоль), [1,1'-бис (дифенилфосфино)ферроцено]палладия(вес./вес.) гидроокиси натрия нагревали с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 24 ч. После охлаждения добавляли 10 мл 1 н. HCl, и реакционную смесь экстрагировали три раза порциями эфира по 10 мл. Объединенные органические экстракты промывали 10 мл насыщенного бикарбоната натрия + 10 мл рассола, высушивали над сульфатом магния и фильтровали через диатомовую землю. Остаток промывали 10 мл хлористого метилена, и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Препаративная тонкослойная хроматография (20%-ный этилацетат/гексан на силикагеле GF, 1000 мкм) остатка дала оранжевую смолу (54,4 мг, 0,194 ммоль, 7,7%), однородную при тонкослойной хроматографии(20%-ный этилацетат/гексан на силикагеле; продукт - Rf 0,39; 17-иодэстра-1,3,5(10),16 тетраен-3-ол - Rf 0,37). Пример 18. 19-Норпрегна-2,5(10),16-триен-3-ила метиловый эфир, 18: метиловый эфир 19 норпрегна-1,3,5(10),16-тетраен-3-ила (1,00 г,2,27 ммоль) в 15 мл безводного тетрагидрофурана + 11,14 г t-бутанола добавляли к приблизительно 100 мл безводного аммиака, после чего добавляли 0,41 г литиевой проволоки, разрезанной на мелкие кусочки. После перемешивания в течение 4 ч, реакцию гасили добавлением 3,8 мл холодного безводного метанола, а аммиаку давали выкипеть в течение 3 ч. Добавляли 100 мл воды, и смесь экстрагировали дважды порциями эфира по 100 мл. Объединенные органические экстракты промывали три раза порциями рассола по 50 мл, высушивали над сульфатом магния и фильтровали через диатомовую землю. Остаток промывали 25 мл эфира, и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Перекристаллизация результирующего сиропа из 95%-ного этанола дала белые кристаллы (586,7 мг, 1,966 ммоль, 58%), точка плавления 70-72 С. Пример 19. 19-Норпрегна-4,16-диен-3-он, 19: к раствору метилового эфира 19-норпрегна-2,5(10),16 триен-3-ила (3, 298,5 мг, 1,000 ммоль) в 8 мл ацетона + 2,5 мл метанола добавляли 2,5 мл 1 н.HCl. После перемешивания в течение 1 ч гидролиз останавливали осторожным добавлением 3,00 г бикарбоната натрия. Как только бурное выделение газа прекращалось, смесь экстрагировали три раза порциями хлористого метилена по 10 мл. Объединенные органические экстракты промывали 10 мл рассола, высушивали над сульфатом натрия и фильтровали через диатомовую землю. Остаток промывали 10 мл хлористого метилена, и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Двукратная препаративная тонкослойная хроматография (15% этилацетат/гексан на силикагелеGF, 1000 мкм) результирующей оранжевой смолы дала желтое твердое вещество (107,4 г,0,3776 ммоль, 38%), однородное при тонкослойной хроматографии (15%-ный цетат/гексан на силикагеле; продукт - 0,9; прегна-4,16-диен 3-он - Rf 0,32). Пример 20. 19-Норпрегна-5(10),16-диен-3-он, 20: к раствору метилового эфира 19-норпрегна 2,5(10),16-триен-3-ила (18, 1,38 г, 4,62 ммоль) в 65 мл ацетона добавляли 1,60 г (12,7 ммоль) дигидрата щавелевой кислоты в 23 мл воды. Добавляли 85 мл ацетона, и реакционную смесь перемешивали 8 ч. Гидролиз останавливали добавлением 65 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали три раза порциями эфира по 100 мл. Объединенные органические экстракты промывали дважды порциями рассола по 100 мл, высушивали в течение ночи над сульфатом натрия и фильтровали через стеклянный пористый фильтр. Испарительная хроматография (10%-ный этилацетат/гексан на силикагеле) результирующего сиропа с последующей рекристаллизацией из гексана дала два выхода белых кристаллов (77, 8 мг, 2,727 ммоль,59%). Для первого выхода: точка плавления 82,5-85 С; тонкослойная хроматография (5%ный этилацетат/гексан на силикагеле) Rf 0,13; 19-норпрегна-4,16-диен-3-он - Rf 0,03. Пример 21. 19-Норпрегна-4,16-диен-10-ол-3-он, 21: к раствору 19-норпрегна-5(10),16-диен-3-она (20,341,3 мг, 1,200 ммоль) в 8,2 мл хлороформа,охлажденному в ванне из ацетона/сухого льда добавляли 3-хлорнадбензойную кислоту (0,89 г,5,2 ммоль) в 9 мл эфира в течение 5,5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и затем оставляли в холодильнике на 16 ч. Затем реакционную смесь выливали в 70 г 5%-ного(вес./вес.) пятиводного тиосульфата натрия, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали 3 раза порциями этилацетата по 15 мл. Объединенные органические фазы промывали 15 мл насыщенного бикарбоната натрия +15 мл рассола, высушивали над сульфатом магния и фильтровали через диатомовую землю. Остаток промывали 10 мл этилацетата, и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. К результирующему белому твердому 33 веществу добавляли 5%-ную (вес./вес.) гидроокись калия в метаноле, и смесь нагревали с обратным холодильником для исключения влаги в течение 1 ч. Затем смесь переносили в 140 мл льда/рассола и экстрагировали 3 раза эфиром. Объединенные органические экстракты дважды промывали порциями рассола по 100 мл, высушивали над сульфатом магния и фильтровали через диатомовую землю. Остаток промывали 25 мл эфира и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Препаративная тонкослойная хроматография(силикагель GF, 1000 мкм), один раз с 50%-ным этилацетатом/гексаном и один раз с 10-ным этилацетатом/хлористым метиленом, дала желтую смолу (157,7 мг, 0,5249 ммоль, 44%), однородную при тонкослойной хроматографии Пример 22. 19-Норпрегна-2,5(10)-диен-3-ила метиловый эфир. 22: раствор метилового эфира 19 норпрегна-1,3,5(10)-триен-3-ила (800,0 мг, 2,680 ммоль) в 12 мл безводного тетрагидрофурана + 8,86 г t-бутанола добавляли к примерно 90 мл безводного аммиака, за чем следовало добавление 0,33 г литиевой проволоки, разрезанной на мелкие кусочки. После перемешивания в течение 4 ч, добавляли 3,0 мл метанола, а аммиаку давали выкипеть в течение ночи. Добавляли 80 мл воды, и смесь экстрагировали дважды аликвотами эфира по 80 мл. Объединенные органические экстракты промывали 3 раза порциями рассола по 40 мл, высушивали над сульфатом магния и фильтровали через диатомовую землю. Остаток промывали 25 мл эфира, и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Перекристаллизация из водного раствора этанола дала белое твердое вещество(638,6 мг, 2,125 ммоль, 79%), точка плавления 84-88 С. Тонкослойная хроматография (5%-ный этилацетат/гексан на силикагеле) выявила продукт (Rf 0,56; исходный материал Rf 0,49) с следом менее полярного загрязнителя (Rf 0,80). Пример 23. 19-Норпрегна-5(10)-ен-3-он, 23: к раствору метилового эфира 19-норпрегна-2,5(10)-диен-3 ила (22, 500,0 мг, 1,664 ммоль) в 55 мл ацетона добавляли дигидрат щавелевой кислоты (0,58 г,4,6 ммоль) в 8,3 мл воды. После перемешивания 34 в течение 7 ч, добавляли 25 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали 3 раза порциями эфира по 35 мл. Объединенные органические экстракты промывали 3 раза порциями рассола по 35 мл, высушивали над сульфатом натрия в течение ночи и фильтровали через пористое стекло. Остаток промывали 25 мл эфира, и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Испарительная хроматография (10% этилацетат/гексан на силикагеле) дала слегка желтый сироп (394,1 мг, 1,376 ммоль, 83%). Пример 24. 19-Норпрегна-4-ен-10-ол-3-он, 24: к раствору 19-норпрегна-5(10)-ен-3-она (23, 330,3 мг,1,153 ммоль) в 7,9 мл хлороформа, охлажденному в ванне с ацетоном/сухим льдом, добавляли 3-хлорнадбензойную кислоту (0,86 г, 5,0 ммоль) в 8,6 мл эфира в течение 6 мин. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь помещали в холодильник на 24 ч. Смесь затем переносили в 70 г 5%-ного ( вес/вес) пятиводного тиосульфата натрия, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали 3 раза порциями этилацетата по 15 мл. Объединенные органические фазы промывали 15 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия + 15 мл рассола,высушивали над сульфатом магния и фильтровали через диатомовую землю. Остаток промывали 10 мл этилацетата, и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. К результирующему бесцветному сиропу добавляли 55 мл 5%-ной (вес/вес) гидроокиси калия в метаноле, и смесь нагревали с обратным холодильником 1 ч для исключения влаги. После охлаждения реакционную смесь переносили в 140 мл рассола и экстрагировали 3 раза порциями эфира по 100 мл. Объединенные органические экстракты промывали дважды порциями рассола по 100 мл, высушивали над сульфатом натрия в течение ночи и фильтровали через пористое стекло. Остаток промывали 25 мл эфира,и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Препаративная тонкослойная хроматография (10%-ный этилацетат/хлористый метилен на силикагеле GF, 1000 мкм) дала желтую смолу (105,6 мг, 0,3491 ммоль, 30%). Тонкослойная хроматография(50%-ный этилацетат/гексан на силикагеле) выявила продукт (Rf 0,47; прегненолон - Rf 0,42) со следом загрязнения (Rf 0,39).(115,2 мг, 0,8642 ммоль) в атмосфере Аr осторожно добавляли 8,0 мл безводного тетрагидрофурана, а затем - раствор метилового эфира 19-норпрегна-1,3,5(10),7-тетраен-17-ол-20-ин 3-ил (400,0 мг, 1,97 ммоль) в 8,0 л безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником 24 ч и затем гасили добавлением 0,77 г глауберовой соли. После перемешивания в течение еще 2 ч смесь фильтровали через диатомовую землю, и остаток экстрагировали три раза порциями этилацетата по 5 мл. Концентрирование объединенных фильтратов дало светло-желтую смолу, которую очищали путем испарительной хроматографии(5%-ный этилацетат/гексан на силикагеле), препаративной тонкослойной хроматографии (5% этилацетат/гексан на силикагеле GF, 1000 мкм) и кристаллизацией из 95%-ного этанола для получения очень тонких, белых игольчатых кристаллов (140,1 мг, 0,4791 ммоль, 37%), точка плавления 79-96 С, однородных при тонкослойной хроматографии (10%-ный этилацетат/гексан на силикагеле; продукт - Rf 0,59; метиловый эфир эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3-ила- Rf 0,62). Пример 26. 19-Норпрегна-1,3,5(10),7,16-пентаен-20 ин-3-ила метиловый эфир, 26: к раствору метилового эфира 19-норпрегна-1,3,5(10),7-тетраен 17-ол-20-ин-3-ила (308,4 мг, 0,9999 ммоль) в 2,4-лютидина (2,0 мл, 17 ммоль) добавляли хлорокись фосфора (0,31 г, 2,0 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч, реакционную смесь переносили в 35 мл 3,6 н. серной кислоты и экстрагировали 3 раза порциями хлористого мети 000965 36 лена по 10 мл. Объединенные органические экстракты промывали 10 мл 3,6 н. серной кислоты + 10 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия + 10 мл рассола, высушивали над сульфатом магния и фильтровали через диатомовую землю. Остаток промывали 5 мл хлористого метилена, и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Остаточную темную смолу очищали испарительной хроматографией (5%-ный этилацетат/гексан на силикагеле) и препаративной токослойной хроматографией (5%-ный этилацетат/гексан), один раз - на силикагеле GF (1000 мкм) и один раз на алюмогеле GF, для получения желтого твердого вещества (53,4 мг, 0,184 ммоль, 18%). Пример 27. 19-Норпрегна-1,3,5(10),7,16 пентаен-20-ин-3-ила ацетат, 27: к раствору 19 норпрегна-1,3,5(10),7-тетраен-17-ол-20-ин-3 илацетата (672,9 мг, 2,000 ммоль) в 2,4 лютидине (4,0 мл, 35 ммоль) добавляли хлорокись фосфора (0,63 г, 4,1 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч реакционную смесь переносили в 70 мл 3,6 н. серной кислоты и экстрагировали три раза порциями эфира по 20 мл. Объединенные органические экстракты промывали 40 мл 3,6 н. серной кислоты + 40 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия + 40 мл рассола, высушивали над сульфатом магния и фильтровали через диатомовую землю. Остаток промывали 10 мл эфира, и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Испарительная хроматография (10% этилацетат/гексан на силикагеле) результирующей пены с последующей кристаллизацией из водного раствора этанола дали слегка желтые игольчатые кристаллы (327,3 мг, 1,028 ммоль,51%), точка плавления 89-94 С. Тонкослойная хроматография (10%-ный этилацетат/гексан на силикагеле) выявила продукт (Rf 0,31; метиловый эфир 19-норпрегна-1,3,5(10),16-тетраен-3 ила - Rf 0,64) с загрязнениями при Rf 0,27, 0,14,0,04 и 0,00. Пример 28. 19-Норпрегна-1,3,5(10),7,16-пентаен-3-ол 20-ин,28: к раствору 19-норпрегна 1,3,5(10),7,16-пентаен-20-ин-3-илацетата(27,318,4 мг, 1,000 мг) в 50 мл горячего метанола добавляли 2,4 мл 5%-ной (вес/вес) гидроокиси натрия. После перемешивания в течение 1/2 ч,добавляли 3 мл 1 н. HCl, и смесь концентрировали при пониженном давлении. Препаративная тонкослойная хроматография (20%-ный этилацетат/гексан на алюмогеле GF, 1000 мкм) дала светло-желтую смолу (91,2 мг, 0,330 ммоль,33%), однородную при тонкослойной хроматографии (20%-ный этилацетат/гексан на силикагеле; продукт - Rf 0,36; эстра-1,3,5(10),16 тетраен-3-ол - Rf 0,43). Пример 29. 19-Норпрегна-5(10),17-диен-3-он, 29: к раствору метилового эфира 19-норпрегна 2,5(10),17-триен-3-ила (422,2 мг, 1,415 ммоль) в 45 мл ацетона добавляли дигидрат щавелевой кислоты (0,49 г, 3,9 ммоль) в 7 мл воды. После перемешивания в течение 7 ч гидролиз останавливали добавлением 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали 3 раза порциями эфира по 30 мл. Объединенные органические экстракты промывали дважды порциями рассола по 30 мл, высушивали над сульфатом магния и фильтровали через диатомовую землю. Остаток промывали 10 мл эфира, и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Испарительная хроматография (10%-ный этилацетат/гексан на силикагеле) остаточной пленки дала бесцветный сироп (0,35 г, 1,2 ммоль, 87%). Пример 30. 19-Норпрегна-4,17-диен-10-ол-3-он, 30: к охлажденному (ацетон/сухой лед) раствору 19 норпрегна-5(10),17-диен-3-она (29, 0,35 г, 1,2 ммоль) добавляли 3-хлоронадбензойную кислоту (0,89 г, 5,2 ммоль) в 9 мл эфира. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь помещали в холодильник на 18 ч. Смесь затем переносили в 70 г 5%-ного (вес./вес.) пятиводного тиосульфата натрия, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали 3 раза порциями этилацетата по 15 мл. Объединенные органические фазы промывали 15 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия + 15 мл рассола, высушивали над сульфатом магния и фильтровали через диатомовую землю. Остаток промывали 10 мл этилацетата, и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. К остаточному светло-желтому твердому веществу добавляли 5%-ную (вес./вес.) гидроокись калия в метаноле (55 мл), и смесь нагревали с обратным холодильником для исключения влаги в течение 1 ч. Затем реакционную смесь переносили в 140 мл ледяной воды и экстрагировали 140 мл эфира. Органический экстракт дважды промывали порциями рассола по 140 мл,высушивали над сульфатом магния и фильтровали через диатомовую землю. Остаток промывали 10 мл эфира, и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Результирующую желтую пленку подвергали(84,6 мг, 0,282 ммоль, 23%), однородной при тонкослойной хроматографии (50%-ный этилацетат/гексан на силикагеле; продукт - Rf 0,26; дегидроэпиандростерон - Rf 0,36). Схема 9. Синтез метилового эфира 19 норпрегна-1,3,5(10),16-тетраен-3-ила(ТГФ, 12 мл) в атмосфере аргона добавляли триэтилборан в тетрагидрофуране (1,0 М, 3,3 мл,3,3 моль), после которого добавляли 15%-ную(вес/вес) гидроокись натрия (3,0 мл), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения растворитель удаляли при пониженном давлении,добавляли 1 н. HCl (12 мл), и остаточную суспензию экстрагировали три раза аликвотами хлористого метилена по 10 мл. Объединенные органические экстракты промывали 10 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия + 10 мл рассола, высушивали над сульфатом магния и фильтровали через диатомовую землю. Остаток промывали 5 мл хлористого метилена и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Испарительная хроматография (15%-ный этилацетат/гексан на силикагеле) с последующей перекристаллизацией из водного раствора метанола дали белый порошок(606,2 мг, 2,146 ммоль, 72%), точка плавления 124-125 С, однородный при тонкослойной хроматографии (15%-ный этилацетат/гексан на силикагеле, Rf 0,31; исходный материал - Rf 0,27). Пример 32. 19-Норпрегна-1,3,5(10),16-тетраен-3-ила метиловый эфир, 32, из 19-норпрегна-1,3,5(10),16-тетраен-3-ола: Карбонат калия (0,37 г, 2,7 ммоль) добавляли к раствору 19-норпрегна 1,3,5(10),1-тетраен-3-ола (31, 500,0 мг, 1,770 ммоль) в ацетоне (25 мл), и суспензию нагревали с обратным холодильником для удаления влаги. Метилсульфат (0,42 мл, 4,4 ммоль) до 39 бавляли в виде одной порции, и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 24 ч. После охлаждения добавляли 35 мл 5%-ную (вес./вес.) гидроокись натрия, и смесь экстрагировали три раза аликвотами эфира по 35 мл. Объединенные органические экстракты промывали 35 мл рассола,высушивали над сульфатом магния и фильтровали через диатомовую землю. Остаток промывали 10 мл эфира, и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Перекристаллизация из водного раствора этилового спирта дала белые игольчатые кристаллы(476,3 мг, 1,607 ммоль, 91%), точка плавления 97-97,5 С. Тонкослойная хроматография (1%ный этилацетат/гексан на силикагеле) выявила продукт (Rf 0,1) со следами полярного загрязнения (Rf 0,00). Точка плавления и тонкослойная хроматография совместно показали, что этот продукт идентичен продукту, полученному ниже. Пример 33. 19-Норпрегна-1,3,5(10),16-тетраен-3-ила метиловый эфир, 33: из метилового эфира 17 иод-19-норпрегна-1,3,5(10),16-тетраен-3-ила. Несколько различных стратегий внедрения алкильной группы в положение С-17 эстренового ядра пытались использовать, прежде чем нашли единственную, которая оказалась удачной. В качестве первой попытки простое поглощение бромистым этилом начального 17-литиоэстрена при расщеплении Шапиро (R. Chamberlin, E.L.Liotta, and F.T. Bond, Org. Syn., 1982, 61: 141146) эстра-1,3,5(10)-триен-17-тозилгидразона дало соединение 17-Н. Вероятно, стерическая помеха в положении 17 предотвратила алкилирование и позволила вместо этого произойти отнятию водорода от бромистого этила. Попытки вытеснения иодида из 17-иодэстра 1,3,5(10),16-тетраен-3-ола алкилкупратом (E.J.Corey and G.H. Posner, J. Amer Chem. Soc., 1968,90: 5615-5616) также дали 17-Н продукт, повидимому, за счет трансметаллирования с последующим протонолизом. Вытеснение иодида,катализируемое никелем (II), с использованием магний-галоидэтила Гриньяра (M. Kumada, K.Tamao, and K. Sumitani, Org. Syn., 1978, 58: 127133) также не удалось. Неожиданно, вытеснение иода удалось при катализе с использованием палладия (II). Ранее экспериментаторы (G.A. Potter, S.E. Barrie, M.Jarman, and M.G. Rowlands, J. Med. Chem., 1995,38: 2463-2471) смогли показать, что арилборонаты можно использовать для вытеснения triflate из 17-енол triflates. Однако, представляется,что перенос алкильных групп вряд ли обеспечивает предрасположенность промежуточного алкилированного палладия к -расщеплению. При использовании этилборана в качестве агента, переносящего алкил, иод вытеснялся из различных 17-иодоэстренов с образованием желаемых 17-алкилэстренов (см. схемы 9 и 10). К 40 смеси метилового эфира 17-иодо-19-норпрегна 1,3,5(10),16-тетраен-3-ила (394,3 мг, 1,000 ммоль), катализатора Pd(ll) (20,4 мг, 2,0 ммоль),3,0 н. гидроокиси натрия (1,0 мл) и тетрагидрофурана в атмосфере аргона добавляли триэтилборан (1,0 М, 1,1 мл, 1,1 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение 24 ч и последующего охлаждения реакционную смесь экстрагировали 10 мл бензола. Органический экстракт промывали 10 мл рассола, высушивали над сульфатом магния и фильтровали через диатомовую землю. Остаток промывали 10 мл бензола, и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Перекристаллизация из 95%-ного этанола с обработкой актвированным древесным углем дала рыжеватокоричневые игольчатые кристаллы (219,4 мг,0,7401 моль, 74%), точка плавления 97 С. Тонкослойная хроматография (10%-ный этилацетат/гексан на силикагеле) выявила след полярного загрязнения (Rf 0,00) вдоль следа продукта Пример 34. Эстра-1,3,5(10),7-тетраен-17-гидразон, 33: к эквилину (939,4 мг, 3,500 ммоль), ресуспендированному в 6,6 мл абсолютного этилового спирта + 1,6 мл (11 ммоль) триэтиламина добавляли 3,1 мл (99 ммоль) гидразина, и смесь нагревали с обратным холодильником для удалении влаги в течение 1,5 ч. Реакционную смесь затем добавляли по каплям к 28 мл воды, и результирующую суспензию помещали на ночь в холодильник. Фильтрование через пористое стекло и высушивание при пониженном давлении над P2O5 дали тонкие белые кристаллы(1,0213 г,100%), точка плавления 253-255 С. Пример 35. 17-Иодэстра-1,3,5(10),7,16-пентаен-3-ол,34: неочищенный эстра-1,3,5(10),7-тетраен-17 гидразон (1,0058 г,3,500 ммоль), суспендированный в 21 мл безводного тетрагидрофурана + 4,4 мл (32 ммоль) триэтиламина в атмосфере аргона, охлаждали в водяной бане и в течение 41 33 мин, добавляли иод (2,10 г, 16,5 ммоль) в 21 мл безводного тетрагидрофурана до тех пор,пока окраска не переставала изменяться и не прекращалось выделение газа (остаток раствора иода: 5,5 мл). После перемешивания в течение последующих 20 мин реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а остаток суспендировали в 90 мл эфира. Суспензию промывали 35 мл 1 н. HCl + 35 г 5%-ного(вес./вес.) пятиводного тиосульфата натрия + 35 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия + 35 мл рассола, высушивали над сульфатом магния и фильтровали через диатомовую землю. Остаток промывали 10 мл эфира, и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Испарительная хроматография(20%-ный этилацетат/гексан на силикагеле) с последующей попыткой перекристаллизации дали желтую пену (953,8 мг, 2,522 ммоль, 72%). Пример 36. 19-Норпрегна-1,3,5(10),7,16-пентаен-3-ол,35: к смеси 17-иодэстра-1,3,5(10),7,16-пентаен 3-ола (953,8 мг, 2,522 ммоль) и катализатора Pd+ 2,5 мл 15%-ной (вес/вес) гидроокиси натрия, и смесь нагревали с обратным холодильником. После нагревания в течение 24 ч, в течение которых тетрагидрофуран явно выкипал, охлажденный остаток суспендировали в 10 мл 1 н.HCl и экстрагировали три раза аликвотами хлористого метилена по 10 мл. Объединенные органические экстракты промывали 10 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия + 10 мл рассола, высушивали над сульфатом магния и фильтровали через диатомовую землю. Остаток промывали 10 мл хлористого метилена, и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Препаративная тонкослойная хроматография (20% этилацетат/гексан на силикагеле GF, 1000 мкм) дала оранжевую смолу (54,4 мг, 0,194 ммоль, 7,7%), однородную при тонкослойной хроматографии (20%-ный этилацетат/гексан на силикагеле; Rf 0,39; 17 иодэстра-1,3,5(10),16-тетраен-3-ол - Rf 0,37). Пример 37. Электрофизиологические исследования: Следующие электрофизиологические исследования были выполнены на клинически нормальных людях-добровольцах обоего пола, возраст которых составлял от 19 до 29 лет. Не использовались анестетики и лица женского пола исключались при наличии беременности. Система стимуляции и регистрации состоит из "мультифункционального минидатчика",описанного в других источниках (Monti-Bloch,L. and Grosser, B.L. (1991) "Effect of putative("Влияние вероятных феромонов на электрическую активность вомероназального органа иBiochem. Molec. Biol. 39: 573-582). Регистрирующий электрод представляет собой серебряный шарик диаметром 0,3 мм, прикрепленный к маленькой (0,1 мм) серебряной проволоке, изолированной Тефлоном; поверхность электрода вначале обрабатывали для получения поверхностного слоя хлорида серебра, а затем покрывали желатином. Его помещали в катетер из Тефлона малого диаметра (диаметр =5 мм) так, что кончик электрода выступал приблизительно на 2 мм. Катетер из Тефлона имеет длину 10 см и является терминальным удлинением многоканальной системы подачи, которая подает непрерывный поток воздуха, несущий с собой дискретные порции хемосенсорных стимулов. Воздушный поток вначале поступает в маленькую камеру и пузырьками проходит через раствор,содержащий либо вомероферин, либо пахучее вещество в растворителе, либо только растворитель. Соленоид используется для быстрого изменения направления потока воздуха из камеры в канал, который обходит камеру. Он создает дискретные пульсации стимулирующего агента в воздушном потоке. Вторая, внешняя трубка из Тефлона с диаметром 2 мм окружает систему катетер-электрод, и ее центральный конец соединен с аспиратором, который обеспечивает непрерывное отсасывание со скоростью 3 мл/с. Это концентрическое устройство внешней отсасывающей трубки позволяет выпущенному хемосенсорному стимулу локализоваться в области, которую мы называем "миниполем" (примерный диаметр = 1 мм), и оно препятствует диффузии веществ как в область вне требуемого места стимуляции, так и в дыхательную систему. Вся стимулирующая и регистрирующая конструкция может быть помещена либо на нейросенсорный эпителий в пределах ВНО, либо на поверхность обонятельного или дыхательного эпителия. Электровомероназограмма (ЭВГ): Регистрации выполнены в тихой комнате на лежащем на спине пациенте; мультифункциональный минидатчик вначале закрепляли внутри носовой полости с использованием носового расширителя, помещенного в преддверие носа. Электроды сравнения и заземления состояли из серебряных дисков (8 мм), причем оба помещались на надпереносье. Вход в ВНО или вомероназальную ямку,идентифицировали при первом расширении носового отверстия и преддверия. Затем использовали бинокулярную лупу с 6 х и галогеновым освещением для введения конструкции из кончика катетера из Тефлона и регистрирующего электрода в отверстие ВНО, где она фиксировалась приблизительно на глубине 1 мм внутри вомерноназального прохода. Оптимальное размещение регистрирующего электрода определяется после тестирования по адекватной деполяризации в ответ на тестируемое вещество. 43 Электрические сигналы от регистрирующего электрода подавали на усилитель постоянного тока, после чего они преобразовывались в цифровые сигналы, регистрировались при помощи компьютера и запоминались. Измеряли амплитуду сигнала от пика до пика, и область под волной деполяризации интегрировали во время непрерывной регистрации сигнала на экране компьютера и на цифровом осциллоскопе. Артефакты, вызванные дыхательными движениями, устраняли путем обучения субъекта дышать через рот с закрытым небноглоточным просветом. Пробы вомероферинов с концентрацией 25-800 фмоль подавали в непрерывный поток воздуха на время от 300 мс до 1 с. Обычно серии коротких тестовых пульсаций были разделены интервалами от 3 до 5 мин. Все компоненты путей, проводящих тестовые стимулы,были изготовлены из Тефлона, стекла или нержавеющей стали и тщательно очищались и стерилизовались перед каждым использованием. Активность регистрировали с использованием стандартных электроэнцефалографическихCz-AI и Tz-AI международной системы 10120; электрод заземления помещали на сосцевидный отросток. Температуру кожи (ТК) регистрировали маленьким (1,0 мм) термисторным датчиком, помещенным на мочку правого уха. Частоту дыхания (ЧД) измеряли при помощи регулируемого тензометрического датчика, располагаемого вокруг нижней части грудной клетки. Все электрические сигналы усиливались на постоянном токе, превращались в цифровые сигналы (МР-100, системы Biopac) и непрерывно регистрировались при помощи компьютера. Статистический анализ: ЭВГ, изменения амплитуды от пика до пика и изменения частоты других параметров измеряли и анализировали статистически. Достоверность результатов определяли либо с использованием парных tтестов, либо анализа различий (ANOVA). Рефлекторные эффекты вомероферинов: Исследования были проведены, чтобы определить рефлекторные реакции центральной нервной системы (ЦНС) на стимуляцию ВНО вомероферином. Сексуально диморфные локальные реакции, вызываемые вомероферинами, иногда отражаются в разных реакциях автономной нервной системы мужчин и женщин. Активность коры регистрировали с точекCz и Tz у мужчин и женщин во время подачи на ВНО импульсов воздуха (от 300 мс до 1 с), содержащих 200 моль вомероферина. Существуют также предварительные данные, что ЭВГ не связана с ноцицепторными окончаниями тройничного нерва, так как аппликация местного 44 анестетика (2%-ный лидокаин) на дыхательный эпителий носовой перегородки не блокировала и не уменьшала ЭВГ (Monti-Bloch, L. andGrosser, B.L. (1991) "Effect of putative pheromones on the electrical activity of the human vomeronasal organ and olfactory epithelium" ("Влияние вероятных феромонов на электрическую активность вомероназального органа и обонятельного эпителия человека"), J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 39: 573-582), субъекты не сообщали также об ощущениях боли как следствиях любой из процедур стимуляции. В последующем исследовании сравнивали влияние 23 вомероферинов с 19-норпрегнановой структурой и плацебо (пропиленгликоль) на активность автономной нервной системы и ЭЭГ. Двенадцать здоровых людей (6 женщин и 6 мужчин) в возрасте от 19 до 29 лет участвовали в этом исследовании. Все вещества подавали с воздухом к вомероназальному органу (ВНО) импульсами, длившимися 5 с. Для этой цели мы использовали электрод-минидатчик, описанный в других источниках, который позволял локальную стимуляцию и одновременную регистрацию электровомерограммы (ЭВГ) органа. Регистрируемыми параметрами были: электродермальная активность (ЭДА), частота дыхания (ЧД), электрокардиограмма (ЭКГ),электромиограмма (ЭМГ), температура тела(ТТ) и ЭЭГ с CzA1 и TzA1. Активность автономной нервной системы, ЭЭГ и ЭВГ регистрировали с использованием поверхностных электродов. Все использованные методы были неинвазивными. Процедура была выполнена за два сеанса регистрации, каждый из которых длился 1 ч. Электрические сигналы были усилены, превращены в цифровые данные и зарегистрированы и записаны в память компьютера. Обработка и анализ результатов были выполнены впоследствии. Данные тестов на женщинах показаны на фиг. 3-24, а данные опытов на мужчинах - на фиг. 25-46. Результаты суммированы в последующих таблицах, отражающих общий эффект каждого вомероферина, уже за вычетом контроля. Для сравнения активности соединений относительно друг друга произвольно была выбрана оценка от 0 до 5, но фактически все тестированные соединения давали какой-то эффект. Эти результаты показывают, что влияние некоторых вомероферинов на активность автономной нервной системы и ЭЭГ достоверно отличается от плацебо. Также показано, что некоторые вещества не обладают достоверно отличающимися эффектами в обоих случаях. Сводка эффектов 19-норпрегановых вомероферинов на ЭЭГ и активность автономной нервной системы у женщин (n = 6) Метиловый эфир Метиловый эфир Метиловый эфир Е 4/Р 2 Метиловый эфир Е 7/Р 1 Ацетат Ацетат Е 3/Р 1 Ацетат Е 10/Р 2 Ацетат Е 2/Р 7 Ацетат Е 2/Р 5 Ацетат Е 2/Р 6 Ацетат Е 1/Р 1 Ацетат Е 2/Р 1 Метиловый эфир Е 2/Р 1 Метиловый эфир Е 13/Р 1 Метиловый эфир Е 11/Р 1 Метиловый эфир Е 5/Р 1 Ацетат Ацетат Е 2/Р 8 Ацетат Е 2/Р 2 Ацетат Е 2/Р 4 Ацетат Е 12/Р 6 Ацетат Е 8/Р 1 Сводка эффектов 19-норпрегановых вомероферинов на ЭЭГ и активность автономной нервной системы у мужчин (n = 6) Метиловый эфир Метиловый эфир Метиловый эфир Е 4/Р 2 Метиловый эфир Е 7/Р 1 Ацетат Ацетат Е 3/Р 1 Ацетат Е 10/Р 2 Ацетат Е 2/Р 7 Ацетат Е 2/Р 5 Ацетат Е 2/Р 6 Ацетат Е 1/Р 1 Ацетат Е 2/Р 1 Метиловый эфир Е 2/Р 1 Метиловый эфир Е 13/Р 1 Метиловый эфир Е 11/Р 1 Метиловый эфир Е 5/Р 1 Ацетат Ацетат Е 2/Р 8 Ацетат Е 2/Р 2 Ацетат Е 2/Р 4 Ацетат Е 12/Р 6 Ацетат Е 8/Р 1 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая сложная форма, пригодная для назального введения индивидууму,включающая 19-норпрегнановый стероид и фармацевтически приемлемый носитель, причем указанный стероид имеет формулу- или -бензилоксигруппой; а, b, с, d, е, f, g, h, i, j, m, n являются альтернативными участками для факультативных двойных связей, и k может отсутствовать или присутствовать вместе с j для формирования тройной связи; Р 2 является гидроксильной группой, водородом, алкоксигруппой с 1-6 атомами углерода,или P2 отсутствует; 47 Р 3 является оксогруппой, водородом, гидроксильной группой, алкоксигруппой с 1-6 атомами углерода или галоидной группой; Р 4 является метильной или этильной группой;P5 является водородом, метильной группой или галоидным радикалом; Р 6 является водородом или метилом;R и R' независимо являются водородом или галоидным радикалом или отсутствуют. 2. Способ изменения функции автономной нервной системы у индивидуума, включающий где P1 является оксогруппой, - или -гидроксигруппой, - или -ацетоксигруппой, - или пропионоксигруппой, - или -алкоксигруппой с 1-6 атомами углерода, - или -ацилоксигруппой с 1-6 атомами углерода или - или бензилоксигруппой; а, b, с, d, е, f, g, h, i, j, m и n - альтернативные места для факультативных двойных связей,а k может отсутствовать или присутствовать вместе с j для формирования тройной связи;P2 является гидроксигруппой, водородом,алкоксирадикалом с 1-6 атомами углерода, или Р 2 отсутствует; Р 3 является оксогруппой, водородом, гидроксилом,алкоксирадикалом с 1-6 атомами углерода или галоидным радикалом;P4 является метильной или этильной группами; Р 5 является водородом, метильной группой или галоидным радикалом; Р 6 является водородом или метильной группой;R' и R" независимо являются водородом или галоидным радикалом или отсутствуют; на поверхность назальной нейроэпителиальной клетки указанного индивидуума, причем указанная клетка является частью ткани, отличающейся от обонятельного эпителия; и- введение указанного производного 19 норпрегнана в носовой ход указанного индивидуума так, что указанное производное специфически связывается с указанным рецептором. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанная нейроэпителиальная клетка локализована внутри вомероназального органа указанного индивидуума. 4. Способ по любому из пп.2-3, отличающийся тем, что указанное производное 19 000965 48 норпрегнана вводят в количестве, по меньшей мере, около 100 пг, но не более 100 мкг. 5. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанное производное 19-норпрегнана вводят в количестве, по меньшей мере, около 1 нг, но не более 10 мкг. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что указанное производное 19-норпрегнана вводят в количестве по меньшей мере около 10 нг, но не более 1 мкг. 7. Способ по любому из пп.2-5, дополнительно включающий приготовление фармацевтической сложной формы указанного производного прегнана, растворенного в фармацевтически приемлемом носителе. 8. 19-Норпрегнаны с формулой где P1 является оксогруппой, - или -гидроксигруппой, - или -ацетоксигруппой, - или пропионоксигруппой, - или -алкоксигруппой с 1-6 атомами углерода, - или -ацилоксигруппой с 1-6 атомами углерода или - или бензилоксигруппой;a, b, с, d, e, f, g, h, i, j, m и n - альтернативные места для факультативных двойных связей,a k может отсутствовать или присутствовать вместе с j для формирования тройной связи; Р 2 является гидроксигруппой, водородом,низшим алкоксирадикалом с 1-6 атомами углерода или Р 2 отсутствует; Р 3 является оксогруппой, водородом, гидроксилом, алкоксирадикалом с 1-6 атомами углерода или галоидным радикалом;P4 является метильной или этильной группой; Р 5 является водородом, метилом или галоидным радикалом; Р 6 является водородом или метильной группой;R' и R" независимо являются водородом или галоидным радикалом или отсутствуют; при условии, что, если Р 3 и Р 6 являются атомами водорода, f, n, h и g отсутствуют; P4 является метилом, а R' и R" не являются галорадикалами, тогда:i) если P1 является оксогруппой, с присутствует, а Р 2 и Р 5 являются атомами водорода,тогда либо j либо i не могут присутствовать поодиночке, или m и j не могут присутствовать совместно, или i и j не могут присутствовать совместно, или m, j и k не могут присутствовать совместно, или должен присутствовать, по меньшей мере, один из i, j, k или m;ii) если P1 является ОН, а, d и e присутствуют и P5 является атомом водорода, тогда любой из j, i или m не может присутствовать поодиночке, или j и k не могут присутствовать вместе, или i и j не могут присутствовать вместе, или m, j и k не могут присутствовать вместе, и, по меньшей мере, один из i, j, k и m должен присутствовать;iii) если P1 является бета-ОН, с присутствует, a P2 и Р 5 являются атомами водорода, тогда i и j не могут присутствовать совместно, илиm, j и k не могут присутствовать совместно;iv) если P1 есть -ОМе, d и b присутствуют,тогда либо j, либо i не могут присутствовать поодиночке;v) если P1 есть оксогруппа, d присутствует,и P5 является атомом водорода, тогда i не может присутствовать в одиночку, или j и k не могут присутствовать совместно. 9. Соединение по п.8, отличающееся тем,что оно является 19-норпрегна-4,20-диен-3 олом. 10. Соединение по п.8, отличающееся тем,что оно является 19-норпрегна-1,3,5(10),16,20 пентаен-3-олом. 11. Соединение по п.8, отличающееся тем,что оно является 19-норпрегна-5-(10),20-диен-3 оном. 12. Соединение по п.8, отличающееся тем,что оно является 19-норпрегна-5(10),20-диен-3 олом. 13. Соединение по п.8, отличающееся тем,что оно является 19-норпрегна-4,20-диен-10 ол-3-оном. 14. Соединение по п.8, отличающееся тем,что оно является 19-норпрегна-4,9(10),20-триен 3-оном. 15. Соединение по п.8, отличающееся тем,что оно является 19-норпрегна-1,3,5(10),16 тетраен-6-он-20-ин-3-ил-ацетатом. 16. Соединение по п.8, отличающееся тем,что оно является 19-норпрегна-1,3,5(10),16 тетраен-3,6-диол-20-ином. 17. Соединение по п.8, отличающееся тем,что оно является 19-норпрегна-1,3,5(10),17 тетраен-3-олом. 18. Соединение по п.8, отличающееся тем,что оно является 19-норпрегна-1,3,5(10),6,17 пентаен-3-олом. 19. Соединение по п.8, отличающееся тем,что оно является 19-норпрегна-1,3,5(10),6,8,17 гексаен-3-олом. 20. Соединение по п.8, отличающееся тем,что оно является 19-норпрегна-1,3,5(10),7,16 пентаен-3-олом. 21. Соединение по п.8, отличающееся тем,что оно является метиловым эфиром 19 норпрегна-2,5(10),16-триен-3-ила. 22. Соединение по п.8, отличающееся тем,что оно является 19-норпрегна-4,16-диен-3 оном. 23. Соединение по п.8, отличающееся тем,что оно является 19-норпрегна-5(10), 16-диен-3 оном. 24. Соединение по п.8, отличающееся тем,что оно является 19-норпрегна-4,16-диен-10 ол-3-оном. 25. Соединение по п.8, отличающееся тем,что оно является метиловым эфиром 19 норпрегна-2,5(10)-диен-3-ила. 26. Соединение по п.8, отличающееся тем,что оно является 19-норпрегна-5(10)-ен-3-оном. 27. Соединение по п.8, отличающееся тем,что оно является 19-норпрегна-4-ен-10-ол-3 оном. 28. Соединение по п. 8, отличающееся тем,что оно является 19-норпрегна-4,17-диен-10 ол-3-оном. 29. Способ получения 17-алкил-16-енового стероидного продукта алкилированием стероида, имеющего 17-гало-16-еновое D-кольцо,включающий стадию контактирования указанного стероида с триалкилбораном в присутствии каталитического количества Pd(ll).