Гетероциклические соединения, способы их получения и фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, и их использование в медицине

008303 Область, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I), к их аналогам,производным, таутомерным формам, фармацевтически приемлемым солям; к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, где G представляет собой замещенные или незамещенные одинарные или конденсированные группы, выбранные из арильной, гетероарильной или гетероциклической групп. Предпочтительно, G представляет собой группы А, В, С, D, Е и F, определенные ниже. Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы (I), их аналогов, производных, таутомерных форм, фармацевтически приемлемых солей, фармацевтических композиций, содержащих указанные соединения, и новых промежуточных соединений,участвующих в их синтезе. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения воспалительных заболеваний, предпочтительно, таких заболеваний, в которых патофизиологическую роль играют простагландины. Такая роль простагландинов приводит к ряду заболеваний, которыми являются ревматоидный артрит и остеоартрит, гипертермия, астма, резорбция кости, сердечно-сосудистые заболевания, дисменорея, преждевременные роды, нефрит, нефроз, атеросклероз, гипотензия, инсульт, боли, рак и болезнь Альцгеймера. Предпосылки создания изобретения Воспаление представляет собой расстройство, характеризующееся покраснением, повышением температуры, опуханием и болями. В таком воспалительном процессе главную роль играют простагландины, а поэтому общей целью при лечении воспаления является ингибирование продуцирования простагландинов, а в частности, PGG2, PGH2 и PGE2. Однако НСПВС (нестероидные противовоспалительные средства), которые обычно используются для ослабления болей и лечения воспалений, индуцируемых простагландинами, также влияют на другие регулируемые простагландинами процессы, не ассоциированные с воспалением. Такое действие НСПВС приводит к тяжелым побочным эффектам, включая опасные для жизни язвы желудка, диспепсию и нефротоксичность, что ограничивает терапевтическое применение этих лекарственных средств. Ранее было обнаружено, что НСПВС предотвращают продуцирование простагландинов у человека посредством ингибирования ферментов в метаболическом пути арахидоновой кислоты/простагландина, включая фермент циклооксигеназу (СОХ). В начале 1990-х годов было продемонстрировано, что СОХ существует в виде двух различных изоформ, СОХ-1 и СОХ-2 (PNAS(1991) 88, 2692-96), а недавно в головном мозге была обнаружена третья изоформа СОХ-3 (PNAS(2002) 99, 13926-13931). СОХ-1 и СОХ-2 обладают различными физиологическими и патофизиологическими функциями. СОХ-1 представляет собой конститутивную изоформу и является, главным образом, ответственной за синтез цитопротективных простагландинов в желудочно-кишечном тракте, а также за синтез тромбоксана, который приводит к стимуляции агрегации тромбоцитов в крови. СОХ-2, очевидно, представляет собой индуцибельную изоформу, которая стимулируется в ответ на действие эндотоксинов, цитокинов и митогенов. Важно отметить, что СОХ-2 играет главную роль в биосинтезе простагландинов в воспалительных клетках (моноцитах/макрофагах) и в центральной нервной системе. (Current Medicinal Chemistry (2000) 7, 1041-62). Использование COX-2 в качестве противоракового средства обсуждается в работе Curr. Drug. Targets 2001 Mar; 2 (1):79-106. Следовательно, различие в функциях СОХ-1 и СОХ-2 может быть использовано в целях предотвращения развития токсичности, ассоциированной, в частности, с действием НСПВС в желудочно-кишечном тракте, и может быть положено в основу при разработке лекарственных средств, которые представляли бы собой селективные ингибиторы СОХ-2, действующие как противовоспалительные, обезболивающие и/или жаропонижающие средства. Очевидно, что эти соединения должны обладать минимальным, или вообще не обладать, токсическим действием, ассоциированным с ингибированием СОХ-1 в желудочно-кишечном тракте и в кроветворных тканях, в отличие почти от всех существующих в настоящее время НСПВС, большинство из которых ингибируют как СОХ-1, так и СОХ-2,причем их специфичность в отношении ингибирования СОХ-1 значительно выше, чем в отношении СОХ-2. Целекоксиб и рофекоксиб являются первыми двумя селективными ингибиторами СОХ-2,апробированными на ограниченном рынке и используемыми для лечения некоторых воспалитель-1 008303 ных состояний. Хотя идея селективного ингибирования СОХ-2 для повышения эффективности и безопасности лекарственных средств является чрезвычайно привлекательной, однако, недавно проведенные клинические исследования ставят под сомнение продолжительное действие селективных ингибиторов СОХ-2. Долгосрочные клинические исследования (BMJ (2002) 324, 1287-88) не подтвердили, что целекоксиб обладает лучшими свойствами, чем другие НСПВС. С другой стороны, высокоселективные ингибиторы СОХ-2 оказывают неблагоприятное действие на сердечно-сосудистую систему,в отличие от неселективных ингибиторов СОХ (Science (2002) 296, 539-541; JAMA (2001) 268, 954959). В нижеуказанных работах описаны противовоспалительные соединения, которые являются селективными ингибиторами СОХ-2. Все возрастающее число публикаций и патентов, появляющееся в настоящее время, свидетельствует о непрекращающихся попытках получить безопасное и эффективное противовоспалительное средство. Такие новые соединения и методы их получения описаны в ЕР 1006114, ЕР 1099695, ЕР 418845, ЕР 554829, ЕР 0863134, ЕР 0714895, ЕР 0799523, GB2294879,US5474995, US5486534, US5510368, US5686460, US5691374, US5710140, US5723485, US5776967,US5981576, US5922742, US6083969, US6071954, US6071936, US6133292, US6143892, US6274590,WO9415932, WO9427980, WO9500501, WO9515315, WO9515316, WO9515317, WO9515318,WO9518799, WO9603387, WO9603392, WO9606840, WO9609304, WO9610012, WO9616934,WO9619469, WO9621667, WO9623786, WO9624585, WO9625405, WO9631509, WO9636623,WO9637467, WO9638418, WO9636617, WO9703667, WO9703953, WO9713755, WO9714691,WO9716435, WO9727181, WO9734882, WO9737984, WO9746524, WO97727181, WO9804527,WO9807425, WO9807714, WO9811080, WO9813483, WO9816227, WO9821195, WO9822442,WO9825896, WO9841511, WO9841516, WO9843966, WO9852940, WO9910331, WO9910332,WO9912930, WO9915503, WO9923087, WO9935130, WO0026216, WO0052008, WO0024719,WO0134577, WO0140216. Помимо СОХ, фермент липоксигеназа (LOX) также играет важную роль в воспалительном процессе, так, например, продукты 5-LOX, такие как LTB4, LTC4 и LTD4 участвуют в различных патологических процессах (Pharmacol Rev. (2003) 55, 195-227). Поэтому ингибирование активности 5-LOX может оказывать благоприятное воздействие на воспалительный процесс. Исследования показали, что двойные ингибиторы СОХ и LOX могут иметь лучший профиль безопасности (Pharmacol. Res. (2001), 43 429-436), чем неселективные НСПВС. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения воспалительных состояний, вызываемых повышенными активностями ферментов СОХ и/или LOX. Известно, что в воспалительных процессах участвуют цитокины. Фактор некроза опухоли(TNF-) был описан как ключевой медиатор провоспаления при аутоиммунных заболеваниях. Этот 26 кДа-фермент является мембрано-ассоциированным ферментом, до тех пор, пока он не подвергается процессингу под действием TNFконвертирующего фермента (ТАСЕ) с образованием менее крупной (17 кДа) растворимой формы. Соединения настоящего изобретения могут быть также использованы для лечения воспалительных заболеваний, таких как артрит, благодаря ингибированиюTNF- или ТАСЕ, либо благодаря ингибированию продуцирования фактора некроза опухоли . Краткое описание изобретения В настоящем изобретении описана группа новых соединений, которые могут быть использованы для лечения воспалительных заболеваний, ассоциированных с действием цитокинов, а в частности, заболеваний, опосредованных действием TNF- и заболеваний, опосредованных действием циклооксигеназы, таких как воспалительные заболевания и боли. Новые соединения представлены общей формулой (I), где G представляет собой замещенные или незамещенные одинарные или конденсированные группы, выбранные из арильной, гетероарильной или гетероциклической групп,содержащих один или несколько гетероатомов, выбранных из О, S, N, а предпочтительно G представляет собой группы А, В, С, D, Е и F, представленные ниже.-2 008303 Соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения человека или животных, а в частности, для ослабления болей, снижения температуры или лечения воспалений, для ингибирования индуцированного простаноидами сокращения гладких мышц или для предупреждения рака прямой и толстой кишки. Указанные соединения также могут быть использованы для ослабления боли, снижения температуры и лечения воспалений при различных состояниях, включая ревматическую лихорадку и невропатические боли, симптомы, ассоциированные с гриппом или с другими вирусными инфекциями, насморк, боли в нижней части спины и шеи, дисменорею, головную боль, зубную боль, растяжения и повреждения тканей, миозит, невралгию, синовиит, бурсит,тендинит, поражения в результате хирургического вмешательства и лечения зубов, послеоперационные воспаления, включая хирургические операции на глазах, такие как операции по поводу катаракты и операции по исправлению дефектов рефракции глаза, а также мышечные спазмы при менструациях и преждевременные роды. Эти соединения могут быть также использованы для лечения артрита, например, ревматоидного артрита, спондилоартропатии, подагрического артрита, остеоартрита, системной красной волчанки и ювенильного артрита; воспалительных заболеваний кожи,таких как псориаз, экзема, ожоги и дерматит; причем, указанные соединения обладают более высокой эффективностью, активностью, и минимальным токсическим действием. Главной целью настоящего изобретения является получение новых соединений общей формулы (I), их аналогов, производных, таутомерных форм, фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов и фармацевтических композиций, содержащих указанные соединения или их смеси. Другой целью настоящего изобретения является разработка способа получения новых соединений общей формулы (I), их аналогов, производных, таутомерных форм, фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов и фармацевтических композиций, содержащих эти соединения. Еще одной целью настоящего изобретения является получение фармацевтических композиций,содержащих соединения общей формулы (I), их аналоги, производные, таутомерные формы, фармацевтически приемлемые соли, сольваты и их смеси с фармацевтически приемлемыми носителями,растворителями, разбавителями и другими средами, обычно используемыми для изготовления фармацевтических композиций. Настоящее изобретение также относится к разработке способа лечения заболеваний, опосредуемых циклооксигеназой, где указанный способ предусматривает введение млекопитающему терапевтически эффективного и нетоксичного количества соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемых композиций, содержащих указанное соединение. Подробное описание изобретения Новые соединения настоящего изобретения определены нижеследующей общей формулой (I),где G представляет собой замещенные или незамещенные одинарные или конденсированные группы, выбранные из арильной, гетероарильной или гетероциклической групп, содержащих один или несколько гетероатомов, выбранных из О, S, N, а предпочтительно, G представляет собой группы А,В, С, D, Е и F, описанные ниже: где R1 представляет собой водород, замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкильной, аралкильной, ацильной, алкилсульфонильной, арилсульфонильной групп; R2 представляет собой алкил, аралкил, алкокси или NHR, где R представляет собой водород или низшие алкильные группы, которые могут быть соответствующим образом замещенными; Х 1, Х 2, Х 3, Х 4 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой водород, циано,нитро, галоген, карбоксил, формил, гидразино, азидо, амино, тио, гидрокси или замещенные или незамещенные группы, выбранные из следующих групп: алкила, который может быть прямым или разветвленным, алкенила, циклоалкила, алкокси, циклоалкокси, циклоалкоксиалкила, галогеналкокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила, тиоалкила, карбоксиалкила, галогеналкила, аминоалкила, цианоалкила, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, алкоксикарбонилалкила, ацила, ацилокси,-3 008303 ацилоксиалкила, аралкила, арилокси, аралкокси, арилоксиалкила, аралкоксиалкила, аралкенила,ациламино, алкиламино, диалкиламино, аралкиламино, алкоксиамино, гидроксиламино, алкоксикарбонила, аралкоксикарбонила; где две смежные группы могут образовывать метилендиокси- или этилендиоксигруппу, и где, в случае, если G представляет собой гетероцикл "D", то по крайней мере одна из групп, определенных X1, X2, Х 3, Х 4, не является водородом; R3 выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп и замещенных или незамещенных одинарных или конденсированных групп, выбранных из арильной, аралкенильной, гетероарильной или гетероциклильной групп;R4 и R5 выбраны из атома водорода, атома галогена, карбокси, и замещенных или незамещенных групп, выбранных из прямой или разветвленной алкильной, галогеналкильной, полигалогеналкильной, алкоксикарбонильной, гидроксиалкильной, алкоксиалкильной и фенильной групп; Y представляет собой О или S; W представляет собой О или S. Подходящие заместители на группах R3 и R4 могут быть выбраны из циано, нитро, галогена,карбоксила, гидразино, азидо, формила, амино, тио, гидрокси, ONO2 или алкил-ОNO2, или замещенных или незамещенных групп, выбранных из следующих групп: алкила, который может быть прямым или разветвленным, пергалогеналкила, алкокси, гидразиноалкила, алкилгидразидо, ацила,ацилокси, оксо, карбоксиалкила, галогеналкила, аминоалкила, галогеналкокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила, тиоалкила, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, алкилсульфоксиминила,арила, аралкила, арилокси, аралкокси, арилоксиалкила, аралкоксиалкила, арилоксикарбонила, алкоксикарбонила, аралкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, амидино, карбоксамидоалкила, ациламино, цианоамидино, цианоалкила, N-аминокарбонилалкила, N-ариламинокарбонила, карбоксиалкиламинокарбокси, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, N-ариламино, N-аралкиламино, N-алкилN-аралкиламино, N-алкил-N-ариламино, N-алкиламиноалкила, М,N-диалкиламиноалкила, N-ариламиноалкила, N-аралкиламиноалкила, N-алкил-N-аралкиламиноалкила, N-алкил-N-ариламиноалкила, арилтио, аралкилтио, N-алкиламиносульфонила, N-ариламиносульфонила, арилсульфонила,N,N-диалкиламиносульфонила, N-алкил-N-ариламиносульфонила, алкоксикарбонила, аминокарбонила, циклоалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероаралкокси и сульфамила, где две смежные группы могут образовывать метилендиокси- или этилендиоксигруппу. Подходящие заместители на группах X1, Х 2, Х 3, Х 4 могут быть выбраны из циано, нитро, галогена, карбоксила, гидразино, азидо, формила, амино, тио, гидрокси или замещенных или незамещенных групп, выбранных из следующих групп: алкила, который может быть прямым или разветвленным; алкокси, алкоксикарбонила, ацила, ациламино, ацилокси, гидразиноалкила, алкилгидразидо, карбоксиалкила, галогеналкила, аминоалкила, галогеналкокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила,тиоалкила, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, арила, аралкила, арилокси, аралкокси,арилоксиалкила, аралкоксиалкила, алкоксикарбонила, амидино. Термин "алкил", используемый в настоящем описании отдельно или в комбинации с другими терминами, такими как "галогеналкил", "гидроксиалкил", "алкилтио", "алкилсульфонил" и т.п.,включает прямые или разветвленные радикалы, содержащие от одного до десяти атомов углерода. Более предпочтительными алкильными радикалами являются "низшие алкильные" радикалы,имеющие от одного до шести атомов углерода. Примерами таких радикалов являются метил, этил,н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил, изогексил, гептил, октил и т.п. Термин "алкенил" включает прямые или разветвленные радикалы, имеющие по крайней мере одну углерод-углеродную двойную связь, и содержащие от двух до десяти атомов углерода, или,предпочтительно, от двух до шести атомов углерода. Примерами таких радикалов являются этенил,н-пропенил, бутенил и т.п. Термин "галоген" означает атомы фтора, хлора, брома или йода. Термин "галогеналкил" означает радикалы, где один или несколько атомов углерода алкила замещены атомами галогена, определенными выше. Примерами являются моногалогеналкил, дигалогеналкил, полигалогеналкил или аналогичные радикалы. Моногалогеналкильный радикал, например, может иметь любой из атомов йода, брома, хлора или фтора. Дигалоген- и полигалогеналкильные радикалы могут иметь два или более одинаковых атома галогена или комбинацию из различных галогеновых радикалов. Алкильная группа в галогеналкильной группе представляет собой низшую алкильную группу и называется "низшей галогеналкильной" группой."Низший галогеналкил" означает радикалы, имеющие 1-6 атомов углерода. Примерами галогеналкильных радикалов являются фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, трихлорэтил, пентафторэтил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил,дифторпропил и т.п. Термин "гидроксиалкил" включает прямые или разветвленные алкильные радикалы, имеющие от одного до десяти атомов углерода, один из которых может быть замещен одним или несколькими гидроксильными радикалами. Более предпочтительными гидроксиалкильными радикалами являются "низшие гидроксиалкильные" радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода и один-4 008303 или несколько гидроксильных радикалов. Примерами таких радикалов являются гидроксиметил,гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил, гидроксипентил и гидроксигексил. Термины "алкокси" и "алкоксиалкил" включают линейные или разветвленные оксисодержащие радикалы, каждый из которых имеет алкильные части примерно из одного-десяти атомов углерода, такие как метоксирадикал. Предпочтительными алкоксирадикалами являются такие радикалы,как "низшие алкокси", имеющие от одного до шести атомов углерода. Примерами таких радикалов являются метокси, этокси, пропокси, бутокси и трет-бутокси. Термин "алкоксиалкил" также включают алкильные радикалы, имеющие два или более алкокси-радикалов, связанных с алкильным радикалом, то есть образующих моноалкоксиалкильные и диалкоксиалкильные радикалы. Предпочтительными алкоксиалкильными радикалами являются"низшие алкоксиалкильные" радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода и один или два алкоксирадикала. Примерами таких радикалов являются метоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил, метоксибутил, метоксипропил и т.п. "Алкокси-" или "алкоксиалкильные" радикалы могут,кроме того, иметь замещение одним или несколькими атомами галогена, такими как фтор, хлор или бром с образованием радикалов "галогеналкокси" или "галогеналкоксиалкил". Примерами таких радикалов являются фторметокси, хлорметокси, трифторметокси, трифторэтокси, фторэтокси и т.п. Термин "арил", используемый отдельно или в комбинации, включает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую один, два или три цикла, где эти циклы могут быть присоединены друг к другу в боковой группе, либо они могут быть конденсированными. Термин "арил" включает ароматические радикалы, такие как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, индан и бифенил. Термин "гетероциклический" радикал включает насыщенные, частично насыщенные и ненасыщенные циклические радикалы, в которых гетероатомы выбраны из атомов азота, серы и кислорода. Примерами насыщенных гетероциклических радикалов являются насыщенная 3-7-членная гетероциклическая группа, содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из О, N илиS. Примерами таких групп являются, но не ограничиваются ими, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперидинил, 4-оксопиперидинил, 2 оксопиперазинил, 3-оксопиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 2-оксоморфолинил, азепинил,диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, оксазолидинил, тиазолидинил и т.п., а примерами частично насыщенных гетероциклических радикалов являются дигидротиофен, дигидропиран, дигидрофуран,дигидротиазол и т.п.; термин "гетероарил" включает ненасыщенные гетероциклические радикалы. Примерами ненасыщенных гетероциклических радикалов, также называемых "гетероарильными" радикалами, являются ненасыщенные 5-6-членные гетеромоноциклические группы, конденсированные полициклические гетероарильные группы или конденсированные полициклические гетероциклические группы, содержащие один или несколько гетероатомов, выбранных из О, N, S. Примерами таких групп являются, но не ограничиваются ими, пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4 Н-1,2,4-триазолил, 1 Н-1,2,3-тетразолил и т.п.), индолил, изоиндолил, дигидроиндолил, бензофурил, 2,3-дигидробензофурил, хроманил, бензопиран, тиохроманил, бензотиопиран, бензодиоксолил, бензодиоксанил, пиридил, тиенил, бензотиенил, оксазолил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолпиридазинил, пиранил, 2-фурил, 3-фурил, фталазинил,хиназолинил, хинолинил, изохинолинил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, тиазолил, тиадиазолил,бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензофуран, бензотиофен и т.п. Вышеуказанные "гетероциклические" или "гетероарильные" группы могут иметь 1-4 заместителя, такие как низший алкил, галогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил, гидрокси, оксо, амино и низший алкиламино, низший алкокси, галоген, низший тиоалкил, ацил, ациламино. Предпочтительными гетероциклическими радикалами являются 5-10-членные конденсированные или неконденсированные радикалы, а более предпочтительными примерами гетероарильных радикалов являются бензофурил, 2,3 дигидробензофурил, бензотиенил, индолил, дигидроиндолил, хроманил, бензопиран, тиохроманил,бензотиопиран, бензодиоксолил, бензодиоксанил, пиридил, тиенил, тиазолил, оксазолил, фурил,пиразинил, фталазинил, хиназолинил, хинолинил, изохинолинил, бензоксазолил, бензотиазолил и т.п. Термин "гидразино", используемый отдельно или в комбинации с другими радикалами, означает -NHNH-, соответствующим образом замещенный другими радикалами, такой как алкилгидразино, где алкильная группа, определенная выше, присоединена к гидразиногруппе. Термин "сульфонил", используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, такими как алкилсульфонил, означает, соответственно, двухвалентные радикалы -SO2-. Термин "алкилсульфонил" включает алкильные радикалы, связанные с сульфонильным радикалом, где алкил определен выше. Более предпочтительными алкилсульфонильными радикалами являются низшие алкилсульфонильные радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода. Примерами таких низших алкилсульфонильных радикалов являются метилсульфонил, этилсульфонил и пропилсульфонил. Термин "арилсульфонил" включает арильные радикалы, определенные выше, и связанные с-5 008303 сульфонильным радикалом. Примерами таких радикалов являются фенилсульфонил. Термины"сульфамид", "аминосульфонил" и "сульфонамидил", используемые отдельно или с другими терминами,такими как"N-алкиламиносульфонил","N-ариламиносульфонил","N,Nдиалкиламиносульфонил" и "N-алкил-N-ариламиносульфонил" означают сульфонильный радикал,замещенный аминовым радикалом с образованием сульфонамида (SO2NH2). Термины "Nариламиносульфонил" и "N,N-диалкиламиносульфонил" означают сульфамильные радикалы, замещенные, соответственно, одним алкильным радикалом или двумя алкильными радикалами. Более предпочтительными алкиламиносульфонильными радикалами являются "низшие алкиламиносульфонильные" радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода. Примерами таких низших алкиламиносульфонильных радикалов являются N-метиламиносульфонил, N-этиламиносульфонил,N-метил-N-этиламиносульфонил и т.п. Термины "N-ариламиносульфонил" и "N-алкил-Nариламиносульфонил" означают сульфамильные радикалы, замещенные, соответственно, одним арильным радикалом или одним алкильным и одним арильным радикалами. Предпочтительными Nалкил-N-ариламиносульфонильными радикалами являются низшие N-алкил-N-арилсульфонильные радикалы, имеющие алкильные радикалы с 1-6 атомами углерода. Примерами таких низших Nалкил-N-арилсульфонильных радикалов являются N-этилфениламиносульфонил и т.п. Термины "карбокси" или "карбоксил", используемые отдельно или с другими терминами, такими как "карбоксиалкил" означают -СO2 Н. Термины "алканоил" или "ацил" включают радикалы,происходящие от карбоновых кислот, и такими радикалами являются, но не ограничиваются ими,замещенные или незамещенные группы, выбранные из формила, ацетила, пропионила (пропаноила),бутаноила (бутирила), изобутаноила (изобутирила), валерила (пентаноила), изовалерила, пивалоила,гексаноила, бензоила или т.п. Термин "карбонил", используемый отдельно или с другими терминами, такими как "алкилкарбонил", означают -(С=O)-. Термин "алкилкарбонил" включает радикалы,имеющие карбонильный радикал, замещенный алкильным радикалом, таким как ацил или алканоил,определенные выше. Термин "алкилкарбонилалкил" означает алкильный радикал, замещенный "алкилкарбонильным" радикалом. Термин "алкоксикарбонил" означает радикал, содержащий алкоксирадикал, определенный выше и связанный посредством атома кислорода с карбонильным радикалом. Предпочтительно, термин "низший алкоксикарбонил" включает алкоксирадикалы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода. Примерами таких сложноэфирных радикалов как "низший алкоксикарбонил" являются замещенный или незамещенный метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил и гексилоксикарбонил. Термин "алкоксикарбонилалкил" включает радикалы,содержащие "алкоксикарбонил", определенный выше и присоединенный к алкильному радикалу. Предпочтительными алкоксикарбонилалкильными радикалами являются "низшие алкоксикарбонилалкилы", имеющие низшие алкоксикарбонильные радикалы, определенные выше и связанные с алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, например, метоксикарбонилметил, третбутоксикарбонилэтил и метоксикарбонилэтил. Термин "аминокарбонил", используемый отдельно или с другими терминами, такими как "аминокарбонилалкил", "N-алкиламинокарбонил", "Nариламинокарбонил", "N,N-диалкиламинокарбонил", "N-алкил-N-ариламинокарбонил", "N-алкил-Nгидроксиаминокарбонил" и "N-алкил-N-гидроксиаминокарбонилалкил", означает аминокарбонильный радикал, который является замещенным или незамещенным. Термины "Nалкиламинокарбонил" и "N,N-диалкиламинокарбонил" означают аминокарбонильные радикалы,замещенные одним алкильным радикалом и двумя алкильными радикалами соответственно. Предпочтительным является "низший алкиламинокарбонил", имеющий низшие алкильные радикалы,определенные выше и присоединенные к аминокарбонильному радикалу. Термины "Nариламинокарбонил" и "N-алкил-N-ариламинокарбонил" означают аминокарбонильные радикалы,замещенные соответственно одним арильным радикалом или одним алкильным и одним арильным радикалом. Термин "аминокарбонилалкил" включает алкильные радикалы, замещенные аминокарбонильными радикалами. Термин "амидино" означает радикал -C(=NH)-NH2. Термин "цианоамидино" означает радикал-С(=N-CN)-NH2. Термин "гетероциклилалкил" включает алкильные радикалы, замещенные гетероциклической группой. Более предпочтительными гетероциклилалкильными радикалами являются"низшие гетероциклилалкильные радикалы", имеющие от 1 до 6 атомов углерода, и гетероциклический радикал. Примерами являются такие радикалы, как пирролидинилметил, пиридилметил и тиенилметил. Термин "аралкил" включает арилзамещенные алкильные радикалы. Предпочтительными аралкильными радикалами являются "низшие аралкильные" радикалы, имеющие арильные радикалы, присоединенные к алкильным радикалам с 1-6 атомами углерода. Примерами таких радикалов являются бензил, дифенилметил, трифенилметил, фенилэтил, дифенилэтил и т.п. Арил в указанном аралкиле может быть, кроме того, замещен галогеном, алкилом, алкокси, галогеналкилом, галогеналкокси, гидрокси, амино, ациламино, алкоксикарбонилом, алкилтио и т.п. Термины "бензил" и"фенилметил" являются взаимозаменяемыми. Термин "циклоалкил" включает радикалы, имеющие от трех до десяти атомов углерода. Более предпочтительными циклоалкильными радикалами являются "низшие циклоалкильные" радикалы, имеющие от 3 до 7 атомов углерода. Примерами таких-6 008303 радикалов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п. Термин "циклоалкенил" включает ненасыщенные циклические радикалы, имеющие от 3 до 10 атомов углерода, такие как циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и т.п. Термин"алкилтио" включает радикалы, содержащие прямой или разветвленный алкильный радикал, связанный с двухвалентным атомом серы. Примерами алкилтио являются метилтио (CH3-S-), этилтио,бутилтио и т.п. Термин "алкилсульфинил" включает радикалы, содержащие прямой или разветвленный радикал, связанный с двухвалентным атомом S(=O). Термин "аминоалкил" включает алкильные радикалы, замещенные аминорадикалами. Предпочтительными аминоалкильными радикалами являются "низший аминоалкил", имеющий от 1 до 6 атомов углерода. Примерами являются аминометил, аминоэтил и аминобутил. Термин "алкиламиноалкил" включает аминоалкильные радикалы, имеющие атом азота, замещенный по крайней мере одним алкильным радикалом. Предпочтительным алкиламиноалкильными радикалами являются "низший алкиламиноалкил", имеющий от 1 до 6 атомов углерода, связанных с низшим аминоалкильным радикалом, определенным выше. Термины "N-алкиламино" и "N,N-диалкиламино" означают аминогруппы, замещенные одним алкильным радикалом и двумя алкильными радикалами соответственно. Предпочтительными алкиламинорадикалами являются "низшие алкиламино"-радикалы, имеющие один или два алкильных радикала с 1-6 атомами углерода, связанных с атомом азота. Подходящим "алкиламино" может бытьN,N-диметиламино, N,N-диэтиламино или т.п. Термин "ариламино" означает аминогруппы, замещенные одним или двумя арильными радикалами, такие как N-фениламино. Такие "ариламино"-радикалы могут быть, кроме того, замещены на арильной циклической части этого радикала. Термин "аралкиламино" означает аминогруппы, замещенные одним или двумя аралкильными радикалами, такие как N-бензиламино. Такие "аралкиламино"-радикалы могут быть, кроме того,замещены на арильной циклической части этого радикала. Термины "N-алкил-N-ариламино" и "N-аралкил-N-алкиламино" означают аминогруппы, замещенные одним аралкильным и одним алкильным радикалом, или одним арильным и одним алкильным радикалом соответственно. Термины "N-ариламиноалкил" и "N-аралкиламиноалкил" означают аминогруппы, замещенные одним арильным радикалом или одним аралкильным радикалом, соответственно, где указанные аминогруппы присоединены к алкильному радикалу. Предпочтительными ариламиноалкильными радикалами являются "низший ариламиноалкил", имеющий ариламино-радикал, связанный с алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода. Примерами таких радикалов являются Nфениламинометил и N-фенил-N-метиламинометил. Термины "N-алкил-N-ариламиноалкил" и "N-аралкил-N-алкиламиноалкил" означают N-алкилN-ариламино- и N-алкил-N-аралкиламиногруппы соответственно, где указанная аминогруппа присоединена к алкильным радикалам. Термин "ацил", используемый отдельно или с другими терминами, такими как "ациламино",означает радикал, образованный остатком после удаления гидроксила из органической кислоты. Термин "ациламино" включает аминорадикал, замещенный ацильной группой. Примерами"ациламино"-радикала являются ацетиламино или ацетамидо (СН 3 С(=O)-NH-), где амин может быть, кроме того, замещен алкилом, арилом или аралкилом. Термин "арилтио" включает арильные радикалы, имеющие 6-10 атомов углерода и связанные с двувалентным атомом серы. Примером "арилтио" является фенилтио. Термин "аралкилтио" включает аралкильные радикалы, определенные выше и связанные с двувалентным атомом серы. Примером "аралкилтио" является бензилтио. Термин "арилокси" включает арильные радикалы, определенные выше и связанные с атомом кислорода. Примерами таких радикалов является фенокси. Термин "аралкокси" включает оксисодержащие аралкильные радикалы, связанные посредством атома кислорода с другими радикалами. Предпочтительными аралкоксирадикалами являются"низшие аралкокси", имеющие фенильные радикалы, связанные с низшим алкоксирадикалом, определенным выше. Термин "галогенаралкил" включает арильные радикалы, определенные выше. Термин "карбоксигалогеналкил" включает карбоксиалкильные радикалы, определенные выше, где галогены связаны с алкильной частью. Термин "аралкенил" включает арильные радикалы, связанные с алкенильными радикалами,имеющими от 2 до 10 атомов углерода, такие как фенилбутенил, фенилэтенил или стирил. Подходящие группы и заместители на указанных группах могут быть выбраны из групп, описанных в настоящей заявке. Наиболее подходящими соединениями настоящего изобретения являются 5-(4-фторфенил)-1-(4-метилсульфоксиминилфенил)-3-трифторметил-1 Н-пиразол; 5-(4-хлорфенил)-1-(4-метилсульфоксиминилфенил)-3-трифторметил-1 Н-пиразол;-8 008303 3-(3,4-дихлорфенил)-4-[4-N-(4-метилфенил)сульфонилметилсульфоксиминилфенил]-3 Ноксазол-2-он. Настоящее изобретение также относится к получению новых соединений общей формулы (I),их таутомерных форм, производных, аналогов, фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемых сольватов, где все символы являются такими, как они были определены выше. Указанный способ предусматривает: Окисление соединения формулы (Р) с получением соединения формулы (Q), которое подвергают иминированию подходящими реагентами и получают соединение формулы (I), которое может быть затем превращено в его фармацевтически приемлемые соли, если это необходимо. Подробное описание способа с различными группами G приводится в нижеследующих схемах: Метод В. Меркапто-соединения формулы (Р) могут быть превращены в соответствующие сульфоксиды формулы (Q) посредством взаимодействия с окислителем. Подходящие окислители могут быть выбраны из соединений, которыми являются, но не ограничиваются ими, пероксиды и пероксикислоты и их соли. Подходящий окислитель выбран из Н 2O2, мета-пероксидов Na, K и т.п., оксона, пербората натрия, вольфрамата натрия и т.п., перуксусной кислоты, м-хлорпербензойной кислоты, монопероксифталата магния и т.п. Походящими растворителями являются растворители на основе используемых окислителей, и такие растворители выбраны из воды, уксусной кислоты, ацетонитрила,дихлорметана, ацетона, ТГФ, метанола, этанола и т.п. или их смеси. Температура реакции может составлять от -78 до 40 С, в зависимости от используемого растворителя. Метод С. Сульфоксидные соединения формулы (Q) могут быть превращены в сульфоксиминовые соединения формулы (I) путем взаимодействия с подходящими иминирующими агентами, такими как азотисто-водородная кислота (HN3), которая может быть получена посредством взаимодействияNaN3 с концентрированной серной кислотой в растворителях, таких как СН 2 Сl2, СНСl3 и т.п. Температура может составлять в пределах от -10 С до температуры флегмообразования используемого(ых) растворителя(ей). Альтернативно, сульфоксиды формулы (IV) или (V) могут быть обработаны О-замещенными гидроксиламинами, такими как O-мезитиленсульфонилгидроксиламин (MSH), а затем основанием, таким как KОН, NaOH, NaHCO3 и т.п. Могут быть использованы растворители, такие как СН 2 Сl2, СНСl3. Схема I Соединения общей формулы (IA), где все символы являются такими, как они были определены выше, могут быть получены путем проведения одной или нескольких реакций или комбинаций реакций, проиллюстрированных ниже на схеме I, которые включают:i) реакцию взаимодействия соединения формулы (II), где R2, R4, X1, Х 2, Х 3, Х 4 определены выше, a Hal представляет собой атом галогена, такой как хлор, бром или иод, с арилтиокарбаматом III,с получением соединения формулы (V), после дегидратации промежуточного соединения IV;(ii) реакцию взаимодействия соединения формулы (V) с окисляющим соединением, таким как Н 2 О 2, перкислота и другие окислители, с получением сульфоксида формулы (VI);(iii) реакцию взаимодействия сульфоксида формулы (VI) с соответствующим иминирующим агентом, таким как HN3, O-замещенными гидроксиламинами, такими как O-мезитиленсульфонилгидроксиламин (MSH) и т.п., с получением сульфоксамина формулы (IАа);(iv) необязательно, превращение соединения формулы (IАа) в соединение формулы (IA) с использованием подходящих агентов, с получением соответствующей группы R1. Альтернативно, соединение формулы (VI) может быть превращено в соединение (IA) путем обработки соответствующими агентами;v) при желании, но необязательно, превращение соединения формулы (IАа) или (IA) в фармацевтически приемлемые соли; Реакции, описанные выше в способах (i)-(v), могут быть осуществлены методами, описанными ниже. Метод А. Галогенкетоны формулы (II) могут быть превращены в соответствующие циклические соединения формулы (V) посредством реакции взаимодействия с соединением формулы (II), сначала с получением соединения формулы (IV) в растворителе, таком как спирт, например, метанол, этанол,изопропанол и т.п.; ацетон, ТГФ, диоксан, ацетонитрил, толуол, ксилол и т.п. или их смеси. Температура реакции может варьироваться от комнатной температуры до температуры флегмообразования используемого(ых) растворителя(ей). Соединения формулы (IV) превращают в соответствующее соединение формулы (V) путем дегидратации при кипячении с обратным холодильником в подходящей среде, такой как водная спиртовая среда, содержащая минеральную кислоту, такую как НСl, H2SO4 или Н 3 РO4; при этом, могут быть также использованы органические кислоты, такие какPTSA в органическом растворителе, таком как толуол, ксилол и т.п., а также органическая кислота,такая как уксусная кислота, пропионовая кислота или трифторуксусная кислота. Метод В. Меркапто-соединения формулы (V) могут быть превращены в соответствующие сульфоксиды посредством взаимодействия с окислителем. Подходящие окислители могут быть выбраны из соединений, которыми являются, но не ограничиваются ими, пероксиды и пероксикислоты и их соли. Подходящий окислитель выбран из Н 2O2, мета-пероксидов Na, K и т.п., оксона, пербората натрия,вольфрамата натрия и т.п., перуксусной кислоты, м-хлорпербензойной кислоты, монопероксифталата магния и т.п. Походящими растворителями являются растворители на основе используемых окислителей, и такие растворители выбирают из воды, уксусной кислоты, ацетонитрила, дихлорметана, ацетона, ТГФ, метанола, этанола и т.п. или их смеси. Температура реакции может составлять в пределах от -78 до 40 С, в зависимости от используемого растворителя. Метод С. Сульфоксидные соединения формулы (VI) могут быть превращены в сульфоксиминовые соединения посредством взаимодействия с подходящими иминирующими агентами, такими как азотистоводородная кислота (HN3), которая может быть получена посредством взаимодействия NaN3 с концентрированной серной кислотой в растворителях, таких как СН 2 Сl2, СНСl3 и т.п. Температура может составлять в пределах от -10 С до температуры флегмообразования используемого(ых) растворителя(ей). Альтернативно, сульфоксиды формулы (IV) или (V) могут быть обработаны О-замещенными гидроксиламинами, такими как O-мезитиленсульфонилгидроксиламин (MSH), а затем основанием,таким как KОН, NaOH, NaHCO3 и т.п. Могут быть использованы растворители, такие как СН 2 Сl2,СНСl3. Метод D. Сульфоксимины формулы (IАа) могут быть превращены в соответствующие замещенные соединения формулы (IA) посредством взаимодействия с соответствующими алкилирующими/ацилирующими агентами в присутствии основания. Выбор алкилирующего/ацилирующего агента зависит от нужной группы R1, например, такими агентами могут быть соответствующим образом замещенные алкилгалогениды/ацилгалогениды или ацилангидриды. Если R1=Me, то используется смесь муравьиной кислоты и формальдегида. В качестве растворителей могут быть использованы ДМФ, ДМСО, ацетон, ТГФ, диоксан, толуол, ксилол и т.п. или их смеси. Могут быть также использованы основания, такие как K2 СO3, Na2CO3, NaH, KI, n-BuLi, Et3N или их смеси. Температура реакции может составлять от 0 С до температуры флегмообразования используемого растворителя(ей). Метод Е. Сульфоксидные соединения формулы (VI) могут быть непосредственно превращены в замещенные сульфоксиминовые соединения посредством взаимодействия с подходящими реагентами,- 10008303 такими как тозилазид, хлорамин Т, в растворителях, таких как этанол, метанол и т.п., с последующим подщелачиванием и с образованием групп R1=тозил. Альтернативно, в результате реакции взаимодействия с ариламинами в присутствии t-BuOCl получают N-арилсульфоксимины. Схема II Соединения общей формулы (IB), где все символы являются такими, как они были определены выше, могут быть получены путем проведения одной или нескольких реакции или комбинаций реакций, проиллюстрированных ниже на схеме II, которые включаютi) реакцию взаимодействия соединения общей формулы (VII) по крайней мере с двумя эквивалентами подходящего основания, с последующей обработкой соответствующим сложным эфиром или ангидридом, и с получением спирта общей формулы (VIII);(ii) нагревание соединения общей формулы (VIII) в соответствующем растворителе в присутствии подходящей кислоты с получением соединения общей формулы (IX);(iii) окисление соединения формулы (IX) соответствующими окислителями с получением соединения общей формулы (X);(iv) реакцию взаимодействия сульфоксида формулы (X) с соответствующими агентами, с получением соединения общей формулы (IBb);(v) необязательно, превращение соединения формулы (X) в соединение формулы (IB) с использованием подходящих агентов и с получением соответствующей группы R1. Альтернативно,соединение формулы (IBb) может быть превращено в соединение (IB) с использованием подходящих агентов;vi) при желании, но необязательно, превращение соединений формулы (IBb) или (IB) в фармацевтически приемлемые соли. Реакции, описанные в способах, проиллюстрированных выше на схемах II, могут быть осуществлены нижеследующими методами. Метод F. Оксим формулы (VII) может быть превращен в спирт формулы (VIII) посредством взаимодействия с двумя эквивалентами подходящего основания с получением дианиона, который затем ацилируют. Могут быть использованы основания, такие как n-BuLi, гидрид натрия, LDA, LiHMDS,NaHMDS и т.п. или их смесь. Температура может составлять в пределах от -78 С до комнатной температуры. Предпочтительно, образование дианиона происходит при температуре в пределах от -78 до -40 С. Подходящими ацилирующими агентами являются сложные эфиры, ангидриды, ацилими- 11008303 дазолы и т.п. Реакцию осуществляют в инертной атмосфере с использованием инертных газов, таких как N2, He или Аr. Для получения хорошего продукта и высокого выхода, очень важно, чтобы данная реакция протекала в безводных условиях. Метод G. Спирт формулы (VIII) может быть превращен в изоксазол формулы (IX) путем дегидратации в присутствии кислоты. При этом, могут быть использованы растворители, такие как этанол, ТГФ,толуол, ксилол и т.п. или их смесь. Подходящими кислотами могут быть PTSA, H2SO4, HCl, НВr,камфорсульфоновая кислота, пиридинийпаратолуолсульфоновая кислота и т.п. Для осуществления дегидратации, указанная кислота может быть использована в каталитическом, субстехиометрическом или стехиометрическом количестве. Температура может составлять в пределах от комнатной температуры до температуры флегмообразования растворителя(ей). Метод В. Меркапто-соединение формулы (IX) может быть превращено в сульфоксид формулы (X) посредством взаимодействия с окислителем, как описано выше в методе В схемы I. Метод С. Сульфоксидные соединения формулы (X) могут быть превращены в сульфоксиминовые соединения формулы (IBb) посредством взаимодействия с подходящими иминирующими агентами,как описано выше в методе С схемы I. Метод D. Сульфоксимины формулы (IBb) могут быть превращены в соединения формулы (IB) посредством взаимодействия с подходящими алкилирующими/ацилирующими агентами в присутствии основания, как описано выше в методе D схемы I. Метод Е. Соединения X могут быть непосредственно превращены в соединения формулы (IB) посредством взаимодействия с подходящими реагентами как описано выше в методе Е схемы I, такими как тозилазид, хлорамин Т, в растворителях, таких как этанол, метанол и т.п. с последующим подщелачиванием и получением групп R1=тозил. Альтернативно, в результате реакции взаимодействия с ариламинами в присутствии t-BuOCl получают N-арилсульфоксимины, как описано в методе Е схемы I. Схема III Соединение общей формулы (IС), где все символы являются такими, как они были определены выше, может быть получено способом, проиллюстрированным на схеме III, который предусматривает:i) проведение реакции взаимодействия гидразина общей формулы (XI) с 1,3-дикетоном общей формулы (XII) с получением соединения общей формулы (XIII);(ii) окисление соединения формулы (XIII) подходящим окислителем с получением соединения общей формулы (XIV);(iii) проведение реакции взаимодействия сульфоксида формулы (XIV) с соответствующими агентами с получением соединения общей формулы (IСс);(iv) необязательно, превращение соединения формулы (XIV) в соединение формулы (IС) с использованием подходящих агентов с получением соответствующей группы R1. Альтернативно, соединение формулы (IСс) может быть превращено в соединение (IС) с использованием соответствующих агентов;v) при желании, но необязательно, превращение соединений формулы (IСс) или (IС) в фармацевтически приемлемые соли. Реакции, описанные в способах, проиллюстрированных выше на схеме III, могут быть осуществлены нижеследующими методами. Метод Н. Гидразин формулы (XI) или его кислотно-аддитивные соли могут быть превращены в соединение формулы (XIII) посредством взаимодействия с соответствующим образом замещенными 1,3 дикетонами формулы (XII). При этом могут быть использованы такие реагенты, как ацетат натрия,но они не имеют решающего значения. Могут быть использованы растворители, такие как спирты,например, этанол, метанол, изопропанол и т.п., ТГФ, диоксан, толуол, ксилол, циклогексан, гептан,гексан и т.п. или их смесь. Температура может составлять в пределах от 20 С до температуры флегмообразования растворителя, а предпочтительно от 60 С до температуры флегмообразования растворителя(ей). Инертная атмосфера может поддерживаться с использованием газов N2, He или аргона. Метод В. Пиразоловое соединение формулы (XIII) может быть превращено в сульфоксид формулы(XIV) посредством взаимодействия с окислителем, как описано выше в методе В схемы I. Метод С. Сульфоксидные соединения формулы (XIV) могут быть превращены в сульфоксиминовые соединения формулы (ICс) посредством взаимодействия с подходящими иминирующими агентами,как описано выше в методе С схемы I. Метод D. Сульфоксимины формулы (ICс) могут быть превращены в соединения формулы (IC) посредством взаимодействия с подходящими алкилирующими/ацилирующими агентами в присутствии основания, как описано выше в методе D схемы I. Метод Е. Соединения XIV могут быть непосредственно превращены в соединения формулы (IC) посредством взаимодействия с подходящими реагентами, такими как тозилазид и хлорамин Т, в растворителях, таких как этанол, метанол и т.п. с последующим подщелачиванием и получением группR1=тозил. Альтернативно, в результате реакции взаимодействия с ариламинами в присутствии tBuOCl получают N-арилсульфоксимины, как описано в методе Е схемы I. Схема IV Соединение общей формулы (ID), где все символы являются такими, как они были определены выше,может быть получено способом, проиллюстрированным ниже в схеме IV, который предусматривает:- 13008303 Соединение формулы (XV) в вышепривиденной схеме IV может быть превращено в соединение общей формулы (ID), определенное выше, способом, предусматривающим:i) окисление соединения XV соответствующими окислителями с получением соединения общей формулы (XVI);(ii) проведение реакции взаимодействия сульфоксида формулы (XVI) с соответствующими агентами с получением соединения общей формулы (IDd);(iii) необязательно, превращение соединения формулы (IDd), полученного как описано в стадии (ii), в соединение формулы (ID) с использованием подходящих агентов и с получением соответствующей группы R1;(iv) необязательно, непосредственное превращение соединения формулы (XVI) в соединение формулы (ID) с использованием соответствующих реагентов;(v) при желании, но необязательно, превращения соединения формулы (IDd) или (ID) в фармацевтически приемлемые соли. Соединение общей формулы (ID) может быть получено способом, проиллюстрированным в схеме IV, который включает: Метод В. Лактоновое соединение формулы (XV) может быть превращено в сульфоксид формулы (XVI) посредством взаимодействия с окислителем, как описано выше в методе В схемы I. Метод С. Сульфоксидные соединения формулы (XVI) могут быть превращены в сульфоксиминовые соединения формулы (IDd) посредством взаимодействия с подходящими иминирующими агентами,как описано выше в методе С схемы I. Метод D. Сульфоксимины (IDd) могут быть превращены в соединения формулы (ID) посредством взаимодействия с подходящими алкилирующими/ацилирующими агентами в присутствии основания,как описано выше в методе D схемы I. Метод Е. Соединения XVI могут быть непосредственно превращены в соединения формулы (ID) посредством взаимодействия с подходящими реагентами, такими как тозилазид, хлорамин Т, в растворителях, таких как этанол, метанол и т.п., с последующим подщелачиванием и получением группR1=тозил. Альтернативно, в результате реакции взаимодействия с ариламинами в присутствии tBuOCl получают N-арилсульфоксимины, как описано в методе Е схемы I. Схема V Соединение общей формулы (IE), где все символы являются такими, как они были определены: выше, может быть получено способом, проиллюстрированным ниже в схеме V, который предусматривает:i) проведение реакции взаимодействия соединения формулы (XVII) с соединением формулы(XVIII) с получением соединения формулы (XIX);(ii) окисление соединения формулы (XIX) подходящими окислителями с получением соединения общей формулы (XX);(iii) проведение реакции взаимодействия сульфоксида формулы (XX) с соответствующими агентами с получением соединения общей формулы (IЕе);(iv) необязательно, превращение соединения формулы (IЕе), полученного как описано в стадии(iii), в соединение формулы (IE) с использованием подходящих агентов и с получением соответствующей группы R1;(v) необязательно, непосредственное превращение соединения формулы (XX) в соединение формулы (IE) с использованием подходящих реагентов;(vi) при желании, но необязательно, превращение соединения формулы (IЕе) или (IE) в фармацевтически приемлемые соли. Соединение общей формулы (IE) может быть получено способом, проиллюстрированным на схеме V, который включает: Метод I. Кето-соединение формулы (XVII) может быть превращено в соединение формулы (XIX) посредством взаимодействия с соединением формулы (XVIII). При этом, могут быть использованы такие реагенты, как ацетат аммония. Реакция может быть осуществлена с использованием растворителей, таких как пропионовая кислота, или без использования растворителя. Температура реакции может варьироваться в пределах от комнатной температуры до 150 С или температуры флегмообразования растворителя(ей). Метод В. Пиридиновое соединение формулы (XIX) может быть превращено в сульфоксид формулы(XX) посредством ззаимодействия с окислителем, как описано выше в методе В схемы I. Метод С. Сульфоксидные соединения формулы (XX) могут быть превращены в сульфоксиминовые соединения формулы (IЕе) посредством взаимодействия с подходящими иминирующими агентами,как описано выше в методе С схемы I. Метод D. Сульфоксимины (IEe) могут быть превращены в соединения формулы (IE) посредством взаимодействия с подходящими алкилирующими/ацилирующими агентами в присутствии основания,как описано выше в методе D схемы I. Метод Е. Соединения XX могут быть непосредственно превращены в соединения формулы (IE) посредством взаимодействия с подходящими реагентами, такими как тозилазид, хлорамин Т, в растворителях, таких как этанол, метанол и т.п., с последующим подщелачиванием и получением группR1=тозил. Альтернативно, врезультате реакции взаимодействия с ариламинами в присутствии tBuOCl получают N-арилсульфоксимины, как описано в методе Е схемы I. Схема VI Соединение общей формулы (IF), где все символы являются такими, как они были определены выше,может быть получено способом, проиллюстрированным ниже в схеме VI, который предусматривает:i) проведение реакции взаимодействия гидразина общей формулы (XXII) с 1,3-дикетоном общей формулы (XXI) с получением соединения общей формулы (XXIII);(ii) окисление соединения формулы (XXIII) подходящим окислителем с получением соединения общей формулы (XXIV);(iii) проведение реакции взаимодействия сульфоксида формулы (XXIV) с соответствующими агентами с получением соединения общей формулы (IFf);(iv) необязательно, превращение соединения формулы (XXIV) в соединение формулы (IF) с использованием подходящих агентов и с получением соответствующей группы R1. Альтернативно,соединение формулы (IFf) может быть превращено в соединение (IF) с использованием соответствующих агентов;v) при желании, но необязательно, превращение соединений формулы (IFf) или (IF) в фармацевтически приемлемые соли. Реакции, описанные выше в способах, проиллюстрированных на вышеуказанной схеме VI, могут быть осуществлены методами, описанными ниже. Метод Н. Гидразин формулы (XXII) или его кислотно-аддитивные соли могут быть превращены в соединение формулы (XXIII) посредством взаимодействия с соответствующим образом замещенными 1,3-дикетонами формулы (XXI). При этом могут быть использованы такие реагенты, как ацетат натрия, но они не имеют решающего значения. Могут быть также использованы растворители, такие как спирты, например, этанол, метанол, изопропанол и т.п., ТГФ, диоксан, толуол, ксилол, циклогексан, гептан, гексан и т.п. или их смесь. Температура может составлять в пределах от 20 С до температуры флегмообразования растворителя, а предпочтительно, от 60 С до температуры флегмообразования растворителя(ей). Инертная атмосфера может поддерживаться с использованием газов N2, Не или аргона. Метод В. Пиразоловое соединение формулы (XXIII) может быть превращено в сульфоксид формулы(XXIV) посредством взаимодействия с окислителем, как описано выше в методе В схемы I. Метод С. Сульфоксидные соединения формулы (XXIV) могут быть превращены в сульфоксиминовые соединения формулы (IFf) посредством взаимодействия с подходящими иминирующими агентами,как описано выше в методе С схемы I. Метод D. Сульфоксимины (IFf) могут быть превращены в соединения формулы (IF) посредством взаимодействия с подходящими алкилирующими/ацилирующими агентами в присутствии основания,как описано выше в методе D схемы I. Метод Е. Соединения XXIV могут быть непосредственно превращены в соединения формулы (IF) посредством взаимодействия с подходящими реагентами, такими как тозилазид, хлорамин Т, в растворителях, таких как этанол, метанол и т.п., с последующим подщелачиванием и получением группR1=тозил. Альтернативно, в результате реакции взаимодействия с ариламинами в присутствии tBuOCl получают N-арилсульфоксимины, как описано в методе Е схемы I. Фармацевтически приемлемыми солями, составляющими часть настоящего изобретения, могут быть, но не ограничиваются ими, соли, имеющие группу карбоновой кислоты, если она присутствует в данной молекуле, такие как соли щелочных металлов, например, соли Li, Na и K; соли щелочно-земельных металлов, например, соли Са и Mg; соли органических оснований, таких как лизин,аргинин, гуанидин и их производные, которые могут быть, но необязательно, замещенными, диэтаноламин, холин, трометамин и т.п.; соли аммония или замещенного аммония и соли алюминия. Могут быть использованы кислотно-аддитивные соли, которыми являются, но не ограничиваются ими,сульфаты, бисульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты, бораты, галогенводороды, ацетаты, тартраты, малеаты, фумараты, малаты, цитраты, сукцинаты, пальмоаты, метансульфонаты, бензоаты, салицилаты, гидроксинафтоаты, бензолсульфонаты, аскорбаты, глицерофосфаты, кетоглутараты и т.п. Фармацевтически приемлемые сольваты могут представлять собой гидраты, либо они могут содержать другие растворители кристаллизации, такие как спирты. Следует отметить, что в любой из вышеупомянутых реакций, любая реакционноспособная группа в молекуле субстрата может быть защищена в соответствии со стандартными химическими методами. Подходящими защитными группами в любой из вышеупомянутых реакций являются защитные группы, известные специалистам. Для образования и удаления таких защитных групп могут быть использованы стандартные методы, подходящие для данной защищаемой молекулы. См. T.W.GreeneP.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John WileySons, Inc., 1999, 3rd Ed.,201-245, и цитируемые там работы. Кислотно-аддитивные соли, независимо от их применения, могут быть получены путем обработки кислотами, такими как винная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, яблочная- 16008303 кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, салициловая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, гидроксинафтойная кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, пальмитиновая кислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и т.п., в растворителях, таких как вода, спирты, эфиры, этилацетат, диоксан, ТГФ, ацетонитрил, ДМФ или низший алкилкетон, такой как ацетон или их смеси. В другом своем аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции,содержащей по крайней мере одно из соединений общей формулы (I), его производные, аналоги,таутомерные формы, фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые сольваты,используемые в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями и т.п. Фармацевтические композиции, содержащие соединение настоящего изобретения, могут быть получены стандартными методами, например, как описано в руководстве Remington: the Science andPractice of Pharmacy, 19th Ed., 1995. Такие композиции могут быть приготовлены в стандартных лекарственных формах, таких как капсулы, таблетки, порошки, растворы, суспензии, сиропы, аэрозоли или препараты для местного применения. Они могут содержать подходящие твердые или жидкие носители, либо они могут быть включены в подходящие стерильные среды с образованием растворов или суспензий для инъекций. Такие композиции могут содержать 0,5-20%, а предпочтительно 0,5-10 мас.% активного соединения, а остальную часть составляют фармацевтически приемлемые носители, наполнители, разбавители, растворители и т.п. Благодаря своей смешанной активности по отношению к СOХ-1/СOХ-2, соединения формулы (I) являются хорошими противовоспалительными средствами, а также селективными ингибиторами СОХ-2, обладающими меньшими побочными эффектами, чем НСПВС. Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), которое может быть использовано для лечения человека или животного, а в частности, для устранения болей, снижения температуры или лечения воспаления, для ингибирования индуцированного простаноидами сокращения гладкой мышцы или для предупреждения рака толстой и прямой кишки. Другой целью настоящего изобретения является использование соединения формулы (I) в целях изготовления лекарственного средства для устранения болей, снижения температуры или лечения воспаления, для ингибирования индуцированного простаноидами сокращения гладкой мышцы или для предупреждения рака толстой и прямой кишки. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения воспаления и ассоциированных с воспалениями заболеваний путем введения индивидууму терапевтического количества соединения формулы (I) или его активной соли. Воспаление ассоциируется с рядом патологических состояний. Перечень таких патологических состояний, которые могут быть подвергнуты лечению ингибиторами циклооксигеназы и ингибиторами СОХ-2, приводится, в частности, в патентах США 5604253 и 5908852, а также в WO 9638442, WO 9603392 и WO 9714691. Такими состояниями являются боли, повышенная температура и воспаления при различных состояниях, включая ревматическую лихорадку, симптомы, ассоциированные с гриппом или другими вирусными инфекциями, насморк, боли в нижней части спины и шеи, дисменорею, головную боль, зубную боль, растяжения и повреждения тканей, мышечные спазмы при менструации и преждевременные роды. Такие соединения могут быть использованы для лечения артрита, включая, но не ограничиваясь ими,ревматоидный артрит, спондилоартропатии, подагрический артрит, остеоартрит, системную красную волчанку и ювенильный артрит. Эти соединения могут быть также использованы для лечения кожных воспалительных заболеваний, таких как псориаз, экзема, ожоги и дерматит. Соединения формулы (I) могут быть также использованы в качестве альтернативы стандартным НСПВС, а особенно, в том случае, когда такие нестероидные противовоспалительные лекарственные средства могут иметь противопоказания, например, при лечении пациентов с расстройствами желудочно-кишечного тракта, включая пептические яззы, гастриты, региональный энтерит, язвенный колит, дивертикулы, болезнь Крона, синдром воспаления кишечника и синдром раздраженного кишечника, язвенный колит, кровотечения в области желудочно-кишечного тракта и нарушения свертывания крови, заболевания почек (например, нарушение почечной функции); при лечении пациентов перед хирургической операцией или пациентов, принимающих антикоагулянты, и при лечении пациентов, чувствительных к НСПВС. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут ингибировать опухолевые (неопластические) трансформации клеток и метастатический рост опухолей, а поэтому они могут быть использованы для лечения рака. В частности, настоящее изобретение относится к способу лечения неоплазии опухолевых заболеваний, вызываемых простагландином, путем введения индивидууму терапевтического количества соединения (I). Так, например, соединения настоящего изобретения могут быть использованы для предупреждения и лечения рака, такого как рак толстой и прямой кишки,рак губы, ротовой полости, пищевода, молочной железы, легких, предстательной железы, мочевого- 17008303 пузыря, поджелудочной железы, шейки матки и кожи, а также рак тонкого кишечника, рак желудка,рак яичника, рак шейки матки и т.п. Использование ингибиторов СОХ-2 для лечения вышеупомянутых заболеваний обсуждается в патенте США 5972986, в WO 0076983 и 9714691. Такие соединения могут быть также использованы для лечения воспалений, ассоциированных с такими заболеваниями, как сосудистые заболевания, головные боли при мигрени, нодозный периартериит, тироидит,апластическая анемия, болезнь Ходжкина, склеродома, ревматическая лихорадка, диабет типа I,нейромышечные заболевания суставов, включая тяжелую миастению, заболевание белого вещества,включая рассеянный склероз, саркоидоз, нефротический синдром, синдром Бехчета, полимиозит,гингивит, нефрит, гиперчувствительность, опухание тканей после повреждения, ишемия миокарда и т.п. Указанные соединения могут быть также использованы для лечения глазных болезней, таких как ретинит, ретинопатия, увеит, глазные фотофобии и острое поражение глазных тканей. Эти соединения могут быть также использованы для лечения воспаления легких, такого как воспаление,ассоциированное с вирусными инфекциями и кистозным фиброзом. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения некоторых расстройств центральной нервной системы, таких как кортикальная деменция, включая болезнь Альцгеймера (Bratisl Lek Listy 2001; 102 (3):123-132) и поражение центральной нервной системы, возникающее в результате инсульта, ишемии и травм. Эти соединения могут быть также использованы для ослабления невропатических болей. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в качестве противовоспалительных средств, например, для лечения артрита, при этом, они обнаруживают значительно меньшие побочные эффекты. Эти соединения должны быть эффективными при лечении аллергического ринита, респираторного дистресс-синдрома, синдрома эндотоксинового шока и атеросклероза. Соединения настоящего изобретения могут быть также использованы для лечения расстройств, опосредованных ангиогенезом. Опосредованные ангиогенезом расстройства могут быть подвергнуты лечению ингибиторами циклооксигеназы, как описано в патенте США 6025353 и в WO 0076983. Согласно этим патентам такими заболеваниями являются, например, метастазы, отторжение трансплантата роговицы, неоваскуляризация глаза, диабетическая ретинопатия, ретролентальная фиброплазия, глаукома с неоваскуляризацией, язва желудка, гемангиомы у детей, ангиофиброма носоглотки, бессосудистый некроз кости и эндометриоз. Указанные соединение, помимо их использования для лечения человека, могут быть также использованы в ветеринарии для лечения домашних животных, экзотических животных и сельскохозяйственных животных, включая млекопитающих, грызунов и т.п. Более предпочтительными животными являются лошади, собаки и кошки. Соединения настоящего изобретения могут быть также использованы в комбинированной терапии, частично или полностью, вместо других стандартных противовоспалительных средств, таких как стероиды, НСПВС, ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты рецептора LTB4 и ингибиторыLТА 4-гидролазы. Они могут быть также использованы в комбинированной терапии вместе с опиоидами и другими анальгетиками, включая наркотические анальгетики, антагонисты Mu-рецептора,антагонисты каппа-рецептора, ненаркотические анальгетики, ингибиторы поглощения моноамина,аденозин-регулирующие агенты, производные каннабиноидов, антагонисты вещества Р, антагонисты рецептора нейрокинина-1, блокаторы натриевых каналов и т.п. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения расстройства или состояния, которое может быть осуществлено путем ингибирования СОХ у млекопитающего, а предпочтительно, у человека, кошек, крупного рогатого скота или собак, где указанная фармацевтическая композиция содержит СОХ-ингибирующее эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к способу лечения расстройства или состояния, которое может быть осуществлено путем ингибирования СОХ у млекопитающего, а предпочтительно, у человека, кошек, собак и крупного рогатого скота, где указанный способ предусматривает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении СОХ-ингибирующего эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также относится к способу лечения или к фармацевтической композиции для лечения воспаления и аналогичных заболеваний, где указанный способ предусматривает введение млекопитающему, включая человека, кошек, крупный рогатый скот или собак, соединения формулы (I) настоящего изобретения или его соли. Указанное ингибирующее соединение используется в комбинации с одним или несколькими другими терапевтически активными агентами, описанными ниже.A) При состояниях, где воспаление сустава ассоциируется с бактериальной, грибковой, протозойной и/или вирусной инфекцией, указанное ингибирующее соединение вводят в комбинации с одним или несколькими антибиотиками, противогрибковыми, антипротозойными и/или противовирусными терапевтическими агентами.(i) Если требуется многократное лечение для устранения боли и воспаления, то данное соеди- 18008303 нение должно быть введено в комбинации с ингибиторами или с другими медиаторами воспаления,включающей члены следующих групп соединений: НСПВС, антагонисты H1-рецептора, антагонисты рецепторов кинина-B1 и В 2; ингибиторы простангландинов, выбранные из группы, состоящей из антагонистов PGD-, PGF-, PGI2- и PGE-рецепторов; ингибиторы тромбоксана А 2 (ТХА 2); ингибиторы 5-, 12- и 15-липоксигеназы; ингибиторы лейкотриенов LTC4-, LTD4/LTE4- и LTB4; антиагонистыPAF-рецептора; противовоспалительные глюкокортикоиды; средства против подагры, включая колхицин; ингибиторы ксантин-оксидазы, включая аллопуринол; и средства, способствующие выведению мочевой кислоты, выбранные из пробенецида, сульфинпиразона и бензбромарона.B) При лечении млекопитающих в старом возрасте с гериатрическими расстройствами, указанное соединение вводят в комбинации со средствами, выбранными из группы, состоящей из когнитивных терапевтических средств, антигипертензивных средств и других сердечно-сосудистых средств, выбранных из диуретиков, вазодилататоров, антагонистов -адренергических рецепторов,АСЕ-ингибиторов, взятых отдельно или в комбинации с ингибиторами нейтральной эндопептидазы,предназначенных для предупреждения последствий атеросклероза, гипертензии, ишемии миокарда,стенокардии, застойной сердечной недостаточности и инфаркта миокарда. Для лечения вышеупомянутых заболеваний, соединения формулы (I) могут быть введены, например, перорально, местно или парентерально в виде разовых лекарственных форм, содержащих стандартные нетоксические фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения воспалительных заболеваний, вызываемых цитокинами, а в частности, TNF-, либо путем ингибирования продуцирования TNFконвертирующего фермента или ингибирования действия указанного фермента(ТАСЕ), либо путем ингибирования самого TNF-. В общих чертах доза для введения человеку, предпочтительно, составляет от 0,01 до 100 мг на 1 кг массы тела в день, хотя эта доза может варьировать в зависимости от веса, пола и состояния индивидуума, подвергаемого лечению, тяжести заболевания, подвергаемого лечению; и конкретного способа введения. Однако предпочтительной дозой является доза, составляющая от 0,1 до 10 мг на 1 кг массы тела в день, которая вводится в виде разовых или дробных доз. Для млекопитающих, не являющихся человеком, например, собак, кошек, лошадей или крупного рогатого скота, доза должна составлять примерно от 0,01 до 20,0 мг/кг/день, а более предпочтительно примерно от 0,5 до 8,0 мг/кг/день. Соединения настоящего изобретения могут быть введены отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями любыми способами, указанными ранее,в виде разовых или дробных доз. Более конкретно, новые соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть введены в виде различных лекарственных форм широкого ряда, то есть они могут быть объединены с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями и изготовлены в форме таблеток, капсул, лекарственных лепешек, пастилок, леденцов, порошков,спреев, кремов, жидких мазей, суппозиториев, желе, гелей, паст, лосьонов, твердых мазей, водных суспензий, растворов для инъекций, эликсиров, сиропов и т.п. Такими носителями могут быть твердые разбавители или наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксические органические растворители и т.п. Кроме того, для перорального введения, указанные фармацевтические композиции могут быть соответствующим образом подслащены и/или ароматизированы. В основном,терапевтически эффективные соединения, описанные в настоящем изобретении, присутствуют в указанных композициях в концентрации, составляющей от 5 до 60 мас.%, а предпочтительно от 10 до 50 мас.%. Для перорального введения, таблетки могут быть изготовлены с использованием различных наполнителей, таких как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикалийфосфат и глицин вместе с различными дезинтеграторами, такими как крахмал, а более предпочтительно, кукурузный крахмал, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота,карбонат натрия и некоторые сложные силикаты; вместе со связующими агентами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь; с увлажнителями, такими как, например, глицерин; агентами, замедляющими растворение, такими как, например, парафин; с ускорителями абсорбции, такими как, например, четвертичные аммониевые соединения; со смачивающими агентами, такими как цетиловый спирт и моностеарат глицерина; с абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина. Кроме того, для изготовления таблеток, в качестве смазывающих агентов часто добавляют стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, стеарат кальция, твердые полиэтиленгликоли и их смеси. В случае использования капсул, таблеток и драже, указанная лекарственная форма может также содержать буферирующие агенты. Твердые композиции аналогичного типа могут быть также использованы в качестве наполнителей и носителей в мягких и твердых желатиновых капсулах; при этом, предпочтительными материалами являются лактоза, молочный сахар или высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Активные соединения могут быть также приготовлены в форме микрокапсул с использовани- 19008303 ем одного или нескольких из вышеуказанных наполнителей. Твердые лекарственные формы, а именно таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы могут иметь покрытия и оболочки, такие как энтеросолюбильные покрытия, покрытия, регулирующие высвобождение лекарственного средства,и другие покрытия, хорошо известные специалистам-фармацевтам. В таких твердых лекарственных формах, активное соединение может быть смешано по крайней мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза и крахмал. Они могут также содержать добавки, например, смазывающие агенты для таблеток и другие вещества, например, стеарат магния и микрокристаллическую целлюлозу. В случае капсул, таблеток и драже, указанная композиция может также содержать буферирующие агенты. Эти композиции могут быть приготовлены так, чтобы они высвобождали активный(е) ингредиент(ы) только или преимущественно в определенной области кишечного тракта,необязательно с пролонгированным действием. Это может быть достигнуто с использованием агентов для инкапсулирования, таких как, например, полимерные вещества и воски. Жидкими лекарственными формами для перорального введения являются фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Для такого перорального введения может оказаться желательным объединение активного ингредиента с различными подсластителями или ароматизаторами, а также, при желании, с подкрашивающими веществами или красителями. Разбавители могут быть выбраны из воды, этанола, пропиленгликоля, изопропилового спирта, этилкарбоната, этилацетата, бензилового спирта, бензилбензоата, 1,3-бутиленгликоля, диметилформамида, масел, например, таких как масло из семян хлопчатника, арахисовое масло, кукурузное масло, масло из проростков, оливковое масло, касторовое масло, кунжутное масло и т.п., глицерина, тетрагидрофурфурилового спирта, полиэтиленгликолей и эфиров жирных кислот, таких как сорбитан, и их различных комбинаций. Для введения млекопитающему, не являющемуся человеком, композиция активного вещества может быть соответствующим образом модифицирована. Для парентерального введения, растворы данного соединения получают либо в кунжутном,либо в арахисовом масле или в водном полиэтиленгликоле. Водные растворы, если это необходимо,должны быть соответствующим образом забуферены, а разбавителю сначала следует придать изотоничность. Водные растворы являются подходящими для внутривенного введения, а масляные растворы являются подходящими для внутрисуставного, внутримышечного и подкожного введения. Вышеупомянутые композиции могут быть легко получены в стерильных условиях в соответствии со стандартными методами, хорошо известными специалистам-фармацевтам. Соединения формулы (I) могут быть также введены в виде суппозиториев для ректального или вагинального введения активного ингредиента. Эти композиции могут быть получены путем смешивания активного ингредиента с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым при комнатной температуре (например, при 10-32 С), но становится жидким при температуре прямой кишки и начинает расплавляться в прямой кишке или во влагалище с высвобождением активного ингредиента. Такими веществами являются полиэтиленгликоли, масло какао, основы для суппозиториев и воск. Для буккального введения, данная композиция может быть изготовлена в виде таблеток или пастилок стандартным методом. Лекарственные формы для чрескожного и местного введения могут представлять собой мази,пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи и ингаляторы. Пластыри для чрескожного введения могут быть изготовлены в соответствии со стандартной технологией доставки лекарственного средства и нанесены на кожу млекопитающего, подвергаемого лечению, а предпочтительно,человека или собаки. Если это необходимо, то лекарственные средства могут быть введены пациенту также в виде офтальмических растворов, ушных капель, глазных мазей и порошков. Мази, пасты, кремы и гели, помимо активного ингредиента, могут также содержать наполнители, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакантовая камедь, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевая кислота,тальк, оксид цинка или их смеси. Порошки и спреи, помимо активного вещества, могут содержать наполнители, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок или их смеси. Спреи, кроме того, могут содержать пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды. Соединения настоящего изобретения были протестированы на их биологическую активность в тесте, где в подушечку лапы самцов и самок крыс Wistar вводили карагенан в соответствии со стандартным протоколом, описанным в литературе (Winter et al., Proc. Soc., Exp, Biol. Med., 111, 544Drugs (J.Lombardino, ed. 1985. Описание этого протокола приводится ниже. Крысы Wistar были взяты из экспериментальной лаборатории Научно-исследовательского центра Зидус (Experimental Animal Facility of Zydus Research Centre). Животных содержали в камерах с регулируемыми условиями и давали пищу и воду ad libitum. Все протоколы экспериментов были одобрены Комитетом по этике экспериментов над животными (Institutional Animal EthicsCommittee). Затем животных распределяли по различным группам, каждая из которых содержала по 5-6 животных. После выдерживания животных в условиях голодания, животным контрольной группы вводили через желудочный зонд только носитель, а животным других групп вводили различные дозы тестируемого(ых) вещества(веществ). Каждая крыса получала один и тот же объем композиции, т.е. 2 мл/кг массы тела. Через один час после введения носителя или тестируемого вещества,всем животным под подушечку лапы инъецировали карагенан (1% мас./об. в физиологическом растворе). Через 0, 1, 3 и 5 ч после введения карагенана измеряли объем лапы. Противовоспалительную активность, выражаемую как % ингибирования опухания лапы, вычисляли путем измерения изменения объема лапы через различные интервалы времени после инъекции карагенана по отношению к соответствующим величинам, полученным на 0 ч, с использованием формулы: где PVC = среднее изменение объема лапы у контрольных животных, PVT = среднее изменение объема лапы у обработанных животных. Соединения настоящего изобретения обнаруживали 10-95% ингибирование отека лапы крыс при дозе 30 мг/кг. Соединения настоящего изобретения обладают свойствами анальгетиков и являются эффективными для устранения невропатической боли. Соединения настоящего изобретения ингибируют коферменты СОХ-1 и СОХ-2 в различной степени, как было обнаружено с помощью анализа цельной крови человека (С. Brideau, S. Kargman, S.Liu; Inflammation Research, 45, 68-74(1996. Ингибирующие активности репрезентативных соединений настоящего изобретения приводятся в следующей таблице: Настоящее изобретение подробно описано на нижеследующих примерах, которые приводятся лишь в иллюстративных целях и не должны рассматриваться как ограничение объема изобретения. Спектральные данные 1 Н-ЯМР, представленные в таблицах (см. ниже), были зарегистрированы с использованием спектрометра 300 МГц (Brucker AVANCE-300) и представлены в -величинах. Если это не оговорено особо, то в качестве растворителя для ЯМР использовали CDCl3, а в качестве внутреннего стандарта использовали тетраметилсилан. Препаративный пример 1. 5-(3-Фтор-4-метоксифенил)-1-(4-метилсульфанилфенил)-3-трифторметил-1 Н-пиразол (соединение 14)- 21008303 г), иодида меди (80 мг) и 1,10-фенантролина (576 мг) в ДМФ (30 мл) перемешивали при 90 С в течение 18 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с использованием в качестве элюента 5% этилацетата в петролейном эфире и получали 6,2 г продукта в виде густой жидкости. Стадия 2. Получение 5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1-(4-метилсульфанилфенил)-3-трифторметил-1 Н-пиразола. Смесь 1-(3-фтор-4-метоксифенил)-4,4,4-трифторбутан-1,3-диона (1,0 г) и N-трет-бутоксикарбонил-N-(4-метилтио)фенилгидразина (0,9 г) (полученного как описано выше в стадии 1) в смеси этанола-НСl (25 мл, 12%) нагревали при температуре флегмообразования (с обратным холодильником) в течение 24 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду(50 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3 х 50 мл). Органический экстракт промывали водой(2 х 50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Полученный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием в качестве элюента 2% этилацетата в петролейном эфире и получали 820 мг продукта в виде густой жидкости. Аналогичным образом, в соответствии с вышеописанной методикой были получены нижеследующие соединения, представленные в табл. 1. Таблица 1 К раствору 5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1-(4-метилсульфанилфенил)-3-трифторметил-1 Н-пиразола (соединения 14) (790 мг) в хлороформе (25 мл) при -40 С одной порцией добавляли мхлорпербензойную кислоту (55-75%, 464 мг), и смесь перемешивали при той же температуре в течение одного часа. Реакционную смесь разбавляли хлороформом (50 мл), промывали насыщенным раствором водного бикарбоната натрия (30 мл) и водой (2 х 30 мл), а затем сушили над хлоридом кальция и упаривали при пониженном давлении. Полученный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетат:петролейный эфир, 7:3, и получали 600 мг продукта в виде густой жидкости. Аналогичным образом, в соответствии с вышеописанной методикой были получены нижеследующие соединения, представленные в табл. 2: