Производные 2-амино-4-оксотиазолидина

008865 Данное изобретение относится к недавно идентифицированным соединениям для ингибированияhYАK3-белков и к способам лечения заболеваний, связанных с дисбалансом или измененной активностью hYАK3-белков. Ряд полипептидных факторов роста и гормонов опосредует свое действие на клетки через путь сигнальной трансдукции. Трансдукция сигналов от находящихся на клеточной поверхности рецепторов для этих лигандов к внутриклеточным эффекторам часто влечет за собой фосфорилирование или дефосфорилирование некоторых белковых субстратов под действием серин/треониновых протеинкиназ (PSTK) и фосфатаз. Серин/треониновое фосфорилирование является главным медиатором сигнальной трансдукции в многоклеточных организмах. РSТK, связанные с рецептором, РSТK, связанные с мембраной, и внутриклеточные РSТK регулируют пролиферацию клеток, дифференцировку клеток и сигнальные процессы во многих типах клеток. Считается, что активность серин/треониновой протеинкиназы вовлечена в ряд патологий, таких как ревматоидный артрит, псориаз, септический шок, потеря кости, многие злокачественные опухоли и другие пролиферативные заболевания. Соответственно, серин/треонинкиназы и пути сигнальной трансдукции, частью которых они являются, являются потенциальными мишенями для проектирования лекарств. Подгруппа PSTK вовлечена в регуляцию клеточного цикла. Данные киназы являются циклинзависимыми киназами, или CDK'ми (Peter and Herskowitz, Cell 1994: 79, 181-184). CDK активируются в результате связывания с регуляторными белками, называемыми циклинами, и регулируют прохождение клетки через специфические ключевые точки клеточного цикла. Например, CDK2 в комплексе с циклином Е позволяет клеткам осуществить переход из G1 в S-фазу клеточного цикла. Комплексы CDK и циклинов подвержены ингибированию белками с низким молекулярным весом, такими как р 16 (Serrano etal., Nature 1993: 366, 704), которые связываются с CDK4 и ингибируют ее. Делеции или мутации в р 16 вовлечены в процесс образования различных опухолей (Kamb et al., Science 1994: 264, 436-440). Поэтому пролиферативное состояние клеток и заболевания, связанные с данным состоянием, зависят от активности CDK и ассоциированных с ними регуляторных молекул. При заболеваниях, таких как рак, при которых ингибирование пролиферации является желательным, соединения, которые ингибируют CDK'ы, могут быть полезными терапевтическими агентами. Напротив, активаторы CDK могут быть полезны, когда есть необходимость в усилении пролиферации, как, например, при лечении иммунодефицита.YAK1, PSTK с последовательностью, гомологичной CDK'e, первоначально была идентифицирована в дрожжах как медиатор остановки клеточного цикла, вызываемой инактивацией сАМР-зависимой протеинкиназы РКА (Garrett et al., Mol Cell Biol. 1991: 11-6045-4052). Активность YAK1-киназы является низкой в процессе роста дрожжей, но резко увеличивается, когда клетки останавливаются на стадии перед S-G2-переходом. Повышенная экспрессия YAK1 вызывает остановку роста дрожжевых клеток с дефицитом РКА. Следовательно, YAK1 может действовать как агент, подавляющий клеточный цикл в дрожжах. В патенте США 6323318 описываются два новых человеческих гомолога дрожжевой hYAK3-2 с концевой YAK1, в которых один белок длиннее, чем другой, на 20 аминокислот. hYAK3-2-белки (иначе называемые REDK-L и REDK-S в Blood, 1 May 2000, Vol 95, No. 9, pp. 2838) прежде всего локализованы в ядре. hYAK-2-белки (ниже называемые просто белками hYAK3 или hYAK3) присутствуют в гематопоэтических тканях, таких как костный мозг и фетальная печень, но РНК экспрессируется в значительной степени только в эритроидных или эритропоэтин (ЕРО)-чувствительных клетках. Две формы кДНКREDK, по-видимому, являются продуктами альтернативного сплайсинга. Антисмысловые олигонуклеотиды REDK промотируют образование эритроидного колониеобразования клетками человеческого костного мозга, не влияя на количество колониеобразующих единиц (CFU)-GM, CFU-G или CFU-GEMM. Максимальное количество CFU-E и эритроидных бурстобразующих единиц было повышено, a CFU-E проявляла повышенную чувствительность к субоптимальным концентрациям ЕРО. Приведенные данные указывают на то, что REDK действует как тормоз для задержки эритропоэза. Таким образом, предполагается, что ингибиторы белков hYAK3 будут стимулировать пролиферацию клеток, в которых они экспрессируются. Более конкретно, ингибиторы белков hYAK3 являются полезными для лечения или профилактики заболеваний эритроидной и гематопоэтической систем, которые опосредованы дисбалансом или измененной активностью белков hYAK3, включая, но не ограничиваясь ими, анемию вследствие почечной недостаточности или хроническое заболевание, такое как аутоиммунное заболевание, ВИЧ или рак, а также вызванную лекарственным средством или наркотиком анемию, миелодиспластический синдром, апластическую анемию и миелосупрессию, и цитопению. Согласно первому аспекту данное изобретение относится к способу ингибирования hYAK3 у млекопитающих, включающему введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I, или его соли, сольвата, или физиологически функционального производногоR2 и R3 представляют независимо водород, галоген, -C1-6 алкил, -SC1-6 алкил, -OC1-6 алкил, -NO2,-S(=O)-C1-6 алкил, -ОН, -CF3, -CN, -СО 2 Н, -СО 2 С 1-6 алкил, -CONH2, -NH2, OCH2(C=O)OH, -ОСН 2 СН 2 ОСН 3,-SO2NH2, -CH2SO2CH3, -NH(C=NH)CH3; или R2 и R3 могут независимо представлять радикал формулы в которой q представляет 1 или 2; R4 представляет водород, галоген или -SO2NH2; или R представляет -(СН 2)n-NRkR1, где n представляет 2 или 3, и Rk и R1 независимо представляют C1-6 алкил; или -NRkR1 вместе образуют или R представляет в которой R5 представляет водород, фенил, необязательно замещенный в количестве до трех С 1-6 алкилом или галогеном, или C1-6 алкил; в которой Y представляет N или СН; J представляет водород, NH2, ОН или -OC1-6 алкил; и L представляет водород, NH2, галоген, -NO2 или -OС 1-6 алкил. Еще одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы II, или его соль, сольват, или физиологически функциональное производноеR2 и R3 представляют независимо водород, галоген, -C1-6 алкил, -SC1-6 алкил, -OС 1-6 алкил, -NO2,-S(=O)-С 1-6 алкил, -ОН, -CF3, -CN, -СО 2 Н, -СО 2 С 1-6 алкил, -CONH2, -NH2, OCH2(C=O)OH, -ОСН 2 СН 2 ОСН 3,-SO2NH2, -CH2SO2CH3, -NH(C=NH)CH3; или R2 и R3 могут независимо представлять радикал формулы при условии, что орто-положение по отношению к Y представляет N или О. Согласно одному варианту в соединении формулы I или II R представляет С 3-6 циклоалкил или нафтил; или R представляетR2 и R3 представляют независимо водород, галоген, -C1-6 алкил, -SC1-6 алкил, -OC1-6 алкил, -NO2,-S(=O)-C1-6 алкил, -ОН, -CF3, -CN, -CO2H, -СО 2 С 1-6 алкил, -CONH2, -NH2, OCH2(C=O)OH, -OCH2CH2OCH3,-SO2NH2, -CH2SO2CH3, -NH(C=NH)CH3; или R2 и R3 могут независимо представлять радикал формулы-5 008865 Согласно еще одному варианту радикал R соединений формулы I и II представляет при условии, что орто-положение по отношению к Y представляет N или О. Согласно еще одному варианту в формуле I или II R представляет-6 008865 Согласно дальнейшему варианту в соединении формулы I или II R представляет при условии, что орто-положение по отношению к Y представляет N. Третьим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы I или II, или его соли, сольвата, или физиологически функционального производного и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей и эксципиентов. Четвертым объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы I или II,или его соли, сольвата, или физиологически функционального производного для лечения или профилактики расстройств эритроидной и гематопоэтической систем, которые опосредованы дисбалансом или измененной активностью белков hYAK3, включая, но не ограничиваясь ими, анемию вследствие почечной недостаточности или хронических заболеваний, таких как аутоиммунное заболевание, ВИЧ или рак,а также вызванную лекарственными средствами или наркотиками анемию, миелодиспластический синдром, апластическую анемию и миелосупрессию и цитопению. Согласно пятому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики заболеваний эритроидной и гематопоэтической систем, вызываемых неустойчивостью или ненадлежащей активностью белков hYAK3, включая, но не ограничиваясь ими, анемию вследствие почечной недостаточности или хронических заболеваний, таких как аутоиммунное заболевание, ВИЧ или рак, а также вызванную лекарственными средствами или наркотиками анемию, миелодиспластический синдром,апластическую анемию и миелосупрессию и цитопению; включающему введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или II, или его соли, сольвата, или физиологически функционального производного и одного или более фармацевтически приемлемых носителей,разбавителей и эксципиентов. Согласно шестому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики анемии вследствие почечной недостаточности или хронических заболеваний, таких как аутоиммунное заболевание, ВИЧ или рак, а также вызванной лекарственными средствами или наркотиками анемии,миелодиспластического синдрома, апластической анемии и миелосупрессии и цитопении, включающему введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или II, или его соли, сольвата, или физиологически функционального производного и одного или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей и эксципиентов. Термин "эффективное количество", используемый в описании, означает количество лекарства или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или медицинскую ответную реакцию в тканевой системе, животном или человеке, к которой стремится, например, исследователь или клиницист. Более того, термин "терапевтически эффективное количество" означает любое количество, которое по сравнению с соответствующим субъектом, не получавшим такое количество, приводит в результате к улучшенному лечению, излечению, профилактике или облегчению заболевания, расстройства или побочного эффекта, или к сниженной скорости прогрессирования заболевания или расстройства. Данный термин также включает в своем объеме количества, эффективные для усиления нормальной физиологической функции.-7 008865 Используемый термин "алкил" относится к углеводороду с прямой или разветвленной цепью. Кроме того, используемый термин "C1-6 алкил" относится к алкильной группе, определенной выше, содержащей по крайней мере 1 и самое большее 6 атомов углерода. Примеры "C1-6 алкильных" групп с разветвленной или прямой цепью согласно настоящему изобретению включают метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и аналогичные. Используемый термин "галоген" относится к фтору (F), хлору (Сl), брому (Вr) или йоду (I). Используемый термин "С 3-6 циклоалкил" относится к неароматическому циклическому углеводородному кольцу, имеющему от трех до шести атомов углерода. Примерные "С 3-6 циклоалкильные" группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Используемый термин "необязательно" означает, что описываемое впоследствии событие (события) могут происходить или не происходить, и включает и событие, которое происходит, и события, которые не происходят. Используемая пересеченная крест-накрест двойная связь, указанная символом обозначает Z и/или Е стереохимию вокруг двойной связи. Иными словами, соединение формулы I или II может быть или в Z, или Е стереохимии вокруг данной двойной связи, или соединение формулы I или II может быть также в смеси Z и Е стереохимии вокруг двойной связи. Однако в формулах I или II предпочтительные соединения имеют Z стереохимию вокруг двойной связи, к которой примыкает радикал Q. Соединения формул I и II естественно могут существовать в одной таутомерной форме или в виде смеси таутомерных форм. Например, ради простоты соединения формулы I и II выражаются в одной таутомерной форме, обычно в экзоформе. Экзоформа Однако обычный специалист легко может понять, что соединения формул I и II могут также существовать в эндоформах. Эндоформа Настоящее изобретение предусматривает все возможные таутомерные формы. Используемый термин "физиологически функциональное производное" относится к любому фармацевтически приемлемому производному соединения настоящего изобретения, например к сложному эфиру или амиду, который после введения млекопитающему способен образовывать (прямо или косвенно) соединение настоящего изобретения или его активный метаболит. Такие производные ясны квалифицированным специалистам в данной области без чрезмерного экспериментирования, и можно сослаться на раскрытие в Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice, содержание которого включено в данное описание для сведения, в той степени, в которой данная ссылка раскрывает физиологически функциональные производные. Используемый термин "сольват" относится к комплексу переменной стереохимии, образуемому растворенным веществом (в данном изобретении соединением формулы I или II, или его солью, или физиологически функциональным производным) и растворителем. Данные растворители для целей настоящего изобретения не могут быть помехой для биологической активности раствора. Примеры подходящих растворителей включают, но не ограничиваются ими, воду, метанол, этанол и уксусную кислоту. Предпочтительным растворителем для использования является фармацевтически приемлемый растворитель. Примеры подходящих фармацевтически приемлемых растворителей включают, без ограничения,воду, этанол и уксусную кислоту. Наиболее предпочтительно используемым растворителем является вода. Используемый термин "замещенный" относится к замещению названным заместителем или заместителями, при этом допускается многократная степень замещения, если не указано иное. Некоторые соединения, описанные здесь, могут содержать один или более хиральных атомов, или иначе могут находиться в виде двух энантиомеров или двух или более диастереоизомеров. Соответственно соединения данного изобретения включают смеси энантиомеров/диастереоизомеров, также как и очищенные энантиомеры/диастереоизомеры или энантиомерно/диастереоизомерно обогащенные смеси. В объем изобретения включены также индивидуальные изомеры соединений, представленных формулойI или II, приведенной выше, а также их любые полностью или частично равновесные смеси. Настоящее-8 008865 изобретение охватывает также индивидуальные изомеры соединений, представленных приведенными выше формулами, как и смеси с их изомерами, в которых один или более хиральных центров инвертированы. Так же, как указывалось выше, имеется в виду, что все таутомеры и смеси таутомеров включены в объем соединений формулы I или II. Типично, солями настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли. Соли, охватываемые термином "фармацевтически приемлемые соли", относятся к нетоксичным солям соединений данного изобретения. Соли соединений настоящего изобретения могут включать кислотноаддитивные соли, происходящие от азота на заместителе в соединении формулы I или II. Представительные примеры солей включают следующие соли: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, кальцийэдетат, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глютамат, гликоллиларсанилат,гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изетионат, лактат,лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, монокалиймалеат, мукат, напзилат, нитрат, N-метилглюкамин, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, калиевую соль, салицилат, натриевую соль, стеарат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид, триметиламмониевая соль и валерат. Другие соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть полезными при получении соединений данного изобретения, и они образуют следующий аспект изобретения. Хотя возможно, что для использования в терапии терапевтически эффективные количества соединения формулы I или II, так же, как и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные, могут вводиться в виде индивидуального химического вещества, а также в качестве активного ингредиента в виде фармацевтической композиции. Соответственно, изобретение далее касается фармацевтических композиций (называемых иначе как фармацевтические готовые формы), которые включают терапевтически эффективные количества соединений формулы I или II и их солей, сольватов и физиологически функциональных производных и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов. Соединениями формулы I или II и их солями, сольватами и физиологически функциональными производными являются такие, как описаны выше. Носитель(ли), разбавитель(ли) или эксципиент(ы) могут быть приемлемыми в том смысле, что они совместимы с другими ингредиентами готовой формы и безвредны для их реципиента. В соответствии с еще одним аспектом изобретения предлагается также способ получения фармацевтических готовых форм, включающий смешение соединений формулы I или II или их солей, сольватов и физиологически функциональных производных с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами. Фармацевтические готовые формы могут быть представлены в виде форм единичных доз (или дозированных единиц), содержащих заданное количество активного ингредиента на единичную дозу. Такие единицы могут содержать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 до 700 мг, более предпочтительно от 5 до 100 мг соединения формулы I или II в зависимости от состояния, подвергаемого лечению, пути введения и возраста, веса и состояния пациента, или фармацевтически готовые формы могут быть представлены в форме дозированных единиц, содержащих заданное количество активного ингредиента на дозированную единицу. Предпочтительными готовыми формами дозированных единиц являются формы, содержащие суточную дозу или поддозу, как указана здесь выше, или ее соответствующую фракцию, активного ингредиента. Кроме того, такие фармацевтически готовые формы могут быть получены с помощью любого из методов, хорошо известных в области фармацевтики. Фармацевтические готовые формы могут быть предназначены для введения любым соответствующим способом, например оральным (включая защечный и подъязычный), ректальным, назальным, топическим (включая защечный, подъязычный или трансдермальный), вагинальным или парентеральным(включая подкожный, внутримышечный, внутривенный или внутридермальный) путем. Такие готовые формы могут быть получены любым методом, известным в области фармацевтики, например приведением активного ингредиента в тесный контакт с носителем(лями) или эксципиентом(ами). Фармацевтические готовые формы для орального введения могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки; порошков или гранул; растворов или суспензий в водной или неводной жидкости; съедобных пен или кремов; жидких эмульсий масло-в-воде или эмульсий вода-в-масле. Например, для орального введения в форме таблеток или капсул активный лекарственный компонент может комбинироваться с оральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерол, вода и аналогичные. Порошки получаются с помощью измельчения соединения до подходящего тонкого размера и смешения с аналогично измельченным фармацевтическим носителем, таким как съедобный углевод, как, например, крахмал или маннит. Могут также присутствовать вкусовые или ароматизирующие, консервирующие, диспергирующие и окрашивающие агенты. Капсулы изготавливаются с помощью получения порошковой смеси, как описано выше, и заполнения ею желатиновых оболочек. Перед операцией заполнения к порошковой смеси могут добавляться глиданты (скользящие или сыпучие агенты) и смазочные или сыпучие агенты, такие как коллоидная дву-9 008865 окись кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или твердый полиэтиленгликоль. Для улучшения доступности медикамента, когда капсула проглатывается, может также добавляться дезинтегрирующий или солюбилизирующий агент, такой как агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия. Кроме того, когда это желательно или необходимо, в смесь могут вводиться подходящие связующие, смазочные, дезинтегрирующие агенты и окрашивающие агенты. Подходящие связующие включают крахмал, желатин, натуральные или природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические камеди, такие как камедь акации, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и аналогичные. Смазочные агенты, используемые в данных дозированных единицах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и аналогичные. Дезинтеграторы включают, без ограничения,крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую смолу и аналогичные. Таблетки формируются,например, с помощью приготовления порошковой смеси, гранулирования или комкования, добавления смазочного и дезинтегрирующего агента и прессования в таблетки. Порошковая смесь получается путем смешения соединения, измельченного подходящим образом с разбавителем или основой, описанной выше, и, необязательно, со связующим, таким как карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, или ингибитором растворения, таким как парафин, ускорителем ресорбции, таким как четвертичная соль, и/или агентом абсорбции, таким как бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковая смесь может гранулироваться с помощью смачивания связующим, таким как сироп, крахмальная паста, растительный клей акации или растворы целлюлозных или полимерных материалов, и пропускания с силой через сито. В качестве альтернативы гранулированию порошковая смесь может пропускаться через таблетирующее устройство, и образовавшиеся в результате грубые комки разбиваться на гранулы. Гранулы могут смазываться для предотвращения прилипания к формам для образования таблеток с помощью добавления стеариновой кислоты, стеаратной соли, талька или минерального масла. Смазанная смесь затем прессуется в таблетки. Соединения настоящего изобретения могут также комбинироваться со свободно текучим инертным носителем и прессоваться в таблетки непосредственно, не проходя через стадии гранулирования или комкования. Могут обеспечиваться прозрачные или непрозрачные защитные покрытия, состоящие из герметизирующего покрова из шеллака, покрытия из сахара или полимерного материала и полировочные покрытия из воска. Для того чтобы отличать различные дозированные единицы, к этим покрытиям могут добавляться красители. Оральные текучие препараты, такие как растворы, сиропы и эликсиры, могут приготавливаться в форме дозированных единиц так, что какое-либо данное количество содержит заданное количество соединения. Сиропы могут приготавливаться путем растворения соединения в подходящем ароматизированном водном растворе, при этом эликсиры приготавливаются с помощью использования нетоксичного спиртового носителя. Суспензии могут формироваться диспергированием соединения в нетоксичном носителе. Могут также добавляться солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и эфиры полиоксиэтиленсорбита, консервирующие агенты, вкусовые добавки, такие как масло мяты перечной, или природные подсластители, или сахарин, или другие искусственные подсластители, и аналогичные. Когда требуется, готовые формы дозированных единиц для орального введения могут микроинкапсулироваться. Готовые формы могут характеризоваться пролонгированием или отсроченным высвобождением активного вещества и изготавливаться, например, путем нанесения покрытия или внедрения материала в виде частиц в полимеры, воск или аналогичные. Соединения формулы I или II и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные могут также вводиться в форме липосомных доставочных систем, таких как мелкие однослойные пузырьки, крупные однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут образовываться из разнообразных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. Соединения формулы I или II и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные могут также доставляться с помощью использования моноклональных антител как индивидуальных носителей, с которыми соединяются молекулы соединения. Соединения могут также соединяться с растворимыми полимерами в качестве способных попадать в цель лекарственных носителей. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный пальмитоильными остатками. Кроме того, соединения могут связываться с классом биоразлагаемых полимеров, полезных при достижении регулируемого высвобождения лекарства, например, полимолочной кислотой, полепсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, сложными полиортоэфирами, полиацеталями, полигидропиранами, полицианоакрилатами и поперечно сшитыми или амфипатическими блоксополимерами гидрогелей. Фармацевтические готовые формы для трансдермального введения могут быть представлены в виде дискретных кусочков наклеенного пластыря, предназначенного для того, чтобы оставаться в тесном контакте с эпидермисом реципиента в течение продолжительного периода времени. Например, активный ингредиент может доставляться из пластыря с помощью ионофореза, как описано в общем в Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).- 10008865 Фармацевтические готовые формы для топического введения могут формироваться в виде мазей,кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел. Для лечения глаз или других наружных тканей, например, рта и кожи готовые формы предпочтительно применяются в виде топической мази или крема. Когда он формируется в виде мази, активный ингредиент может применяться в парафиновой или водосмешиваемой основе мази. Альтернативно, активный ингредиент может формироваться в виде крема с основой крема масло-в-воде или основой водав-масле. Фармацевтические готовые формы для топического введения в глаза включают глазные капли, в которых активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, особенно в водном растворителе. Фармацевтические готовые формы для топического введения в рот включают лепешки, пастилки и полоскания для рта. Фармацевтические готовые формы для ректального введения могут быть представлены в виде суппозиториев или в виде клизм. Фармацевтические готовые формы для назального введения, в которых носителем является твердое вещество, включают грубый порошок, имеющий размер частиц, например, в интервале от 20 до 500 мкм,который вводится таким образом, при котором производится вдох, т.е. с помощью быстрой ингаляции через носовой проход от контейнера с порошком, который держат близко к носу. Подходящие готовые формы, в которых носителем является жидкость, для введения в виде назального спрея или в виде носовых капель включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Фармацевтические готовые формы для введения с помощью ингаляции включают пыли или туманы из тонких частиц, которые могут получаться с помощью различных типов дозированных, сжатых аэрозолей, небулайзеров (распылителей) или инсуффляторов. Фармацевтические готовые формы для вагинального введения могут быть представлены в виде пессариев или вагинальных суппозиториев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или распыляемых готовых форм или спреев. Фармацевтические готовые формы для парентерального введения включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, которые делают готовую форму изотонической с кровью реципиента, для которого они предназначены; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загущающие агенты. Готовые формы могут быть представлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например герметизированных ампулах и пробирках, и могут храниться в высушенном вымораживанием (лиофилизованном) состоянии, требующем лишь добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Импровизированные инъекционные растворы и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток. Следует понимать, что в дополнение к ингредиентам, конкретно упомянутым выше, готовые формы могут включать другие агенты, общепринятые в области, имеющей отношение к типу готовой формы, о которой идет речь, например, агенты, подходящие для орального введения, могут включать вкусовые или ароматизирующие агенты. Терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения зависит от ряда факторов, включающих, например, возраст и вес пациента, точное состояние, требующее лечения, и его тяжесть, характер готовой формы и способ введения, и, наконец, находится на усмотрении лечащего врача или ветеринара. Однако эффективное количество соединения формулы I или II для лечения или профилактики заболеваний эритроидной и гематопоэтической систем, вызываемых hYAK3 дисбалансом или измененной активностью, включающих, но не ограниченных ими, нейтропению; анемии, включающие анемии вследствие почечной недостаточности или хронические заболевания, такие как аутоиммунное заболевание или рак, и вызванную лекарственными средствами или наркотиками анемию; полицитемию; и миелосупрессию; обычно составляет в интервале от 0,1 до 100 мг/кг веса тела реципиента (млекопитающего) в день, и более обычно в интервале от 1 до 10 мг/кг веса тела в день. Так, для взрослого млекопитающего весом 70 кг активное количество в день составляет обычно от 70 до 700 мг, и данное количество может даваться в виде разовой дозы в день, или более обычно в виде ряда (таких как двух, трех, четырех, пяти или шести) поддоз в день так, чтобы общая дневная доза была той же самой. Эффективное количество соли, или сольвата, или физиологически функционального производного соединения может быть определено как пропорция эффективного количества соединения формулы I или II самого по себе. Имеется в виду, что сходные дозы являются соответствующими для лечения других состояний, о которых говорится выше. Способ получения Соединения общей формулы I могут быть получены с помощью методов, известных в области органического синтеза, как представлено частично следующими схемами синтеза. На всех из схем, приведенных ниже, видно, что в случае необходимости в соответствии с общими принципами химии, применяются защитные группы для чувствительных или реакционноспособных групп. Защитные группы под- 11008865 бираются в соответствии со стандартными методами органического синтеза (T.W. Green and P.G.M. Wuts(1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John WileySons). Данные группы удаляются на удобной стадии синтеза соединения с использованием методов, которые очевидны квалифицированным специалистам в данной области. Выбор процессов, а также условий реакции и последовательности их проведения должны согласовываться с получением соединений формулы I. Квалифицированным специалистам в данной области понятно, существует ли стереоцентр в соединениях формулы I. Соответственно, настоящее изобретение включает все возможные стереоизомеры и включает не только рацемические соединения, но также и индивидуальные энантиомеры. Если желательно соединение выделить в виде одного энантиомера, оно может быть получено с помощью стереоспецифического синтеза или расщепления или разделения конечного продукта или любого удобного промежуточного соединения. Расщепление конечного продукта, промежуточного продукта или исходного материала может проводиться с помощью любого подходящего способа, известного в данной области техники. Смотрите, например, Stereochemistry ofOrganic Compounds by E.L. Eliel, S.H. Wilen и L.N. Mander (Wiley-Interscience, 1994). Более конкретно, соединения формулы I могут быть получены с помощью процесса или схемы А,или В, или его варианта. Любой квалифицированный специалист в данной области может легко приспособить процесс или А, или В так, чтобы стехиометрия реагентов, температура, растворители и пр. оптимизировали выход желаемых продуктов. Схема А На схеме А смесь анилинового производного формулы II (1 экв.) и NH4SCN (около 1,3 экв.) в кислоте (в типичном случае 4N-HCl) нагревается до кипения с обратным холодильником при температуре около 110 С в течение 6 ч. После охлаждения смесь обрабатывается водой, данный процесс обычно приводит к образованию твердого вещества, при последующей сушке которого в вакууме получают соединение формулы III. Смесь соединения формулы III, ClCH2CO2H (1 экв.) и AcONa (1 экв.) в АсОН нагревается до кипения с обратным холодильником при температуре около 110 С в течение 4 ч. Смесь выливается в воду, в результате обычно образуется твердое вещество, которое отделяется фильтрованием. Твердое вещество промывается растворителем, таким как метанол, давая соединение формулы IV. Смесь соединения формулы IV, альдегида формулы V (1 экв.), AcONa (3 экв.) в АсОН нагревается до кипения с обратным холодильником при температуре около 110 С в течение примерно 10-48 ч. После охлаждения добавляется небольшая порция воды до тех пор, пока не образуется твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывается и промывается метанолом, при последующей сушке которого в вакууме получают целевой продукт формулы I. Схема В- 12008865 Согласно схеме В смесь альдегида формулы V (1 экв.), роданина (1 экв.), ацетата натрия (около 3 экв.) и уксусной кислоты нагревается при температуре около 110 С в течение около 48 ч. Реакционная смесь охлаждается до комнатной температуры, давая продукт формулы VII. Затем при комнатной температуре к суспензии соединения VII (1 экв.) в подходящем растворителе,таком как этанол, добавляется основание Hunig's (около 2 экв.) с последующим добавлением йодометана(около 5 экв.). Перемешивание полученной в результате суспензии при комнатной температуре в течение 3,5 ч приводит к образованию соединения формулы VIII. К смеси соединения VIII и порошка MS4A (молекулярное сито для порошка 4 ) добавляется амин формулы IX (1-2 экв.) и этанол (дегидратированный). Смесь нагревается с помощью микроволн (SmithSynthesizer-Personal Chemistry) при температуре около 110 С в течение около 1200 с. Обычно желаемый продукт формулы I может получаться после очистки с выходом около 20-90%. На схемах А и В значения R и Q являются такими, как определены в формуле I. Все исходные материалы являются или известными, промышленно доступными, или могут быть легко получены с помощью общепринятых методов. Например, альдегид формулы V, в котором радикал может быть свободно получен с помощью следующих стандартных стадий реакции.J. Am. Chem. Soc, 1999, 121-6722-4723. В соответствии с другими вариантами могут быть также синтезированы дополнительные соединения изобретения, согласно которым сначала получаются соединения формулы I с помощью процесса схемы А или В (или его варианта), и радикалы Q и R в соединениях формулы I, полученных таким образом, далее превращаются с помощью общепринятых приемов органических реакций в различные Q и R группы. Что касается таких альтернатив, смотрите cхемы С, D и Е. Конкретные варианты - примеры Используемые в данных процессах, схемах и примерах символы и обозначения согласуются с соответствующими символами и обозначениями, используемыми в современной научной литературе, например в the Journal of the American Chemical Society или the Journal of Biological Chemistry. Стандартные однобуквенные или трехбуквенные сокращения обычно используются для обозначения аминокислотных- 13008865 остатков, которые предполагаются в L-конфигурации, если не указано иное. Если не указано иное, все исходные материалы получались от промышленных поставщиков и использовались без дополнительной очистки. Конкретно, в примерах и в описании могут использоваться следующие сокращения: г (граммы); мг (миллиграммы); л (литры); мл (миллилитры); мкл (микролитры);EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота). Все ссылки на эфир относятся к диэтиловому эфиру, рассол, или солевой раствор, относится к насыщенному водному раствору NaCl. Если не указано иное, все температуры выражены в С (градусах Цельсия). Все реакции проводятся в инертной атмосфере при комнатной температуре, если не указано иное. Спектры 1 Н NMR (ЯМР) регистрировались на приборе Varian VXR-300, Varian Unity-300, VarianUnity-400, Brucker AVANCE-400 или General Electric QE-300. Химические сдвиги выражены в частях на миллион (ррm,единицы). Константы сочетания выражены в единицах герц (Hz). Спектрограммы расслаивания или расщепления описывают явные мультивалентности и обозначаются как s (синглет), d(дублет), t (триплет), q (квартет), quint (квинтет), m (мультиплет), br (уширенный или широкий). Масс-спектры низкого разрешения (MS) регистрировались на JOEL JMS-AX505HA, JOEL SX-102,или SCIEX-APIiii спектрометре; LC-MS регистрировались на micromass 2MD и Waters 2690; MS Массспектры высокого разрешения получали с использованием JOEL SX-102 А спектрометра. Все массспектры получались с использованием методов ионизации электрораспылением (ESI), химической ионизации (CI), электронного удара (EI) или бомбардировки быстрыми атомами (FAB). Инфракрасные (IR или ИК) спектры получались на Nicolet FT-IR спектрометре с использованием 1-мм NaCl ячейки. Большинство реакций контролировалось с помощью тонкослойной хроматографии на 0,25 мм E.Merck силикагельных пластинках (60F-254), визуализировались с использованием UV (УФ) света, 5% этанольной фосфомолибденовой кислоты или раствора п-анисового альдегида. Флэш-колоночная хроматография выполнялась на силикагеле (230-400 меш, Merck). Для иллюстрации региохимия вокруг двойных связей в химических формулах в примерах показана фиксированной для простоты представления; однако, квалифицированные специалисты в данной области хорошо понимают, что соединения естественно допускают более термодинамически стабильную структуру вокруг C=N (иминной) двойной связи, если она существует в экзоформе. Дальнейшие соединения могут также существовать в эндоформе. Как указывалось выше, изобретение охватывает как эндо-,так и экзоформы так же, как и оба региоизомера вокруг экзоиминной связи. Далее предполагается, что вокруг С=C двойной связи охватываются и Е, и Z изомеры. Пример 1. 2-(2-Хлор-5-фторфенилимино)-5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)тиазолидин-4-он. Смесь 2-хлор-5-фторанилина IIа (2,0 г, 13,7 ммоль) и 1,7 г NH4SCN в 4N-HCl (20 мл) нагревалась до кипения с обратным холодильником при 110 С в течение 6 ч. После охлаждения смесь обрабатывалась водой, образуя твердое вещество, с последующей сушкой в вакууме, давая тиомочевину IIIa (870 мг, 4,3 ммоль). Смесь IIIа (870 мг, 4,3 ммоль), СlСН 2 СО 2 Н (400 мг) и AcONa (350 мг) в АсОН (5 мл) нагревалась до кипения с обратным холодильником при 110 С в течение 4 ч. Смесь вливалась в воду, и образующееся твердое вещество отделялось с помощью фильтрования. Оно промывалось МеОН, давая иминотиазолидинон IVa (456 мг, 1,9 ммоль). Смесь IVa (98 мг, 0,4 ммоль), альдегида Va (60 мг, 0,4 ммоль), AcONa(100 мг) в АсОН (2 мл) нагревалась до кипения с обратным холодильником при 120 С в течение 48 ч. После охлаждения небольшими порциями добавлялась вода до образования твердого вещества. Оно от- 15008865 фильтровывалось и промывалось МеОН с последующей сушкой в вакууме, давая плановый продукт Iа- 26008865 Смесь альдегида формулы Va (10 ммоль), Роданина VIa (10 ммоль), ацетата натрия (30 ммоль) и 10 мл уксусной кислоты нагревалась при 110 С в течение 48 ч. Реакционная смесь охлаждалась до комнатной температуры и фильтровалась для сбора образующегося осадка. Осадок промывался уксусной кислотой (1 мл), метанолом (1 мл) и сушился в вакууме, давая соединение VIIa 3,9 г (14,81 ммоль). К суспензии комнатной температуры соединения VIIa (14,81 ммоль) в 100 мл этанола добавлялось основание Hunig's (5,2 мл, 29,85 ммоль) с последующим добавлением йодметана (4,6 мл, 73,9 ммоль). После перемешивания полученной в результате суспензии при комнатной температуре в течение 3,5 ч осадок отфильтровывался и промывался водой, давая соединение VIIIa 3,12 г (11,25 ммоль) в виде первичной массы. После выпаривания фильтрата к остатку добавлялся метанол (10 мл) и вода (10 мл), и полученная в результате смесь подвергалась воздействию ультразвука в течение 1 мин. В ходе процесса получалась вторичная масса соединения, которое отфильтровывалось, 0,8 г (2,89 ммоль). К смеси соединения VIIIa (0,3 ммоль) и MS4A (молекулярное сито для порошка 4 ) (250 мг) добавлялся диметиламиноэтиламин (0,45 ммоль) и этанол (1 мл, дегидратированный). Смесь нагревалась микроволнами (SmithSynthesizer-Personal Chemistry) при 110 С в течение 1200 с. Соответствующий продукт получался с выходом 65% после очистки на SCX колонке. 1 Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2,18 (s, 6H), 2,44 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,24 (t, 2H, J=8,6 Hz), 3,58 (t,2H, J=6,6 Hz), 4,60 (t, 2H, J=8,6 Hz), 6,90 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,30-7,48 (m, 3H): LC/MS: m/z 318 (M+1)+, 316