Замещённые производные пиррола и их применение в качестве ингибиторов hmg-cоa

Формула / Реферат | Похожие патенты | МПК / Метки | Текст | Код ссылки

Номер патента: 9646

Опубликовано: 28.02.2008

Авторы: Саттигери Джитендра, Салман Мохаммад, Раманатан Викрам Кришна, Чугх Анита, Ариян Рам Чандер, Кумар Ятендра

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединения, имеющие структурную формулу I

Рисунок 1

их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, полиморфы, таутомеры, или N-оксиды, где

Рисунок 2

или

Рисунок 3

R₁ может быть С₁-С₆алкил, С₃-С₆ циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где до трех заместителей независимо выбраны из галоидов, C₁-С₆алкила, циано или С₁-С₃перфторалкила);

R₂ может быть необязательно замещенный фенил (где до трех заместителей независимо выбраны из циано, ацетила или необязательно замещенного амина, где до двух заместителей амина независимо выбраны из С₁-С₆ алкила, С₃-С₆ циклоалкила, ацетила или сульфонамида);

R₃ может быть необязательно замещенный C₁-C₆ алкил или С₃-С₆циклоалкил (где заместители независимо выбраны из галоидов, гидроксила, С₁-C₃ алкоксила и защищенного гидроксила);

R₃ может также быть -NR₈R₉, где R₈ и R₉ представляют собой необязательно замещенный С₁-С₆ алкил (где необязательный(е) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С₁-С₃алкоксила и защищенного гидроксила);

R₄ может быть

Рисунок 4

где R₅ и R₆ независимо представляют собой водород, C₁-С₆алкил или С₃-С₆циклоалкил, необязательно замещенный арил или аралкил, где заместители выбраны из галоидов, циано, необязательно замещенного С₁-С₆алкила (где до двух заместителей независимо выбраны из гидроксила, защищенного гидроксила и галоида(дов)), необязательно замещенного амина (где до двух заместителей независимо выбраны из SO₂R₇, COR₇ или CONHR₇, где R₇представляет собой С₁-С₆ алкил или арил) или ацетила, трифторметила или С₁-С₆ алкоксикарбонила, или R₅ и R₆ вместе образуют 5-7-членное кольцо с одним или более необязательным гетероатомом, где гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из азота, кислорода или серы, или

R₄ может быть необязательно замещенным моно-, би- или трициклическим гетероциклом, имеющим один или более гетероатома(ов), где указанный(е) гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из кислорода, азота и серы, и необязательные заместители независимо выбраны из галоидов, гидроксила, защищенного гидроксила, С₁-С₃ алкоксила, циано, С₁-С₃ перфторалкила, С₁-С₆ алкила или С₃-С₆циклоалкила, арила или необязательно замещенного аралкила, где заместители независимо выбраны из галоидов, гидроксила, защищенного гидроксила, С₁-С₃ алкоксила, циано, С₁-С₃ перфторалкила,

и фармацевтически приемлемые соли, таутомеры, рацематы, чистые энантиомеры или диастереомеры и сольваты соединений формулы I,

при условии, что R₂ представляет собой фенил только (1) когда R₅ или R₆представляет собой С₃-С₆ циклоалкил или фенил, замещенные ацетилом, алкилом, циклоалкилом, гидроксиалкилом, алкилсульфонамидо, ацетамидо, или (2) когда R₅ и R₆ вместе образуют 5-7-членное кольцо с одним или более или без гетероатома(ов), где гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из азота, кислорода или серы, или (3) когда R₅ или R₆ представляет аралкил, необязательно замещенный галоидами, циано, С₁-С₆алкилом, С₁-С₆галогенированным алкилом, или (4) когда R₄ представляет собой необязательно замещенный моно-, би- или трициклический гетероцик, имеющий один или более гетероатома(ов), (где необязательные заместители независимо выбраны из галоидов, гидроксила, защищенного гидроксила, С_1-С₃ алкоксила, циано, перфторалкила с от одного до трех атомов углерода, С_1-С₆ алкила, С₃-С₆ циклоалкила, арила или необязательно замещенного аралкила, (где заместители аралкила независимо выбраны из галоидов, гидроксила, защищенного гидроксила, С₁-С₃ алкоксила, циано, С₁-С₃перфторалкила)).

2. Соединения, имеющие структурную формулу Ib

Рисунок 5

их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, таутомеры, полиморфы или N-оксиды, где

Рисунок 6 или Рисунок 7

R₁ C₁-C₆ алкил, С₃-С₆ циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, C₁-С₆алкила, циано или С₁-С₃перфторалкила);

R₂ необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) независимо выбран(ы) из циано, ацетила или необязательно замещенного амина); R₃ необязательно замещенный С₁-С₆ алкил или С₃-С₆ циклоалкил (где заместитель(и) независимо выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С₁-С₃алкоксила и защищенного гидроксила);

R₃ может также быть -NR₆R₇, где R₆ и R₇ представляют собой необязательно замещенный С₁-С₆ алкил (где необязательный(е) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С₁-С₃ алкоксила и защищенного гидроксила); R₄ может быть NHR₈ [где R₈ выбирают из алкила, CONHR₉(где R₉представляет собой аралкил); CSNHR₉(где R₉ представляет собой С₁-С₆алкил, арил или аралкил)]; - COR₁₀ (где R₁₀ выбирают из гидроксила и -NR₁₁R₁₂ (где R₁₁ и R₁₂ независимо выбирают из водорода, алкила, арила, С_3-С₇ циклоалкила, аралкила и R₁₁ и R₁₂ вместе образуют 5-7-членное кольцо с одним или более необязательным гетероатомом(ами), где гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из азота, кислорода или серы); и

R₅ представляет водород, С₁-С₆ алкил или С₃-С₆ циклоалкил, необязательно замещенный арил или аралкил [где заместители выбирают из галоидов, циано, необязательно замещенного C₁-C₆ алкила (где заместители независимо выбирают из гидроксила, защищенного гидроксила и галоида(дов)], необязательно замещенный амин, ацетил, трифторметил и С_1-С₆ алкоксикарбонил.

3. Соединение по п.1, где R₁ представляет фенил, замещенный одним или более галоидами.

4. Соединение по п.1, где R₁ представляет фенил, замещенный одним или более атомами фтора.

5. Соединение по п.1, где R₁ представляет 4-фторфенил.

6. Соединение по п.1, где R₂ представляет фенил, R₅ и R₆ соответственно представляют водород и фенил, замещенный ацетилом.

7. Соединение по п.1, где R₆ представляет 2-ацетилфенил.

8. Соединение по п.1, где R₆ представляет 3-ацетилфенил.

9. Соединение по п.1, где R₆ представляет 4-ацетилфенил.

10. Соединение по п.1, где R₂ представляет фенил, R₅ и R₆ соответственно представляют водород и фенил, замещенный одним или более алкилом, имеющим от одного до шести атомов углерода.

11. Соединение пю я.1, где R₆ представляет 2,4-диметилфенил.

12. Сединение по п.1, где R₂ представляет фенил, R₅ и R₆ соответственно представляют водород и циклоалкил, имеющий от одного до шести атомов углерода.

13. Соединение по п.1, где R₆ представляет циклогексил.

14. Соединение по п.1, где R₂ представляет фенил, R₅ и R₆ соответственно представляют водород и бензил, замещенный галоидным алкилом, имеющим от одного до шести атомов углерода.

15. Соединение по п.1, где R₆ представляет 4-трифторметилбензил.

16. Соединение по п.1, где R₂ представляет фенил, R₅ и R₆ вместе образуют 5-7-членное кольцо, содержащее или не содержащее один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы.

17. Соединение по п.1, где R₅ и R₆ вместе образуют пиперидин.

18. Соединение по п.1, где R₅ и R₆ вместе образуют морфолин.

19. Соединение по п.1, где R₂ представляет фенил, R₅ и R₆ соответственно представляют водород и фенил, замещенный гидроксиалкилом, имеющим от одного до шести атомов углерода.

20. Соединение по п.1, где R₆ представляет 4-гидроксиметилфенил.

21. Соединение по п.1, где R₂ представляет фенил, R₅ и R₆ соответственно представляют водород и 4-(метилсульфонамино)фенил.

22. Соединение по п.1, где R₂ представляет фенил, R₅ и R₆ соответственно представляют водород и 4-(ацетамидо)фенил.

23. Соединение по п.1, где R₂ представляет фенил и R₄ представляет 1,2,4-оксадиазинилфенил.

24. Соединение по п.1, где R₂ представляет фенил и R₄ представляет 1,2,4-триазолилфенил.

25. Соединение по п.1, где R₂ представляет 4-цианофенил, R₅ и R₆соответственно представляют водород и фенил.

26. Соединение по п.1, где R₃ представляет алкил, содержащий от одного до шести атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от одного до шести атомов углерода.

27. Соединение по п.1, где R₃ представляет изопропил.

28. Соединение, имеющее структурную формулу Ib,

Рисунок 8

Рисунок 9 или Рисунок 10

R₁, R₂, R₃ и R₅ может быть 4-фторфенил, фенил, изопропил и водород соответственно;

R₄ представляет С₁-С₂ алкоксикарбонил, необязательно замещенный С₁-С₆алкил (где заместителем является гидроксил или защищенный гидроксил),

NHR₈ [где R₈ выбирают из SO₂R₉, COR₉ или CONHR₉ (где R₉ представляет собой метил или фенил)].

29. Соединение по п.2, где R₁ представляет фенил, замещенный одним или более галоидом.

30. Соединение по п.29, где R₁ представляет фенил, замещенный одним или более атомами фтора.

31. Соединение по п.30, где R₁ представляет 4-фторфенил.

32. Соединение по п.28, где R₂ и R₅ соответственно представляют водород и фенил.

33. Соединение по п.2, где R₃ представляет С₁-С₆ алкил.

34. Соединение по п.33, где R₃ представляет изопропил.

35. Соединение по п.2, где R₄ представляет -COR₁₀, где R₁₀ представляет гидрокси.

36. Соединение по п.2, где R₄ представляет -COR₁₀, где R₁₀ представляет NR₁₁R₁₂ (где R₁₁ и R₁₂ вместе образуют 5-7-членное кольцо с одним или более необязательным гетероатомом(ами), где гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из азота, кислорода или серы).

37. Соединение по п.2, где R₄ представляет -COR₁₀, где R₁₀ представляет NR₁₁R₁₂, где R₁₁ и R₁₂ вместе образуют морфолинил.

38. Соединение по п.2, где R₄ представляет -COR₁₀, где R₁₀ представляет NR₁₁R₁₂, где R₁₁ и R₁₂ вместе образуют пиперидинил.

39. Соединение по п.2, где R₄ представляет -COR₁₀, где R₁₀ представляет NR₁₁R₁₂, где R₁₁ и R₁₂ соответственно представляют водород и С₁-С₁₀ алкил.

40. Соединение по п.39, где R₄ представляет -COR₁₀, где R₁₀ представляет NR₁₁R₁₂, где R₁₁ и R₁₂ соответственно представляют водород и метил.

41. Соединение по п.2, где R₄ представляет -COR₁₀, где R₁₀ представляет NR₁₁R₁₂, где R₁₁ и R₁₂ соответственно представляют водород и арил.

42. Соединение по п.41, где R₄ представляет -COR₁₀, где R₁₀ представляет NR₁₁R₁₂, где R₁₁ и R₁₂ соответственно представляют водород и фенил.

43. Соединение по п.2, где R₄ представляет -COR₁₀, где R₁₀ представляет NR₁₁R₁₂, где R₁₁ и R₁₂ соответственно представляют водород и аралкил.

44. Соединение по п.43, где R₄ представляет -COR₁₀, где R₁₀ представляет NR₁₁R₁₂, где R₁₁ и R₁₂соответственно представляют водород и бензил.

45. Соединение по п.2, где R₄ представляет -COR₁₀, где R₁₀ представляет NR₁₁R₁₂, где R₁₁ и R₁₂соответственно представляют водород и С₃-С₇циклоалкил.

46. Соединение по п.45, где R₄ представляет -COR₁₀, где R₁₀ представляет NR₁₁R₁₂, где R₁₁ и R₁₂ соответственно представляют водород и циклогексил.

47. Соединение по п.2, где R₄ представляет NHR₈, где R₈ представляет аралкил.

48. Соединение по п.47, где R₄ представляет NHR₈, где R₈ представляет бензил.

49. Соединение по п.2, где R₄ представляет NHR₈, где R₈ представляет CONHR₉, где R₉ представляет аралкил.

50. Соединение по п.49, где R₄ представляет NHR₈, где R₈ представляет CONHR₉, где R₉ представляет бензил.

51. Соединение по п.2, где R₄ представляет NHR₈, где R₈ представляет CSNHR₉, где R₉ выбран из C₁-С₆алкил, арила и аралкила.

52. Соединение по п.51, где R₄ представляет NHR₈, где R₈ представляет CSNHR₉, где R₉ выбран из метила, фенила и бензила.

53. Соединение по п.28, где R₄ представляет С₁-С₂алкоксикарбонил.

54. Соединение по п.53, где R₄ представляет метоксикарбонил.

55. Соединение по п.53, где R₄ представляет этоксикарбонил.

56. Соединение по п.28, где R₄ представляет необязательно замещенный С_1-С₆алкил, где необязательным заместителем является гидрокси.

57. Соединение по п.56, где R₄ представляет 1-гидроксиэтил.

58. Соединение по п.56, где R₄ представляет 2-гидроксиэтил.

59. Соединение по п.56, где R₄ представляет 3-гидроксиэтил.

60. Соединение по п.28, уфх R₄ представляет NHR₈, где R₈ выбирают из СОСН₃, COPh, SO₂CH₃, SO₂Ph, CONHCH₃ и CONHPh.

61. Соединение по п.28, где R₄ представляет необязательно замещенный C₁-С₆ алкил, где необязательным заместителем является защищенный гидроксил, выбранный из группы, состоящей из -ОСН₃,
-ОС₂Н₅, -О-n-пропил, -О-изопропил, -О-циклопропил, -О-СН₂ОСН₃, -О-циклопентил, -О-циклогексил,
-О-бензил, -О-хлорбензил, -О-метоксибензил, -О-фенил, -О-хлорфенил, -О-СОСН₃, -О-СОС₂Н₅, -О-СО-бензил, -О-СО-фенил, -О-СО-пиридинил, -O-CONH-фенил, -O-CONH-пиридинил, -O-CONH-октил,
-О-CSNH-фенил.

62. Соединение, которым является

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(2-ацетилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 1),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(3-ацетилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 2),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-ацетилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 3),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(2,4-диметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 4),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(циклогексиламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 5),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-трифторметилбензиламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 6),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-(морфолин-4-карбонил)пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 7),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 8),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-гидроксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 11),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-метансульфониламинофениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 12),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-ацетиламинофениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 13),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-(4-цианофенил)-4-[(фениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 14),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-карбоксифениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 1a),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-ацетоксиметилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 2а),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-фенилтиокарбамоилоксиметилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 3a),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-пропионилоксиметилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 4а),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-октилкарбамоилоксиметилфениламинокарбоил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 5а),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-фенилацетоксиметилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 6a),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-фенилкарбамоилоксиметилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 7а),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-бензоилоксиметилфениламинокарбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 8а),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-изоникотиноилоксиметилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 9а),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-пиридин-4-илкарбамоилоксиметилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 10а),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-фенилкарбамоилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 11a),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-циклогексилкарбамоилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 2a),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-метилкарбамоилфениламинокарбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 13а),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-бензилкарбамоилфениламинокарбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 14а),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(морфолин-4-карбонил)фениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 15),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(пиперидин-1-карбонил)фениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 16),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-бензиламинофениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 17),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(1-гидроксиэтил)фениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 18),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(2-гидроксиэтил)фениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 19),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-гидроксипропилфениламино)карбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 20),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-метоксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 21),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-этоксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 22),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-изопропоксиметилфениламино)карбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 23),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-пропоксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 24),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-метоксиметоксимтеилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 25),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-циклогексилоксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 26),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-циклопентилоксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 27),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-бензилоксиметилфениламино)карбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 28)

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-хлорбензилоксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 29),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-метоксибензилоксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 30),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-феноксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь31),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-хлорфеноксиметилфениламино)карбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 32),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-ацетиламинофениламино)карбонилпиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 33),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-бензоиламинофениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 34),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-бензолсульфониламинофениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 36)

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-фенилуреидо)фениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 37),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-метилуреидо)фениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 38),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-бензилуреидо)фениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 39),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-бензилтиоуреидо)фениламинокарбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 40),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-фенилтиоуреидо)фениламинокарбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 41),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-иетилтиоуреидо)фениламинокарбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение ь 42),

и его лактонные формы, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, таутомеры, рацематы, чистые энантиомеры, диастереомеры, метаболиты, пролекарства, полиморфы или N-оксиды.

63. Фармацевтически приемлемая соль соединения по п.1, где такую соль выбирают из литиевой, натриевой, калиевой, кальциевой, магниевой, цинковой, алюминиевой, аминокислотной, аммониевой, моноалкиламмониевой, диалкиламмониевой, триалкиламмониевой и N-метилглюкаминовой соли.

64. Фармацевтически приемлемая соль по п.63, где соль представляет собой натриевую соль.

65. Фармацевтически приемлемая соль по п.63, где соль представляет собой калиевую соль.

66. Фармацевтически приемлемая соль по п.63, где соль представляет собой полукальцевую соль.

67. Фармацевтически приемлемая соль по п.63, где соль представляет собой полумагниевую соль.

68. Фармацевтически приемлемая соль по п.63, где соль представляет собой полуцинковую соль.

69. Фармацевтически приемлемая соль по п.63, где соль представляет собой N-метилглюкаминовую соль.

70. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 вместе с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.

71. Способ лечения или предотвращения заболевания млекопитающего, страдающего от связанных с холестерином заболеваний, диабета и связанных с ним заболеваний, цереброваскулярных или сердечно-сосудистых заболеваний, включающий назначение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1.

72. Способ лечения или предотвращения заболевания млекопитающего, страдающего от связанных с холестерином заболеваний, диабета и связанных с ним заболеваний, цереброваскулярных или сердечно-сосудистых заболеваний, включающий назначение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества композиции по п.70.

73. Способ по п.72, где заболевание выбрано из группы, включающей артериосклероз, атеросклероз, гиперлипидемию, гиперлипопротеинемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, гипертонию, инсульт, ишемию, дисфункцию эндотелия, заболевания периферических сосудов, заболевания периферических артерий, ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда, церебральный инфаркт, заболевания капилляров миокарда, деменцию, болезнь Альцгеймера, остеопороз и/или нарушения остеогенеза, стенокардию или рестеноз.

74. Способ по п.73, где заболеванием является гиперлипидемия.

75. Способ по п.73, где заболеванием является гиперхолестеринемия.

76. Способ по п.73, где заболеванием является гиперлипопротеинемия.

77. Способ по п.73, где заболеванием является гипертриглицеридемия.

78. Способ по п.73, где заболеванием является гипертония.

79. Способ получения соединения формулы XIb

Рисунок 11

его фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов, таутомеров, полиморфов или N-оксидов, где

R₁С₁-С₆ алкил, С₃-С₆ циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, С₁-С₆алкила, циано или С₁-С₃перфторалкила);

R₂ необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) независимо выбран(ы) из циано, ацетила или необязательно замещенного амина);

R₃ необязательно замещенный С₁-С₆ алкил или С₃-С₆ циклоалкил (где заместитель(и) независимо выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С₁-С₃алкоксила и защищенного гидроксила);

R₃ может также быть -NR₆R₇, где R₆ и R₇ представляют собой необязательно замещенный C₁-C₆ алкил (где необязательные(й) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С₁-С₃ алкоксила и защищенного гидроксила);

R₄ представляет собой ацетил, С₁-С₂ алкоксикарбонил, необязательно замещенный С₁-С₆ алкил (где заместителем является гидроксил или защищенный гидроксил), NHR₈ [где R₈ выбирают из алкила, аралкила, SO₂R₉, COR₉ или CONHR₉, CSNHR₉ (где R₉ представляет собой С₁-С₆ алкил, арил или аралкил)]; R₄ может также быть -COR₁₀ (где R₁₀ выбирают из гидроксила и -NR₁₁R₁₂ (где R₁₁ и R₁₂ независимо выбирают из водорода, алкила, арила, С₃-С₇ циклоалкила, гетероциклила, аралкила и R₁₁ и R₁₂ вместе образуют 5-7-членное кольцо с одним или более необязательным гетероатомом(ами), где гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из азота, кислорода или серы); и

R₅ представляет водород, С₁-С₆ алкил или С₃-С₆ циклоалкил, необязательно замещенный арил или аралкил [где заместители выбирают из галоидов, циано, необязательно замещенного С₁-С₆ алкила (где заместители независимо выбирают из гидроксила, защищенного гидроксила и галоида(дов)], необязательно замещенный амин, ацетил, трифторметил и С_1-С₆ алкоксикарбонил, включающий

взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы IIIb с получением соединения формулы IVb

Рисунок 12

обработку соединения формулыVb альдегидом формулы V с получением соединения формулы VIb

Рисунок 13

обработку соединения формулы VIb альдегидом формулы V с получением соединения формулы VIIIb

Рисунок 14

обработку соединения формулы VIIIb соединением формулы IX с получением соединения формулы Xb и

Рисунок 15

гидролиз соединения формулы Xb с получением соединения формулы XIb.

80. Способ получения соединения формулы XVa

Рисунок 16

его лактонных форм, его фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов, таутомеров, полиморфов или N-оксидов, где

R₁ представляет собой C₁-С₆алкил, С₃-С₆ циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где до трех заместителей независимо выбраны из галоидов, С₁-С₆алкила, циано или C₁-C₃ перфторалкила);

R₂ представляет собой необязательно замещенный фенил (где до трех заместителей независимо выбраны из циано, ацетила или необязательно замещенного амина, где до двух заместителей амина независимо выбраны из С₁-С₆ алкила, С₃-С₆ циклоалкиыр, ацетила или сульфонамида); и

R₃ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₆ алкил или С₃-С₆циклоалкил (где заместители выбраны из галоидов, гидроксила, С₁-С₃алкоксила и защищенного гидроксила); или

R₃ представляет собой -NR₆R₇, где R₆ и R₇ представляют собой необязательно замещенный С₁-С₆ алкил (где необязательный(е) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С₁-С₃ алкоксила и защищенного гидроксила);

включающий гидролиз соединения формулы XIIIa

Рисунок 17

с получением соединения формулы XIVa, при дальнейшем гидролизе которого получают соединение формулы XVa.

81. Способ получения соединения формулы XIa

Рисунок 18

его фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов, таутомеров, полиморфов, или N-оксидов, где

R₁ представляет собой С₁-С₆алкил, С₃-С₆ циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, С₁-С₆ алкила, циано или С₁-С₃ перфторалкила);

R₂ представляет собой необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) выбран(ы) из циано, ацетила или необязательно замещенного амина);

R₃ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₆ алкил или С₃-С₆циклоалкил (где заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С₁-С₃алкоксила и защищенного гидроксила);

R₃ может также представлять собой -NR₆R₇, где R₆ и R₇ представляют собой необязательно замещенный С₁-С₆ алкил (где необязательный(е) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С₁-С₃ алкоксила и защищенного гидроксила);

R₅ представляет водород, С₁-С₆ алкил или С₃-С₆ циклоалкил, необязательно замещенный арил или аралкил [где заместители выбирают из галоидов, циано, необязательно замещенного С₁-С₆ алкила (где заместители независимо выбирают из гидроксила, защищенного гидроксила и галоида(дов)], необязательно замещенный амин, ацетил, трифторметил и С_1-С₆ алкоксикарбонил, включающий

взаимодействие соединения формулы XVIII с соединением формулы V с получением соединения формулы XIX

Рисунок 19

взаимодействие соединения формулы XIX с соединением формулы VII с получением соединения формулы XX;

Рисунок 20

обработку соединения формулы XX соединением формулы IX с получением соединения формулы XXI;

Рисунок 21

дебензилирование соединения формулы XXI с получением соединения формулы XXII;

Рисунок 22

превращение соединения формулы XXII в соответствующий хлорангидрид; реакцию хлорангидрида соединения формулы XXII с амином формулы IIIa с получением соединения формулы Ха; и

Рисунок 23

гидролиз соединения формулы Ха с получением соединения формулы XIа.

82. Соединение, имеющее структурную формулу XIX,

Рисунок 24

где R₂ представляет собой необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) выбран(ы) из циано, ацетила или необязательно замещенного амина);

83. Соединение, имеющее структурную формулу XX

Рисунок 25

где R₁ представляет собой С₁-C₆ алкил, С₃-С₆ циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, С₁-С₆ алкила, циано или С₁-С₃перфторалкила);

R₃ может также представлять собой -NR₆R₇, где R₆ и R₇ представляют собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил (где необязательный(е) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С₁-С₃ алкоксила и защищенного гидроксила).

84. Соединение, имеющее структурную формулу XXI

Рисунок 26

где R₁ представляет собой C₁-C₆ алкил, С₃-С₆ циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, С₁-С₆алкила, циано или С₁-С₃ перфторалкила);

85. Соединение, имеющее структурную формулу XXII

Рисунок 27

где R₁ представляет собой С₁-С₆алкил, С₃-С₆циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, С₁-С₆алкила, циано шыш С₁-С₃перфторалкила);

86. Способ получения соединения формулы XIX

Рисунок 28

включающий реакцию соединения формулы XVIII с соединением формулы V

Рисунок 29

с получением соединения формулы XIX.

87. Способ получения соединения формулы XX

Рисунок 30

где R₁ представляет собой С₁-С₆ алкил, С₃-С₆ циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, С₁-С₆алкила, циано или С₁-С₃перфторалкила);

R₂ представляет собой необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) выбран(ы) из циано, ацетила или необязательно замещенного амина); и

R₃ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил или С₃-С₆циклоалкил (где заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С₁-С₃алкоксила и защищенного гидроксила);

R₃ может также представлять собой -NR₆R₇, где R₆ и R₇ представляют собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил (где необязательный(е) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, C₁-С₃ алкоксила и защищенного гидроксила),

включающий реакцию соединения формулы XIX с соединением формулы VII

Рисунок 31

с получением соединения формулы XX.

88. Способ получения соединения формулы XXI

Рисунок 32

включающий обработку соединения формулы XX соединением формулы IX

Рисунок 33

с получением соединения формулы XXI.

89. Способ получения соединения формулы XXII

Рисунок 34

R₃ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₆ алкил или С₃-С₆циклоалкил (где заместителей) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С₁-С₃алкоксила и защищенного гидроксила);

включающий дебензилирование соединения формулы XXI

Рисунок 35

с получением соединения формулы XXII.

90. Способ получения соединения формулы XI

Рисунок 36

его лактонных форм, фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов, полиморфов, таутомеров, или N-оксидов, где

R₁ может быть С₁-С₆ алкил, С₃-С₆ циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где до трех заместителей независимо выбраны из галоидов, С₁-С₆алкила, циано или С₁-С₃перфторалкила);

R₃ может быть необязательно замещенный С₁-С₆ алкил или С₃-С₆циклоалкил (где заместители независимо выбраны из галоидов, гидроксила, С₁-С₃ алкоксила и защищенного гидроксила);

R₃ может также быть -NR₈R₉, где R₈ и R₉ представляют собой необязательно замещенный С₁-С₆ алкил (где необязательный(е) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С₁-С₃ алкоксила и защищенного гидроксила);

R₅ и R₆ независимо представляют собой водород, С₁-С₆ алкил или С₃-С₆циклоалкил, необязательно замещенный арил или аралкил, где заместители выбраны из галоидов, циано, необязательно замещенного С₁-С₆ алкила (где до двух заместителей независимо выбраны из гидроксила, защищенного гидроксила и галоида(дов)), необязательно замещенного амина (где до двух заместителей независимо выбраны из SO₂R₇, COR₇ или CONHR₇, где R₇представляет собой С₁-С₆ алкил или арил) или ацетила, трифторметила или С₁-С₆ алкоксикарбонила, или R₅ и R₆ вместе образуют 5-7-членное кольцо с одним или боыхх необязательным гетероатомом, где гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из азота, кислорода или серы,

и фармацевтически приемлемых солей, таутомеров, рацематов, чистых энантиомеров или диастереомеров и сольватов соединений формулы I,

реакцию соединения формулы II с соединением формулы III с получением соединения формулы IV

Рисунок 37

обработку соединения формулы IV альдегидом формулы V с получением соединения формулы VI

Рисунок 38

обработку соединения формулы VI альдегидом формулы VII с получением соединения формулы VIII

Рисунок 39

обработку соединения формулы VIII альдегидом формулы IX с получением соединения формулы X и

Рисунок 40

гидролиз соединения формулы X с получением соединения формулы XI.

91. Способ получения соединения формулы XVI

Рисунок 41

его лактонных форм, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемых сольватов, полиморфов, таутомеров, или N-оксидов, где

R₁ может быть С₁-С₆ алкил, С₃-С₆циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где до трех заместителей независимо выбраны из галоидов, С₁-С₆алкила, циано или C₁-С₃ перфторалкила);

R₃ может быть необязательно замещенный C₁-С₆ алкил или С₃-С₆циклоалкил (где заместители независимо выбраны из галоидов, гидроксила, C₁-С₃ алкоксила и защищенного гидроксила);

R₃ может также быть -NR₈R₉, где R₈ и R₉ представляют собой необязательно замещенный С₁-С₆ алкил (где необязательный(е) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С₁-С₃ алкоксила и защищенного гидроксила); включающий

гидролиз соединения формулы XIII с получением соединения формулы XIV

Рисунок 42

восстановление соединения формулы XIV с получением соединения формулы XV и

Рисунок 43

гидролиз соединения формулы XV с получением соединения формулы XVI.

92. Способ получения соединения формулы XI

Рисунок 44

формула I, где R₄

его лактонных форм, фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов, полиморфов, таутомеров или N-оксидов, где

R₁ может быть С₁-С₆ алкил, С₃-С₆ циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где до трех заместителей независимо выбраны из галоидов, С₁-С₆алкила, циано или C₁-С₃перфторалкила);

R₃ может быть необязательно замещенный С₁-С₆ алкил или С₃-С₆циклоалкил (где заместители независимо выбраны из галоидов, гидроксила, C₁-С₃ алкоксила и защищенного гидроксила);

R₃ может также быть -NR₈R₉, где R₈ и R₉ представляют собой необязательно замещенный С₁-С₆ алкил (где необязательный(е) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С₁-С₃ алкоксила и защищенного гидроксила); R₄ может быть

Рисунок 46

где R₅ и R₆ независимо представляют собой водород, С₁-С₆алкил или С₃-С₆циклоалкил, необязательно замещенный арил или аралкил, где заместители выбраны из галоидов, циано, необязательно замещенного С₁-С₆алкила (где до двух заместителей независимо выбраны из гидроксила, защищенного гидроксила и галоида(дов)), необязательно замещенного амина (где до двух заместителей независимо выбраны из SO₂R₇, COR₇ или CONHR₇, где R₇представляет собой С₁-С₆ алкил или арил) или ацетила, трифторметила или С₁-С₆ алкоксикарбонила, или R₅ и R₆ вместе образуют 5-7-членное кольцо с одним или более необязательным гетероатомом, где гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из азота, кислорода или серы,

и фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и сольватов соединений формулы I,

реакцию соединения формулы XVIII с соединением формулы V с получением соединения формулы XIX

Рисунок 47

взаимодействие соединения формулы XIX с соединением формулы VII с получением соединения формулы XX

Рисунок 48

обработку соединения формулы XX соединением формулы IX с получением соединения формулы XXI

Рисунок 49

дебензилирование соединения формулы XXI с получением соединения формулы XXII

Рисунок 50

превращение соединения формулы XXII в соответствующий хлорангидрид; реакцию хлорангидрида соединения формулы XXII с амином формулы III с получением соединения формулы X и

Рисунок 51

гидролиз соединения формулы X с получением соединения формулы XI.

93. Способ получения соединения формулы XI

Рисунок 52

R₁ может быть С₁-С₆алкил, С₃-С₆ циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где до трех заместителей независимо выбраны из галоидов, C₁-С₆ алкила, циано или С₁-С₃перфторалкила);

R₅ и R₆ независимо представляют собой водород, С₁-С₆алкил или С₃-С₆циклоалкил, необязательно замещенный арил или аралкил, где заместители выбраны из галоидов, циано, необязательно замещенного С₁-С₆ алкила (где до двух заместителей независимо выбраны из гидроксила, защищенного гидроксила и галоида(дов)), необязательно замещенного амина (где до двух заместителей независимо выбраны из SO₂R₇, COR₇ или CONHR₇, где R₇представляет собой C₁-С₆ алкил или арил) или ацетила, трифторметила или С₁-С₆ алкоксикарбонила, или R₅ и R₆ вместе образуют 5-7-членное кольцо с одним или более необязательным гетероатомом, где гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из азота, кислорода или серы,

и фармацевтически приемлемых солей таутомеров и сольватов соединений формулы I,

реакцию соединения формулы XVIII с соединением формулы V с получением соединения формулы XIX

Рисунок 53

взаимодействие соединения формулы XIX с соединением формулы VII с получением соединения формулы XX

Рисунок 54

обработку соединения формулы XX соединением формулы IX с получением соединения формулы XXI

Рисунок 55

дебензилирование соединения формулы XXI с получением соединения формулы XXII

Рисунок 56

реакцию соединения формулы XXII с амином формулы III и сшивающим агентом с получением соединения формулы X

Рисунок 57

гидролиз соединения формулы Xc получением соединения формулы XI.

94. Способ получения соединения формулы XVIa

Рисунок 58

его лактонных форм, фармацевтически приемлемых сольватов, таутомеров, полиморфов или N-оксидов, где

R₁ может быть С₁-С₆ алкил, С₃-С₆ циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где до трех заместителей независимо выбрано из галоидов, С₁-С₆алкила, циано или С₁-С₃ перфторалкила);

R₂ может быть необязательно замещенный фенил (где до трех заместителей независимо выбраны из циано, ацетила или необязательно замещенного амина, где до двух заместителей амина, независимо выбраны из С₁-С₆ алкила, С₃-С₆ циклоалкила, ацетила или сульфонамида); и

R₃ может быть необязательно замещенный C₁-C₆ алкил или С₃-С₆циклоалкил (где заместители независимо выбраны из галоидов, гидроксила, С₁-С₃ алкоксила и защищенного гидроксила); или

R₃ предствляет -NR₆R₇, где R₆ и R₇ представляют собой необязательно замещенный С₁-С₆ алкил (где необязательные(й) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С₁-С₃ алкоксила и защищенного гидроксила);

включающий обработку соединения формулы XVa гидроксидом натрия

Рисунок 59

с получением соединения формулы XVIa.

95. Способ получения соединения формулы XIIa

Рисунок 60

его фармацевтически приемлемых сольватов, таутомеров, полиморфов или N-оксидов, где

R₁ представляет C₁-С₆алкил, С₃-С₆ циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) независимо выбран(ы) из галоидов, С₁-С₆алкила, циано или C₁-C₃ перфторалкила);

R₂ представляет необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) независимо выбран(ы) из циано, ацетила или необязательно замещенного амина);

R₃ представляет необязательно замещенный С₁-С₆ алкил или С₃-С₆циклоалкил (где заместитель(и) независимо выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С₁-С₃алкоксила и защищенного гидроксила);

R₃ может также быть -NR₆R₇, где R₆ и R₇ представляют собой необязательно замещенный С₁-С₆ алкил (где необязательные(й) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С₁-C₃ алкоксила и защищенного гидроксила); R₄ представляет ацетил, С₁-С₂ алкоксикарбонил, необязательно замещенный C₁-С₆алкил (где заместителем является гидроксил или защищенный гидроксил), NHR₈ [где R₈ выбирают из алкила, аралкила, SO₂R₉, COR₉ или CONHR₉, CSNHR₉ (где R₉ представляет собой C₁-С₆ алкил, арил или аралкил)];

R₄ может также быть -COR₁₀ (где R₁₀ выбирают из гидроксила и -NR₁₁R₁₂(где R₁₁ и R₁₂ независимо выбирают из водорода, алкила, арила, С₃-С₇циклоалкила, гетероциклила, аралкила и R₁₁ и R₁₂ вместе образуют 5-7-членное кольцо с одним или более необязательным гетероатомом(ами), где гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из азота, кислорода или серы);

R₅ представляет водород, С₁-С₆ алкил или С₃-С₆ циклоалкил, необязательно замещенным арилом или аралкилом [где заместители выбирают из галоидов, циано, необязательно замещенного С₁-С₆ алкила (где заместители независимо выбирают из гидроксила, защищенного гидроксила и галоида(дов)], необязательно замещенным амином, ацетилом, трифторметилом и С₁-С₆алкоксикарбонилом, включающий

обработку соединения формулы XIa гидроксидом натрия с последующей обработкой ацетатом кальция

Рисунок 61

с получением соединения формулы XIIа.

96. Способ получения соединения формулы XII

Рисунок 62

Рисунок 63

его лактонных форм, фармацевтически приемлемых сольватов, полиморфов, таутомеров или N-оксидов, где

R₁ может быть С₁-С₆алкил, С₃-С₆циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где до трех заместителей независимо выбраны из галоидов, С₁-С₆алкила, циано или C₁-С₃перфторалкила);

R₃ может также быть -NR₈R₉, где R₈ и R₉ представляют собой необязательно замещенный С₁-С₆ алкил (где необязательный(е) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, C₁-С₃ алкоксила и защищенного гидроксила);

R₃ и R₆ независимо представляют собой водород, С₁-С₆алкил или С₃-С₆циклоалкил, необязательно замещенный арил или аралкил, где заместители выбраны из галоидов, циано, необязательно замещенного С₁-С₆ алкила (где до двух заместителей независимо выбраны из гидроксила, защищенного гидроксила и галоида(дов)), необязательно замещенного амина (где до двух заместителей независимо выбраны из SO₂R₇, COR₇ или CONHR₇, где R₇представляет собой С₁-С₆ алкил или арил) или ацетила, трифторметила или С₁-С₆ алкоксикарбонила, или R₅ и R₆ вместе образуют 5-7-членное кольцо с одним или более необязательным гетероатомом, где гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из азота, кислорода или серы,

и фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и сольватов соединений формулы I,

обработку соединения формулы XI гидроксидом натрия с последующей обработкой ацетатом кальция

Рисунок 64

с получением соединения формулы XII.

97. Способ получения соединения формулы XVII

Рисунок 65

его лактонных форм, фармацевтически приемлемых сольватов, полиморфов, таутомеров или N-оксидов, где

R₁ может быть С₁-С₆алкил, С₃-С₆циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где до трех заместителей независимо выбраны из галоидов, С₁-С₆алкила, циано или С₁-С₃перфторалкила);

R₃ может также быть -NR₈R₉, где R₈и R₉ представляют собой необязательно замещенный C₁-C₆ алкил (где необязательный(е) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С₁-С₃ алкоксила и защищенного гидроксила), включающий обработку соединения формулы XVI

Рисунок 66

с получением соединения формулы XVII.

Текст

Смотреть все

009646 Настоящее изобретение относится к замещенным производным пиррола, которые могут использоваться в качестве ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A (HMG-CoA) редуктазы. Описываемые здесь соединения могут действовать как снижающие холестерин агенты и использоваться для лечения связанных с холестерином заболеваний и симптомов. Предложен способ получения описываемых соединений, а также фармацевтические композиции, содержащие описываемые соединения, и способы лечения связанных с холестерином заболеваний и симптомов. Предпосылки создания изобретения Сердечно-сосудистые расстройства и вызванные ими заболевания, дисфункции и осложнения являются первопричиной инвалидности и главной причиной смерти. Одним из основных факторов значительного распространения этого патофизиологического процесса является атеросклероз, который является общепризнанной проблемой здравоохранения, смертности и затрат, связанных со здравоохранением. Атеросклероз характеризуется отложением жировых веществ, в первую очередь холестерина, приводящим к образованию бляшек на внутренней поверхности артериальной стенки и дегенеративными изменениями артерий. В настоящее время точно установлено, что сердечно-сосудистые заболевания, включая инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертония и артериальная гипотензия, цереброваскулярные нарушения, включая инсульт, церебральный тромбоз и потеря памяти в результате инсульта, заболевания периферических сосудов и кишечный инфаркт вызываются закупоркой артерий и артериол атеросклеротическими бляшками. Образование атеросклеротических бляшек является многофакторным процессом. Гиперхолестеринемия, особенно повышенный уровень холестерина с липопротеинами низкой плотности (IDI), является важным фактором риска для атеросклероза и артериосклероза и связанных с ними заболеваний. Для снижения в крови уровня IDI холестерина используются ингибиторы HMG-CoA-редуктазы(статины). Холестерин образуется при метаболизме мевалоновой кислоты. Снижение образования мевалоновой кислоты, предшественника холестерина, приводит к соответствующему снижению биосинтеза холестерина в печени со снижением холестерина в клеточном кровяном депо. В патенте США 4681893, заявитель Warner-Lambert, описаны некоторые транс-6-[2-(3-, или 4 карбоксамидозамещенные пиррол-1-ил)алкил]-4-гидроксипиран-2-оны и соответствующие полученные из них оксикислоты, включая транс 5-(4-фторфенил)-2-(1-метилэтил)-N,4-дифенил-1-[(2-тетрагидро 4-гидрокси-6-оксо-2 Н-пиран-2-ил)этил]-1H-пиррол-3-карбоксамид, которые являются ингибиторами редуктазы 3-метилгутарил-кофермента A (HMG-CoA), важного кофермента, катализирующего внутриклеточный синтез холестерина. Патент США 5273995, заявитель Warner-Lambert, относится к оптически чистой (R, R) кислотной форме транс-5-(4-фторфенил)-2-[1-метилэтил-N,4-дифенил-1-(2-тетрагидро-4-гидрокси-6-оксо-2 Нпиран-2-ил)этил]-1H-пиррол-3-карбоксамида, которая представляет собой [R-(R,R)]-2-(4-фторфенил)[3,5-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1H-пиррол-1-гептановую кислоту,ее фармацевтически приемлемым солям, особенно ее кальциевой соли (Atorvastatin, Lipitor), которая в настоящее время используется для лечения гиперхолестеринемии. В патенте США 5385929 описываются некоторые фенилгидрокси производные соединений, раскрытых в патенте США 5273995, и указывается, что такие фенилгидрокси производные также являются активными ингибиторами биосинтеза холестерина. Изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к производным пиррола, которые могут использоваться в качестве ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A (HMG-CoA) редуктазы, и способам синтеза этих соединений. Эти соединения полезны для ингибирования HMG-CoA-редуктазы, играющей ключевую роль на лимитирующих стадиях биосинтетического образования холестерина. Поэтому эти соединений перспективны для лечения гиперхолестеринемии и гиперлимидемии. Предложены также фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты,таутомеры, рацематы, полиморфы, чистые энантиомеры, диастереоизомеры, метаболиты, пролекарства или N-оксиды этих соединений, обладающие той же активностью. Предложены также фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, которые также могут содержать фармацевтически приемлемые носители или разбавители, которые могут использоваться для лечения связанных с холестерином заболеваний и симптомов. Другие аспекты изобретения представлены в следующем далее описании и частично будут следовать из описания или могут быть ясны из практического использования изобретения. В соответствии с другим аспектом изобретения предложен способ лечения млекопитающего, страдающего от связанных с холестерином заболеваний, диабета и связанных с ним заболеваний, цереброваскулярных или сердечно-сосудистых заболеваний, включающий назначение млекопитающему терапевтически эффективного количества описываемых здесь соединений. Соединения настоящего изобретения могут использоваться для лечения артериосклероза, атеросклероза, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, гиперлипопротеинемии, гипертриглицеридемии, ги-1 009646 пертонии, инсульта, ишемии, дисфункции эндотелия, заболеваний периферических сосудов, заболеваний периферических артерий, ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, церебрального инфаркта,заболеваний капилляров миокарда, деменции, болезни Альцгеймера, остеопороза и/или нарушения остеогенеза, стенокардии или рестеноза. В соответствии с одним аспектом изобретения предложены соединения, имеющие структурную формулу I их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, полиморфы, таутомеры, чистые энантиомеры или N-оксиды, где илиR1 может быть С 1-С 6 алкил, С 3-С 6 циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где до трех заместителей независимо выбраны из галоидов, С 1-С 6 алкила, циано или С 1-С 3 перфторалкила);R2 может быть необязательно замещенный фенил (где до трех заместителей независимо выбраны из циано, ацетила или необязательно замещенного амина, где до двух заместителей амина независимо выбраны из C1-C6 алкила, С 3-С 6 циклоалкила, ацетила или сульфонамида);R3 может быть необязательно замещенный С 1-С 6 алкил или С 3-С 6 циклоалкил (где заместители независимо выбраны из галоидов, гидроксила, С 1-С 3 алкоксила и защищенного гидроксила);R3 может также быть -NR8R9, где R8 и R9 представляют собой необязательно замещенный С 1-С 6 алкил (где необязательный(е) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С 1-C3 алкоксила и защищенного гидроксила); где R5 и R6 независимо представляют собой водород, C1-C6 алкил или С 3-С 6 циклоалкил, необязательно замещенный арил или аралкил, где заместители выбраны из галоидов, циано, необязательно замещенного С 1-С 6 алкила (где до двух заместителей независимо выбраны из гидроксила, защищенного гидроксила и галоида(дов, необязательно замещенного амина (где до двух заместителей независимо выбраны из SO2R7, COR7 или CONHR7, где R7 представляет собой C1-С 6 алкил или арил) или ацетила,трифторметила или C1-С 6 алкоксикарбонила, или R5 и R6 вместе образуют 5-7-членное кольцо с одним или более необязательным гетероатомом, где гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из азота, кислорода или серы, или R4 может быть необязательно замещенным моно-, би- или трициклическим гетероциклом,имеющим один или более гетероатома(ов), где указанный(е) гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из кислорода, азота и серы, и необязательные заместители независимо выбраны из галоидов, гидроксила,защищенного гидроксила, C1-C3 алкоксила, циано, С 1-С 3 перфторалкила, С 1-С 6 алкила или С 3-С 6 циклоалкила, арила или необязательно замещенного аралкила, где заместители независимо выбраны из галоидов, гидроксила, защищенного гидроксила, С 1-С 3 алкоксила, циано, C1-С 3 перфторалкила,и фармацевтически приемлемые соли, таутомеры, рацематы, чистые энантиомеры или диастереомеры и сольваты соединений формулы I,при условии, что R2 представляет собой фенил только (1) когда R5 или R6 представляет собой С 3-С 6 циклоалкил или фенил, замещенные ацетилом, алкилом, циклоалкилом, гидроксиалкилом, алкилсудьфонамидо, ацетамидо, или (2) когда R5 и R6 вместе образуют 5-7 членное кольцо с одним или более или без гетероатома(ов), где гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из азота, кислорода или серы, или (3) когда R5 или R6 представляет аралкил, необязательно замещенный галоидами, циано, C1-C6 алкилом, C1-С 6 галогенированным алкилом, или (4) когда R4 представляет собой необязательно замещенный моно-, би- или трициклический гетероцик, имеющий один или более гетероатома(ов), (где необязательные заместители независимо выбраны из галоидов, гидроксила, защищенного гидроксила, С 1-С 3 алкоксила, циано, перфторалкила с от одного до трех атомов углерода, C1-С 6 алкила, C3-C6 циклоалкила, арила или необязательно замещенного аралкила, (где заместители аралкила независимо выбраны из галоидов, гидроксила,защищенного гидроксила, С 1-С 3 алкоксила, циано, C1-С 3 перфторалкила).-2 009646 В соответствии с другим аспектом изобретения предложены соединения, имеющие структурную формулу Ib их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, таутомеры, полиморфы, или N-оксиды, гдеR1 может быть С 1-С 6 алкил, С 3-С 6 циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, С 1-С 6 алкила, циано или С 1-С 3 перфторалкила);R2 может быть необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) независимо выбран(ы) из циано, ацетила или необязательно замещенного амина);R3 может быть необязательно замещенный C1-С 6 алкил или С 3-С 6 циклоалкил (где заместитель(и) независимо выбран(ы) из галоидов, гидроксила, C1-C3 алкоксила и защищенного гидроксила);R3 может также быть -NR6R7, где R6, и R7 представляют собой необязательно замещенный С 1-С 6 алкил (где необязательный(е) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С 1-С 3 алкоксила и защищенного гидроксила); R4 может быть ацетил, С 1-С 2 алкоксикарбонил, необязательно замещенный С 1-С 6 алкил (где заместителем является гидроксил или защищенный гидроксил), NHR8 [где R8 выбирают из алкила, аралкила, SO2R9, COR9 или CONHR9, CSNHR9 (где R9 представляет собой C1-C6 алкил, арил или аралкил)];R4 может также быть - COR10 (где R10 выбирают из гидроксила и -NR11R12 (где R11 и R12 независимо выбирают из водорода, алкила, арила, С 3-С 7 циклоалкила, гетероциклила, аралкила и R11 и R12 вместе образуют 5-7-членное кольцо с одним или более необязательным гетероатомом(ами), где гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из азота, кислорода или серы); R5 может быть водородом, С 1-С 6 алкилом или С 3-С 6 циклоалкилом, необязательно замещенным арилом или аралкилом [где заместители выбирают из галоидов, циано, необязательно замещенного С 1-С 6 алкила (где заместители независимо выбирают из гидроксила, защищенного гидроксила и галоида(дов)], необязательно замещенным амином, ацетилом,трифторметилом и С 1-С 6 алкоксикарбонилом. В одном частном осуществлении изобретения предложены соединения формулы Ib, или N-оксиды, гдеCSNHR9 (где R9 представляет собой С 1-С 6 алкил, арил или аралкил)]; -COR10 (где R10 выбирают из гидроксила и -NR11R12 (где R11 и R12 независимо выбирают из водорода, алкила, арила, С 3-С 7 циклоалкила,аралкила и R11 и R12 вместе образуют 5-7-членное кольцо с одним или более необязательным гетероатомом(ами), где гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из азота, кислорода или серы); Еще в одном частном осуществлении изобретения предложены соединения формулы Ib,их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, таутомеры, полиморфы, или N-оксиды, гдеR4 может быть С 1-С 2 алкоксикарбонилом, необязательно замещенным С 1-C6 алкилом (где заместителем является гидроксил или защищенный гидроксил), NHR8[где R8 выбирают из SO2R9, COR9 илиCONHR9 (где R9 представляет собой метил или фенил)]. В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения предложены промежуточные соединения,имеющие структурную формулу XIX, где R2 может быть необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) выбран(ы) из циано, ацетила или необязательно замещенного амина);R3 может быть необязательно замещенный C1-С 6 алкил или С 3-С 6 циклоалкил (где заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, C1-С 3 алкоксила и защищенного гидроксила);R3 может также быть -NR6R7, где R6 и R7 представляют собой необязательно замещенный C1-С 6 алкил (где необязательные(й) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, C1-С 3 алкоксила и защищенного гидроксила). В соответствии с третьим аспектом изобретения предложены промежуточные соединения, имеющие структурную формулу XX где R1 может быть С 1-С 6 алкил, С 3-С 6 циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, С 1-С 6 алкила, циано или С 1-С 3 перфторалкила);R2 может быть необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) независимо выбран(ы) из циано, ацетила или необязательно замещенного амина);R3 может быть необязательно замещенный С 1-С 6 алкил или С 3-С 6 циклоалкил (где заместитель(и) независимо выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С 1-С 3 алкоксила и защищенного гидроксила);R3 может также быть -NR6R7, где R6 и R7 представляют собой необязательно замещенный С 1-С 6 алкил (где необязательный(е) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С 1-С 3 алкоксила и защищенного гидроксила). В соответствии с четвертым аспектом изобретения предложены промежуточные соединения,имеющие структурную формулу XXI где R1 может быть C1-C6 алкил, С 3-С 6 циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, C1-С 6 алкила, циано или С 1-С 6 перфторалкила);R2 может быть необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) независимо выбран(ы) из циано, ацетила или необязательно замещенного амина);R3 может быть необязательно замещенный C1-C6 алкил или С 3-С 6 циклоалкил (где заместитель(и) независимо выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С 1-С 3 алкоксила и защищенного гидроксила);R3 может также быть -NR6R7, где R6 и R7 представляют собой необязательно замещенный С 1-С 6 алкил (где необязательные(й) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, C1-С 3 алкоксила и защищенного гидроксила). В соответствии с пятым аспектом изобретения предложены промежуточные соединения, имеющие структурную формулу XXIIR1 может быть C1-С 6 алкил, С 3-С 6 циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, С 1-С 6 алкила, циано или С 1-С 3 перфторалкила);R2 может быть необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) независимо выбран(ы) из циано, ацетила или необязательно замещенного амина);R3 может быть необязательно замещенный С 1-С 6 алкил или С 3-С 6 циклоалкил (где заместитель(и) независимо выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С 1-С 3 алкоксила и защищенного гидроксила);R3 может также быть -NR6R7, где R6 и R7 представляют собой необязательно замещенный C1-С 6 алкил (где необязательный(е) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С 1-С 3 алкоксила и защищенного гидроксила). Используемый здесь термин алкил, если не указано иначе, означает прямую или разветвленную углеводородную цепь с 1-10 атомами углерода. Примеры алкила включают, но не ограничиваются ими,метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, октил и тому подобное. Алкил может необязательно быть замещен галоидом, гидроксилом, защищенным гидроксилом, С 1 С 3 алкоксилом, необязательно замещенным амином и С 1-С 6 алкоксикарбонилом. Используемый здесь термин необязательно замещенный амин, если не указано иначе, означаетNR14R15, где R14 и R15 независимо выбирают из водорода, алкила, арила, аралкила, С 3-С 7 циклоалкила,SO2R16, COR16, CONHR16 и CSNHR16 (где R16 представляет собой С 1-С 6 алкил, арил или аралкил). Используемый здесь термин защищенный гидроксил означает гидроксильный фрагмент, защищенный группой R17, где R17 выбран из алкила, циклоалкила, аралкила, арила, -(CH2)nOR18 (где R18 выбран из алкила, циклоалкила, аралкила, арила и n означает от 1 до 6), COR19, CSR19, CONHR19 и CSNHR19(где R19 выбран из алкила, арила, аралкила и гетероциклила). Примеры защищенного гидроксила включают, но не ограничиваются ими, -ОСН 3, -ОС 2 Н 5, -О-n-пропил, -O-i-пропил, -О-циклопропил, -ОСН 2 ОСН 3, -О-циклопентил, -О-циклогексил, -О-бензил, -О-хлорбензил, -О-метоксибензил, -О-фенил, -Охлорфенил, -О-СОСН 3, -О-СОС 2 Н 5, -О-COбензил, -О-COфенил, -О-COпиридинил, -О-CONHфенил, -ОCONHпиридинил, -O-CONH-октил, -O-CSNH-фенил и тому подобное. Используемый здесь термин "аралкил" означает (СН 2)n арил, где n означает от 1 до 6. Используемый здесь термин "арил", если не указано иначе, означает ароматический радикал,имеющий от 6 до 14 атомов углерода. Примеры арила включают, но не ограничиваются ими, фенил,нафтил, антрил, бифенил и тому подобное. Используемый здесь термин "гетероциклил" относится к неароматической, ароматической или ароматической конденсированной с неароматической кольцевой системе, имеющей один или более гетероатом(ов) или в ароматической или в неароматической части, где указанный(е) гетероатом(ы) выбирают из группы, включающей азот, серу и кислород, и кольцевая система включает один, два или три цикла. Примеры гетероциклилов включают, но не ограничиваются ими, беноксазинил, бензтиазинил, бензимидазолил, бензофуранил, карбазолил, индолил, индолинил, оксазолил, феноксазинил, пиридил и фенотиазинил и тому подобное. Указанный арил или гетероциклил может необязательно быть замещен одним или более заместителем(ями), независимо выбранными из галоида, гидрокси, нитро, циано, алкила, арила, алкоксила, тиоалкила, циклоалкокси, необязательно замещенного амина. В соответствии с еще одним аспектом изобретения предложен способ получения описываемых здесь соединений. В соответствии с другим аспектом изобретения предложен способ лечения млекопитающего, страдающего от связанных с холестерином заболеваний, диабета и связанных с ним заболеваний, цереброваскулярных или сердечно-сосудистых заболеваний, включающий назначение млекопитающему терапевтически эффективного количества описываемых здесь соединений. Соединения настоящего изобретения могут использоваться для лечения артериосклероза, атеросклероза, гиперхолестеринемии, гиперлимидемии, гиперлипопротеинемии, гипертриглицеридемии, гипертонии, инсульта, ишемии, дисфункции эндо-5 009646 телия, заболеваний периферических сосудов, заболеваний периферических артерий, ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, церебрального инфаркта, заболеваний капилляров миокарда, деменции,болезни Альцгеймера, остеопороза и/или нарушения остеогенеза, стенокардии или рестеноза. Детальное описание изобретения Соединения настоящего изобретения могут быть получены известными в данной области методами,знакомыми среднему химику органику синтетику. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть получены с помощью следующих, представленных на схемах I, Ia, Ib, II, IIa, III, IIIa и IV, последовательностей реакций. Кроме того соединения, которые могут быть полезны для лечения этих заболеваний, и методы получения этих соединений, описаны в патентной заявке США No. 10/448,770, поданной 30 мая, 2003, под названием "Замещенные производные пиррола", и заявке РСТPCT/IB2004/, поданной под названием " Замещенные производные пиррола", которые заявитель включил сюда в полном объеме. Схема I Соединение формулы XII может быть получено в соответствии со схемой I. Соединение формулы II подвергают взаимодействию с соединением формулы III, где R3, R5 и R6 как указано выше, с получением соединения формулы IV, которое реагирует с соединением формулы V (где R2 как указано выше) с получением соединения формулы VI, которое обрабатывают соединением формулы VII (где R1 как указано выше) с получением соединения формулы VIII, которое дальше реагирует с соединением формулы IX,давая соединение формулы X, при гидролизе которого получают соединение формулы XI, которое далее может быть превращено в полукальциевую соль. Реакцию соединения формулы II с соединением формулы III с получением соединения формулы IV можно проводить в неполярном растворителе, таком как ксилол или толуол. Реакцию соединения фор-6 009646 мулы II с соединением формулы III можно проводить в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, пиридин или 1,2-этилендиамин. Реакцию соединения формулы IV с альдегидом формулы V с получением соединения формулы VI можно проводить в неполярном растворителе, таком как гексан, гептан, дихлорметан или толуол, или их смеси(ях). Реакцию соединения формулы IV с альдегидом формулы V можно проводить в присутствии органического основания, такого как пиперидин, пиридин или -аланин, и органической кислоты, такой как ледяная уксусная кислота или бензойная кислота. Реакцию соединения формулы VI с альдегидом формулы VII с получением соединения формулы VIII можно проводить в присутствии катализатора, таком как цианид натрия, 3-этил-5-(2-гидроксиэтил)-4 метил тиазолий бромид или 3-бензил-5-(2-гидроксиэтил)-4-метил тиазолий хлорид, без растворителя или в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол или изопропанол. Реакцию соединения формулы VI с альдегидом Формулы VII можно проводить в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или пиридин. Реакцию соединения формулы VIII с соединением формулы IX с получением соединения формулыX можно проводить в неполярном растворителе, таком как ксилол, толуол, гексан, гептан, тетрагидрофуран или их смеси, взятой в подходящем соотношении. Реакцию соединения формулы VIII с соединением формулы IX можно проводить в присутствии органической кислоты, такой как пивалиновая кислота или п-толуолсульфокислота. Превращение соединения формулы X в соединение формулы XI можно осуществлять двухстадийным методом, включающим начальное катализируемое кислотой расщепление кеталя с последующим катализируемым основанием гидролизом трет-бутилового эфира. Кислота может быть минеральной кислотой, такой как хлористоводородная кислота. Расщепление кеталя можно осуществлять любым другим известным в данной области методом расщепления. Основание может быть неорганическим основанием, таким как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия. Соединение формулы XI может быть превращено в его соответствующую полукальциевую соль хорошо известными среднему специалисту в данной области методами. Полукальциевую соль соединения формулы XI можно получить из соответствующей лактонной формы соединения формулы XI, следуя хорошо известным в данной области методам. Схема Iа-7 009646 Схема Ia. Соединение формулы XVII может быть получено в соответствии со схемой Ia. Гидролизуют соединение формулы XIII (формула X, где R5=H и R6= полученное в соответствии со схемой I) с получением соединения формулы XIV, которое при восстановлении дает соединение формулы XV, гидролиз которого приводит к соединению формулы XVI, которое далее может быть превращено в полукальциевую соль. Гидролиз соединения формулы XIII с получением соединения формулы XIV ведут в полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, метанол, этанол или их смесь(и). Гидролиз соединения формулы XIII можно проводить в присутствии неорганического основания, такого как гидроксид лития,гидроксид натрия или гидроксид калия. Восстановление соединения формулы XIV с получением соединения формулы XV можно проводить в присутствии иода и восстанавливающего агента, такого как боргидрид натрия или боран диметилсульфид, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан или диэтиловый эфир. Превращение соединения формулы XV в соединение формулы XVI можно осуществлять двухстадийным методом, включающим начальное катализируемое кислотой расщепление кеталя с последующим катализируемым основанием гидролизом трет-бутилового эфира. Кислота может быть минеральной кислотой, такой как хлористоводородная кислота. Расщепление кеталя можно осуществлять любым другим известным в данной области методом расщепления. Основание может быть неорганическим основанием, таким как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия. Соединение формулы XVI может быть превращено в его соответствующую полукальциевую соль хорошо известными среднему специалисту в данной области методами. Полукальциевую соль соединения формулы XVI можно получить из соответствующей лактонной формы соединения формулы XVI,следуя хорошо известным в данной области методам. Схема Ib Соединение формулы XIIb может быть получено в соответствии со схемой Ib. Соединение формулы II подвергают взаимодействию с соединением формулы IIIb, где R3, R5 и R6 как указано выше, с получением соединения формулы IVb, которое реагирует с соединением формулы V(где R2 как указано выше) с получением соединения формулы VIb, которое обрабатывают соединением формулы VII (где R1 как указано выше) с получением соединения формулы VIIIb, которое дальше реагирует с соединением формулы IX, давая соединение формулы Xb, при гидролизе которого получают соединение формулы XIb, которое далее может быть превращено в полукальциевую соль. Реакцию соединения формулы II с соединением формулы IIIb с получением соединения формулыIVb можно проводить в неполярном растворителе, таком как ксилол или толуол. Реакцию соединения формулы II с соединением формулы IIIb можно проводить в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, пиридин или 1,2-этилендиамин. Реакцию соединения формулы IVb с альдегидом формулы V с получением соединения формулыVIb можно проводить в углеводородном растворителе, таком как гексан, гептан, или галогенированном растворителе, таком как дихлорметан, или ароматическом растворителе, таком как толуол, или их смеси(ях). Реакцию соединения формулы IVb с альдегидом формулы V можно проводить в присутствии органического основания, такого как пиперидин, пиридин или -аланин, и органической кислоты, такой как ледяная уксусная кислота или бензойная кислота. Реакцию соединения формулы VIb с альдегидом формулы VII с получением соединения формулыVIIIb можно проводить в присутствии катализатора, таком как цианид натрия, 3-этил-5-(2-гидроксиэтил)-4-метил тиазолий бромид или 3-бензил-5-(2-гидроксиэтил)-4-метил тиазолий хлорид, без растворителя или в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, или в эфире, таком как диоксан или тетрагидрофуран. Реакцию соединения формулы VIb с альдегидом формулы VII можно проводить в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или пиридин. Реакцию соединения формулы VIIIb с соединением формулы IX с получением соединения формулы Xb можно проводить в растворителе, таком как ксилол, толуол, гексан, гептан, тетрагидрофуран или их смеси, взятой в подходящем соотношении. Реакцию соединения формулы VIIIb с соединением формулы IX можно проводить в присутствии органической кислоты, такой как пивалиновая кислота или птолуолсульфокислота. Превращение соединения формулы Xb в соединение формулы XIb можно осуществлять двухстадийным методом, включающим начальное катализируемое кислотой расщепление кеталя с последующим катализируемым основанием гидролизом трет-бутилового эфира. Кислота может быть минеральной кислотой, такой как хлористоводородная кислота. Расщепление кеталя можно осуществлять любым другим известным в данной области методом расщепления. Основание может быть неорганическим основанием, таким как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия. Соединение формулы XIb может быть превращено в его соответствующую полукальциевую соль хорошо известными среднему специалисту в данной области методами. Полукальциевую соль соединения формулы XIb можно получить из соответствующей лактонной формы соединения формулы XIb,следуя хорошо известным в данной области методам. Схема II. Соединение формулы XII может быть получено в соответствии со схемой I. Соединение формулы XVIII подвергают взаимодействию с соединением формулы V с получением соединения формулы XIX (где R2 и R3 как указано в схеме I), которое реагирует с соединением формулыVII (где R1 как указано выше) с получением соединения формулы XX, которое обрабатывают соединением формулы IX с получением соединения формулы XXI, при дебензилировании которого получают соединение формулы XXII, из которого(a) превращением в соответствующий хлорангидрид кислоты с последующей реакцией с амином формулы III (путь а) или(b) реакцией с амином формулы III в присутствии связующего агента (путь b) получают соединение формулы X, при гидролизе которого получают соединение формулы XI, которое далее может быть превращено в его соответствующую полукальциевую соль хорошо известными среднему специалисту в данной области методами. Реакцию соединения формулы XVIII с альдегидом формулы V с получением соединения формулыXIX можно проводить в неполярном растворителе, таком как ксилол, толуол, гептан, гексан или дихлорметан или их смеси. Реакцию соединения формулы XVIII с соединением формулы V можно проводить в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, пиридин, пиперидин или -аланин, и органической кислоты, такой как ледяная уксусная кислота или бензойная кислота. Реакцию соединения формулы XIX с альдегидом формулы VII с получением соединения формулыXX можно проводить в полярном растворителе, таком как спиртовый растворитель, например метанол,этанол, пропанол или изопропанол. Реакцию соединения формулы XIX с альдегидом формулы VII можно проводить в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или пиридин. Реакцию соединения формулы XIX с альдегидом формулы VII с получением соединения формулы XX можно про- 10009646 водить в присутствии катализатора, такого как цианид натрия, 3-этил-5-(2-гидроксиэтил)-4-метил тиазолий бромид или 3-бензил-5-(2-гидроксиэтил)-4-метил тиазолий хлорид. Реакцию соединения формулы XX с амином формулы IX с получением соединения формулы XXI можно проводить в присутствии органической кислоты, такой как пивалиновая кислота или птолуолсульфокислота, и в неполярном растворителе, таком как гексан, гептан, толуол или тетрагидрофуран. Дебензилирование соединения формулы XXI с получением соединения формулы XXII можно проводить в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, и водорода в полярном растворителе,таком как метанол, этанол, пропанол или диоксан. Превращение соединения формулы XXII в его соответствующий хлорангидрид (путь а) можно проводить любым подходящим хлорирующим агентом, таким как оксалилхлорид, в неполярном растворителе, таком как бензол, дихлорметан, тетрагидрофуран, толуол или ксилол, последующее взаимодействие с амином формулы III с получением соединения формулы X можно проводить в неполярном растворителе,таком как бензол, и в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или пиридин. Реакцию соединения формулы XXII с амином формулы III с получением соединения формулы X можно проводить в присутствии связующего агента (путь b), такого как О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'тетраметилуроний гексафторфосфат (HBTU), бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфин (ВОР), 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 2-(1 Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний тетрафторборат (TBTU),бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфоний гексафторфосфат (РуВОР) или карбонилдиимдазол (CDI), в полярном растворителе, таком как диметилформамид, органического основания, такого как диизопропилэтиламин. Превращение соединения формулы X в соединение формулы XI можно осуществлять двухстадийным методом, включающим начальное катализируемое кислотой расщепление кеталя с последующим катализируемым основанием гидролизом трет-бутилового эфира. Кислота может быть минеральной кислотой, такой как хлористоводородная кислота. Расщепление кеталя можно осуществлять любым другим известным в данной области методом расщепления. Основание может быть неорганическим основанием,таким как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия. Соединение формулы XI может быть превращено в его соответствующую полукальциевую соль хорошо известными среднему специалисту в данной области методами. Полукальциевую соль соединения формулы XI можно получить из соответствующей лактонной формы соединения формулы XI, следуя хорошо известным в данной области методам. Схема IIa- 11009646 Соединение формулы XVIa может быть получено в соответствии со схемой IIa. Соединение формулы XIIIa (формула Ха, где R5=H и R4= -СООСН 3, полученное в соответствии со схемой I) гидролизуют с получением соединения формулы XIVa, дальнейший гидролиз которого приводит к соединению формулы XVa, которое может быть превращено в динатриевую соль. Превращение соединения формулы XIIIa в соединение формулы XVa можно осуществлять двухстадийным методом, включающим начальное катализируемое кислотой расщепление кеталя с последующим катализируемым основанием гидролизом метилового или трет-бутилового эфира. Кислота может быть минеральной кислотой, такой как хлористоводородная кислота. Расщепление кеталя можно осуществлять любым другим известным в данной области методом расщепления. Основание может быть неорганическим основанием, таким как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия. Соединение формулы XVa может быть превращено в его соответствующую динатриевую соль хорошо известными среднему специалисту в данной области методами. Схема III Схема III Соединение формулы XXVII может быть получено в соответствии со схемой III. Амидоксим (приготовленный в соответствии с процедурой, описанной в J.Med.Chem., 45:944 (2002) и J.Med.Chem.,29:2174 (1986) формулы XXIII при связывании с соединением формулы XXII (приготовленным в соответствии со стадиями схемы II) дает соединение формулы XXIV, которое при циклизации в диглиме дает соединение формулы XXV, гидролиз которого приводит к соединению формулы XXVI,которое далее может быть превращено в его полукальциевую соль. Связывание соединения формулы XXIII с соединением формулы XXII может быть проведено в- 12009646 присутствии N,N'-карбонилдиимидазола в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан или эфир. Циклизацию соединения формулы XXIV можно проводить в диглиме с получением соединения формулы XXV. Превращение соединения формулы XXV в соединение формулы XXVI можно осуществлять двухстадийным методом, включающим начальное катализируемое кислотой расщепление кеталя с последующим катализируемым основанием гидролизом трет-бутилового эфира. Кислота может быть минеральной кислотой, такой как хлористоводородная кислота. Расщепление кеталя можно осуществлять любым другим известным в данной области методом расщепления. Основание может быть неорганическим основанием, например гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия. Соединение формулы XXVI может быть превращено в его соответствующую полукальциевую соль хорошо известными среднему специалисту в данной области методами. Полукальциевую соль соединения формулы XXVI можно получить из соответствующей лактонной формы соединения формулы XXVI,следуя хорошо известным в данной области методам. Схема IIIa Соединение формулы XIIa может быть получено в соответствии со схемой IIIa. Соединение формулы XVIII подвергают взаимодействию с соединением формулы V с получением соединения формулы XIX (где R2 и R3 как указано выше), которое реагирует с соединением формулы VII(где R1 как указано выше) с получением соединения формулы XX, которое обрабатывают соединением формулы IX с получением соединения формулы XXI, при дебензилировании которого получают соединение формулы XXII, из которого(a) превращением в соответствующий хлорангидрид кислоты с последующей реакцией с амином формулы IIIa (путь а) или(b) реакцией с амином формулы IIIa в присутствии связующего агента (Путь b) получают соединение формулы Ха, при гидролизе которого получают соединение формулы XIa, которое далее может быть превращено в его соответствующую полукальциевую соль формулы XIa хорошо известными среднему специалисту в данной области методами. Реакцию соединения формулы XVIII с альдегидом формулы V с получением соединения формулыXIX можно проводить в углеводородном растворителе, таком как гексан или гептан, или галогенированном растворителе, таком как дихлорметан, или ароматическом растворителе, таком как толуол или ксилол, их смеси. Реакцию соединения формулы XVIII с соединением формулы V можно проводить в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, пиридин, пиперидин или -аланин, и органической кислоты, такой как ледяная уксусная кислота или бензойная кислота. Реакцию соединения формулы XIX с альдегидом формулы VII с получением соединения формулыXX можно проводить в полярном растворителе, таком как спиртовый растворитель, например метанол,этанол, пропанол или изопропанол. Реакцию соединения формулы XIX с альдегидом формулы VII можно проводить в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или пиридин. Реакцию соединения формулы XIX с альдегидом формулы VII с получением соединения формулы XX можно проводить в присутствии катализатора, такого как цианид натрия, 3-этил-5-(2-гидроксиэтил)-4-метил тиазолий бромид или 3-бензил-5-(2-гидроксиэтил)-4-метил тиазолий хлорид. Реакцию соединения формулы XX с амином формулы IX с получением соединения формулы XXI можно проводить в присутствии кислоты, такой как пивалиновая кислота или п-толуолсульфокислота, в углеводородном растворителе, таком как гексан, гептан, или ароматическом растворителе, таком как толуол, или эфире, таком как тетрагидрофуран, или их смеси. Дебензилирование соединения формулы XXI с получением соединения формулы XXII можно проводить в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, и водорода в полярном растворителе,таком как метанол, этанол, пропанол или диоксан. Превращение соединения формулы XXII в его соответствующий хлорангидрид (Путь а) можно проводить любым подходящим хлорирующим агентом, таким как оксалилхлорид или тионилхлорид, в ароматическом растворителе, таком как бензол, толуол или ксилол, или в галогенированном растворителе, таком как дихлорметан, или эфире, таком как тетрагидрофуран, последующее взаимодействие с амином формулы IIIa с получением соединения формулы Ха можно проводить в ароматическом растворителе, таком как бензол, и в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или пиридин. Реакцию соединения формулы XXII с амином формулы IIIa с получением соединения формулы Ха(Путь b) можно проводить в присутствии связующего агента, такого как O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'тетраметилуроний гексафторфосфат (HBTU), бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфин (ВОР), 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 2-(1 Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний тетрафторборат (TBTU),бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфоний гексафторфосфат (РуВОР) или карбонилдиимдазол (CDI), в полярном растворителе, таком как диметилформамид, органического основания, такого как диизопропилэтиламин. Превращение соединения формулы Ха в соединение формулы XIa можно осуществлять двухстадийным методом, включающим начальное катализируемое кислотой расщепление кеталя с последующим катализируемым основанием гидролизом трет-бутилового эфира. Кислота может быть минеральной кислотой, такой как хлористоводородная кислота. Расщепление кеталя можно осуществлять любым другим известным в данно области методом расщепления. Основание может быть неорганическим основанием, таким как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия. Соединение формулы XIa может быть превращено в его соответствующую полукальциевую соль хорошо известными среднему специалисту в данной области методами. Полукальциевую соль соединения формулы XIa можно получить из соответствующей лактонной формы соединения формулы XIa, следуя хорошо известным в данной области методам. Соединение формулы XXXI может быть получено в соответствии со схемой IV. Хлорангидрид соединения формулы XXII обрабатывают аммиаком с получением соединения формулы XXVIII, которое при конденсации с N,N-диметилбензамид диметилкеталем с последующей обработкой гидразин гидратом дает соединение формулы XXIX, при гидролизе которого получают соединение формулы XXX, которое далее может быть превращено в его полукальциевую соль. Реакцию соединения формулы XXII с получением соединения формулы XXXIII можно проводить в присутствии хлорирующего агента, такого как оксалилхлорид или тионилхлорид, с последующей реакцией с аммиаком. Конденсация соединения формулы XXVIII с N,N-диметилбензамид диметилацеталем с последующей обработкой гидразин гидратом дает соединение формулы XXIX. Превращение соединения формулы XXIX в соединение формулы XXX можно осуществлять двухстадийным методом, включающим начальное катализируемое кислотой расщепление кеталя с последующим катализируемым основанием гидролизом трет-бутилового эфира. Кислота может быть минеральной кислотой, такой как хлористоводородная кислота. Расщепление кеталя можно осуществлять любым другим известным в данной области методом расщепления. Основание может быть неорганическим- 15009646 основанием, например гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия. Соединение формулы XXX может быть превращено в его соответствующую полукальциевую соль хорошо известными среднему специалисту в данной области методами. Кальциевую соль соединения формулы XXX можно получить из соответствующей лактонной формы соединения формулы XXX, следуя хорошо известным в данной области методам. Очевидно, что в указанных выше схемах, где используются специфические реагенты, такие как особенные основания, восстанавливающие агенты, растворители и т.д., могут использоваться другие,хорошо известные в данной области основания, восстанавливающие агенты, растворители и т.д. Точно также в соответствии с необходимостью могут корректироваться температура и продолжительность реакций. Ниже в качестве примера приведены конкретные описываемые в настоящем изобретении соединения (см. также табл. I):(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-бензилкарбамoилфениламинокарбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение 14 а),(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(морфолин-4-карбонилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение 15),(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(пиперидин-1-карбонилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение 16),(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-бензиламинофениламинокарбонил]пиррол 1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение 17),(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(1-гидроксиэтил)фениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановаякислота (соединение 8),(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(2-гидроксиэтил)фениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение 19),(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-гидроксипропилфениламино)карбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение 20),(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-метоксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение 21),(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-этоксиметилфениламино)карбонил]пиррол 1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение 22),(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-изопропоксиметилфениламино)карбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение 23),(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-пропоксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение 24),(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-метоксиметоксимтеилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение 25),(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-циклогексилоксиметилфениламино)карбонил]-пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение 26),(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-циклопентилоксиметилфениламино)карбонил]-пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение 27),(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-бензилоксиметилфениламино)карбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение 28),(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-хлорбензилоксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение 29),(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-метоксибензилоксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение 30),(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-феноксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение 31),(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-хлорфеноксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение 32),(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-ацетиламинофениламино)карбонил]пиррол 1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (cоединение 33),(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-бензоиламинофениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение 34),(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-бензолсульфониламинофениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение 36),(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-фенилуреидо)фениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение 37),(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-метилуреидо)фениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение 38),(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-бензилуреидо)фениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение 39),(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-бензилтиоуреидо)фениламинокарбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение 40),(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-фенилтиоуреидо)фениламинокарбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение 41),(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-иетилтиоуреидо)фениламинокарбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение 42) и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, таутомеры, рацематы, полиморфы, чистые энантиомеры, диастереомеры, метаболиты, пролекарства и N-оксиды. Ниже приведен список примеров соединений, которые могут быть получены, следуя схемам III и IV(соединение 10). В таблицах I и Ia, если не указано иначе, R4 представляет указанную ниже структуру. Таблица I Гипотетические примеры Таблица Ia Термин фармацевтически приемлемый означает разрешенный федеральным или государственным регулирующим агенством к применению для животных и особенно людей, или внесенный в Фармакопею США или другую общепризнанную Фармакопею. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к соли, полученной из фармацевтически приемлемого моновалентного, двухвалентного или трехвалентного металла и органического основания. Примерами таких металлов являются, но не ограничиваются ими, литий, натрий, калий, кальций, магний,цинк, алюминий и др. Примеры органических оснований включают, но не ограничиваются ими, амины кислот, аммиак, моноалкиламмоний, диалкиламмоний, триалкиламмоний и N-метилглюкамин и тому подобное. В случае необходимости могут быть получены свободные кислотные формы соединений настоящего изобретения путем контактирования соли с разбавленным водным раствором кислоты, такой как хлористоводородная кислота. Основные аддитивные соли могут отличаться от свободных кислотных форм соединений настоящего изобретения такими физическими характеристиками, как растворимость и температура плавления. Термин фармацевтически приемлемый сольват относится к сольватам с водой (гидраты) или с фармацевтически приемлемым растворителем, например с этанолом и т.п. Такие сольваты также входят в объем настоящего изобретения. Далее, некоторые кристаллические формы описываемых здесь соединений могут существовать в виде полиморфов, которые также входят в объем настоящего изобретения.- 19009646 Настоящее изобретение включает в себя также пролекарства описываемых агентов. В основном такие пролекарства являются функциональными производными этих соединений, которые in vivo легко превращаются в требуемое соединение. Обычные процедуры выбора и приготовления соответствующих пролекарств описаны, например, в Design of prodrugs, ed. H.Bundgaard and, Elsevier, 1985. Настоящее изобретение включает также метаболиты, которые становятся активными при введении в биологическую систему. Соединения настоящего изобретения имеют два хиральных центра, вследствие чего они могут существовать в виде энантиомеров и диастереомеров. Очевидно, что все такие изомеры и их рацемические смеси также входят в объем настоящего изобретения. Предпочтительно, в настоящем изобретении рассматриваются соединения только с 3R и 5R конфигурацией. Кристаллические и аморфные формы соединений настоящего изобретения могут существовать в виде полиморфов и также входят в объем настоящего изобретения. Описываются также фармацевтические композиции, включающие соединения настоящего изобретения, их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты или полиморфы и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Предложенные композиции, содержащие как одно соединение настоящего изобретения, так и два или более соединений настоящего изобретения, могут быть пригодны для орального или парентерального назначения. Могут быть изготовлены композиции с немедленным или постепенным высвобождением лекарственного вещества. Описываемые соединения можно назначать одни, но в основном их назначают в смеси с фармацевтически приемлемым носителем. Термин фармацевтически приемлемый носитель означает нетоксичный инертный, твердый, полутвердый, жидкий наполнитель, разбавитель, инкапсулирующий материал или вспомогательное средство любого типа. Твердые формы препаратов для орального назначения могут включать капсулы, таблетки, пилюли,порошки, гранулы или суппозитории. Для твердых препаративных форм активное вещество смешивают по крайней мере с одним инертным, фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, например цитратом натрия, дикальцийфосфатом, и/или наполнителем, например крахмалом, лактозой, сахарозой, глюкозой, маннитом или кремниевой кислотой; связующими, например карбоксиметилцеллюлозой, альгинатами, желатинами, поливинилпирролидоном, сахарозой или аравийской камедью; дезинтеграторами, например агар-агаром, карбонатом кальция, картофельным крахмалом, альгиновой кислотой, некоторыми силикатами или карбонатом натрия; ускорителями всасывания, например четвертичными аммониевыми соединениями; увлажняющими агентами, например цетиловым спиртом, глицерином,или адсорбентами, например каолином; лубрикантами, например, тальком, стеаратом кальция, стеаратом магния, твердым полиэтиленгликолем или натрий лаурилсульфатом, и их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма может также включать буферные агенты. Твердые таблетки, капсулы, пилюли или гранулы могут быть выполнены с покрытиями или оболочками, например энтеральными покрытиями и другими хорошо известными в области фармацевтических форм покрытиями. Жидкие препаративные формы для орального назначения могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В случае жидких препаративных форм активное вещество может быть смешано с водой или другим растворителем, солюбилизирующими агентами и эмульгаторами, например этиловым спиртом, изопропиловым спиртом, этилкарбонатом, этилацетатом, бензиловым спиртом, бензилбензоатом, пропиленгликолем, 1,3-бутиленгликолем, диметилформамидом, маслами (например, хлопковое масло, нефтяное масло, касторовое масло и кунжутное масло),глицерином и эфиром жирной кислоты или сорбитаном или их смесью, диметилформамидом, маслами(например, хлопковое масло, кукурузное масло, масло ростков, касторовое масло и кунжутное масло),глицерином и эфиром жирной кислоты или сорбитаном или их смесью. Кроме инертных разбавителей оральные композиции могут включать адьюванты, например смачивающие агенты, эмульгаторы, суспендирующие агенты, подсластители, улучшители вкуса и ароматизаторы. Описываемые составы могут изготавливаться хорошо известными в данной области методами с быстрым, постепенным или отсроченным высвобождением активного вещества после приема пациентом. Термин пациент означает человека или другое млекопитающее, которые являются объектом лечения,наблюдения или эксперимента. Фармацевтические препараты могут быть в виде единичных лекарственных форм и в таких формах препараты могут подразделяться на единичные дозы, содержащие соответствующие количества активного вещества. Количество описываемого в настоящем изобретении соединения, которое будет эффективно для лечения конкретного заболевания или расстройства определяется обычными стандартными клиническими методами. Кроме того, в помощь определения оптимального интервала доз, могут использоваться исследования in vitro или in vivo. Ниже представлены примеры, демонстрирующие основные синтетические способы получения отдельных соединений настоящего изобретения. Эти примеры предназначены для иллюстрации отдельных- 20009646 аспектов настоящего изобретения и не ограничивают объем изобретения, раскрытый в формуле изобретения. Примеры. Основной способ Схемы I и Ib. Стадия 1. Получение -кетоамида-1 (формула IV и IVb). Смесь -кетоэфира (формула II, 1 экв), амина (формула III, 1 экв.), 1,2-этилендиамина (0,01 экв.) в ксилоле нагревают с обратным холодильником с азеотропной отгонкой воды. После окончания реакции упаривают растворитель и остаток очищают на колонке с силикагелем (силикагель; 100-200 меш). Аналогично могут быть получены соединения формулы IVb. В соответствии с указанным выше основным способом получены следующие промежуточные соединения.V, 1,1 экв.) и ледяную уксусную кислоту (0,16% вес/вес -кетоамида-1). Полученную суспензию нагревают с обратным холодильником с азеотропной отгонкой воды. Реакционную смесь охлаждают и выделяют продукт с помощью фильтрования. Выделенный продукт очищают, промывая осадок горячим гексаном, водой, и сушат в вакууме, получая -кетоамид-2. Аналогично могут быть получены соединения формулы VIb. В соответствии с указанным выше основным способом получены следующие промежуточные соединения.-кетоамид-2 (формула VI, 1 экв.), альдегид (формула VII, 1.1 экв.), триэтиламин (1 экв.), этанол и 3-этил-5-(2-гидроксиэтил)-4-метил тиазолий бромид (0,2 экв.) помещают в ампулу. Содержимое продувают N2, сразу запечатывают и нагревают при 78 С. После завершения реакции содержимое охлаждают и растирают с этилацетатом. Органический слой промывают 6N хлористо-водородной кислотой, водой,сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют на роторном испарителе и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100-200 меш). Аналогично могут быть получены соединения формулы VIIIb. В соответствии с указанным выше основным способом получены следующие промежуточные соединения.MS (режим положительного иона): m/z 443 [M+I]. Стадия 4. Получение пиррола (формула X и Xb). Смесь дикетона (формула VIII, 1 экв.), амина (формула IX, 1.00 экв.) и пивалиновой кислоты (1.03 экв.) в гептан:толуол:тетрагидрофуране (4:1:1) нагревают с обратным холодильником и удаляют воду,используя насадку Дина-Старка. После завершения реакции удаляют растворитель и остаток растворяют в этилацетате. Органический слой промывают насыщенным бикарбонатом натрия, водой, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют на роторном испарителе и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100-200 меш). Аналогично могут быть получены соединения формулы Xb. В соответствии с указанным выше основным способом получены следующие промежуточные соединения. Трет-бутиловый эфир (6-2-[3-(3-ацетилфенилкарбамоил)-5-(4-фторфенил)-2-изопропил-4-фенилпиррол-1-ил]этил-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил)уксусной кислоты. 1m/z 737.4 [M+I]+. Трет-бутиловый эфир (6-2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиррол-1-ил]этил-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил)уксусной кислоты. 1 Н NMR(CDCl3, 300MHz):0.99-1.60 (m, 29H), 2.17-2.52 (m, 2H), 2.80-3.25, m, 3 Н), 3.35-3.50 (m,1H), 3.65-3.90 (m, 3H), 3.90-4.25 (m, 3H), 6.91-7.19 (m, 9H); MS (режим положительного иона): m/z 646. Трет-бутиловый эфир (6-2-[3-(4-цианофенил)-5-изопропил-2-(4-фторфенил)-4-(фениламино)карбонилпиррол-1-ил]этил-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил)уксусной кислоты. 1 Н NMR (CDCl3):1.30 (s, 3 Н), 1.36 (s, 3 Н), 1.44 (s, 9H), 1.50 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.67 (bra, 3 Н), 1.551.75 (brm, 3 Н), 2.20-2.40 (m, 2H), 3.38 (sep, J=6.6 Hz, 1H), 3.63-3.88 (m, 2H), 3.97-4.24 (m, 2H), 6.85 (s, 1H),6.96-7.48 (m, 12H); MS (режим положительного иона): m/z 680 [M+I]. Выход: 20%. Стадия 5. Получение полукальциевой соли соединения формулы XI и Xib.(a) К раствору соединения формулы X в метаноле и тетрагидрофуране (1:1) добавляют 1N хлористо-водородную кислоту (3 экв.) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды. После окончания гидролиза кеталя реакционную смесь охлаждают до 0 С и добавляют гранулы гидроксида натрия (6 экв.). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды. После окончания гидролиза эфира удаляют растворители и остаток растворяют в воде; водный слой промывают эфиром и нейтрализуют 1N хлористо-водородной кислотой. Органическую фазу экстрагируют этилацетатом и концентрируют. Затем остаток очищают на хроматографической колонке (силикагель 100-200 меш).(b) К водному раствору натриевой соли кислоты (полученной добавлением 1 эквивалента 1N раствора гидроксида натрия) добавляют по каплям водный раствор (1 М) ацетата кальция (0,55 экв.). Получают белый осадок, который отфильтровывают, промывают обильным количеством воды и сушат в вакууме. Аналогично могут быть получены соединения формулы XIb и XIIb. В соответствии с указанным выше основным способом получены следующие соединения. Полукальциевая соль (3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(3-ацетилфениламино) карбонил] 1-пиррол-1-ил-3,5-дигидроксигептановой кислоты. 1H NMR(DMSO-d6):1.24 (brs, 2H), 1.37 (d, J=6 Hz, 6H), 1.45-1.73 (m, 2H), 1.87-2.15 (m, 2H), 3.103.60 (m, 2H), 3.70-3.90 (brm, 2H), 3.91-4.08 (brm, 1H), 7.01 (t, J=6 Hz, 1H), 7.13-7.35 (m, 8H), 7.45-7.63 (m,4H), 10.02 (s, 1H, обмен с D2O); MS (режим положительного иона): m/z 584 [Кислота+1]; Выход: 87%; Т. пл. 197,7-222,1 С. Схема Ia Стадия 1: Получение соединения формулы XIV Соединение XIII (полученное следуя соответствующим стадиями схемы I с получением соединения формулы X с соответствующими заместителями) растворяют в смеси тетрагидрофуран : метанол (1:2) и добавляют 1N гидроксид лития (экв.). Реакционную смесь перемешивают при 0 С от 12 до 15 ч. После окончания реакции реакционную смесь подкисляют и упаривают растворитель при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии(силикагель 100-200 меш), используя 50% этилацетат в гексане. Этим способом получают следующие промежуточные соединения. 4-[1-[2-(6-трет-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил)-этил]-5-(4-фторфенил)-2 изопропил-4-фенил-1H-пиррол-3-карбонил]аминобензойная кислота. 1m/z 698 (MI); Выход = 51%. Стадия 2. Получение соединения формулы XV. Способ А. Соединение XIV (1 экв.) растворяют в сухом тетрагидрофуране и медленно добавляют борогидрид натрия (2 экв.) в два-три приема. Полученную суспензию перемешивают 5 мин при 0 С. Медленно при 0 С добавляют раствор иода (1 экв.) в тетрагидрофуране и реакционную смесь перемешивают от 24 до 30 ч при температуре окружающей среды. В конце реакции упаривают растворитель и получают сырой продукт. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш), используя 25% этилацетат в гексане. 1 Н NMR (CDCl3), 300 MHz):1.02=1.06 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.55 (d, J=6Hz, 6H), 2.21 (dd, J=15 и 6 Hz, 1H), 2.38 (dd, J=15 и 6 Hz, 1H), 2.40-4.17 (m, 5H), 4.58 (s, 2H), 6.87-7.19 (m,13H); MS (режим положительного иона): m/z 685 (MI); Выход: 87%. Способ В. В 3-х горлую круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, помещают смесь соединения формулы XIV (1 экв.) и тетрагидрофурана (4 мл, сухой) и продувают азотом. Реакционную смесь нагревают при примерно 50 С и в течение 1 ч прикапывают боран диметилсульфид (2 экв.). К реакционной смеси добавляют воду (6 мл) и упаривают растворитель. Твердый остаток растворяют в этилацетатае, промывают водой и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат и гексан. Выход: 2,16 г (73,72%). Стадия 3. Получение полукальциевой соли формулы XVI.(a) К раствору XV в метаноле и тетрагидрофуране (1:1) добавляют 1N хлористо-водородную кислоту (3 экв.) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды. После завершения гидролиза кеталя реакционную смесь охлаждают до 0 С и добавляют гранулы гидроксида натрия (6 экв.). Затем реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды. После окончания гидролиза эфира удалят растворитель и остаток растворяют в воде; водный слой промывают эфиром и нейтрализуют 1N хлористо-водородной кислотой. Органическую фазу экстрагируют этилацетатом и концентрируют. Затем остаток очищают на колонке с силикагелем (силикагель 100-200 меш).(b) К водному раствору натриевой соли кислоты (полученной добавлением 1 эквивалента 1N раствора гидроксида натрия) добавляют по каплям водный раствор (1 М) ацетата кальция (0,55 экв.). Получают белый осадок, который отфильтровывают и промывают обильным количеством воды и сушат в вакууме. Аналогично получают следующие соединения. Полукальциевая соль (3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-гидроксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты. 1(режим положительного иона): m/z 589 (Кислоты+1); Выход = 31%; Т.пл. = 189-204 С. Схема IIa. Стадия I. Получение соединения формулы XVa. Соединение формула XIIIa (1 экв) и смесь IN хлористоводородной кислоты : метанола : тетрагид- 24009646 рофурана (2:5:5) перемешивают при комнатной температуре около 7 ч. После окончания реакции добавляют гранулы гидроксида натрия (7 экв) и реакционную смесь еще перемешивают при комнатной температуре около 5 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в дистиллированной воде и подкисляют до рН 1 1N хлористо-водородной кислотой. Водный слой экстрагируют этилацетатом, промывают водой, рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрируют и абсорбируют силикагелем (5% метанол-дихлорметан). В соответствии с указанными выше способами получают следующее соединение.(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-карбоксифениламинокарбонил]пиррол-1 ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота. Выход: 5 г (84,6%). Стадия II. Получение динатриевой соли соединения формулы XVa. Соединение XVa (1 экв.), тетрагидрофуран : метанол (1:1) и раствор гидроксида натрия (1N, 2 экв.) перемешивают при температуре окружающей среды около 2 ч. Путем упаривания растворителя при пониженном давлении выделяют динатриевую соль соединения формула XVa. Остаток промывают диэтиловым эфиром, сушат в вакууме с получением чистого соединения с выходом 4,5 г (84,9%). В соответствии с указанными выше способами получают следующее соединение. Динатриевая соль (3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-карбоксифениламинокарбонил]-1-пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты. 1H NMR (DMSO, 300 MHz):1.135-1.179 (m, 2 Н), 1.365 (d, J=6.3 Hz, 6H), 1.752 (brs, 4H), 1.7521.779 (m, 1H), 1.950-1.998 (m, 1H), 2.733 (s, 1H), 2.59 (s, 1H), 3.607-3.75 (m, 3H), 3.924-4.004 (m, 2H), 6.997.07 (m, 5H), 7.155-7.247 (m, 4H), 7.4 (d, J=6Hz, 2H), 7.70 (d, J=9Hz, 2H), 9.827 (s, IH); MS (режим положительного иона): m/z 603.13 (Кислота+ +1); Выход: 4,5 г (84,9%). Схема II. Получение соединения формулы XIX. К раствору соединения формулы XVIII (4,5 ммол; получено в соответствии со способом, описанным в Tet. Let, 43:1161 (2002) и J. Org. Chem., 50:438 (1985), в толуоле (15 мл) добавляют соединение формулы V (4,9 ммол), пиперидин (0,02 мл) и уксусную кислоту (0,054 мл. Смесь нагревают с обратным холодильником с азеотропной отгонкой воды примерно от 4 до 6 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают 1N раствором хлористоводородной кислоты, раствором бикарбоната натрия, рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100-200 меш, 2% EtOAc-гексан). Получение соединения формулы XX. В 30 мл ампулу помещают соединение формулы XIX (6,49 ммол), соединение формулы VII (7,14 ммол), 3-этил-5-(2-гидроксиэтил)-4-метил тиазолийбромид (1,298 ммол), триэтиламин (6,49 ммол) и этанол (0,6 мл), продувают аргоном и ампулу хорошо герметизируют. Реакционную смесь перемешивают при 70 С примерно от 12 до 15 ч. Добавляют к реакционной смеси этилацетат, смесь промывают водой,6N хлористоводородной кислотой, опять водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют с получением сырого продукта. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100-200 меш), используя 7% этилацетат в гексане. Получение соединения формулы XXI. К раствору формулы XX (4,62 ммол) в гептан:толуол:тетрагидрофуране (4:1:1) добавляют соединение формулы IX (6,99 ммол) и пивалиновую кислоту (4,768 ммол). Смесь нагревают с обратным холодильником с азеотропным удалением воды примерно от 22 до 25 ч. Реакционную смесь концентрируют,добавляют этилацетат, промывают реакционную смесь раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют с получением сырого продукта. Сырой продукт очищают на колонке с силикагелем (силикагель, 100-200 меш), используя 7% этилацетат в гексане. Получение соединения формулы XXII. К раствору соединения формулы XXI (0,8 г) в смеси метанол: диоксан (2:8) добавляют 10% палладий на угле (50% влажность, 60% вес/вес). Полученную реакционную смесь гидрируют при 40 psi около 2,5 часов. После окончания реакции реакционную смесь пропускают через целит и полученный раствор концентрируют в вакууме с получением требуемого продукта, который далее используют на следующей стадии. Получение соединения формулы X: путь а. К раствору соединения формулы ХХII (1 экв.) в бензоле при 0 С в атмосфере аргона добавляют по каплям оксалилхлорид (2,0 экв.). После прекращения выделения газа реакционную смесь нагревают на масляной бане при 70 С 2 ч. Реакционную смесь упаривают до суха. Остаток растворяют в бензоле (сухом) и при температуре окружающей среды добавляют к раствору амина формулы III (1,1 экв.) в бензоле. Затем реакционную смесь нагревают при 70 С до завершения реакции. Летучие продукты удаляют в вакууме и остаток очищают на хроматографической колонке (силикагель, 100-200 меш). В соответствии с указанным выше основным способом получают следующее соединение. трет-Бутиловый эфи (6-2-[3-(2-ацетилфенилкарбамоил)-5-(4-фторфенил)-2-изопропил-4-фенилпиррол-1-ил]этил-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил)уксусной кислоты.Hz, 1H), 11.02 (brs, 1H); MS (положительный ион): m/z 697.500 [M+I]+. Выход: 59%. Получение соединения формулы X: путь b. К раствору соединения формулы XXII (1,2 ммол) в диметилформамиде (2,5 мл) добавляют диизопропилэтиламин (2,4 ммол) и О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат(HBTU) (1,2 ммол). К полученному прозрачному раствору добавляют циклогексиламин (1,2 ммол) в диметилформамиде (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 50-60 С в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют дихлорметаном, органический слой промывают водой,рассолом, сушат над безводными сульфатом натрия и концентрируют с получением сырого продукта. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш), используя 10% этилацетат в гексане. Также получают следующее соединение. Трет-бутиловый эфир (6-2-[5-циклогексилкарбамоил)-5-(4-фторфенил)-2-изопропил-4-фенилпиррол-1-ил]этил-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил)уксусной кислоты. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz):0.7-0.88 (m, 2 Н), 0.97-1.05 (m, 2 Н), 1.20-1.30 (m, 4 Н), 1.30-1.34 (s, 3 Н),1.43 (s, 9H), 1.47 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.43-1.48 (m, 2H), 1.63 (brs, 3 Н), 2.25 (dd, J=15 и 6 Hz, 1H), 2.35 (dd,J=15 и 6.9 Hz, 1H), 3.35 (sept, J=6.9 Hz, 1H), 3.69-3.81 (m, 3H), 3.85-4.15 (m, 1H), 4.15-4.25 (m, 1H), 6.916.99 (m, 3H), 7.07-7.15 (m, 6H); MS (режим положительного иона): m/z 661 (M+I) Получение полукальциевой соли формулы XI.(а) К раствору соединения формулы X в в метаноле и тетрагидрофуране (1:1) добавляют 1N хлористоводородную кислоту (3 экв.) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды. После завершения гидролиза кеталя реакционную смесь охлаждают до 0 С и добавляют гранулы гидроксида натрия (6 экв.). Затем реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды. После окончания гидролиза эфира удалят растворитель и остаток растворяют в воде; водный слой промывают эфиром и нейтрализуют 1N хлористо-водородной кислотой. Органическую фазу экстрагируют этилацетатом и концентрируют. Затем остаток очищают на хроматографической колонке (силикагель 100-200 меш).(b) К водному раствору натриевой соли кислоты (полученной добавлением 1 эквивалента IN раствора гидроксида натрия) добавляют по каплям водный раствор (1 М) ацетата кальция (0,55 экв.). Получают белый осадок, который отфильтровывают и промывают обильным количеством воды и сушат в вакууме. В соответствии с указанным выше основным способом получают следующее соединение. Полукальциевая соль (3R,5R)-7-[2-(4 фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(циклогексиламино) карбонил)]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты. 1(m, 4H), 1.90-2.1 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 3.17-3.20 (m, 1H), 3.51 (brs, 1H), 3.73 (brs, 1H), 7.02-7.36 (m,9H); MS (режим положительного иона): m/z 565 (кислота+1). Полукальциевая соль (3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(2-ацетилфениламино) карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты. 1 Н NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 1.10-1.25 (m, 2H), 1.39 (d. J=6.0 Hz, 6H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.77 (dd,J=150 и 6.0Hz, 1H), 1.97 (dd, J=15.0 и 3.0 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 6.94-7.01 (m, 5H), 7.08-7.20 (m, 3H), 7.297.34 (m, 2H), 7.56 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.58 (d, 9.0 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H); MS (положительный ион): m/z 601.300 [Кислота+1]+; Выход: 28%; Т. пл.: 202,6-208,7 С. Схема IIIa. Получение соединения формулы XIX. К раствору соединения формулы XVIII (4,5 ммол; полученному в соответствии со способом, описанным в Tet. Let., 43:1161 (2002) и J. Org. Chem., 50:438 (1985 в толуоле (15 мл) добавляют соединение формулы V (4,9 ммол), пиперидин (0,02 мл) и уксусную кислоту (0,054 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником с азеотропной отгонкой воды около 4-6 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают 1N раствором хлористоводородной с кислоты, раствором бикарбоната натрия, рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100-200 меш, 2%H NMR(CDCl3, 300 MHz):1.02 (d, J=6.9 Hz, 6H), 2.65 (sept, J=7.2 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 7.25 (s, 2H),7.25 (brs, 10H), 7.81 (s, 1H). Изомер 2. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):1.02 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.65 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 5.27 (s,2H), 7.36 (brs, 10H), 7.82 (s, 1H). MS (режим положительного иона): m/z 309 (MI); Выход: 70%. Получение соединения формулы XX. В 30 мл ампулу помещают соединение формулы XIX (6,49 ммол), соединение формулы VII (7,14 ммол), 3-этил-5-(2-гидроксиэтил)-4-метил тиазолийбромид (1,298 ммол), триэтиламин (6,49 ммол) и эта- 26009646 нол (0,6 мл), продувают аргоном и ампулу хорошо герметизируют. Реакционную смесь перемешивают при 70 С примерно от 12 до 15 ч. Добавляют к реакционной смеси этилацетат, смесь промывают водой,6N хлористо-водородной кислотой, опять водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют с получением сырого продукта. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100-200 меш), используя 7% этилацетат в гексане. 1 Н NMR (CDCl3, 300 MHz): (смесь диастереоизомеров 1:1):0.48 (d, J=6.9 Hz, 3 Н), 0.91 (d, J=6.6 Hz,3 Н), 1.07 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.9 Hz, 3H), 2.30 (sept, J=6.6 Hz, 1H), 2.82 (sept, 6.6 Hz, 1H), 4.76 (d,J=14 Hz, 1H), 4.77 (d, J=12.3 Hz, 1H), 5.33 (d, J=11.1 Hz, 1H), 5.35 (d, J=11.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J=8.4 Hz, 6H),7.22-7.29 (m, 8H), 7.75-7.99 (m, 4H); MS (режим положительного иона): m/z 433 (MI). Выход: 72%. Получение соединения формулы XXI. К раствору формулы XX (4,62 ммол) в гептан:толуол:тетрагидрофуране (4:1:1) добавляют соединение формулы IX (6,99 ммол) и пивалиновую кислоту (4,768 ммол). Смесь нагревают с обратным холодильником с азеотропным удалением воды примерно от 22 до 25 ч. Реакционную смесь концентрируют, добавляют этилацетат, промывают реакционную смесь раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют с получением сырого продукта. Сырой продукт очищают на колонке с силикагелем (силикагель, 100-200 меш),используя 7% этилацетат в гексане. 1 Н NMR (CDCl3, 300 MHz):0.99-1.08 (m, 2H), 1.25 (s, 3 Н), 1.34 (s), 1.43 (s, 9H), 1.96 (d, J=6 Hz,6H), 1.58-1.63 (m, 2H), 2.21 (dd, J=158.6 Hz, 1H), 2.37 (dd, J=15 и 9 Hz, 1H), 3.51 (sept, J=6 Hz), 3.65 (brs,1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 4.00-4.25 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.83-7.25 (m, 14H). MS (режим положительного иона): m/z 670 (MI). Выход: 74%. Получение соединения формулы XXII. К раствору соединения формулы XXI (0,8 г) в смеси метанол:диоксан (2:8) добавляют 10% палладий на угле (50% влажность, 60% вес/вес). Полученную реакционную смесь гидрируют при 40 psi около 2,5 ч. После окончания реакции реакционную смесь пропускают через целит и полученный раствор концентрируют в вакууме с получением требуемого продукта, который далее используют на следующей стадии. 1 Н NMR (CDCl3, 300 MHz):0.95-1.05 (m, 1 Н), 1.21-1.28 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.43 (s,9H)5 1.47 (d, J=7.1 Hz), 1.59-1.65 (m, 2H), 2.22 (dd, J=15.2 и 6.1 Hz, 1H), 2.35 (dd, J=15.2 и 6.1 Hz, 1H), 3.613.66 (m, 2H), 3.67-3.56 (m, 1H), 4.00-4.15 (m, 2H), 6.95 (t, J=9 Hz, 2H), 7.06-7.15 (m, 7H) MS (режим положительного иона): m/z 586 (MI). Выход: 76%. Получение соединения формулы Xa: путь a. К раствору соединения формулы ХХII (1 экв.) в бензоле при 0 С в атмосфере аргона добавляют по каплям оксалилхлорид (2,0 экв.). После прекращения выделения газа реакционную смесь нагревают на масляной бане при 70 С 2 ч. Реакционную смесь упаривают до суха. Остаток растворяют в бензоле (сухом) и при температуре окружающей среды добавляют к раствору амина формулы IIIa (1,1 экв.) в присутствии триэтиламина в бензоле. Затем реакционную смесь нагревают при 70 С до завершения реакции. Летучие продукты удаляют в вакууме и остаток очищают на хроматографической колонке (силикагель,100-200 меш). Получение соединения формула Ха: путь b. К раствору соединения формулы XXII (1,2 ммол) в диметилформамиде (2,5 мл) добавляют диизопропилэтиламин (2,4 ммол) и О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат(HBTU) (1,2 ммол). К полученному прозрачному раствору добавляют циклогексиламин (1,2 ммол) в диметилформамиде (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 50-60 С в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют дихлорметаном, органический слой промывают водой,рассолом, сушат над безводными сульфатом натрия и концентрируют с получением сырого продукта. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш), используя 10% этилацетат в гексане. Получение полукальциевой соли формулы ХIа.(а) К раствору соединения формулы Ха в метаноле и тетрагидрофуране (1:1) добавляют 1N хлористо-водородную кислоту (3 экв.) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды. После завершения гидролиза кеталя реакционную смесь охлаждают до 0 С и добавляют гранулы гидроксида натрия (6 экв.). Затем реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды. После окончания гидролиза эфира удалят растворитель и остаток растворяют в воде; водный слой промывают эфиром и нейтрализуют 1N хлористо-водородной кислотой. Органическую фазу экстрагируют этилацетатом и концентрируют. Затем остаток очищают на хроматографической колонке (силикагель 100-200 меш).(b) К водному раствору натриевой соли кислоты (полученной добавлением 1 эквивалента 1N раствора гидроксида натрия) добавляют по каплям водный раствор (1 М) ацетата кальция (0,55 экв.). Получают белый осадок, который отфильтровывают и промывают обильным количеством воды и сушат в вакууме. В соответствии со схемами Ib или IIIa или обоими получают следующие соединения- 28009646 пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение 32) и ее полукальциевая соль,(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-ацетиламинофениламино)карбонил]пиррол 1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение 33) и ее полукальциевая соль,(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-бензоиламинофениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение 34) и ее полукальциевая соль,(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-бензолсульфониламинофениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение 36) и ее полукальциевая соль,(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-фенилуреидофениламино)карбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение 37) и ее полукальциевая соль,(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-метилуреидофениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение 38) и ее полукальциевая соль,(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-бензилуреидофениламино)карбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение No. 39) и ее полукальциевая соль,(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-бензилтиоуреидофениламино)карбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение 40) и ее полукальциевая соль,(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-фенилтиоуреидофениламино)карбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение 41) и ее полукальциевая соль,(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-метилтиоуреидофениламино)карбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение 42) и ее полукальциевая соль. Фармакологическая активность Описываемые соединения действуют как ингибиторы 3-гидроксиметилглутанил коэнзим A (HMGCoA) редуктазы и поэтому могут применяться для ингибирования биосинтеза холестерина и/или снижения уровня триглицеридов. Был проведен скрининг описываемых здесь соединений в исследовании in-vitro активности в отношении фермента HMG-CoA редуктазы, как описано Kubo et al., Endocrinology 120: 214 (1987) и Hellar etHMG-CoA редуктаза представляет собой фермент, ограничивающий скорость биосинтеза холестерина, катализируя следующую реакцию: [14C]HMG-CoA +2NADPH +2 Н+ [14 С] мевалонат + СоА+2NADP+ микросомы, используя в качестве субстрата 2,5 мкМ [14 С] HMG-CoA. Реакцию проводили 15 мин при 37 С в присутствии 100 мМ KH2PO4, 20 мМ G-6-P, 2,5 мМ NADP, 10 мМ EDTA, 5 мМ DTT и 1,4 G6-Р дегидрогеназы, производя количественный анализ [14 С] мевалоната как конечного продукта. Для определения IC50 растворенные в 1% диметилсульфоксиде соединения предварительно инкубировали с микросомами печени в течение 30 мин при 37 С. Величина IC50 ингибирования HMG-CoA редуктазы в микросомах печени крысы изменялась в пределах от 0,1 до 0,96 нМ. Эффективность описываемых здесь соединений менялась от равной эффективности аторвастатину до эффективности, превышающей эффективность аторвастатина в 4 раза. При ингибировании синтеза холестерина в in vivo моделях крыс некоторые из раскрытых здесь соединений были более эффективны, чем аторвастатин. Некоторые из раскрытых здесь соединений имеют существенно более низкий собственный клиренс в микросомах печени человека, чем аторвастатин и не являются основным субстратом для CYP3A4 (цитохром Р 450 3 А 4). При ингибировании синтеза холестерина в первичных гепатоцитах крысы относительно ингибирования во вне печеночных клетках/клеточных линиях[например, NRK-49F (фибробласт) и L6 (миобласт)] некоторые из соединений настоящего изобретения проявляют значительно более высокую активность и селективность, чем аторвастатин. Несмотря на то, что настоящее изобретение было описано в отношении определенных вариантов его осуществления, некоторые модификации и аналоги будут очевидны специалисту в данной области техники и входят в объем настоящего изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединения, имеющие структурную формулу I их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, полиморфы, таутомеры, или N-оксиды, гдеR1 может быть С 1-С 6 алкил, С 3-С 6 циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где до трех заместителей независимо выбраны из галоидов, C1-С 6 алкила, циано или С 1-С 3 перфторалкила);R2 может быть необязательно замещенный фенил (где до трех заместителей независимо выбраны из циано, ацетила или необязательно замещенного амина, где до двух заместителей амина независимо выбраны из С 1-С 6 алкила, С 3-С 6 циклоалкила, ацетила или сульфонамида);R3 может быть необязательно замещенный C1-C6 алкил или С 3-С 6 циклоалкил (где заместители независимо выбраны из галоидов, гидроксила, С 1-C3 алкоксила и защищенного гидроксила);R3 может также быть -NR8R9, где R8 и R9 представляют собой необязательно замещенный С 1-С 6 алкил (где необязательный(е) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С 1-С 3 алкоксила и защищенного гидроксила); где R5 и R6 независимо представляют собой водород, C1-С 6 алкил или С 3-С 6 циклоалкил, необязательно замещенный арил или аралкил, где заместители выбраны из галоидов, циано, необязательно замещенного С 1-С 6 алкила (где до двух заместителей независимо выбраны из гидроксила, защищенного гидроксила и галоида(дов, необязательно замещенного амина (где до двух заместителей независимо выбраны из SO2R7, COR7 или CONHR7, где R7 представляет собой С 1-С 6 алкил или арил) или ацетила,трифторметила или С 1-С 6 алкоксикарбонила, или R5 и R6 вместе образуют 5-7-членное кольцо с одним или более необязательным гетероатомом, где гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из азота, кислорода или серы, илиR4 может быть необязательно замещенным моно-, би- или трициклическим гетероциклом, имеющим один или более гетероатома(ов), где указанный(е) гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из кислорода, азота и серы, и необязательные заместители независимо выбраны из галоидов, гидроксила, защищенного гидроксила, С 1-С 3 алкоксила, циано, С 1-С 3 перфторалкила, С 1-С 6 алкила или С 3-С 6 циклоалкила,арила или необязательно замещенного аралкила, где заместители независимо выбраны из галоидов, гидроксила, защищенного гидроксила, С 1-С 3 алкоксила, циано, С 1-С 3 перфторалкила,и фармацевтически приемлемые соли, таутомеры, рацематы, чистые энантиомеры или диастереомеры и сольваты соединений формулы I,при условии, что R2 представляет собой фенил только (1) когда R5 или R6 представляет собой С 3-С 6 циклоалкил или фенил, замещенные ацетилом, алкилом, циклоалкилом, гидроксиалкилом, алкилсульфонамидо, ацетамидо, или (2) когда R5 и R6 вместе образуют 5-7-членное кольцо с одним или более или без гетероатома(ов), где гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из азота, кислорода или серы, или (3) когда R5 или R6 представляет аралкил, необязательно замещенный галоидами, циано, С 1-С 6 алкилом, С 1-С 6 галогенированным алкилом, или (4) когда R4 представляет собой необязательно замещенный моно-, би- или трициклический гетероцик, имеющий один или более гетероатома(ов), (где необязательные заместители независимо выбраны из галоидов, гидроксила, защищенного гидроксила, С 1-С 3 алкоксила, циано, перфторалкила с от одного до трех атомов углерода, С 1-С 6 алкила, С 3-С 6 циклоалкила, арила или необязательно замещенного аралкила, (где заместители аралкила независимо выбраны из галоидов, гидроксила,защищенного гидроксила, С 1-С 3 алкоксила, циано, С 1-С 3 перфторалкила. 2. Соединения, имеющие структурную формулу Ib их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, таутомеры, полиморфы или N-оксиды, где

МПК / Метки

МПК: C07D 401/12, A61K 31/366, C07D 207/34, C07D 405/06, A61K 31/40, C07D 405/14

Метки: замещённые, hmg-cоa, качестве, применение, ингибиторов, производные, пиррола

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-9646-zameshhyonnye-proizvodnye-pirrola-i-ih-primenenie-v-kachestve-ingibitorov-hmg-coa.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Замещённые производные пиррола и их применение в качестве ингибиторов hmg-cоa</a>