Бензконденсированные гетероариламидные производные тиенопиридинов, применяемые в качестве терапевтических агентов, фармацевтические композиции, включающие их, и способы их применения

008255 Описание В данной заявке испрашивается приоритет на основании заявки США 60/389110, поданной 14 июня 2002 г., которая включена в данное описание во всей своей полноте в качестве ссылки для всех целей. Область техники Данное изобретение относится к новому тиенопиридину и новым производным тиенопиридина, которые полезны при лечении гиперпролиферативных заболеваний, таких как злокачественная опухоль, у млекопитающих. Данное изобретение также относится к способу применения таких соединений при лечении гиперпролиферативных заболеваний у млекопитающих, особенно у человека, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения. Уровень техники Известно, что клетки могут становиться злокачественными посредством трансформации части ее ДНК в онкоген (т.е. в ген, который при активации приводит к образованию злокачественных опухолевых клеток). Многие онкогены кодируют белки, которые являются аберрантными тирозинкиназами, способными вызывать трансформацию клеток. Альтернативно, чрезмерная экспрессия обычной протоонкогенной тирозинкиназы также может привести к пролиферативным расстройствам, иногда давая злокачественный фенотип. Рецепторы тирозинкиназ представляют собой большие ферменты, которые охватывают мембрану клетки и имеют внеклеточный домен связывания для факторов роста, таких как фактор роста эпидермиса, трансмембранный домен и внутриклеточную часть, которая действует как киназа по отношению к фосфорилату, определенному тирозиновому остатку белков и, следовательно, влияет на пролиферацию клеток. Описанные выше тирозинкиназы могут быть классифицированы как киназы рецепторы фактора роста (например, EGFR, PDGFR, FGFR и erbВ 2) или не рецепторы (например, c-src и bcr-abl). Известно,что такие киназы часто аберрантно экспрессируются в обычных злокачественных опухолях человека,таких как рак груди, рак желудочно-кишечного тракта, такой как рак толстой кишки, рак прямой кишки или рак желудка, лейкемия и рак яичников, бронхов или поджелудочной железы. Аберрантная активность erbВ 2 отмечена при раке груди, яичников, немалых клеток легкого, поджелудочной железы, желудка и прямой кишки. Также было показано, что рецептор фактора роста эпидермиса (EGFR) мутирует или чрезмерно экспрессируется во многих злокачественных опухолях человека, таких как рак мозга, легких, чешуйчатых клеток, мочевого пузыря, желудка, груди, головы и шеи, пищевода, гинекологических органов и щитовидной железы. Таким образом, полагают, что ингибиторы рецептора тирозинкиназ, такие как соединения настоящего изобретения, полезны в качестве селективных ингибиторов роста злокачественных клеток у млекопитающих. Также было показано, что ингибиторы EGFR могут быть полезны при лечении заболеваний поджелудочной железы и почек (таких как пролиферативный гломерулонефрит и вызванные диабетом болезни почек) и могут снижать успешное внедрение бластоцита и поэтому может применяться в качестве контрацептива. См. публикацию международной заявки WO 95/19970 (опубликована 27 июля 1995 г.), включенную в данное описание в качестве ссылки. Известно, что факторы роста полипептида, такие как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF),имеющие высокое сродство к рецептору инсерт-домен-содержащей киназы человека (KDR) или рецептору киназы 1 печени эмбрионов мышей (FLK-1), были связаны с пролиферацией эндотелиальных клеток и, более конкретно, васкулогенезом и ангиогенезом. См. публикацию международной заявки WO 95/21613 (опубликована 17 августа 1995 г.), включенную в данное описание в качестве ссылки. Агенты,такие как соединения настоящего изобретения, которые способны связываться или модулироватьKDR/FLK-1 рецептор, могут применяться для лечения заболеваний, связанных с васкулогенезом или ангиогенезом, таких как диабет, диабетическая ретинопатия, возрастная дегенерация желтого пятна, гемангиома, глиома, меланома, саркома Капоши и рак яичников, груди, легких, поджелудочной железы, простаты, толстой кишки и эпидермиса. Соединения, которые полезны для лечения гиперпролиферативных заболеваний, также описаны в следующих патентах и заявках: публикация международной заявки на патент РСТ WO 00/38665 (опубликована 6 июля 2001 г.), публикация международной заявки на патент РСТ WO 97/49668 (опубликована 31 декабря 1997 г.), публикация международной заявки на патент РСТ WO 98/23613 (опубликована 4 июня 1998 г.), заявка на патент США 60/360952 (подана 1 марта 2002 г.), заявка на патент США 60/299879 (подана 21 июня 2001 г.), заявка на патент США 09/502129 (подана 10 февраля 2000 г.), заявка на патент США 60/209686 (подана 6 июня 2000 г.), заявка на патент США 60/214373 (подана 28 июня 2000 г.), заявка на патент США 08/953078 (подана 17 октября 1997 г.), патент США 6071935, выданный 6 июня 2000 г., публикация международной заявки на патент РСТ WO 96/30347(опубликована 3 октября 1996 г.), публикация международной заявки на патент РСТ WO 96/40142 (опубликована 19 декабря 1996 г.), публикация международной заявки на патент РСТ WO 97/13771 (опубликована 17 апреля 1997 г.) и публикация международной заявки на патент РСТ WO 95/23141 (опубликована 31 августа 1995 г.). Все указанные выше патенты и заявки включены в данное описание в качестве-1 008255 ссылок во всей своей полноте. Краткое описание изобретения В одном из аспектов данное изобретение относится к соединению, представленному формулой IR15 и R17 независимо являются Н, галогеном или C1-C6 алкилом, незамещенным или замещенным одним или более R5;R11 является Н, C1-C6 алкилом, С 3-C10 циклоалкилом, -C(O)NR12R13, -С(O)(С 6-C10 арилом), -(CH2)t(С 6C10 арилом), -(CH2)t(5-10-членным гетероциклом), -(СН 2)tNR12R13, -SO2NR12R13 или -CO2R12, где указанные фрагменты C1-C6 алкил, -С(О)(C6-C10 арил), -(СН 2)t(С 6-C10 арил), -(СН 2)t(5-10-членный гетероцикл) указанной группы R11 являются незамещенными или замещены одним или более R5; каждый R5 независимо выбирают из галогена, циано, нитро, трифторметокси, трифторметила, азидо, -C(O)R8, -С(O)OR8, -OC(O)R8, -ОС(О)OR8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, -SO2NR6R7, C1-С 6 алкила, C3-C10 циклоалкила, C1-C6 алкиламино, -(CH2)jO(CH2)qNR6R7, -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tOR9,-S(O)j(C1-С 6 алкила), -(CH2)t(С 6-C10 арила), -(CH2)t(5-10-членного гетероцикла), -С(О)(СН 2)t(C6-C10 арила),-(CH2)tO(CH2)j(C6-C10 арила), -(СН 2)tO(CH2)q(5-10-членного гетероцикла), -С(О)(СН 2)t(5-10-членного гетероцикла), -(СН 2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(СН 2)jNR7CH2C(О)NR6R7, -(СН 2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, -(СН 2)jNR7-SO2(CH2)t(5-10-членного гетероцикла), где -(CH2)q- и -(CH2)t- фрагменты указанных групп R5 необязательно включают двойную или тройную углерод-углеродную связь, где t является целым числом от 2 до 6, и алкил, арил и гетероцикл в указанных группах R5 являются незамещенными или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, азидо,-ОН, -C(O)R8, -С(О)OR8, -OC(O)R8, -ОС(О)OR8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, C1-C6 алкила, C3C10 циклоалкила, -(СН 2)t(C6-C10 арила), -(СН 2)t(5-10-членного гетероцикла), -(СН 2)tO(CH2)qOR9 и-(CH2)tOR9; каждый R6 и R7 независимо выбирают из Н, ОН, C1-C6 алкила, C3-C10 циклоалкила, -(CH2)t(C6C10 арила),-(СН 2)t(5-10-членного гетероцикла),-(СН 2)tO(CH2)qOR9,-(СН 2)tCN(CH2)tOR9,9 9 6 7-(СН 2)tCN(CH2)tR и -(CH2)tOR , и алкил, арил и гетероцикл в указанных R и R являются незамещенными или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, циано, нитро, трифторметила, азидо, -C(O)R8, -С(O)OR8, -CO(O)R8, -ОС(О)OR8, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10,-NR9R10, C1-С 6 алкила, -(CH2)t(C6-C10 арила), -(СН 2)t(5-10-членного гетероцикла), -(СН 2)tO (CH2)qOR9 и-(CH2)tOR9, где если R6 и R7 оба присоединены к одному и тому же атому азота, то R6 и R7 не оба связаны с атомом азота непосредственно через атом кислорода; каждый R8 независимо выбирают из Н, C1-C6 алкила, C3-C10 циклоалкила, -(СН 2)t(C6-C10 арила) и-(СН 2)t(5-10-членного гетероцикла); каждый R9 и R10 независимо выбирают из Н, -OR6, C1-С 6 алкила и С 3-C10 циклоалкила; где j является целым числом от 0 до 2, t является целым числом от 0 до 6, q является целым числом от 2 до 6; и каждый R12 и R13 независимо выбирают из Н, C1-С 6 алкила, C3-C10 циклоалкила, -(СН 2)t(C3C10 циклоалкила), -(СН 2)t(C6-C10 арила), -(СН 2)t(5-10-членного гетероцикла), -(СН 2)tO(CH2)qОR9- и-(CH2)tOR9, и алкил, арил и гетероцикл в указанных группах R12 и R13 являются незамещенными или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5, или R12 и R13, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С 5-Сцазабициклическое, азиридинильное, азетидинильное, пирролидинильное, пиперидильное, пиперазинильное, морфолинильное, тиоморфолинильное, изохинолинильное или дигидроизохинолинильное кольцо, где указанное С 5-C9 азабициклическое,азиридинильное, азетидинильное, пирролидинильное, пиперидильное, пиперазинильное, морфолиниль-2 008255 ное, тиоморфолинильное, изохинолинильное или дигидроизохинолинильное кольцо является незамещенным или замещено одним или более заместителями R5, где R12 и R13 не оба связаны с атомом азота непосредственно через атом кислорода; или их пролекарствам, или фармацевтически приемлемым солям или сольватам указанных соединений и указанных пролекарств. В одном из вариантов соединения формулы I R11 является -(CH2)t(5-10-членным гетероциклом),-С(О)NR12R13, -SO2NR12R13 или -CO2R12, где указанная -(СН 2)t(5-10-членный гетероцикл) группы R11 является незамещенным или замещен одним или более R5; и где каждый R12 и R13 независимо выбирают из Н, C1-C6 алкила, C3-C10 циклоалкила, -(СН 2)t(C3-C10 циклоалкила), -(СН 2)t(C6-C10 арила), -(СН 2)t(5-10 членного гетероцикла), -(СН 2)tO(CH2)qOR9- и -(CH2)tOR9, и алкил, арил и гетероцикл в указанных R12 иR13 являются незамещенными или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из групп R5, или R12 и R13, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуютC5-C9 азабициклическое, азиридинильное, азетидинильное, пирролидинильное, пиперидильное, пиперазинильное, морфолинильное, тиоморфолинильное, изохинолинильное или дигидроизохинолинильное кольцо, где указанное С 5-C9 азабициклическое, азиридинильное, азетидинильное, пирролидинильное,пиперидильное, пиперазинильное, морфолинильное, тиоморфолинильное, изохинолинильное или дигидроизохинолинильное кольцо является незамещенным или замещено одним или более заместителями R5,где R12 и R13 не оба связаны с атомом азота непосредственно через атом кислорода. В другом варианте соединения формулы I R11 является -(СН 2)t(5-10-членным гетероциклом) и-С(О)NR12R13. В еще одном варианте соединения формулы I R11 является -С(O)NR12R13, где R12 и R13 независимо выбирают из Н, C1-С 6 алкила, С 3-C10 циклоалкила, -(СН 2)t(C3-C10 циклоалкила), -(СН 2)t(C6-C10 арила),-(СН 2)t(5-10-членного гетероцикла), -(СН 2)tO(CH2)qOR9- и -(CH2)tOR9, где t равно целому числу от 0 до 6,q равно целому числу от 2 до 6, и алкил, арил и гетероцикл в указанных R12 и R13 являются незамещенными или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5, или R12 и R13, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют C5-C9 азабициклическое, азиридинильное, азетидинильное, пирролидинильное, пиперидильное, пиперазинильное, морфолинильное, тиоморфолинильное, изохинолинильное или дигидроизохинолинильное кольцо, где указанное C5-C9 азабициклическое, азиридинильное, азетидинильное, пирролидинильное, пиперидильное, пиперазинильное,морфолинильное, тиоморфолинильное, изохинолинильное или дигидроизохинолинильное кольцо является незамещенным или замещено 1-5 заместителями R5, где R12 и R13 не оба связаны с атомом азота непосредственно через атом кислорода. В еще одном варианте соединения формулы I R11 является -С(О)NR12R13, где R12 и R13, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют C5-C9 азабициклическое, азиридинильное,азетидинильное, пирролидинильное, пиперидильное, пиперазинильное, морфолинильное, тиоморфолинильное, изохинолинильное или дигидроизохинолинильное кольцо, где указанное С 5-C9 азабициклическое, азиридинильное, азетидинильное, пирролидинильное, пиперидильное, пиперазинильное, морфолинильное, тиоморфолинильное, изохинолинильное или дигидроизохинолинильное кольцо является незамещенным или замещено 1-5 заместителями R5. В еще одном варианте соединения формулы I R11 является -С(О)NR12R13, где R12 и R13, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное, пиперидильное, пиперазинильное, морфолинильное, тиоморфолинильное, изохинолинильное или дигидроизохинолинильное кольцо, где указанное пирролидинильное, пиперидильное, пиперазинильное, морфолинильное, тиоморфолинильное, изохинолинильное или дигидроизохинолинильное кольцо является незамещенным или замещено 1-5 заместителями R5. В еще одном варианте соединения формулы I R11 является -С(О)NR12R13, где R12 и R13, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное, пиперидильное, пиперазинильное, морфолинильное или тиоморфолинильное кольцо, где указанное пирролидинильное, пиперидильное, пиперазинильное, морфолинильное или тиоморфолинильное кольцо является незамещенным или замещено 1-5 заместителями R5. В еще одном варианте соединения формулы I R11 является -С(О)NR12R13, где R12 и R13, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное или пиперидильное кольцо, где указанное пирролидинильное или пиперидильное кольцо является незамещенным или замещено 1-5 заместителями R5. В еще одном варианте соединения формулы I R11 является -С(O)NR12R13, где R12 и R13, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное кольцо, где указанное пирролидинильное кольцо является незамещенным или замещено 1-5 заместителями R5. В еще одном варианте соединения формулы I R11 является -С(O)NR12R13, где R12 и R13, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидин-1-ильное кольцо, где указанное пирролидин-1-ильное кольцо является незамещенным или замещено 1-5 заместителями R5. В еще одном варианте соединения формулы I R11 является -(СН 2)t(5-10-членным гетероциклом), где указанный -(СН 2)t(5-10-членный гетероцикл) является незамещенным или замещен 1-5 группами R5.-3 008255 В еще одном варианте соединения формулы I R11 является -(СН 2)t(5-8-членным гетероциклом), где указанный -(СН 2)t(5-8-членный гетероцикл) является незамещенным или замещен 1-5 группами R5. В еще одном варианте соединения формулы I R11 является -(СН 2)t(5-6-членным гетероциклом), где указанный -(CH2)t(5-6-членный гетероцикл) является незамещенным или замещен 1-5 группами R5. В еще одном варианте соединения формулы I R11 является -(СН 2)t(5-членным гетероциклом), где указанный -(СН 2)t(5-членный гетероцикл) является незамещенным или замещен 1-5 группами R5. В еще одном варианте соединения формулы I R11 является -(СН 2)tтиазолилом, где t равно целому числу от 0 до 6, и где указанный -(CH2)tтиазолил является незамещенным или замещен 1-5 группами R5. В еще одном варианте соединения формулы I R11 является тиазолилом, где указанный тиазолил является незамещенным или замещен 1-5 группами R5. В еще одном варианте соединения формулы I R11 является имидазолилом, где указанный имидазолил является незамещенным или замещен 1-5 группами R5. Данное изобретение также относится к соединениям, представленным формулой II-S-; и где R11 такой, как определено для указанных соединений, пролекарств, метаболитов, солей или сольватов указанных соединений формулы I, или их пролекарствам или метаболитам, фармацевтически приемлемым солям или сольватам указанных соединений, указанных пролекарств или указанных метаболитов. В одном варианте R16 является метилом. В другом варианте R14 является метилом. Данное изобретение также относится к соединениям, представленным формулой IIIR11 является гетероциклической или гетероарильной группой, незамещенной или замещенной одной или более группами, выбранными из -С(О)OR8, C1-C6 алкила и -(CH2)tOR9, где t равно целому числу от 0 до 6; каждый R8 независимо выбирают из Н, C1-С 6 алкила, С 3-C10 циклоалкила, -(СН 2)t(С 6-C10 арила) и-(СН 2)t(5-10-членного гетероцикла), где t равно целому числу от 0 до 6; каждый R9 независимо выбирают из Н, C1-С 6 алкила и С 3-C10 циклоалкила; С 3-С 10 циклоалкила; или их пролекарствам, фармацевтически приемлемым солям или сольватам указанных соединений и указанных пролекарств. В другом варианте данное изобретение относится к соединению, представленному формулой IVR11 является гетероциклической или гетероарильной группой, незамещенной или замещенной одной или более группами, выбранными из -С(О)OR8, C1-С 6 алкила и -(CH2)tOR9, где t равно целому числу от 0 до 6; каждый R8 независимо выбирают из Н, C1-С 6 алкила, С 3-С 10 циклоалкила, -(CH2)t(С 6-С 10 арила) и-(СН 2)t(5-10-членного гетероцикла), где t равно целому числу от 0 до 6; каждый R9 независимо выбирают из Н, C1-С 6 алкила и С 3-С 10 циклоалкила; или их пролекарствам или метаболитам, фармацевтически приемлемым солям или сольватам указанных соединений, указанных пролекарств или указанных метаболитов. Указанные выше соединения формул II, III и IV могут применяться для получения указанного выше соединения формулы I. В другом варианте данное изобретение включает соединения, выбранные из группы, включающей или их пролекарства или метаболиты, или фармацевтически приемлемые соли или сольваты указанных соединений, указанных пролекарств или указанных метаболитов.-6 008255 Пациенты, которые могут получать лечение соединениями формулы I и их пролекарствами, фармацевтически приемлемыми солями или сольватами указанных соединений и указанных пролекарств, согласно способам настоящего изобретения включают, например, пациентов, которым был поставлен такой диагноз, как псориаз, ДГП, рак легких, рак глаз, рак костей, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы и шеи, кожная и внутриглазная меланома, рак матки, рак яичников, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак толстой кишки, рак груди, гинекологические опухоли (например,саркома матки, карцинома фаллопиевых труб, карцинома эндометрия, карцинома шейки матки, карцинома вагины или карцинома вульвы), болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы (например, рак щитовидной железы, околощитовидной железы или надпочечников),саркома мягких тканей, рак уретры, рак пениса, рак простаты, хроническая или острая лейкемия, твердые опухоли у детей, лимфоцитные лимфомы, рак мочевого пузыря, рак почек или мочеточника (например,карцинома клеток почек, карцинома почечной лоханки) или неоплазмы центральной нервной системы(например, первичная лимфома ЦНС, опухоли спинного мозга, глиомы ствола мозга или аденомы слизистых). Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его пролекарства, и способам лечения аномального роста клеток посредством введения пролекарств соединений формулы I. Соединения формулы I,имеющие свободную аминогруппу, амидогруппу, гидроксигруппу или карбоксильную группу, могут быть превращены в пролекарства. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для лечения гиперпролиферативных заболеваний у млекопитающих, которые содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его пролекарства, фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения и указанного пролекарства, и фармацевтически приемлемый носитель. В одном варианте,указанная фармацевтическая композиция предназначена для лечения злокачественных опухолей, таких как рак мозга, легких, офтальмологических органов, чешуйчатых клеток, мочевого пузыря, желудочнокишечного тракта, груди, головы, шеи, почек, яичников, простаты, проктологических органов, пищевода,гинекологических органов или щитовидной железы. В другом варианте указанная фармацевтическая композиция предназначена для лечения незлокачественных пролиферативных заболеваний, таких как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз) или простаты (например, доброкачественная гипертрофия простаты (ДГП. Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний поджелудочной железы или почек (включая пролиферативный гломерулонефрит и вызванную диабетом болезнь почек) у млекопитающих, которая содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его пролекарства, фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения и указанного пролекарства, и фармацевтически приемлемый носитель. Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для профилактики имплантации бластоцита у млекопитающих, которая содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его пролекарства, фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения и указанного пролекарства, и фармацевтически приемлемый носитель. Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний,связанных с васкулогенезом или ангиогенезом у млекопитающих, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его пролекарства, фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения и указанного пролекарства, и фармацевтически приемлемый носитель. В одном варианте указанная фармацевтическая композиция предназначена для лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей ангиогенез опухоли, хронические воспалительные заболевания,такие как ревматоидный артрит, атеросклероз, заболевания кожи, такие как псориаз, экзема и склеродерма, диабет, диабетическую ретинопатию, ретинопатию при преждевременных родах, возрастную дегенерацию желтого пятна, гемангиому, глиому, меланому, саркому Капоши и рак яичников, груди, легких,поджелудочной железы, простаты, прямой кишки и эпидермиса. Данное изобретение также относится к способу лечения гиперпролиферативных заболеваний у млекопитающих, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его пролекарства, фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения и указанного пролекарства. В одном варианте указанный способ относится к лечению злокачественных опухолей, таких как рак мозга, офтальмологических органов, чешуйчатых клеток, мочевого пузыря, желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, груди, головы,шеи, пищевода, простаты, проктологических органов, легких, почек, яичников, гинекологических органов или щитовидной железы. В другом варианте указанный способ относится к лечению нераковых пролиферативных заболеваний, таких как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз) или простаты (например, доброкачественная гипертрофия простаты (ДГП. Данное изобретение также относится к способу лечения гиперпролиферативных заболеваний у млекопитающих, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его пролекарства, фармацевтически приемлемой соли или-7 008255 сольвата указанного соединения и указанного пролекарства в сочетании с противоопухолевым агентом,выбранным из группы, включающей митотические ингибиторы, алкилирующие агенты, антиметаболиты,вставочные антибиотики, ингибиторы фактора роста, ингибиторы клеточного цикла, ферменты, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологического ответа, антигормоны и антиандрогены. Лечение гиперпролиферативных заболеваний у млекопитающих, которое включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества ингибитора тирозинкиназы рецептора VEGF, может привести к постепенному увеличению кровяного давления. Соединения настоящего изобретения могут применяться в сочетании с антигипертензивным средством, таким как NORVASC илиPROCARDIA XL, выпускаемым на рынок фирмой Pfizer, для применения в лечении гиперпролиферативных расстройств у млекопитающих. Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний,связанных с васкулогенезом или ангиогенезом у млекопитающих, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения, пролекарства, метаболита, соли или сольвата по п.1 формулы изобретения, терапевтически эффективное количество соединения, пролекарства, метаболита, соли или сольвата антигипертензивного средства, и фармацевтически приемлемый носитель. Данное изобретение также включает фармацевтическую композицию для ингибирования аномального роста клеток у млекопитающих, включая человека, которая содержит количество соединения формулы I или его пролекарства, фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения и указанного пролекарства, эффективное для ингибирования фарнезилпротеинтрансферазы, и фармацевтически приемлемый носитель. Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для ингибирования аномального роста клеток у млекопитающих, которая содержит количество соединения формулы I или его пролекарства, фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения и указанного пролекарства, в сочетании с количеством химиотерапевтического агента, где количество соединения,соли, сольвата или пролекарства в сочетании с химиотерапевтическим агентом являются эффективным для ингибирования аномального роста клеток. Многие химиотерапевтические агенты известны в данной области. В одном варианте, химиотерапевтический агент выбирают из группы, включающей митотические ингибиторы, алкилирующие агенты, антиметаболиты, вставочные антибиотики, ингибиторы фактора роста, ингибиторы клеточного цикла, ферменты, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологического ответа, антигормоны, например, антиандрогены. Данное изобретение также относится к способу ингибирования аномального роста клеток у млекопитающих, где способ включает введение млекопитающему количества соединения формулы I или его пролекарства, фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения и указанного пролекарства, в сочетании с радиотерапией, где количество данного соединения, соли, сольвата или пролекарства в сочетании с радиотерапией является эффективным для ингибирования аномального роста клеток у млекопитающих. Методики проведения радиотерапии известны в данной области, и эти методики могут применяться в сочетанной терапии, описанной выше. Введение соединения настоящего изобретения в такой сочетанной терапии может быть определено, как описано ниже. Полагают, что соединения формулы I могут делать аномальные клетки более чувствительными к действию радиации с целью прекращения и/или ингибирования роста таких клеток. Следовательно, данное изобретение также относится к способу сенсибилизации аномальных клеток у млекопитающих для лечения радиацией, который включает введение млекопитающему количества соединения формулы I или его пролекарства, фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения и указанного пролекарства, где данное количество является эффективным для сенсибилизации аномальных клеток для лечения радиацией. Количество соединения, соли, сольвата или пролекарства в данном способе может быть определено методом установления эффективных количеств таких соединений, представленным ниже. Данное изобретение также относится к способу и к фармацевтической композиции для ингибирования аномального роста клеток у млекопитающих, которая содержит количество соединения формулы I или его пролекарства, фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения и указанного пролекарства, или его меченного изотопами производного, и количество одного или более веществ,выбранных из антиангиогенетических агентов, ингибиторов преобразования сигнала и антипролиферативных агентов. Антиангиогенетические агенты, такие как ингибиторы ММР-2 (матрикс-металлопротеиназы 2), ингибиторы ММР-9 (матрикс-металлопротеиназы 2) и ингибиторы COX-II (циклооксигеназы II), могут применяться в сочетании с соединением формулы I и фармацевтическими композициями, описываемыми в данном описании. Примеры полезных ингибиторов СОХ-II включают CELEBREX (алекоксиб), вальдекоксиб и рофекоксиб. Примеры полезных ингибиторов матрикс-металлопротеиназы описаны в WO 96/33172 (опубликована 24 октября 1996 г.), WO 96/27583 (опубликована 7 марта 1996 г.), заявке на европейский патент 97304971.1 (подана 8 июля 1997 г.), заявке на европейский патент 99308617.2-8 008255 августа 1998 г.), WO 98/33768 (опубликована 6 августа 1998 г.), WO 98/30566 (опубликована 16 июля 1998 г.), публикации европейского патента 606046 (опубликован 13 июля 1994 г.), публикации европейского патента 931788 (опубликован 28 июля 1999 г.), WO 90/05719 (опубликована 31 мая 1990 г.), WO 99/52910 (опубликована 21 октября 1999 г.), WO 99/52889 (опубликована 21 октября 1999 г.), WO 99/29667 (опубликована 17 июня 1999 г.), международной заявке РСТPCT/IB98/01113 (поданной 21 июля 1998 г.), заявке на европейский патент 99302232.1 (поданной 25 марта 1999 г.), заявке на патент Великобритании 9912961.1 (поданной 3 июня 1999 г.), предварительной заявке на патент США 60/148464 (поданной 12 августа 1999 г.), патенте США 5863949 (выданном 26 января 1999 г.), патенте США 5861510 (выданном 19 января 1999 г.) и публикации европейского патента 780386 (опубликованной 25 июня 1997 г.), все из которых включены в данное описание в качестве ссылки во всей своей полноте. Предпочтительные ингибиторы ММР-2 и ММР-9 включает те, которые обладают незначительным действием или отсутствием действия в отношении ингибирования ММР-1. Более предпочтительными являются те, которые селективно ингибируют ММР-2 и/или ММР-9 по отношению к другим матриксметаллопротеиназам (например, ММР-1, ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-6, ММР-7, ММР-8, ММР-10,ММР-11, ММР-12 и ММР-13). Некоторые специфические примеры ингибиторов ММР, полезных в соответствии с данным изобретением, включают приномастат, RO 32-3555, RS 13-0830 и соединения, перечисленные в следующем списке: 3-4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоилциклопентил)амино]пропионовая кислота; гидроксиамид 3-экзо-3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3 карбоновой кислоты; гидроксиамид (3R,2R) 1-[4-(2-хлор-4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-3-гидрокси-3-метилпиперидин-2-карбоновой кислоты; гидроксиамид 4-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты; 3-4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоилциклобутил)амино]пропионовая кислота; гидроксиамид 4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты; гидроксиамид (R) 3-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-3-карбоновой кислоты; гидроксиамид (2R,3R) 1-[4-(4-фтор-2-метилбензилокси)бензолсульфонил]-3-гидрокси-3-метилпиперидин-2-карбоновой кислоты; 3-4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоил-1-метилэтил)амино]пропионовая кислота; 3-4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(4-гидроксикарбамоилтетрагидропиран-4-ил)амино]пропионовая кислота; гидроксиамид 3-экзо-3-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3 карбоновой кислоты; гидроксиамид 3-эндо-3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3 карбоновой кислоты; и гидроксиамид (R) 3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты указанных соединений. Другие антиангиогенетические агенты, включая другие ингибиторы СОХ-II и другие ингибиторы ММР также могут применяться в соответствии с данным изобретением. Данное изобретение также относится к способу лечения заболеваний, связанных с васкулогенезом или ангиогенезом у млекопитающих, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, пролекарства, метаболита, соли или сольвата по п.1 формулы изобретения, в сочетании с терапевтически эффективным количеством антигипертензивного средства. Соединение формулы I также может применяться с ингибиторами сигнальной трансдукции, такими как агенты, которые могут ингибировать ответ EGFR (рецептор фактора роста эпидермиса), такие как антитела EGFR, антитела EGF и молекулы, которые являются ингибиторами EGFR; ингибиторы VEGF(фактор роста эндотелия сосудов), такие как рецепторы и молекулы VEGF, которые могут ингибироватьVEGF; и ингибиторы рецептора erbВ 2, такие как органические молекулы или антитела, которые связываются с рецептором erbВ 2, например, HERCEPTIN (Genentech, Inc. из South San Francisco, California,USA). Ингибиторы EGFR описаны в, например, WO 95/19970 (опубликована 27 июля 1995 г.), WO 98/14451 (опубликована 9 апреля 1998 г.), WO 98/02434 (опубликована 22 января 1998 г.), и патенте США 5747498 (выдан 5 мая 1998 г.), и такие вещества могут применяться в соответствии с данным изобретением, как описано в данном описании. Ингибирующие EGFR агенты включают, но не ограничива-9 008255 ются ими, моноклональные антитела С 225 и анти-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated of New(Medarex Inc. of Annandale, New Jersey, USA) и OLX-103 (MerckCo. of Whitehouse Station, New Jersey,USA), VRCTC-310 (Ventech Research) и токсин синтеза EGF (Seragen Inc. of Hopkinton, Massachusetts). Эти и другие ингибирующие EGFR агенты могут применяться в соответствии с данным изобретением. Ингибиторы VEGF, например, SU-5416 и SU-6668 (Sugen Inc. of South San Francisco, California,USA) также могут быть объединены с соединением настоящего изобретения. Ингибиторы VEGF описаны в, например, WO 99/24440 (опубликована 20 мая 1999 г.), международной заявке PCT/IB99/00797(опубликована 3 декабря 1998 г.), WO 98/02438 (опубликована 22 января 1998 г.), WO 99/16755 (опубликована 8 апреля 1999 г.), и WO 98/02437 (опубликована 22 января 1998 г.), которые включены в данное описание в качестве ссылки во всей своей полноте. Другие примеры некоторых ингибиторов VEGF,применяемых в соответствии с данным изобретением, включают IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA); и анти-VEGF моноклональные антитела от Genetech, Inc. of South San Francisco, California; и ангиозим, синтетический рибозим от Ribozyme (Boulder, Colorado) и Chiron (Emeryville, California). Эти и другие ингибиторов VEGF могут применяться в соответствии с данным изобретением, как описано в данном описании. Ингибиторы рецептора erbВ 2, такие как GW-282974 (Glaxo Wellcome plc.) и моноклональные антитела AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, USA), и 2 В-1 (Chiron) также могут быть объединены с соединением настоящего изобретения, например, те, которые описаны в WO 98/02434 (опубликована 22 января 1998 г.), WO 88/35146 (опубликована 15 июля 1999 г.), WO 99/35132(опубликована 15 июля 1999 г.), WO 98/02437 (опубликована 22 января 1998 г.), WO 97/13760 (опубликована 17 апреля 1997 г.), WO 95/19970 (опубликована 27 июля 1995 г.), патенте США 5587458 (выдан 24 декабря 1996 г.) и патенте США 5877305 (выдан 2 марта 1999 г.), которые включены в данное описание в качестве ссылки во всей своей полноте. Ингибиторы рецептора erbВ 2, применяемые в соответствии с данным изобретением, также описаны в предварительной заявке на патент США 60/117341, поданной 27 января 1999 г. и предварительной заявке на патент США 60/117346, поданной 27 января 1999 г., которые включены в данное описание в качестве ссылки во всей своей полноте. Ингибиторы рецептора erbВ 2 и вещества, описанные в указанных выше заявках РСТ, патентах США и предварительных заявках на патент США, а также другие соединения и вещества, которые ингибируют рецептор erbВ 2, могут применяться вместе с соединениями настоящего изобретения. Соединения настоящего изобретения также могут применяться вместе с другими агентами, применяемыми при лечении аномального роста клеток или рака, включая, но не ограничиваясь ими, агенты,способные улучшать противоопухолевую иммунную реакцию, такие как антитела CTLA4 (цитотоксический лимфоцитный антиген 4), и другие агенты, способные блокировать CTLA4; и антипролиферативные агенты, такие как другие ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, и подобные. Определенные антитела CTLA4, которые могут применяться в соответствии с данным изобретением, включают те, которые описаны в предварительной заявке на патент США 60/113647 (подана 23 декабря 1998 г.), которая включена в данное описание в качестве ссылки во всей своей полноте, однако, другие антитела CTLA4 также могут применяться в соответствии с данным изобретением. Данное изобретение также включает меченые изотопами соединения, которые идентичны соединениям, охваченным формулой I, за исключением того, что один или более атомов заменены атомом,имеющим атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа,обычно существующего в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения настоящего изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора,такие как 2 Н, 3 Н, 13 С, 14 С, 15N, 18O, 17O, 31 Р, 32 Р, 35S, 18F и 36 Сl, соответственно. Соединения настоящего изобретения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли или сольваты указанных соединений и указанных пролекарств, которые содержат указанные выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, включены в объем данного изобретения. Определенные меченые изотопами соединения настоящего изобретения, например, те, в которые введены такие радиоактивные изотопы, как 3 Н и 14 С, применяются в лекарственных средствах и/или в исследованиях распределения субстрата ткани. Тритированные, например 3 Н, и углерод-14, например 14 С, изотопы особенно предпочтительны из-за простоты их получения и обнаружения. Далее, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2 Н, могут дать определенные терапевтические преимущества благодаря большей метаболической стойкости, например, увеличенного периода полураспада in vivo, или пониженной дозировке и, следовательно, они могут быть предпочтительны в некоторых случаях. Меченые изотопами соединения формулы I, II, III иIV настоящего изобретения и их пролекарства обычно могут быть получены способами, приведенными на схемах и/или в примерах, представленных ниже, замещением легко доступным меченым изотопами- 10008255 реагентом не меченного изотопами реагента. Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты могут независимо применяться в паллиативной неоадъювантной/адъювантной терапии для облегчения симптомов, связанных с заболеваниями, указанными выше, а также симптомов, связанных с аномальным ростом клеток. Такая терапия может представлять собой монотерапию или может проводиться в сочетании с химиотерапией и/или иммунотерапией. Термины аномальный рост клеток и гиперпролиферативное заболевание в данном описании являются взаимозаменяемыми. Аномальный рост клеток в данном описании относится к росту клеток, который не зависит от нормальных регуляторных механизмов (например, потеря контактного ингибирования), включая аномальный рост нормальных клеток и рост аномальных клеток. Это включает, но не ограничивается ими,аномальный рост: (1) опухолевых клеток (опухолей), доброкачественных и злокачественных, экспрессирующих активированный Ras онкоген; (2) опухолевых клеток, доброкачественных и злокачественных, в которых Ras белок активирован в результате онкогенной мутации в другом гене; (3) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, в которых имеет место аберрантная активация Ras. Примеры таких доброкачественных пролиферативных заболеваний включают псориаз,доброкачественную гипертрофию простаты, вирус папилломы человека (ВПЧ) и рестеноз. Аномальный рост клеток также относится к и включает аномальный рост клеток, доброкачественных и злокачественных, вследствие активности фермента фарнезилпротеинтрансферазы. Термин лечить в данном описании, если не указано иначе, означает изменение в обратную сторону, облегчение, ингибирование развития или профилактику расстройства или состояния, к которому применяется указанный термин, или одного или более симптомов такого расстройства или состояния. Термин лечение в данном описании относится к действию лечения в смысле термина лечить, определенного выше. Термин галоген в данном описании, если не указано иначе, относится к фтору, хлору, брому или йоду. Предпочтительными группами галогена является фтор, хлор и бром. Термин алкил в данном описании, если не указано иначе, относится к насыщенным одновалентным углеводородным радикалам, имеющим прямую, циклическую или разветвленную структуру. Термин алкокси в данном описании, если не указано иначе, означает О-алкильные группы, где алкил такой, как определено выше. Термин арил в данном описании, если не указано иначе, означает органический радикал, производный от ароматического углеводорода удалением одного атома водорода, такой как фенил или нафтил. Термин гетероциклическая группа в данном описании, если не указано иначе, включает ароматические и неароматические гетероциклические группы. Если не указано иначе, предпочтительные гетероциклические группы включают группы, имеющие от 3 до 13 атомов в кольце, более предпочтительно от 5 до 10 атомов в кольце, еще более предпочтительно от 5 до 6 атомов в кольце. Кроме того, предпочтительные гетероциклические группы включают группы, содержащие от одного до четырех гетероатомов,каждый из которых выбран из О, S и N. Гетероциклические группы включают бензоконденсированные системы колец и системы колец, замещенные одной или двумя оксо (=O) группами, такие как пирролидин-2-он. Примером 5-членной гетероциклической группы является тиазолил, примером 10-членной гетероциклической группы является хинолинил, примером 13-членной гетероциклической группы является карбазольная группа. Примеры не ароматической гетероциклической группы включают пирролидинил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино и пиперазинил. Примеры ароматических гетероциклических групп включают пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил и тиазолил. Гетероциклические группы, имеющие сконденсированное бензольное кольцо, включают бензимидазолил, бензофуранил и бензо[1,3]диоксолил. Фраза фармацевтически приемлемая соль в данном описании, если не указано иначе, означает соли кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в соединениях или пролекарствах формулы I. Соединения и пролекарства формулы I, которые являются основными по природе, способны образовывать широкий спектр солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислоты, которые могут применяться для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей таких основных соединений и пролекарств формулы I, включают те, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, кислый цитрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат,этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат [т.е. 1.1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3 нафталин)]. Соединения и пролекарства формулы I, которые являются кислыми по природе, способны образовывать соли оснований с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, и особенно соли натрия и калия. Соединения настоящего изобретения могут иметь асимметричные атомы углерода. Такие диастереомерные смеси могут быть разделены на отдельные диастереомеры на основе их физическо-химических- 11008255 отличий методами, известными специалистам в данной области, например, хроматографией или фракционной кристаллизацией. Энантиомеры могут быть разделены превращением энантиомерных смесей в диастереомерную смесь реакцией с подходящим оптически активным соединением (например, спиртом),разделением диастереомеров и превращением (например, гидролизом) отдельных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Все такие изомеры, включая диастереомерные смеси и чистые энантиомеры, считаются частью данного изобретения. Соединения настоящего изобретения могут, в определенных случаях, существовать в виде таутомеров. Данное изобретение относится к применению всех таких таутомеров и их смесей. Термин пролекарство в данном описании, если не указано иначе, означает соединения, которые являются предшественниками лекарственных средств, которые при введении высвобождают лекарственное средство in vivo вследствие определенных химических или физиологических процессов (например,пролекарство при попадании в среду с физиологическим рН превращается в желаемую форму лекарства). Пролекарства включают соединении, в которых аминокислотный остаток или пептидная цепь из двух или более (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков ковалентно соединена через амидную или сложноэфирную группу со свободной амино, гидрокси или карбоксильной группой соединений формулы I. Аминокислотные остатки включают, но не ограничиваются ими, 20 природных аминокислот, обычно обозначенных тремя буквенными символами, а также включают 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гаммааминомасляную кислоту, цитруллин гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон. Также охвачены дополнительные типы пролекарств. Например, свободные карбоксильные группы могут быть превращены в амиды или сложные алкиловые эфиры. Свободные гидроксигруппы могут быть превращены с использованием групп, включающих, но не ограничивающихся ими, полусукцинаты, сложные эфиры фосфата, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметилоксикарбонилы, как описано в Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Также включены карбаматные пролекарства гидрокси- и аминогрупп, карбонатные пролекарства, сложные эфиры сульфоната и сульфата гидроксигрупп. Превращение гидроксигрупп в (ацилокси)метиловые и простые (ацилокси)этиловые эфиры, в которых ацильная группа может быть алкиловым эфиром, необязательно замещенные группами, включающими, но не ограничивающимися ими, функциональные группы простого эфира, амина и карбоновой кислоты, или в которых ацильная группа является сложным эфиром аминокислоты, таким как описано выше, также включены. Пролекарства этого типа описаны в J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Свободные амины также могут быть превращены в амиды, сульфонамиды или фосфонамиды. Все эти пролекарства могут содержать группы,включающие, но не ограничивающиеся ими, функциональные группы простого эфира, амина и карбоновой кислоты. Должно быть понятно, что любой сольват (например, гидрат) соединений формулы I и их пролекарств может применяться в соответствии с данным изобретением. Термины содержащий и включающий в данном описании применяются в их открытом, неограничивающем смысле. Термин алкил в данном описании относится к прямым и разветвленным алкильным группам,имеющим от одного до двенадцати атомов углерода, предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, и более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают метил (Me), этил, нпропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил (tBu), пентил, изопентил, трет-пентил, гексил, изогексил и подобные. Термин гетероалкил в данном описании относится к прямым и разветвленным алкильным группам, содержащим один или более гетероатомов, выбранных из S, О или N. Термин алкенил относится к прямым и разветвленным алкенильным группам, имеющим от двух до двенадцати атомов углерода, предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода, и более предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. Иллюстративные примеры алкенильных групп включают проп-2-енил, бут-2 енил, бут-3-енил, 2-метилпроп-2-енил, гекс-2-енил и подобные. Термин алкинил относится к прямым и разветвленным алкинильным группам, имеющим от двух до двенадцати атомов углерода, предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода, и более предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. Иллюстративные примеры алкинильных групп включают проп-2-инил, бут-2 инил, бут-3-инил, 2-метилбут-2-инил, гекс-2-инил и подобные. Термин арил (Аr) относится к моноциклическим и полициклическим ароматическим кольцевым системам, содержащим только углерод и водород. Предпочтительные арильные группы имеют от 4 до 20 атомов в кольце, и более предпочтительно, от 6 до 14 атомов в кольце. Иллюстративные примеры арильных групп включают следующие фрагменты: Термин гетероарил (гетероAr) относится к арильной группе, которая включает один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы. Полициклические гетероарильные группы могут быть конденсированными и несконденсированными. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают следующие фрагменты: Термин циклоалкил относится к моноциклическому или полициклическому радикалу, содержащему только углерод и водород, который является насыщенным. Предпочтительные циклоалкильные группы включают группы, имеющие от трех до двенадцати атомов в кольце, более предпочтительно от 5 до 10 атомов в кольце, еще более предпочтительно, от 5 до 6 атомов в кольце. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают следующие фрагменты: Гетероциклоалкильные группы включают циклоалкильные группы, которые имеют, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Радикалы могут быть конденсированы с арилом или гетероарилом. Иллюстративные примеры гетероциклоалкильных групп включают:- 13008255 Термин гетероциклический охватывает как гетероциклоалкильные, так и гетероарильные группы. Термин алкокси относится к радикалу -O-R, где R является алкилом, таким как определено выше. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, пропокси и подобные. Термин галоген относится к хлору, фтору, брому или йоду. Термин гало относится к хлору,фтору, брому или йоду. Термин спирт относится к радикалу -R-OH, где R является алкилом, алкенилом, алкинилом, Ar,гетероарилом, гетероциклоалкилом или циклоалкилом, таким как определено выше. Примеры спиртов включают метанол, этанол, пропанол, фенол и подобные. Термин ацил означает -C(O)R, -С(O)OR, -OC(O)R или -ОС(О)OR, где R является алкилом, алкенилом, алкинилом, Ar, гетероарилом, гетероциклоалкилом или циклоалкилом, таким как определено выше. Термин амид относится к радикалу -C(O)N(R')(R"), где R' и R" каждый независимо выбирают из водорода, алкила, алкенила, алкинила, -ОН, алкокси, циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила или арила, такого как определено выше; или R' и R" циклизованные вместе с атомом азота образуют гетероциклоалкил или гетероарил, такой как определено выше. Термин замещенный в данном описании означает, что указанная группа, например алкильная группа, может иметь один или более заместителей. Если сами заместители не совместимы со способами синтеза в соответствии с данным изобретением, заместитель может быть защищен подходящей защитной группой, которая устойчива в условиях реакции, используемых в данных способах. Защитные группы могут быть удалены в подходящий момент последовательности реакций способа с получением желаемого промежуточного соединения или целевого соединения. Подходящие защитные группы и способы защиты и снятия защиты для различных заместителей, в которых используются такие защитные группы, хорошо известны специалистам в данной области; примеры могут быть найдены в Т. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rded.), John WileySons, NY (1999), которая включена в данное описание в качестве ссылки во всей своей полноте. В некоторых случаях заместитель может быть определенным образом выбран так, чтобы быть реакционноспособным в условиях реакции, используемой в способах в соответствии с данным изобретением. В таких случаях условия реакции превращают выбранный заместитель в другой заместитель, который либо полезен как промежуточное соединение в способах в соответствии с данным изобретением,либо является желаемым заместителем в целевом соединении. Некоторые из соединений настоящего изобретения могут существовать в различных стереоизомерных или таутомерных формах. Данное изобретение охватывает все такие ингибирующие пролиферацию клеток соединения, включая активные соединения в виде одинарных чистых энантиомеров (например,практически не содержащих другие стереоизомеры), рацематов, смесей энантиомеров и/или диастереомеров и/или таутомеров. Предпочтительно, соединения настоящего изобретения, которые оптически активны, применяют в оптически чистой форме. Как, в общем, понятно специалистам в данной области, оптически чистым соединением, имеющим один хиральный центр (т.е. один асимметричный атом углерода) является соединение, состоящее практически из одного из двух возможных энантиомеров (т.е. энантиомерно чистое), и оптически чистым соединением, имеющим более одного хирального центра, является соединение, которое является как диастереомерно чистым, так и энантиомерно чистым. Предпочтительно, соединения настоящего изобретения используют в виде по крайней мере 90% оптически чистой формы, то есть формы, которая содержит по крайней мере 90% одного изомера (80% энантиомерный избыток (э.и.) или диастереомерный избыток (д.и, более предпочтительно по крайней мере 95% (90% э.и. или д.и.), более предпочтительно по крайней мере 97,7% (95% э.и. или д.и.) и наиболее предпочтительно по крайней мере 99% (98% э.и. или д.и.). Кроме того, формулы включают сольватированные, а также и несольватированные формы указанных структур. Например, формулы I включает соединения указанной структуры, как в гидратированной,так и в негидратированной форме. Дополнительные примеры сольватов включают структуры в сочетании с изопропанолом, этанолом,метанолом, ДМСО, этилацетатом, уксусной кислотой или этаноламином. В дополнение к соединениям формулы I, данное изобретение включает фармацевтически приемлемые пролекарства, фармацевтически активные метаболиты и фармацевтически приемлемые соли таких соединений и метаболитов. Термин фармацевтически приемлемые означает фармакологически приемлемые и практически нетоксичные для пациента, которому вводят данный агент. Фармацевтически приемлемое пролекарство представляет собой соединение, которое может быть превращено в физиологических условиях или сольволизом в определенное соединение или в фармацевтически приемлемую соль такого соединения. Фармацевтически приемлемый метаболит представляет собой фармакологически активный продукт метаболизма определенного соединения или его соли в организме. Пролекарства и активные мета- 14008255 болиты соединения могут быть определены обычными методами, известными в данной области. См.,например, Bertolini et al., J. Med. Chem., 40, 2011-2016 (1997); Shan et al., J. Pharm. Sci., 86 (7), 765-767;Bagshawe, Drug Dev. Res., 34, 220-230 (1995); Bodor, Advances in Drug Res., 13, 224-331 (1984); Bundgaard,Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); и Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds, Harwood Academic Publishers, 1991). Фармацевтически приемлемая соль означает, что соль сохраняет биологическую эффективность свободных кислот и оснований определенных соединений и не является биологически или каким-либо другим образом нежелательной. Соединение настоящего изобретения может иметь достаточно кислую,достаточно основную или обе функциональные группы и, следовательно, взаимодействовать с любым числом неорганических или органических оснований, и неорганических и органических кислот, с получением фармацевтически приемлемой соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли, полученные взаимодействием соединений настоящего изобретения с минеральной или органической кислотой или неорганическим основанием, такие как соли, включающие сульфаты, пиросульфаты,бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропионаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксиленсульфонаты,фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты,-гидроксибутираты, гликоляты,тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты и манделаты. Если соединение настоящего изобретения является основанием, желаемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, доступным в данной области, например,обработкой свободного основания неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная кислота,бромисто-водородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные, или органической кислотой, такой как уксусная кислота, фенилуксусная кислота, пропионовая кислота, стеариновая кислота, молочная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота,гидроксималеиновая кислота, изетионовая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидильная кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота,альфа-гидроксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислотой, такой как аспартиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматической кислотой, такой как бензойная кислота, 2 ацетоксибензойная кислота или коричная кислота, сульфоновой кислотой, такой как п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или этансульфоновая кислота, и подобные. Если соединение настоящего изобретения является кислотой, желаемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим методом, например, обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный),гидроксидом щелочного металла или гидроксидом щелочно-земельного металла или подобным. Иллюстративные примеры подходящих солей включают органические соли, полученные из аминокислот, такие как глицин и аргинин, аммиак, карбонаты, бикарбонаты, первичные, вторичные и третичные амины,и циклические амины, такие как бензиламины, пирролидины, пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, производные натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития. Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут, альтернативно или в дополнение к соединениям формулы I, включать в качестве активного ингредиента фармацевтически приемлемые пролекарства, фармацевтически активные метаболиты и фармацевтически приемлемые соли таких соединений и метаболитов. Такие соединения, пролекарства, мультимеры, соли и метаболиты иногда все вместе обозначаются в данном описании, как активные агенты или агенты. Если агенты являются твердыми веществами, специалисту в данной области понятно, что заявляемые соединения и соли могут существовать в различных кристаллических или полиморфных формах, все из которых включены в объем данного изобретения и формулу изобретения. Терапевтически эффективные количества активных агентов в соответствии с данным изобретением могут применяться для лечения заболеваний, опосредованных модулированием или регулированием протеинкиназ. Эффективное количество означает то количество агента, которое значительно ингибирует пролиферацию и/или предотвращает дедифференциацию эукариотных клеток, например, клеток млекопитающих, насекомых, растений или грибов, и является эффективным для указанного применения, т.е. определенного терапевтического лечения. Количество данного агента, которое соответствует такому количеству, варьируется в зависимости от факторов, таких как определенное соединение, состояние заболевания и его тяжесть, персональные данные субъекта (например, масса) или реципиента, нуждающегося в данном лечении, но, тем не менее,может определяться методами, известными в данной области в зависимости от определенных обстоятельств, включая, например, определенный водимый агент, способ введения, состояние, подвергаемое- 15008255 лечению, и субъекта или реципиента, подвергаемого лечению. Лечение означает, по крайней мере,смягчение болезненного состояния пациента, такого как млекопитающее (например, человек), которое страдает, по крайней мере, частично, от активности одной или более киназ, например, протеинкиназ, таких как тирозинкиназа, и включает: профилактику болезненного состояния у млекопитающего, особенно если млекопитающее подвержено данному болезненному состоянию, но данное состояние еще не диагностировано; модулирование и/или ингибирование болезненного состояния; и/или облегчение болезненного состояния. Агенты, которые эффективно регулируют, модулируют или ингибируют пролиферацию клеток являются предпочтительными. Для определенных механизмов предпочтительно ингибирование активности протеинкиназы, связанной с комплексами CDK, среди прочих, и те соединения, которые ингибируют ангиогенез и/или воспаление. Данное изобретение также относится к способам модулирования или ингибирования активности протеинкиназы, например, в тканях млекопитающих, введением агента в соответствии с данным изобретением. Активность агентов в качестве антипролиферативных средств легко измеряется известными методами, например, с применением цельных культур клеток в исследовании МТТ. Активность агентов в соответствии с данным изобретением в качестве модуляторов активности протеинкиназы, такой как активности киназ, может быть определена любым методом, доступным специалисту в данной области, включая in vivo и/или in vitro исследования. Примеры подходящих исследований активности включают исследования, описанные в публикации международной заявки WO 99/21845; Parast etal., Biochemistry, 37, 16788-16801 (1998); Connell-Crowley and Harpes, Cell Cycle: Materials and Methods,(Michele Pagano, ed. Springer, Berlin, Germany) (1995); публикации международной заявки WO 97/34876; и публикации международной заявки WO 96/14843. Эти свойства могут быть оценены, например, с применением одной или более методик биологического тестирования, указанных в приведенных ниже примерах. Активные агенты настоящего изобретения могут быть сформулированы в фармацевтические композиции, такие как описано ниже. Фармацевтические композиции настоящего изобретения включают эффективное модулирующее, регулирующее или ингибирующее количество соединения формулы I или формулы II и инертный, фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. В одном варианте фармацевтических композиций представлены эффективные уровни агентов в соответствии с данным изобретением, такие, чтобы обеспечить терапевтические преимущества, включая антипролиферативную способность. Под эффективными уровнями понимают уровни, при которых ингибируется или контролируется пролиферация. Эти композиции получают в единичных дозированных формах, подходящих для определенного способа введения, например, парентерального или перорального введения. Агент настоящего изобретения может вводиться в обычной дозированной форме, полученной объединением терапевтически эффективного количества агента (например, соединения формулы I) в качестве активного ингредиента, с подходящими фармацевтическими носителями или разбавителями в соответствии с общепринятыми методиками. Эти методики могут включать смешивание, гранулирование и прессование или растворение ингредиентов в соответствии с желаемой препаративной формой. Применяемые фармацевтические носители могут быть твердыми или жидкими. Примеры твердых носителей включают лактозу, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеарат магния, стеариновую кислоту и подобные. Примеры жидких носителей включают сироп, арахисовой масло,оливковое масло, воду и подобные. Альтернативно, носитель или разбавитель может включать материалы с замедленным или контролируемым высвобождением, известные в данной области, такие как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, в чистом виде или с воском, этилцеллюлозой, гидроксипропилметилцеллюлозой, метилметакрилатом и подобными. Может применяться множество фармацевтических форм. Таким образом, если применяется твердый носитель, препаративная форма может быть таблетированной, помещенной в твердую желатиновую капсулу в виде порошка или гранул, или иметь вид таблеток или пастилок. Количество твердого носителя может варьироваться, но обычно составляет от около 25 мг до около 1 г. Если применяется жидкий носитель, препаративная форма может иметь вид сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы, стерильного раствора или суспензии для инъекций в ампуле или флаконе, или неводной жидкой суспензии. Для получения стабильной водорастворимой дозированной формы фармацевтически приемлемая соль или агент настоящего изобретения может быть растворен в водном растворе органической или неорганической кислоты, таком как 0,3 М раствор янтарной кислоты или лимонной кислоты. Если растворимая соль недоступна, агент может быть растворен в подходящем сорастворителе или смеси сорастворителей. Примеры подходящих сорастворителей включают, но не ограничиваются ими, спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 300, полисорбат 80, глицерин и подобные в концентрации 0-60% от общего объема. В качестве примера, соединение формулы I растворяют в ДМСО и разбавляют водой. Композиция также может быть в виде раствора соли активного ингредиента в подходящем водном носителе,таком как вода или изотонический физиологический раствор или раствор декстрозы. Должно быть понятно, что конкретные дозы агентов, применяемых в композициях настоящего изобретения, могут варьироваться в зависимости от определенного применяемого комплекса, определенной композиции, способа введения и определенного места, реципиента и заболевания, подвергаемого лече- 16008255 нию. Оптимальные дозы для данного набора условий могут быть подтверждены специалистом в данной области, с помощью обычных тестов для определения дозы с применением экспериментальных данных для агента. Для перорального введения примерная ежедневная доза обычно составляет от около 0,001 до около 1000 мг/кг массы тела, с курсом лечения, повторяемым через определенные интервалы. Введение пролекарств дозируется в зависимости от уровней массы, которые химически эквиваленты уровням массы полностью активной формы. Композиции настоящего изобретения можно получать способами, широко известными для получения фармацевтических композиций, например, используя стандартные методики, такие как смешивание,растворение, гранулирование, получение драже, растирание в порошок, эмульгирование, инкапсулирование, включение или лиофилизация. Фармацевтические композиции могут быть сформулированы обычными методами с использованием одного или более физиологически приемлемых носителей, которые могут быть выбраны из эксципиентов и вспомогательных агентов, которые способствуют превращению активных соединений в препаративные формы, которые могут применяться фармацевтически. Точное формулирование зависит от способа введения. Для инъекций, агенты настоящего изобретения могут быть сформулированы в водные растворы, предпочтительно в физиологически совестимых буферах, таких как раствор Хэнка, раствор Рингера или физиологический раствор. Для введения через слизистые в препаративной форме используют проникающие агенты, соответствующие проходимому барьеру. Такие проникающие агенты обычно известны в данной области. Для перорального введения соединения могут быть легко сформулированы объединением соединений с фармацевтически приемлемыми носителями, известными в данной области. Такие носители позволяют получать такие препаративные формы соединений настоящего изобретения, как таблетки, пилюли,драже, капсулы, жидкости, гели, сиропы, суспензии и подобные, для перорального введения подвергаемому лечению пациенту. Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть получены с использованием твердого эксципиента в смеси с активным ингредиентом (агентом), с необязательным измельчением полученной смеси и переработкой смеси в гранулы после добавления подходящих вспомогательных агентов, при желании, с получением таблеток или драже. Подходящие эксципиенты включают: наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, манит или сорбит; и препараты целлюлозы, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, смолу, метилцеллюлозу, гироксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия или поливинилпирролидон (ПВП). При желании могут быть добавлены разрыхляющие агенты, такие как поперечно-сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соли, такие как альгинат натрия. Драже получают с подходящими оболочками. Для этой цели могут использоваться концентрированные растворы сахара, которые необязательно могут содержать гуммиарабик, поливинилпирролидон,гель Карбопол, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лакирующие растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. В оболочки для таблеток или драже могут быть добавлены красители для идентификации или определения различных сочетаний агентов. Фармацевтические препаративные формы, которые могут применяться перорально, включают плотные капсулы, полученные из желатина, а также мягкие герметичные капсулы из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Плотные капсулы могут содержать агенты в смеси с наполнителями, такими как лактоза, связующими агентами, такими как крахмалы и/или смазывающими агентами, такими как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторы. В мягких капсулах агенты могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы. Все препаративные формы для перорального введения должны иметь дозы, подходящие для такого способа введения. Для буккального введения композиции должны иметь форму таблеток или пастилок, полученных обычным образом. Для введения интраназально или ингаляцией, соединения для применения в соответствии с данным изобретением обычно получают в виде аэрозольного спрея, содержащегося в упаковках под давлением или в распылителе, с применением подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В аэрозолях под давлением доза может определяться клапаном, отмеряющим определенное количество. Капсулы и картриджи из желатина для применения в качестве ингалятора или распылителя и подобного могут содержать порошковую смесь соединения и подходящего порошкового основания, такого как лактоза или крахмал. Соединения могут быть сформулированы для парентерального введения инъекций, например, введения болюсов или непрерывной инфузии. Препаративные формы для инъекций могут быть в единичной дозированной форме, например, в ампулах или в мультидозовых контейнерах с добавлением консервантов. Композиции могут иметь такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать формулирующие агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Фармацевтические композиции для парентерального введения включают водные растворы агентов- 17008255 в растворимой в воде форме. Кроме того, суспензии агентов могут быть получены в виде подходящих масляных суспензий для инъекций. Подходящие липофильные растворители или носители включают жирные масла, такие как конопляное масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, сорбит или декстран. Необязательно, суспензия также может содержать подходящие стабилизаторы или агенты, которые повышают растворимость соединений для получения сильно концентрированных растворов. Для введения в глаза, агент вводят в фармацевтически приемлемом офтальмологическом носителе,таким образом, чтобы соединение оставалось в контакте с глазной поверхностью в течение времени, достаточного для проникновения соединения в роговицу и внутренние области глаза, например, переднюю камеру, заднюю камеру, стекловидное тело, водянистое тело, роговицу, радужную оболочку/ресничную оболочку, хрусталик, сосудистую оболочку/сетчатку и склеру. Фармацевтически приемлемые офтальмологические носители могут включать мази, растительное масло или инкапсулированный материал. Соединение настоящего изобретения также может вводиться непосредственно в стекловидное тело и водянистую влагу. Альтернативно, агенты могут иметь форму порошка для разведения подходящим носителем, например, стерильной водой, не содержащей пироген, перед введением. Соединения также могут быть в виде ректальных композиций, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие обычные основы для суппозиториев, такие как кокосовое масло или другие глицериды. В дополнение к описанным выше препаративным формам, агенты также могут иметь форму удерживаемой композиции. Такие формы длительного действия могут вводиться имплантацией (например,подкожно или внутримышечно) или внутримышечной инъекцией. Таким образом, например, композиции могут быть составлены с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами, или в виде плохо растворимых производных, например в виде плохо растворимой соли. Примеры фармацевтических носителей для гидрофобных соединений включают системы сорастворителей, содержащие бензиловый спирт, неполярное поверхностно-активное вещество, смешиваемый с водой органический полимер и водную фазу. Система сорастворителей может представлять собой систему VPD сорастворителей. VPD представляет собой раствор 3% мас./об. бензилового спирта, 8% мас./об. неполярного поверхностно-активного вещества полисорбата 80 и 65% мас./об. полиэтиленгликоля 300,доведенный до объема абсолютным этанолом. Система VPD сорастворителей (VPD:5W) содержит VPD разведенный 1:1 с 5% декстрозой в воде. Эта система сорастворителей хорошо растворяет гидрофобные соединения и сама по себе имеет низкую токсичность при системном введении. Естественно, пропорции системы сорастворителей могут значительно варьироваться без нарушения характеристик растворимости и токсичности. Более того, может варьироваться вид компонентов сорастворителей: например, можно использовать другое низкотоксичное неполярное поверхностно-активное вещество вместо полисорбата 80; размер доли полиэтиленгликоля может варьироваться; другие биосовместимые полимеры могут заменять полиэтиленгликоль, например, поливинилпирролидон; и другие сахара или полисахариды могут использоваться вместо декстрозы. Альтернативно, можно использовать другую систему доставки гидрофобных фармацевтических соединений. Липосомы и эмульсии являются известными примерами доставляющих носителей или наполнителей для гидрофобных лекарственных средств. Также можно использовать определенные органические растворители, такие как диметилсульфоксид, хотя обычно он имеет большую токсичность. Кроме того, компоненты могут доставляться с применением системы замедленного высвобождения, такой как полупроницаемая матрица из твердых гидрофобных полимеров, содержащая терапевтический агент. Различные материалы с замедленным высвобождением установлены и известны специалистам в данной области. Капсулы с замедленным высвобождением могут, в зависимости от их химической природы, высвобождать соединения в течение нескольких недель вплоть до 100 дней. В зависимости от химической природы и биологической стабильности терапевтического агента, могут применяться дополнительные стратегии для стабилизации белка. Фармацевтические композиции также могут содержать подходящие твердые или гелеобразные носители или экспициенты. Примеры таких носителей или эксципиентов включают карбонат кальция,фосфат кальция, сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатин и полимеры, такие как полиэтиленгликоли. Некоторые из соединений настоящего изобретения могут быть в виде солей с фармацевтически совместимыми противоионами. Фармацевтически совместимые соли могут быть получены со многими кислотами, включая хлористо-водородную, серную, уксусную, молочную, винную, яблочную, янтарную и т.д. Соли являются более растворимыми в водных или других протонных растворителях по сравнению с соответствующими свободными основаниями. Агенты настоящего изобретения могут применяться в сочетании с известными противораковыми терапиями, такими как агенты, взаимодействующие с ДНК, такие как цисплатин или доксорубицин; ин- 18008255 гибиторы топоизомеразы II, такие как этопозид; ингибиторы топоизомеразы I, такие как СРТ-11 или топотекан; взаимодействующие с тубулином агенты, такие как паклитаксел, доцетаксел или эпотилоны; гормональные агенты, такие как тамоксифен; ингибиторы синтазы тимидилата, такие как 5-фторурацил; и антиметаболиты, такие как метотрексат. Они могут вводиться совместно или последовательно, и при введении последовательно, агенты настоящего изобретения могут вводиться либо до, либо после введения известных противораковых или цитотоксических агентов. Агенты настоящего изобретения могут быть получены с использованием реакций и способов синтеза, описанных ниже, с использованием общих методик, известных в данной области, с исходными веществами, которые легко доступны. Получение предпочтительных соединений настоящего изобретения подробно описано в представленных ниже примерах, но специалисту в данной области будет очевидно,что описанные химические реакции могут быть легко адаптированы для получения множества других антипролиферативных агентов или ингибиторов протеинкиназы в соответствии с данным изобретением. Например, синтез не представленных в примерах соединений настоящего изобретения может быть осуществлен с помощью модификаций, известных специалистам в данной области, например, соответствующей защитой взаимодействующих групп, заменой другими подходящими реагентами, известными в данной области, или обычным изменением условий реакции. Альтернативно, другие реакции, описанные в данном описании или широко известные в данной области, могут быть использованы для получения других соединений настоящего изобретения. Подробное описание изобретения Примеры В описанных ниже примерах, если не указано иначе, все температуры даны в градусах Цельсия, и все части и проценты являются массовыми. Реагенты приобретали у коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Company или Lancaster Synthesis Ltd., и использовали без дальнейшей очистки, если не указано иначе. Тетрагидрофуран (ТГФ), N,N-диметилформамид (ДМФА), дихлорметан, толуол и диоксан покупали у Aldrich в тщательно герметизированных бутылках и использовали в том виде, в котором получали. Все растворители очищали с использованием стандартных методов, известных специалистам в данной области, если не указано иначе. Представленные ниже реакции проводили в основном при положительном давлении аргона или азота, или с применением осушительной трубки, при температуре окружающей среды (если не указано иначе), в безводном растворителе, и реакционные колбы оборудовали резиновой перегородкой для введения субстратов и реагентов шприцем. Стеклянную посуду сушили в печи и/или сушили теплом. Аналитическую тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на стеклянных пластинах с силикагелем 60F 254 Analtech (0,25 мм) и элюировали растворителем в соответствующих соотношениях (об./об.) и обозначаемых при необходимости. Реакции отслеживали с помощью ТСХ и останавливали в зависимости от превращения исходного вещества. Визуализацию пластин ТСХ проводили с помощью реагента на основе п-анизальдегидного спрея или реагента на основе фосфомолибденовой кислоты (Aldrich Chemical 20 мас.% в этаноле) и активировали теплом. Обработки обычно проводили при удвоении объема реакции с помощью растворителя реакции или растворителя экстракции с последующей промывкой указанными водными растворами, используемыми в 25% по объему от объема экстрагирования, если не указано иначе. Растворы продукта сушили над безводным Na2SO4 перед фильтрованием и выпариванием растворителей при пониженном давлении на роторном испарителе, что означает удаление растворителя в вакууме. Флэш-хроматографию на колонке (Still et al., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978 проводили с применением тонкого слоя силикагеля,чистого по Бейкеру (47-61 мкм), и силикагеля: соотношение неочищенного вещества составляло от около 20:1 до 50:1, если не указано иначе. Гидрогенолиз проводили при давлении, указанном в примерах или при атмосферном давлении. 1 Н-ЯМР спектр записывали на приборе Bruker, работающем при 300 МГц, и 13 С-ЯМР спектр записывали, работая при 75 МГц. ЯМР спектр получали для растворов в CDCl3 (приводимый в м.д.), используя хлороформ в качестве ссылочного стандарта (7,25 м.д. и 77,00 м.д.) или CD3OD (3,4 и 4,8 м.д. и 49,3 м.д.), или тетраметилсилан как внутренний стандарт (0,00 м.д.), когда необходимо. При необходимости используют другие ЯМР растворители. Если найдены множества пиков, использовали следующие аббревиатуры: с (синглет), д (дублет), т (триплет), м (мультиплет), ш (широкий), дд (дублет дублетов), дт(дублет триплетов). Константа связи, если она есть, представлена в герцах (Гц). Инфракрасный (ИК) спектр записывали на спектрометре Perkin-Elmer FT-IR как чистые масла, таблетки KBr или растворы CDCl3, и представляли в волновых числах (см-1). Масс спектр получали с помощью LSIMS или электроспрея. Все температуры плавления (т.пл.) не скорректированы. В одном из общих способах синтеза, соединения формулы I получают по следующей схеме реакции: 6-Метокси-2-метилбензо[b]тиофен или соответствующий бензофуран (соединение 10), которые известны в литературе, ацилируют оксалилхлоридом в присутствии трихлорида алюминия. Обработка полученного хлорангидрида избытком соответствующего амина, например, метиламина, дает необходимое производное амида формулы 12. Деметилирование подходящим реагентом, таким как трибромид бора,дает соединения формулы 13. Соединения формулы 13 и 14 объединяют нагреванием с основанием,предпочтительно, Cs2CO3 в растворителе, таком как ДМСО, ДМФА или ацетонитрил с получением соединений формулы 15. Альтернативно использованию соединений формул 14 а, 14b и 14 с в реакции сочетания, могут использоваться соединения формулы 14, в которой R2 является карбоновой кислотой, что дает соединения формулы 15. Финальной стадией может быть образование амида. Аналоги индола могут быть получены способом, подобно описанному выше для бензофуранов и бензотиофенов. Пример (1 а). 6-Метоксибензо[b]тиофен Смесь 3-метоксибензолтиола (10 мл, 11,30 г, 80 ммоль), K2 СО 3 (11,15 г, 80 ммоль) и диэтилацеталя бромацетальдегида (12 мл, 15,72 г, 80 ммоль) в ацетоне (100 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч, затем фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный остаток распределяют между Н 2O (150 мл) и Et2O (150 мл). Слои разделяют и водную фазу экстрагируютEt2O (150 мл). Объединенные органические экстракты промывают 0,5 М KOH (водн.), Н 2O и насыщенным раствором соли, затем сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме с получением 20,4 г янтарного масла, которое используют непосредственно в последующей циклизации без дальнейшей очистки. Способ А. Раствор указанного неочищенного 1-(2,2-диэтоксиэтилсульфанил)-3-метоксибензола(6,41 г, 25 ммоль) в СН 2 Сl2 (50 мл) по каплям добавляют к раствору эфирата трифторида бора (3,4 мл,3,81 г, 27 ммоль) в СН 2 Сl2 (500 мл). Полученный раствор затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Добавляют водный насыщенный NaHCO3 (200 мл) и двухфазную смесь затем перемешивают в течение 1 ч. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют СН 2 Сl2 (150 мл). Объединенные органические экстракты сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме с получением 4,3 г красного масла, которое очищают хроматографией на силикагеле. Элюирование гексаном:Et2O (98:2) и выпаривание соответствующих фракций дают 1,62 г (39%) бесцветного масла. Способ В. Раствор указанного неочищенного 1-(2,2-дихтоксиэтилсульфанил)-3-метоксибензола(8,27 г, 32,3 ммоль) в гексане (100 мл) по каплям добавляют к раствору метансульфоновой кислоты (1,05 мл, 1,55 г, 16,1 ммоль) в гексане (1000 мл), содержащему 16,5 г целлита (2 экв. мас.). Полученный раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасят добавлением Et3N (4,5 мл, 3,26 г, 32,3 ммоль). Неочищенную реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме с получением красного масла, которое очищают хроматографией на силикагеле. Элюирование гексаном:Et2O (98:2) и выпаривание соответствующих фракций дают 3,35 г (63%) бесцветного масла. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6)7,74 (1 Н, д, J=8,7 Гц), 7,56 (1 Н, д, J=2,3 Гц), 7,52 (1 Н, д, J=5,3 Гц), 7,33 (1 Н, д,J=5,3 Гц), 6,99 (1 Н, дд, J=2,3, 8,7 Гц), 3,81 (3 Н, с). Элементный анализ. Вычислено для C9H8OS: С 65,82; Н 4,91; S 19,53. Найдено: С 66,01; Н 5,00; S 19,40. Пример 1(b). 6-Метокси-2-метилбензо[b]тиофен- 20008255 2,5 М раствор н-бутиллития в гексане (20 мл, 50 ммоль) добавляют в атмосфере аргона к раствору 6 метоксибензо[b]тиофена 1 а (3,68 г, 22,4 ммоль) в ТГФ (150 мл) при температуре -75 С. После перемешивания при температуре -75 С в течение 30 мин, охлаждающую баню меняют и реакционную смесь нагревают до температуры -10 С перед добавлением СН 3I (4,2 мл, 9,58 г, 67 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре 0 С в течение 30 мин затем постепенно нагревают до комнатной температуры перед разбавлением насыщенным Na2CO3 (150 мл). Слои разделяют и водную фазу экстрагируютEtOAc (2x100 мл). Объединенные органические экстракты сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме с получением 4,2 г янтарного масла, которое очищают хроматографией на силикагеле. Элюирование гексаном:Et2O (98:2) и выпаривание соответствующих фракций дают 3,63 г (91%) бесцветного масла. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6)7,57 (1 Н, д, J=8,7 Гц), 7,43 (1 Н, д, J=2,4 Гц), 6,99 (1 Н, с), 6,92 (1 Н, дд, J=2,4,8,7 Гц), 3,78 (3 Н, с), 2,50 (3 Н, с). Элементный анализ. Вычислено для C10 Н 10OS: С 67,38; Н 5,66; S 17,99. Найдено: С 67,42; Н 5,74; S 17,87. Пример 1(c). Метиламид 6-метокси-2-метилбензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 2,0 М раствор оксалилхлорида в CH2Cl2 (10 мл, 20 ммоль) добавляют к суспензии АlСl3 (2,69 г, 20 ммоль) в СН 2 Сl2 (20 мл) при температуре 0 С. После перемешивания при температуре 0 С в течение 30 мин добавляют раствор 6-метокси-2-метилбензо[b]тиофена 1b (725 мг, 4,1 ммоль) в СН 2 Сl2 (40 мл) в течение 10 мин. Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч перед добавлением колотого льда (50 мл). Слои разделяют и водную фазу экстрагируют CH2Cl2 (3x50 мл). Объединенные органические экстракты сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме с получением 950 мг янтарной смолы, которую используют без дальнейшей очистки. Раствор неочищенного 6-метокси-2-метилбензо[b]тиофен-3-карбонилхлорида в ТГФ (50 мл) объединяют с 2,0 М раствором CH3NH2 в ТГФ (20 мл, 40 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Растворитель удаляют концентрированием в вакууме и полученный остаток распределяют между H2O (50 мл) и CH2Cl2 (50 мл). Слои разделяют и водную фазу экстрагируют CH2Cl2 (2x30 мл). Объединенные органические экстракты сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме с получением 0,8 г янтарного твердого вещества, которое очищают хроматографией на силикагеле. Элюирование CH2Cl2:EtOAc (80:20) и выпаривание соответствующих фракций дают 693 мг (72%) не совсем белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6)8,15 (1 Н, кв, J=4,6 Гц), 7,62 (1 Н, д, J=8,9 Гц), 7,47 (1 Н, д, J=2,4 Гц), 6,97 (1 Н,дд, J=2,4, 8,9 Гц), 3,79 (3 Н, с), 2,80 (3 Н, д, J=4,6 Гц), 2,53 (3 Н, с). Элементный анализ. Вычислено для C12H13NO2S: С 61,25; Н 5,57; N 5,95; S 13,63. Найдено: С 60,97; Н 5,56; N 5,85; S 13,44. Пример 1(d). Метиламид 6-гидрокси-2-метилбензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 1,0 М раствор BBr3 в CH2Cl2 (6 мл, 6 ммоль) добавляют к раствору метиламида 6-метокси-2 метилбензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 1 с (683 мг, 2,9 ммоль) в CH2Cl2 (60 мл) при температуре 0 С. Реакцию перемешивают в течение 14 ч, постепенно нагревая до температуры окружающей среды,затем выливают в колотый лед (70 г). Слои разделяют и водную фазу экстрагируют EtOAc (2 х 50 мл). Объединенные органические экстракты сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме с получением 623 мг (975) бежевого твердого вещества, которое используют без дальнейшей очистки. 1 Указанное в заголовке соединение получают методом, описанным в заявке РСТ WO 99/24440, при- 21008255 мер 149, включенной в данное описание в качестве ссылки. Пример 1. Метиламид 2-метил-6-(2-[1-метил-1 Н-имидазол-2-ил]тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси) бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты Раствор 7-хлор-2-(1-метил-1 Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-b]пиридина 1 е (100 мг, 0,4 ммоль) и метиламида 6-гидрокси-2-метилбензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 1d (133 мг, 0,6 ммоль) в ДМСО (10 мл) продувают аргоном в течение нескольких минут при температуре окружающей среды с последующим добавлением свежеизмельченного Cs2CO3 (651 мг, 2 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревают до температуры 110 С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры неочищенную реакционную смесь выливают в холодную воду (60 мл). Полученный осадок выделяют фильтрованием и очищают хроматографией на силикагеле. Элюирование CH2 Сl2:CH3 ОН (95:5) и выпаривание соответствующих фракций дают 69 мг (40%) не совсем белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6)8,52 (1 Н, д, J=5,4 Гц), 8,29 (1 Н, кв, J=4,6 Гц), 7,95 (1 Н, д, J=2,3 Гц), 7,88 (1 Н,с), 7,85 (1 Н, д, J=8,8 Гц), 7,40 (1 Н, д, J=0,8 Гц), 7,32 (1 Н, дд, J=2,3, 8,8 Гц), 7,02 (1 Н, д, J=0,8 Гц), 6,70 (1 Н,д, J=5,4 Гц), 3,98 (3H, с), 2,83 (3H, д, J=4,6 Гц), 2,60 (3H, с). Элементный анализ. Вычислено для C22H18O2S20,3CH2Cl20,2CH3OH: С 57,94; Н 4,19; N 12,01. Найдено: С 57,67: Н 4,13; N 12,04. Пример 2(a). 7-Хлор-2-[(S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-b]пиридин(пирролидино)фосфония (16,16 г, 31 ммоль) и S-(+)-2-(метоксиметил)пирролидин (3,73 г, 32,4 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь выливают в воду (600 мл) и экстрагируют EtOAc (3x200 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (4x200 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме с получением 8,8 г янтарного масла, которое очищают хроматографией на силикагеле. Элюирование Et2O:EtOAc (67:33) и выпаривание соответствующих фракций дают 6,89 г (74%) оранжевого сиропа. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6)8,62 (1 Н, д, J=5,0 Гц), 7,88 (1 Н, с), 7,35 (1 Н, д, J=5,0 Гц), 4,54-4,47 (1 Н, м),3,93-3,75 (2 Н, м), 3,71-3,55 (2 Н, м), 3,37 (3H, с), 2,15-1,92 (4 Н, м). Элементный анализ. Вычислено для C14H15N2O2SCl: С 54,10; Н 4,87; N 9,01; S 10,32; Сl 11,41. Найдено: С 53,96; Пример 2. Метиламид 6-(2-[(S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-b]пиридин-7 илокси)-2-метилбензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-[(S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-карбонил]тиено Продукт получают сочетанием 7-хлортиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксилата лития и S-(+)-2-(гидроксиметил)пирролидина по методике примера 2 а с получением 4,95 г (55%) не совсем белого твердого вещества. 1(3,4 мл, 2,47 г, 24 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь выливают в воду (150 мл) и экстрагируют CH2Cl2 (150 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (150 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме с получением 7,8 г оранжевого сиропа, который очищают хроматографией на силикагеле. Элюирование Et2O:гексаном (67:33) и выпаривание соответствующих фракций дают 5,73 г (92%) не совсем белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6)8,72 (1 Н, д, J=5,0 Гц), 8,07 (1 Н, с), 7,68 (1 Н, д, J=5,0 Гц), 4,30-4,15 (1 Н, м),3,94-3,67 (4 Н, м), 2,12-1,81 (4 Н, м), 0,85 (9 Н, с), 0,03 (3H, с), 0,00 (3H, с). Элементный анализ. Вычислено для C19H27N2O2SClSi: С 55,52; Н 6,62; N 6,82; S 7,80; Cl 8,63. Найдено: С 55,49: Н 6,46; N 6,92; S 7,80; Сl 8,88. Пример 3. Метиламид 6-(2-[(S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-b]пиридин-7 илокси)-2-метилбензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты Продукт получают сочетанием 7-хлортиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксилата лития и (R)-2-гидроксипирролидина по методике примера 2 а с получением 3,06 г (36%) не совсем белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6)8,73 (1 Н, Д, J=5,1 Гц), 8,15-8,09 (1 Н, с), 7,69 (1 Н, д, J=5,1 Гц), 5,10-5,06 (1 Н,- 23008255 м), 4,43-4,29 (1 Н, м), 4,05-3,89 (2 Н, м), 3,72-3,43 (2 Н, м), 2,08-1,79 (2 Н, м). Пример 4(b). 7-Хлор-2-[(R)-3-метоксипирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-b]пиридин Раствор 7-хлор-2-[(R)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-b]пиридина 4 а (1,86 г, 6,6 ммоль) в ТГФ (150 мл) охлаждают до температуры -10 С с последующим добавлением NaH (920 мг, 23 ммоль в виде 60 мас.%, дисперсии в минеральном масле). Полученную смесь перемешивают при температуре 0 С в течение 40 мин. Затем к реакционной смеси добавляют йодметан (4 мл, 9,12 г, 64 ммоль) и перемешивают в течение 3 ч, постепенно нагревая до комнатной температуры. Неочищенную реакционную смесь гасят насыщенным NaHCO3 (150 мл), затем экстрагируют EtOAc (2x100 мл). Объединенные органические экстракты сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме с получением 2,4 г янтарной пасты, которую очищают хроматографией на силикагеле. Элюирование СН 2Cl2:СН 3 ОН (98:2) и выпаривание соответствующих фракций дают 1,64 г (84%) желтого твердого вещества. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6)8,73 (1 Н, д, J=5,1 Гц), 8,15 (1 Н, с), 7,69 (1 Н, д, J=5,1 Гц), 4,11-3,83 (3H, м),3,69-3,47 (2 Н, м), 3,27, 3,24 (3H, с), 2,18-1,93 (2 Н, м). Элементный анализ. Вычислено для C13H12N2O2SCl: С 52,61; Н 4,42; N 9,44; S 10,80; Cl 11,95. Найдено: С 52,76; H 4,47; N 9,38; S 10,84; Cl 12,01. Пример 4. Метиламид 6-(2-[(R)-3-метоксипирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)2-метилбензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-[(R)-3-метоксипирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-b] пиридина 4b (267 мг, 0,9 ммоль) с метиламидом 6-гидрокси-2-метилбензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 1d (299 мг, 1,4 ммоль) и Cs2CO3 (1,47 г, 4,5 ммоль) по методике, описанной в примере 1, с получением 356 мг (82%) желтого твердого вещества. 1 К раствору бензил 3-пирролин-1-карбоксилата (15 г, 90%, 66,4 ммоль) в ТГФ (100 мл) и воде (25 мл) добавляют тетроксид осмия (10 мл, 2,5 мас.% раствор в 2-метил-2-пропаноле, 0,8 ммоль) и N-оксид 4-метилморфолина (8,56 г, 73 ммоль) в виде твердого вещества. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют в вакууме. Остаток повторно растворяют в EtOAc (300 мл) и промывают водным Na2SO3 (1,5 г в 100 мл воды), водным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли. Объединенные водные слои один раз экстрагируют EtOAc (100 мл). Объединенные органические экстракты сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают флэшхроматографией на колонке, элюируя 4-5% МеОН в CH2Cl2, с получением 15,26 г (97%) белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3)7,34 (5 Н, м), 5,11 (2 Н, ш.с), 4,26 (2 Н, м), 3,66 (2 Н, м), 3,41 (2 Н, м), 1,56 К перемешиваемому раствору бензилового эфира 3,4-цис-дигидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты 5 а (15,2 г, 64,3 ммоль) в безводном ТГФ (130 мл) добавляют йодметан (36 г, 257 ммоль) при температуре 0 С; затем медленно добавляют гидрид натрия (6,4 г, 60% в минеральном масле, 160 ммоль) при температуре 0 С. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем к смеси добавляют водный 1 н. HCl (30 мл), смесь концентрируют в вакууме для удаления ТГФ. Остаток повторно растворяют в EtOAc (300 мл) и промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя 5-25% EtOAc в СН 2 Сl2, с получением 17 г (99%) желтого масла. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3)7,35 (5 Н, м), 5,12 (2 Н, м), 3,87 (2 Н, м), 3,55 (2 Н, м), 3,42 (6 Н, ш.с), 1,58 К перемешиваемому раствору бензилового эфира 3,4-цис-диметоксипирролидин-1-карбоновой кислоты 5b (16,95 г, 63,9 моль) в МеОН (150 мл) добавляют 10% Pd на С (1,3 г). Смесь перемешивают в атмосфере Н 2 при комнатной температуре в течение 3 ч и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют в вакууме, повторно растворяют в CH2Cl2 и сушат над Na2SO4. Раствор концентрируют с получением 8,3 г (99%) желтого масла. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3)3,80 (2 Н, м), 3,47 (2 Н, ш.с), 3,41 (6 Н, с), 3,01 (2 Н, ш.с). Пример 5(d). 7-Хлор-2-[мезо-3,4-диметоксипирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-b]пиридин Продукт получают сочетанием 7-хлортиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксилата лития и 3,4-цис-диметоксипирролидина 5 с по методике примера 2 а с получением бледно-желтого сиропа. 1 Н ЯМР (CD3OD):8,70 (1 Н, д, J=5,1 Гц), 8,03 (1 Н, с), 7,61 (1 Н, д, J=5,1 Гц), 4,20-4,07 (2 Н, м), 3,973,75 (2 Н, м), 3,52 (3H, с), 3,48 (3H, с), 3,35-3,29 (2 Н, м). Пример 5. Метиламид 6-(2-[мезо-3,4-диметоксипирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-b]пиридин-7 илокси)-2-метилбензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-[мезо-3,4-диметоксипирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-b]пиридина 5d (164 мг, 0,5 ммоль) с метиламидом 6-гидрокси-2-метилбензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 1d (164 мг, 0,7 ммоль) и Cs2CO3 (868 мг, 2,7 ммоль) по методике, описанной в примере 1, с получением 123 мг (48%) не совсем белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6):8,59 (1 Н, д, J=5,4 Гц), 8,29 (1 Н, кв, J=4,7 Гц), 8,07 (1 Н, с), 7,96 (1 Н, д, J=2,3 Гц), 7,85 (1 Н, д, J=8,8 Гц), 7,32 (1 Н, дд, J=2,3, 8,8 Гц), 6,76 (1 Н, д, J=5,4 Гц), 4,12-3,98 (3H, м), 3,83 (1 Н,дд, J=3,6, 9,1 Гц), 3,66 (1 Н, дд, J=4,8, 12,9 Гц), 3,51 (1 Н, дд, J=4,2, 12,9 Гц), 3,36 (6 Н, с), 2,83 (3H, д, J=4,7 Гц), 2,60 (3H, с). Элементный анализ. Вычислено для C25H25N3O5S20,6H2O: С 57,47; Н 5,06; N 8,04; S 12,28. Найдено: С 57,35; Н 5,02; N 7,89; S 12,37. Продукт получают из метиламида 6-(2-[(R)-3-метоксипирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-b]пиридин 7-илокси)-2-метилбензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 4 (172 мг, 0,4 ммоль) обработкой ВВr3 по методике, описанной в примере 1d, с получением 108 мг (65%) не совсем белого твердого вещества. 1 Продукт получают из метиламида 6-(2-[мезо-3,4-диметоксипирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-2-метилбензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 5 (74 мг, 0,1 ммоль) обработкой BBr3 по методике, описанной в примере 1d, с получением 51 мг (73%) не совсем белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6):8,58 (1 Н, д, J=5,4 Гц), 8,29 (1 Н, кв, J=4,6 Гц), 7,99 (1 Н, с), 7,96 (1 Н, д, J=2,3 Гц), 7,85 (1 Н, д, J=8,8 Гц), 7,32 (1 Н, дд, J=2,3, 8,8 Гц), 6,75 (1 Н, д, J=5,4 Гц), 5,1 (2 Н, д, J=5,3 Гц), 4,184,07 (2 Н, м), 4,02 (1 Н, дд, J=5,6, 10,2 Гц), 3,66 (1 Н, дд, J=4,9, 10,2 Гц), 3,62 (1 Н, дд, J=5,1, 12,8 Гц), 3,40 Продукт получают из 6-метокси-2-метилбензо[b]тиофена 1b (2,92 г, 16,4 ммоль) обработкой BBr3 по методике, описанной в примере 1d, с получением 2,51 г (93%) белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6)9,43 (1 Н, с), 7,47 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7,14 (1 Н, д, J=2,2 Гц), 6,92 (1 Н, с), 6,78 (1 Н,дд, J=2,2, 8,5 Гц), 2,46 (3H, с). Элементный анализ. Вычислено для C9H8OS: С 65,82; Н 4,91; S 19,53. Найдено: С 65,96; Н 5,11; S 19,69. Пример 8(b). 6-Ацетокси-2-метилбензо[b]тиофен Ацетилхлорид (1,5 мл, 1,66 г, 21 ммоль) и Et3N (3 мл, 2,18 г, 21,5 ммоль) последовательно добавляют к раствору 6-гидрокси-2-метилбензо[b]тиофена 8 а (2,51 г, 15 ммоль) в ТГФ (120 мл) при температуре 0 С. Реакционную смесь перемешивают в течение 14 ч, постепенно нагревая до температуры окружающей среды, затем разбавляют EtOAc (100 мл) и промывают H2O (100 мл) и насыщенным раствором соли(100 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (100 мл). Объединенные органические экстракты сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме с получением 3,9 г желтого твердого вещества,которое очищают хроматографией на силикагеле. Элюирование гексаном:Et2O (90:10) и выпаривание соответствующих фракций дают 2,93 г (93%), белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6)7,70 (1 Н, д, J=8,6 Гц), 7,66 (1 Н, д, J=2,2 Гц), 7,12 (1 Н, с), 7,07 (1 Н, дд, J=2,2,- 26008255 8,6 Гц), 2,54 (3H, с), 2,27 (3H, с). Элементный анализ. Вычислено для C11H10O2S: С 64,05; Н 4,89; S 15,55. Найдено: С 63,84; Н 4,93; S 15,57. Пример 8(c). Циклопропиламид 6-гидрокси-2-метилбензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты Продукт получают из 6-ацетокси-2-метилбензо[b]тиофена 8b (413 мг, 2 ммоль) ацилированием оксалилхлоридом в присутствии АlCl3 с последующей обработкой циклопропиламином по методике, описанной в примере 1 с, с получением 384 мг (78%) бледно-желтого твердого вещества. 1 Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-[(S)-2-([трет-бутилдиметилсилилокси]метил)пирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-b]пиридина 3b (206 мг, 0,5 ммоль) с циклопропиламидом 6-гидрокси-2 метилбензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 8 с (186 мг, 0,75 ммоль) и Cs2CO3 (868 мг, 2,7 ммоль) по методике, описанной в примере 1, с получением 132 мг (52%) желтого твердого вещества. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6)8,58 (1 Н, д, J=5,4 Гц), 8,46 (1 Н, д, J=4,3 Гц), 8,00 (1 Н, с), 7,95 (1 Н, д, J=2,3 Гц),7,80 (1 Н, д, J=8,8 Гц), 7,32 (1 Н, дд, J=2,3, 8,8 Гц), 6,75 (1 Н, д, J=5,4 Гц), 4,90-4,72 (1 Н, м), 4,24-4,11 (1 Н,м), 3,92-374 (2 Н, м), 3,64-3,43 (2 Н, м), 2,95-2,84 (1 Н, м), 2,57 (3H, с), 2,09-1,80 (4 Н, м), 0,77-0,67 (2 Н, м),0,60-0,52 (2 Н, м). Элементный анализ. Вычислено для C24H23N3O4S20,4CH2Cl20,4CH3OH: С 58,06; Н 4,98; N 7,58. Найдено: С 58,03; Н 4,98; N 7,52. Пример 9(a). 1-Бензгидрилазетидин-3-ол Смесь (дифенилметил)амина (2,2 мл, 12,8 ммоль), 2-хлоретилоксирана (2,0 мл, 25,6 ммоль) в ДМФА (25 мл) нагревают при температуре 95 С в течение 72 ч. Полученный желтый раствор охлаждают до температуры 0 С и обрабатывают 0,5 М HCl (250 мл). Водный слой промывают метил-трет-бутиловым эфиром (3x150 мл) и органические слои удаляют. Водный слой подщелачивают NaOH и полученную молочно-белую суспензию экстрагируют метил-трет-бутиловым эфиром (3x150 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме с получением прозрачного масла (3,1 г). Масло растирают с циклогексаном и метил-трет-бутиловым эфиром с получением белого твердого вещества (2,3 г, 74% ТСХ (4% метанолхлороформ с 0,1% гидроксид аммония), Rt 0,3; 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц)7,40-7,38 (4 Н, м), 7,27-7,23 (4 Н, м), 7,17-7,13 (2 Н, м), 5,28 (1 Н, Д,J=6,3 Гц), 4,34 (1 Н, с), 4,22-4,18 (1 Н, м), 3,36-3,34 (2 Н, м), 2,69-2,66 (2 Н, м). Пример 9(b). трет-Бутиловый эфир 3-гидроксиазетидин-1-карбоновой кислоты 1-Бензгидрилазетидин-3-ол 9 а (4,0 г, 16,7 ммоль), EtOAc (150 мл), ди-трет-бутилдикарбонат (4,4 г,- 27008255 20,1 ммоль) и 20% Pd(OH)2 на угле (8 г, 20 мас.%) последовательно добавляют в круглодонную колбу. Смесь дегазируют и продувают водородом. Гидрогенолиз завершается через 24 ч при давлении в одну атмосферу. Реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют в вакууме с получением прозрачного масла (7,0 г). Неочищенный продукт растворяют в CH2Cl2 (10 мл) и очищают через слой силикагеля (35 г), элюируя CH2Cl2 (150 мл) с последующим элюированием EtOAc (150 мл). Фракции EtOAc концентрируют в вакууме с получением прозрачного масла (3,1 г, 100%): ТСХ (50% этилацетатциклогексан), Rt 0,4 (I2 проявление). 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)5,62 (1 Н, д, J=6,4 Гц), 4,39-4,32 (1 Н, м), 3,97 (2 Н, т, J=7,8 Гц), 3,57(2 Н, т, J=4,4 Гц), 1,35 (9 Н, с). Пример 9(c). Соль трифторуксусной кислоты азетидин-3-ола трет-Бутиловый эфир 3-гидроксиазетидин-1-карбоновой кислоты 9b (0,73 г, 4,2 ммоль) растворяют в CH2Cl2 (2 мл) и трифторуксусной кислоте (2 мл). ВНИМАНИЕ: снятие защиты вызывает быстрое выделение газа. Прозрачный раствор перемешивают в течение 75 мин и растворитель удаляют в вакууме с получением прозрачного масла (1,4 г, 100%). 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц)8,63 (2 Н, ш.с), 4,55-4,48 (1 Н, м), 4,09-4,02 (2 Н, м), 3,76-3,68 (2 Н, м). Пример 9(d). 7-Хлор-2-[3-гидроксиазетидин-1-карбонил]тиено[3,2-b]пиридин Смесь литиевой соли 7-хлортиено[3,2-b]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,92 г, 4,2 ммоль), СН 2 Сl2(40 мл) и тионилхлорида (0,92 мл, 12,6 ммоль) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Полученная белая суспензия превращается в янтарный раствор при добавлении ДМФА (5 мл). Через 60 мин реакционную смесь концентрируют в вакууме с получением белой суспензии. Хлорангидрид суспендируют в CH2Cl2 (40 мл) и обрабатывают раствором соли трифторуксусной кислоты азетидин-3-ола 9 с (0,78 г, 4,2 ммоль) и Et3N (0,58 мл, 4,2 ммоль) в ДМФА (2 мл). Через 60 мин слой СН 2Cl2 удаляют в вакууме и полученный бежевый остаток выливают в насыщенный NaHCO3 (100 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (3 х 100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме с получением бежевой суспензии (1,7 г). Суспензию растирают с метил-трет-бутиловым эфиром с получением бежевого твердого вещества (0,23 г, 21%): ТСХ (5% метанол-дихлорметан), Rt 0,4. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц)8,74 (1 Н, д, J=5,1 Гц), 7,99 (1 Н, с), 7,70 (1 Н, д, J=4,8 Гц), 5,88 (1 Н, д,J=6,3 Гц), 4,80-4,78 (1 Н, м), 4,60-4,56 (1 Н, м), 4,37-4,34 (2 Н, м), 3,86-3,84 (1 Н, м); ESIMS m/z 269 (М+Н)+. Пример 9. Метиламид 6-(2-[3-гидроксиазетидин-1-карбонил]тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-2 метилбензо[b]тиофен-3-карбоновой кислотыCs2CO3 (0,73 г, 2,2 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) нагревают до температуры 70 С. Через 30 ч оба исходных соединения еще присутствуют, но реакцию останавливают. Реакционную смесь выливают в раствор 50% насыщенного NaHCO3 (150 мл). Водный слой экстрагируют смесью 10% изопропанол-хлороформ(3x150 мл). Объединенные органические слои сушат с насыщенным раствором соли, сульфатом магния,фильтруют и концентрируют в вакууме с получением белого твердого вещества (0,18 г). Неочищенный продукт очищают радиальной хроматографией на силикагеле с градиентом подвижной фазы 5-10% СН 3 ОН-СН 2Cl2 с 0,1% NH4OH. Продукт растирают со смесью этилацетат-циклогексан и выделяют в виде белого твердого вещества (40 мг, 20%): ТСХ (5% СН 3 ОН-СН 2Cl2), Rt 0,2. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц)8,58 (1 Н, д, J=5,3 Гц), 8,30-8,27 (1 Н, м), 7,96-7,84 (3H, м), 7,32 (1 Н,д, J=8,9 Гц), 6,75 (1 Н, д, J=5,3 Гц), 5,88 (1 Н, д, J=6,6 Гц), 4,80-4,78 (1 Н, м), 4,58-4,55 (1 Н, м), 4,35-4,30 Раствор 1-метил-1 Н-пиразола (1,6 г, 20,0 ммоль) в Et2O обрабатывают н-бутиллитием (12,5 мл, 1,6 М в гексане, 20,0 ммоль) в течение 10 мин при комнатной температуре. Желтую суспензию перемешивают в течение 90 мин. Затем одной порцией добавляют хлорид триметилолова (4,0 г, 20,0 ммоль). Коричневую суспензию перемешивают в течение 30 мин, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме с получением черного масла (5,0 г). Продукт выделяют перегонкой при 1,5 торр (67-72 С) в виде прозрачного масла (2,1 г, 42%). 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц)7,40 (1 Н, д, J=1,5 Гц), 6,27 (1 Н, д, 3=1,1 Гц), 3,84 (3H, с), 0,34 (9 Н,с). ESIMS m/z 243-247 ионный кластер (М+Н)+. Пример 10(b). 7-Хлор-2-(2-метил-2 Н-пиразол-3-ил)тиено[3,2-b]пиридин Смесь 1-метил-5-триметилстаннанил-1 Н-пиразола 10 а (2,1 г, 8,5 ммоль), 7-хлор-2-йодтиено[3,2b]пиридина (2,5 г, 8,5 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,5 г, 0,4 ммоль, 5% моль.) в оксилоле (85 мл) дегазируют, продувают азотом и нагревают до температуры 120 С, что дает оранжевый раствор. Через 14 ч черную реакционную смесь разбавляют толуолом (100 мл) и экстрагируют 1,2 М HCl(2x60 мл). Объединенные водные слои промывают толуолом (100 мл). Органические слои отбрасывают и водный слой обрабатывают NaOH до рН 14. Полученное белое твердое вещество собирают (1,1 г, 52%): ТСХ (6% метанол-дихлорметан), Rt 0,8. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц)8,70 (1 Н, д, J=5,3 Гц), 8,00 (1 Н, с), 7,63 (1 Н, д, J=5,3 Гц), 7,56 (1 Н, д,J=2,0 Гц), 6,79 (1 Н, д, J=2,0 Гц), 4,09 (3H, с). ESIMS m/z 250 (М+Н)+. Пример 10. Метиламид 2-метил-6-(2-[2-метил-2 Н-пиразол-3-ил]тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-2 метилбензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты Продукт примера 10 получают взаимодействием 7-хлор-2-(2-метил-2 Н-пиразол-3-ил)тиено[3,2-b] пиридина 10b с метиламидом 6-гидрокси-2-метилбензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 1d и Cs2CO3 по методике примера 1 с получением 115 мг бежевого твердого вещества (60%): ТСХ (6% метанолдихлорметан), Rt 0,6. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц)8,54 (1 Н, д, J=5,5 Гц), 8,28 (1 Н, кв, J=4,5 Гц), 7,96 (1 Н, д, J=2,3 Гц),7,92 (1 Н, с), 7,86 (1 Н, д, J=8,8 Гц), 7,54 (1 Н, д, J=2,0 Гц), 7,33 (1 Н, дд, J=2,3, 8,8 Гц), 6,72 (1 Н, д, J=2,0 Гц),6,68 (1 Н, д, J=5,5 Гц), 4,08 (3H, с), 2,84 (1 Н, д, J=4,5 Гц), 2,60 (3H, с). ESIMS m/z 435 (М+Н)+. Т.пл. 210212 С. Элементный анализ. Вычислено для C22H18N4O2S21,3H2O: С 57,70: Н 4,53: N 12,23; S 14,00. Найдено: С 57,75; Н 4,55; N 12,21; S 14,13. Пример 11(a). Метил 6-гидрокси-2-метилбензо[b]тиофен-3-карбоксилат Продукт получают из 6-ацетокси-2-метилбензо[b]тиофена 8b (500 мг, 2,42 ммоль) ацилированием оксалилхлоридом в присутствии АlCl3 по методике примера 1 с. Раствор неочищенного 6-метокси-2 метилбензо[b]тиофен-3-карбонилхлорида в МеОН (24 мл) охлаждают до температуры 0 С перед добавлением K2CO3 (351 мг, 2,66 ммоль). Реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 3 ч. Растворитель удаляют в вакууме и полученный остаток разбавляют СН 2Cl2(75 мл) и Н 2O (25 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют СН 2Cl2 (50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (25 мл), сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 468 мг (87%) бледно-коричневого твердого вещества. Продукт примера 11(b) получают взаимодействием 7-хлор-2-[(R)-3-метоксипирролидин-1 карбонил]тиено[3,2-b]пиридина 4b (417 мг, 1,40 ммоль) с метил 6-гидрокси-2-метилбензо[b]тиофен-3 карбоксилатом 11 а (417 мг, 2,11 ммоль) и Cs2CO3 (2,29 г, 7,02 ммоль) по методике примера 1 с получением 290 мг (43%) желтого твердого вещества. 1 К раствору метил 6-[(2-[(3R)-3-метоксипирролидин-1-ил]карбонилтиено[3,2-b]пиридин-7-ил)окси]-2-метилбензо[b]тиофен-3-карбоксилата 11b (258 мг, 0,535 ммоль) в смеси ТГФ/МеОН/Н 2O (3:2:1, 6 мл) добавляют LiOHH2O (224 мг, 5,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при температуре окружающей среды. Смесь выделяют H2O (10 мл) и подкисляют до рН 1 1 М HCl. Осадок собирают вакуумным фильтрованием, промывают МеОН и сушат при температуре 50 С в вакууме с получением 116 мг (45%) бледно-коричневого твердого вещества. 1 Тионилхлорид (31 мкл, 0,427 ммоль) добавляют к суспензии 6-[(2-[(3R)-3-метоксипирролидин-1 ил]карбонилтиено[3,2-b]пиридин-7-ил)окси]-2-метилбензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 11 с (40 мг,0,085 ммоль) в дихлорметане (1 мл). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 90 мин, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Желтый остаток растворяют в CH2Cl2 (1 мл) и добавляют циклопропиламин (30 мкл, 0,427 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, разбавляют CH2Cl2 (10 мл) и промывают H2O (5 мл). Водный слой экстрагируют CH2Cl2 (2x5 мл) и объединенные органические слои сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле (5% MeOH/EtOAc) с получением 20 мг (46%) бледно-желтого твердого вещества. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)8,58 (1 Н, д, J=5,3 Гц), 8,46 (1 Н, д, J=4,5 Гц), 8,06 (1 Н, с) 7,96 (1 Н, д,J=2,3 Гц), 7,81 (1 Н, J=8,7 Гц), 7,32 (1 Н, дд, J=2,3, 8,7 Гц), 6,75 (1 Н, д, J=5,3 Гц), 4,10-3,82 (4H, м), 3,61