Азабициклические замещённые конденсированные гетероарильные соединения

007429 Область изобретения Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR) играют важную роль в деятельности центральной нервной системы (ЦНС). В частности, известно, что они вовлечены в процессы познания, обучения,настроения, возбуждения и нейропротекции. Существует несколько типов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, и предполагается, что каждый играет различную роль в регулировании функции ЦНС. Никотин действует на все такие рецепторы и обладает рядом активностей. К сожалению, не все из этих активностей желательны. Фактически, одним из наименее желательных свойств никотина является его способность вызывать привыкание и низкое соотношение эффективности и безопасности. Настоящее изобретение относится к молекулам, которые обладают большим эффектом в отношении 7 nAChR по сравнению с другими близко родственными членами этого огромного семейства лиганд-зависимых рецепторов. Таким образом, в данном изобретении предложены соединения, представляющие собой молекулы активного лекарственного средства, с незначительными побочными действиями. Предшествующий уровень техники Рецепторы клеточной поверхности представляют собой, как правило, превосходные и обоснованные мишени для лекарств. nAChR включают в себя огромное семейство лиганд-зависимых ионных каналов, которые контролируют нейрональную активность и функцию мозга. Эти рецепторы имеют пентамерную структуру. У млекопитающих такое генетическое семейство состоит из девяти альфа- и четырех бета-субъединиц, которые подвергаются совместной сборке с образованием множественных подтипов рецепторов, имеющих различную фармакологию. Ацетилхолин является эндогенным регулятором всех подтипов, в то время как никотин неселективно активирует все nAChR. 7 nAChR представляет собой одну рецепторную систему, которая, как оказалось, является сложной мишенью для тестирования. Нативный 7 nAChR определенно не способен стабильно экспрессироваться в большинстве клеточных линий млекопитающих (Cooper and Millar, J. Neurochem., 1997, 68(5): 2140-51). Другая особенность, которая создает сложность для проведения функциональных анализов 7nAChR, состоит в том, что данный рецептор быстро (100 мс) инактивируется. Такая быстрая инактивация в значительной степени ограничивает те функциональные анализы, которые могут быть использованы для измерения активности каналов. Недавно Eisele et al. показали, что химерный рецептор, образованный из N-концевого лигандсвязывающего домена 7 nAChR (Eisele et al., Nature, 366(6454), p. 479-83, 1993) и порообразующего Сконцевого домена 5-НТ 3-рецептора, хорошо экспрессируется в ооцитах Xenopus, в то же время сохраняя чувствительность к никотиновому агонисту. Eisele et al. использовали N-концевую часть рецептора 7nAChR представляет собой кальциевый канал, в то время как 5-HT3R является натриевым и калиевым каналом. И действительно, Eisele et al. показывают, что система 7 nAChR цыпленка/5-HT3R мыши ведет себя совершенно по-другому, нежели нативный 7 nAChR, с поровым элементом, не проводящим кальций, но фактически оказываясь блокированной ионами кальция. В WO 00/73431 A2 сообщается об условиях анализа, в которых 5-HT3R может быть создан для пропускания кальция. Этот анализ может быть использован для скрининга агонистической активности по отношению к данному рецептору. В патенте США 6054464 описаны азабициклические сложные эфиры карбаминовых кислот, полезные в терапии, в особенности при лечении или профилактике психотических расстройств и расстройств умственной деятельности, а также промежуточные соединения и применение промежуточных соединений в синтезе. В патенте США 5977144 описаны композиции для бензилиден- и циннамилиден-анабазеинов и способы использования этих композиций для лечения состояний, ассоциированных с дефектами или неправильным функционированием никотиновых подтипов рецепторов мозга. Эти композиции используют 7-подтип рецептора в качестве мишени с незначительной активацией или без какой-либо активации 42 или других подтипов рецепторов. В патенте США 5599937 описаны гетероароматические хинуклидины, используемые для лечения заболеваний, относящихся к функционированию мускариновых рецепторов. В патенте США 5561149 описано применение моно- или бициклической карбоциклической либо гетероциклической карбоновой кислоты, сложного эфира или амида либо имидазолилкарбазола в производстве лекарства, пригодного для лечения связанных со стрессом психических расстройств, для повышения вигильности, для лечения ринита или серотонин-индуцированных расстройств и/или для совместного введения с другим активным агентом для увеличения его биодоступности либо для назального введения. В патенте США 5543426 описано применение некоторых 3,7-дизамещенных индольных соединений для лечения депрессии или расстройств познавательной способности. В патенте США 5434161 описаны имидазопиридины в качестве серотонинергических 5-НТ 3 антагонистов.-1 007429 В патенте США 5362740 описаны дигидробензофурановые карбоксамиды, полезные при лечении расстройств ЦНС, за исключением нарушений подвижности, и/или рвоты, и/или боли у млекопитающих,и/или мигрени. В патенте США 5352685 описаны тиено[3,2-b]пиридиновые производные, эффективные для предупреждения и терапевтического лечения симптомов, вызванных желудочным гипанакинезом, таких как изжога, ощущение вздутия живота, анорексия, неприятное ощущение в верхнем отделе брюшной полости, абдоминалгия, тошнота, рвота и так далее, вызванных нижеуказанными заболеваниями, такими как острый и хронический гастрит, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроневроз, гастроптоз и так далее. В патенте США 5342845 описаны индольные производные и лекарства. Описано, что соединение по данному изобретению эффективно в качестве регулятора желудочно-кишечной моторики, лекарства против мигрени, психоза или тревоги и эффективно при деменции или ортостатической гипотензии. В патенте США 5322951 описаны некоторые 1-(2,3-дигидроиндол)-карбонильные промежуточные соединения для получения 1-(2,3-дигидро)-1-карбоксамидных конечных продуктов, обладающих 5-НТ М-рецепторной антагонистической активностью. В патенте США 5272154 описаны 3,7-замещенные индольные и индазольные соединения и содержащие их фармацевтические композиции, и описано, что они полезны для лечения психических расстройств. В патенте США 5217975 описаны азабициклические соединения для лечения деменции. В патенте США 5039680 описаны 5-НТ 3-антагонисты, использующиеся для предупреждения или снижения зависимости от вызывающих зависимость агентов. В патенте США 5001133 описаны замещенные гетероциклические амиды и сложные эфиры бензойной кислоты в качестве серотонин-М-антагонистов. В патенте США 4985437 описано применение некоторых соединений, действующих как антагонисты 5-гидрокситриптамина (5-НТ) в отношении 5-НТ 3-рецепторов для лечения расстройств познавательной способности, таких как дефициты внимания и памяти и состояния деменции. В патенте США 4983600 описаны гетероциклические соединения, полезные в качестве 5-НТ 3 антагонистов. В патенте США 4973594 описано применение соединений, действующих как антагонисты 5 гидрокситриптамина (5-НТ) в отношении 5-НТ 3-рецепторов для лечения депрессии. В патенте США 4937247 описаны 1-ацилиндазолы, раскрытые как обладающие 5-НТ 3 антагонистической активностью. В патенте США 4935511 описаны свойства бензоксазиновых и бензоксазепиновых карбоксамидов как 5-НТ 3-антагонистов, включая действие на ЦНС, противорвотную и желудочную прокинетическую активность, и которые не имеют какой-либо значительной аффинности в отношении связывания с D2 рецептором. В патенте США 4921982 описаны 5-галогено-2,3-дигидро-2,2-диметилбензофуран-7-карбоновые кислоты, полезные в качестве промежуточных соединений для 5-НТ 3-антагонистов. В патенте США 4920219 описаны замещенные насыщенные и ненасыщенные индол-хинолиновые и бензазепиновые карбоксамиды и их полезное применение в качестве 5-НТ 3-антагонистов, обладающих действием на ЦНС и желудочной прокинетической активностью без каких-либо значительных свойств в отношении связывания с D2-рецептором. В патенте США 4920127 описаны замещенные индолы и их применение в качестве антагонистов 5 НТ 3-рецепторов. В патенте США 4910193 описано лечение желудочно-кишечных расстройств. В патенте США 4888353 описаны карбоксамиды, полезные в качестве противорвотных или антипсихотических агентов. В патенте США 4882327 описаны некоторые гетероциклические N-замещенные карбоксамиды, обладающие антагонистической активностью в отношении 5-НТ 3-рецепторов. В патенте США 4845092 описан способ лечения висцеральной боли у млекопитающих, включая людей. В патенте США 4835162 описаны агонисты и антагонисты никотина в качестве удерживающих от курения средств. В патенте США 4822795 описаны фармацевтически полезные сложные эфиры и амиды. В патенте США 4803199 описаны фармацевтически полезные сложные эфиры и амиды гетероциклических кислот или соединенные алкиленовой мостиковой связью пиперидины в качестве серотонинМ-антагонистов. В патенте США 4798829 описаны 1-азабицикло[3.2.2]нонановые производные, обладающие повышенной активностью в отношении моторной функции желудка, и/или противорвотной активностью,и/или антагонистической активностью в отношении 5-НТ-рецепторов. В патенте США 4797406 описаны амиды и сложные эфиры, содержащие соединенные мостиковой связью пиперидины, и применение в качестве серотонин-М-антагонистов.-2 007429 В патенте США 4721720 описан способ лечения рвоты, тревоги и/или синдрома раздражения толстой кишки. В патенте США 4612319 описаны соединенные мостиковой связью хинолизинидиниламиды, содержащие их композиции и способы их применения. В патенте США 4605652 описан способ улучшения памяти или коррекции дефицита памяти с использованием ариламидо-(и арилтиоамидо)-азабициклоалканов и их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, гидратов и алкоголятов. В WO 01/60821 A1 описаны новые биарилкарбоксамиды и их применение в терапии, в особенности при лечении или профилактике психотических состояний и состояний расстройства умственной деятельности. В WO 01/36417 А 1 описаны новые N-азабициклоамидные производные и применение в терапии, в особенности при лечении или профилактике психотических расстройств и расстройств умственной деятельности. В WO 00/73431 A2 описаны два анализа связывания для непосредственного измерения аффинности и селективности соединений в отношении 7 nAChR и 5-HT3R. Комбинированное применение этих анализов, функционального анализа и анализа связывания, может быть использовано для идентификации соединений, являющихся селективными агонистами 7 nAChR. В WO 99/20633 описаны бензоазиновые производные, обладающие антагонистической активностью в отношении 5-НТ 3/5-НТ 4-рецепторов. В WO 97/35860 описаны новые бензимидазольные производные, обладающие аффинностью к серотонинергическим 5-НТ 3/5-НТ 4-рецепторам. В WO 96/33186 описаны замещенные дигидробензофурановые производные в качестве 5-НТ 4 агонистов. В WO 95/27490 описаны серотониновые антагонисты (5-НТ 3) для лечения фибромиалгии. В WO 95/04742 описаны тропил-7-азаиндол-3-илкарбоксамиды в качестве противокашлевых средств. В WO 92/10494 описаны новые соединения, являющиеся антагонистами 5-НТ 3-рецепторов. В WO 91/17161 описаны изохинолиновые амиды и сложные эфиры в качестве антагонистов 5-НТ 3 рецепторов. В WO 91/09593 описаны 5-НТ 3-антагонисты для лечения тошноты, брадикардии или гипотензии,ассоциированной с миокардиальной нестабильностью. В WO 90/14347 А, реферат которой приведен в Chemical abstract 1991:143, 158, описаны Nхинуклидинил-индолкарбоксамидные производные, являющиеся противорвотными средствами. В ЕР 512350 А 2 описаны 3-(индолил-2-карбоксамидо)хинуклидины, полезные для лечения заболеваний, характеризующихся избыточной или повышенной чувствительностью к серотонину, например,психоза, тошноты, рвоты, деменции или других расстройств познавательной способности, мигрени, диабета. Данное соединение может быть использовано для контроля тревоги, агрессии, депрессии и боли. Данные соединения описаны как серотонин-5-НТ 3-антагонисты. В ЕР 496064 А 1 описан способ получения замещенных бензофурановых производных. Данные соединения описаны как полезные антагонисты 5-НТ 3-рецепторов. В ЕР 483836 А 1 описаны производные пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты, способ их получения и антагонисты серотониновых рецепторов, содержащие их в качестве активных ингредиентов. В DE 3810552 А 1 описаны сложные эфиры и амиды индолил-, бензо[b]тиофенил-, бензо[b]фуранкарбоновых кислот или 4-амино-2-метоксибензойных кислот с N-гетероциклическими или Nгетеробициклическими спиртами или аминами. Описанные соединения активны против боли, в особенности мигрени, в качестве противоаритмического средства при желудочно-кишечных расстройствах,желудочных расстройств, язвы желудка, желчного пузыря, спастического колита, болезни Крона, язвенного колита, карциноидного синдрома, диареи различных типов. Данные соединения описаны также как регулирующие скорость наполнения желудка, контролирующие гастродуоденальный и гастроэзофагеальный рефлюкс, нарушения эзофагеальной подвижности, грыжу пищеводного отверстия, сердечную недостаточность, гипотонический желудок, паралитическую непроходимость кишечника, маниакальнодепрессивный психоз и другие виды психоза. Данные соединения описаны также как полезные для связанных со стрессом заболеваний, в старческом возрасте и для повышения назальной абсорбции других агентов, например, при лечении рвоты. В Bioorg.Med. Chem. Lett. 11 (2001) 319-321 5-НТ 3-антагонист трописетрон (ICS 205-930) рассматривается в качестве сильнодействующего и селективного частичного агониста 7-никотинового рецептора. В Behavioral Brain Res., 113 (2000) 169-181 обсуждается, что 7-никотиновый рецептор мозга может являться важной терапевтической мишенью при лечении болезни Альцгеймера с использованиемDMXBA, который известен как GTS-21.-3 007429 В Bioorg.Med. Chem. Lett. 9 (1999) 1895-1900 обсуждается открытие в высокой степени сильнодействующего, функционально селективного мускаринового M1-агониста. В Bioorg.Med. Chem. Lett. 4 (1994) 695-698 обсуждаются пиразоло[1,5-а]пиридины и пиразоло[1,5-b]пиридазины в качестве 5-НТ 3-антагонистов. В Eur. J. Med. Chem. 34 (1999) 415-422 обсуждаются амиды и сложные эфиры бензимидазол-2 карбоновой кислоты в качестве нового структурного класса 5-НТ 3-лигандов. Краткое описание сущности изобретения В настоящем изобретении предложены соединения формулы I где азабицикло представляет собой при условии, что связь между группой -С(=Х)- и группой W может быть присоединена к любому доступному атому углерода в пределах группы W, как предусмотрено в R3, R6 и R15;k5 и k6 независимо равны 0, 1 или 2; АА'А" представляет собой N(R4)-C(R3)=C(R3), N=C(R3)-C(R15)2, C(R3)=C(R3)-N(R4), C(R3)2N(R4)-C(R3)2, C(R15)2-C(R3)=N, N(R4)-C(R3)2-C(R3)2, C(R3)2-C(R3)2-N(R4), O-C(R3)=C(R3), O-C(R3)2-C(R3)2,C(R3)2-O-C(R3)2, C(R3)=C(R3)-O, C(R3)2-C(R3)2-O, S-C(R3)=C(R3), S-C(R3)2-C(R3)2, C(R3)2-S-C(R3)2,C(R3)=C(R3)-S или C(R3)2-C(R3)2-S; каждый R3 независимо представляет собой связь с ядром молекулы, при условии, что только одинR3, а не R6 или R15, также представляет собой указанную связь, Н, (C1-C6)алкил, замещенный (C1C6)алкил, галогенированный (C1-C6)алкил, (С 2-С 6)алкенил, (С 2-С 6)алкинил, -CN, -NO2, F, Br, Cl, I, -OR19,-C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SR19, -S(O)2R19, -C(O)R19, -CO2R19 или фенил;J, L, M и Q представляют собой N или C(R6), при условии, что только один из J, L, М или Q представляет собой N, а остальные представляют собой C(R6), при дополнительном условии, что когда ядро молекулы присоединено к пиридинильной группировке по М, Q представляет собой С(Н), и при дополнительном условии, что имеется только одно присоединение к ядру молекулы;G и Y представляют собой C(R6), при условии, что когда молекула присоединена к фенильной группировке по Y, G представляет собой СН;R4 представляет собой Н, (C1-C6)алкил или (С 3-С 6)циклоалкил; каждый R5 независимо представляет собой Н или (C1-C4)алкил;-4 007429 каждый R6 независимо представляет собой Н, F, Br, I, Cl, -CN, -CF3, -OR5, -SR5, -N(R5)2 или связь с ядром молекулы, при условии, что только один R6, а не R3 или R15, представляет собой указанную связь;V выбран из О, S или N(R4); каждый R10 независимо представляет собой Н, (C1-C6)алкил или (C3-C6)циклоалкил; каждый R14 представляет собой Н, (C1-C6)алкил, замещенный (C1-C6)алкил, галогенированный (C1C6)алкил, (С 2-С 6)алкенил, (С 2-С 6)алкинил, F, Br, Cl, I, -CN, -NO2, -OR19, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SR19,-S(O)2R19, -C(O)R19, -CO2R19 или фенил; каждый R15 независимо представляет собой (C1-C6)алкил, замещенный (C1-C6)алкил, галогенированный (C1-C6)алкил, (С 2-С 6)алкенил, (С 2-С 6)алкинил, F, Br, Cl, I, -CN, -NO2, -OR19, -C(O)N(R10)2,-N(R10)2, -SR19, -CO2R19, фенил или связь с ядром молекулы, при условии, что только один R15, а не R6 или R3, представляет собой указанную связь;R19 представляет собой Н, (C1-C6)алкил или (C3-C6)циклоалкил; или его фармацевтически приемлемая соль, рацемическая смесь и чистый энантиомер,где замещенный алкил представляет собой алкильную группировку, имеющую 0-3 заместителя, независимо выбранных из F, Cl, Br или I, и дополнительно имеющую 1 заместитель, выбранный из -CN,-NO2, -OR10, -SR10, -NR10R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(S)R10, -C(O)N(R10)2, -NR10C(O)N(R10)2,-N(R10)C(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -OS(O)2R10, -S(O)2NR10R10, -NR10S(O)2R10; галогенированный алкил представляет собой алкильную группировку, имеющую от 1 до (2n+1) заместителей, независимо выбранных из F, Cl, Br или I, где n равен максимальному количеству атомов углерода в данной группировке. Предпочтительное воплощение включает соединения по изобретению, где X представляет собой О,а такжеW представляет собой (а). Предпочтительными являются соединения, где (а) представляет собой тиено[2,3-b]пиридин-2-ил,тиено[2,3-b]пиридин-5-ил, тиено[2,3-b]пиридин-6-ил, тиено[3,2-b]пиридин-2-ил, тиено[3,2-b]пиридин-5 ил, тиено[3,2-b]пиридин-6-ил, тиено[2,3-с]пиридин-2-ил, тиено[2,3-с]пиридин-5-ил, тиено[3,2-с]пиридин 2-ил, тиено[3,2-с]пиридин-6-ил, фуро[3,2-с]пиридин-2-ил, фуро[3,2-с]пиридин-6-ил, фуро[2,3-b]пиридин 2-ил, фуро[2,3-с]пиридин-2-ил, фуро[2,3-с]пиридин-5-ил, 2,3-дигидрофуро[2,3-с]пиридин-5-ил или 1 Нпирроло[2,3-с]пиридин-5-ил,возможно замещенный по различным атомам углерода в количестве вплоть до 4, как позволяет валентность и как допускается определением W, группами F, Br, Cl, I, -CN, -NO2, -CF3, -OR5, -OR19, -SR5,-SR19, -N(R5)2, -N(R10)2, -C(O)R19, -CO2R19, -C(O)N(R10)2, -S(O)2R19, (C1-C6)алкилом, замещенным (C1C6)алкилом, галогенированным (C1-C6)алкилом, (С 2-С 6)алкенилом, (С 2-С 6)алкинилом или фенилом,и возможно дополнительно замещенный по атому азота, как допускается определением W, (C1C6)алкилом или (C3-C6)циклоалкилом,при условии, что один атом углерода использован для связи W с ядром молекулы. Наиболее предпочтительными являются соединения, где возможные заместители выбраны из F, Br,Cl, I, -CN, -CF3, -OR5, -SR5, -N(R5)2, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)N(R10)2, -S(O)2R5, (C1-C4)алкила, замещенного(C1-C4)алкила или (С 2-С 4)алкинила, и где R10 представляет собой Н или (C1-C4)алкил. Целесообразно, когда в указанных соединениях азабицикло представляет собой II, V или VI; каждый k2, k5 и k6 независимо равен 0 или 1. Предпочтительную группу указанных соединений составляют соединения, где R2 представляет собой (C1-C6)алкил, галогенированный (C1-C6)алкил, замещенный (C1-C6)алкил или отсутствует, при условии, что k2, k5 или k6 равен 0; еще более предпочтительную группу составляют соединения, где R1 представляет собой Н или (C1-C4)алкил, и где R2 представляет собой (C1-С 4)алкил или отсутствует, при условии, что k2, k5 или k6 равен 0. Наиболее предпочтительными из числа указанных соединений являются следующие: экзо-4(S)-N-(1-азабицикло[2.2.1]гепт-3-ил)фуро[2,3-с]пиридин-5-карбоксамид; экзо-4(R)-N-(1-азабицикло[2.2.1]гепт-3-ил)фуро[2,3-с]пиридин-5-карбоксамид; экзо-N-(1-азабицикло[2.2.1]гепт-3-ил)фуро[2,3-с]пиридин-5-карбоксамид;N-3R,5R)-1-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-3-хлорфуро[2,3-с]пиридин-5-карбоксамид; или их фармацевтически приемлемая соль, где данные соединения представляют собой чистые энантиомеры или рацемическую смесь. Из числа перечисленных еще более предпочтительными являются соединения, представляющие собой экзо-4(S)-N-(1-азабицикло[2.2.1]гепт-3-ил)фуро[2,3-с]пиридин-5-карбоксамид;N-3R,5R)-1-aзaбициклo[3.2.1]oкт-3-ил)-3-xлopфypo[2,3-c]пиpидин-5-карбоксамид; или их фармацевтически приемлемая соль, где данные соединения представлюет собой их рацемическую смесь или чистый энантиомер. Другую наиболее предпочтительную группу составляют соединения, представляющие собойN-3R,5R)-1-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-3-(метилсульфонил)тиено[2,3-с]пиридин-5-карбоксамид; или их фармацевтически приемлемая соль, где данные соединения представляют собой рацемическую смесь или чистый энантиомер. Еще одно воплощение соединений по изобретению составляют соединения, где азабицикло представляет собой I, III или IV. Предпочтительными являются соединения, где азабицикло представляет собой I, и где R2 представляет собой (С 1-С 6)алкил, галогенированный (С 1-С 6)алкил или замещенный (С 1-С 6)алкил, либо где азабицикло представляет собой III или IV, и где R2-3 представляет собой Н, (С 1-С 6)алкил или замещенный (С 1 С 6)алкил. Наиболее предпочтительными являются соединения, представляющие собойN-(2-азабицикло[2.2.1]гепт-6-ил)-3-хлорфуро[2,3-с]пиридин-5-карбоксамид; или их фармацевтически приемлемая соль, где данные соединения представляют собой чистый энантиомер или рацемическую смесь. Из числа вышеперечисленных особо предпочтительными являются соединения, представляющие собойN-(2-азабицикло[2.2.1]гепт-6-ил)тиено[3,2-с]пиридин-6-карбоксамид; или их фармацевтически приемлемая соль, где данные соединения представляют собой чистый энантиомер или рацемическую смесь. Еще одну группу наиболее предпочтительных соединений составляют соединения, представляющие собойN-(2-азабицикло[2.2.1]гепт-6-ил)-3-формилфуро[2,3-с]пиридин-5-карбоксамид; 3-ацетил-N-(2-азабицикло[2.2.1]гепт-6-ил)фуро[2,3-с]пиридин-5-карбоксамид; метил-5-[(2-азабицикло[2.2.1]гепт-6-иламино)карбонил]фуро[2,3-с]пиридин-3-карбоксилат; или их фармацевтически приемлемая соль, где данные соединения представляют собой чистый энантиомер или рацемическую смесь. Еще одно воплощение составляют соединения по изобретению, где W представляет собой (b). Предпочтительными являются соединения, где (b) представляет собой тиено[3,4-с]пиридин-6-ил,возможно замещенный по различным атомам углерода в количестве вплоть до 4, как позволяет валентность и как допускается определением W, группами F, Br, Cl, I, -CN, -NO2, -CF3, -OR5, -OR19, -SR5, -SR19,-N(R5)2, -N(R10)2, -C(O)R19, -CO2R19, -C(O)N(R10)2, -S(O)2R19, (C1-C6)алкилом, замещенным (C1-C6) алкилом, галогенированным (C1-С 6)алкилом, (С 2-С 6)алкенилом, (С 2-С 6)алкинилом или фенилом,и возможно дополнительно замещенный по атому азота, как допускается определением W, (C1C6)алкилом или (С 3-С 6)циклоалкилом,при условии, что один атом углерода использован для связи W с ядром молекулы. Более предпочтительными являются соединения, где азабицикло представляет собой II, V или VI; еще более предпочтительными - соединения, где каждый k2, k5 и k6 независимо равен 0 или 1. Наиболее предпочтительную группу вышеописанных соединений составляют соединения, где R2 представляет собой (C1-C6)алкил, галогенированный (С 1-С 6)алкил, замещенный (C1-C6)алкил или отсутствует, при условии, что k2, k5 или k6 равен 0, в частности соединения, где R1 представляет собой Н или(С 1-С 4)алкил, и где R2 представляет собой (С 1-С 4)алкил или отсутствует, при условии, что k2, k5 или k6 равен 0. Из числа вышеописанных соединений предпочтительными являются соединения, представляющие собойN-(1-азабицикло[3.2.2]нон-3-ил)тиено[3,4-с]пиридин-6-карбоксамид; или их фармацевтически приемлемая соль, где данные соединения представляют собой рацемическую смесь или чистый энантиомер. Еще одно воплощение изобретения составляют соединения, где азабицикло представляет собой I,III или IV. Более предпочтительными являются соединения, где азабицикло представляет собой I, и где R2 представляет собой (C1-C6)алкил, галогенированный (C1-C6)алкил или замещенный (С 1-С 6)алкил, либо где азабицикло представляет собой III или IV, и где R2-3 представляет собой Н, (C1-С 6)алкил или замещенный (C1-C6)алкил. Наиболее предпочтительными являются соединения, представляющие собойN-(2-азабицикло[2.2.1]гепт-6-ил)тиено[3,4-с]пиридин-6-карбоксамид; или их фармацевтически приемлемая соль, где данные соединения представляют собой чистый энантиомер или рацемическую смесь. Еще одно воплощение изобретения составляют соединения, где W представляет собой (с). Более предпочтительными являются соединения, где (с) представляет собой бензотиено[3,2 с]пиридин-3-ил, бензотиено[2,3-с]пиридин-3-ил, бензофуро[3,2-с]пиридин-3-ил или бензофуро[2,3-с] пиридин-3-ил,возможно замещенный по различным атомам углерода в количестве вплоть до 4, как позволяет валентность и как допускается определением W, группами F, Br, Cl, I, -CN, -NO2, -CF3, -OR5, -OR19, -SR5,-SR19, -N(R5)2, -N(R10)2, -C(O)R19, -CO2R19, -C(O)N(R10)2, -S(O)2R19, (С 1-С 6)алкилом, замещенным (C1 С 6)алкилом, галогенированным (C1-C6)алкилом, (С 2-С 6)алкенилом, (С 2-С 6)алкинилом или фенилом,и возможно дополнительно замещенный по атому азота, как допускается определением W, (C1C6)алкилом или (С 3-С 6)циклоалкилом,при условии, что один атом углерода использован для связи W с ядром молекулы. Одну предпочтительную группу вышеописанных соединений составляют соединения, где азабицикло представляет собой II, V или VI; каждый k2, k5 и k6 предпочтительно независимо равен 0 или 1. Еще более предпочтительными являются соединения, где R2 представляет собой (С 1-С 6)алкил, галогенированный (C1-C6)алкил, замещенный (C1-C6)алкил или отсутствует, при условии, что k2, k5 или k6 равен 0. Наиболее предпочтительными являются соединения, где R1 представляет собой Н или (С 1-С 4)алкил,и где R2 представляет собой (C1-С 4)алкил или отсутствует, при условии, что k2, k5 или k6 равен 0. Из числа вышеописанных наиболее предпочтительными являются соединения, представляющие собойN-[экзо-4(S)-1-азабицикло[2.2.1]гепт-3-ил][1]бензотиено[2,3-с]пиридин-3-карбоксамид; или их фармацевтически приемлемая соль, где данные соединения представляют собой рацемическую смесь или чистый энантиомер. Еще одну предпочтительную группу вышеописанных соединений составляют соединения, где азабицикло представляет собой I, III или IV. Более предпочтительными являются соединения, где азабицикло представляет собой I, и где R2 представляет собой (С 1-С 6)алкил, галогенированный (С 1-С 6)алкил или замещенный (C1-C6)алкил, либо где азабицикло представляет собой III или IV, и где R2-3 представляет собой Н, (С 1-С 6)алкил или замещенный (C1-C6)алкил. Наиболее предпочтительными из числа вышеописанных являются соединения, представляющие собойN-(2-азабицикло[2.2.1]гепт-6-ил)бензотиено[3,2-с]пиридин-3-карбоксамид; или их фармацевтически приемлемая соль, где данные соединения представляют собой чистый энантиомер или рацемическую смесь. Согласно изобретению предложена также фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению, антипсихотический агент и фармацевтически приемлемый эксципиент. Одним из воплощений является фармацевтическая композиция, где указанное соединение и указанный агент предназначены независимо для введения ректально, местно, перорально, сублингвально или парентерально с терапевтически эффективным интервалом. Предпочтительным воплощением является фармацевтическая композиция, где указанное соединение вводят в количестве от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/кг массы тела указанного млекопитающего в сутки. Еще одним предпочтительным воплощением является фармацевтическая композиция, где указанное соединение вводят в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/кг массы тела указанного млекопитающего в сутки. Дополнительным воплощением является фармацевтическая композиция по изобретению, содержащая соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент. Предпочтительно указанное соединение вводят ректально, местно, перорально, сублингвально или парентерально с терапевтически эффективным интервалом. Предпочтительным воплощением является фармацевтическая композиция, где указанное соединение вводят в количестве от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/кг массы тела указанного млекопитающего в сутки.- 15007429 Еще одним предпочтительным воплощением является фармацевтическая композиция, где указанное соединение вводят в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/кг массы тела указанного млекопитающего в сутки. Согласно изобретению предложено также применение соединения по изобретению для приготовления лекарства для лечения заболевания или состояния, где данное млекопитающее будет испытывать ослабление симптомов от введения терапевтически эффективного количества агониста 7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Предпочтительно данное заболевание или состояние представляет собой симптомы дефицита познавательной способности и внимания по типу Альцгеймера, нейродегенерацию, ассоциированную с заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, предсенильная деменция (ухудшение познавательной способности в легкой степени) или сенильная деменция, наиболее предпочтительно где данное заболевание или состояние представляет собой шизофрению или психоз, еще более предпочтительно данное млекопитающее будет испытывать ослабление симптомов от введения терапевтически эффективного количества агониста 7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов и антипсихотического агента с терапевтически эффективным интервалом. Также предпочтительно, когда данное заболевание или состояние представляет собой депрессию,тревогу, генерализованные тревожные расстройства или посттравматическое стрессовое расстройство. Также предпочтительно, когда данное заболевание или состояние представляет собой дефицит внимания или синдром дефицита внимания с гиперактивностью. Также предпочтительно, когда данное заболевание или состояние представляет собой расстройства настроения и аффективные расстройства, амиотрофический боковой склероз, пограничное изменение личности, травматическое поражение мозга, поведенческие и познавательные проблемы в целом и ассоциированные с опухолями мозга, СПИД-деменция комплекс, ассоциированную с синдромом Дауна деменцию, ассоциированную с тельцами Леви деменцию, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, позднюю дискинезию, болезнь Пика, дисрегуляцию приема пищи, включая нервную булимию и анорексию,абстинентные синдромы, ассоциированные с прекращением курения и отказом от лекарственной зависимости, синдром Жилль де ла Туретта, возрастную дегенерацию желтого пятна, глаукому, ассоциированную с глаукомой нейродегенерацию или ассоциированные с болью симптомы. В настоящем изобретении предложен способ лечения заболевания или состояния у нуждающегося в этом млекопитающего, где данное млекопитающее будет испытывать ослабление симптомов от введения терапевтически эффективного количества агониста 7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, при котором указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединения по изобретению. Предпочтительно данное заболевание или состояние представляет собой симптомы дефицита познавательной способности и внимания по типу Альцгеймера, нейродегенерацию, ассоциированную с заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, предсенильная деменция (ухудшение познавательной способности в легкой степени) или сенильная деменция. Предпочтительно данное заболевание или состояние также представляет собой шизофрению или психоз; более предпочтительно данное млекопитающее будет испытывать ослабление симптомов от введения терапевтически эффективного количества агониста 7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов и антипсихотического агента с терапевтически эффективным интервалом. Предпочтительным также является способ лечения по изобретению, где данное заболевание или состояние представляет собой депрессию или тревогу и генерализованные тревожные расстройства и посттравматическое стрессовое расстройство. Также предпочтительным является способ лечения по изобретению, где данное заболевание или состояние представляет собой дефицит внимания или синдром дефицита внимания с гиперактивностью. Еще одним предпочтительным воплощением способа лечения по изобретению является способ, где данное заболевание или состояние представляет собой расстройства настроения и аффективные расстройства, амиотрофический боковой склероз, пограничное изменение личности, травматическое поражение мозга, поведенческие и познавательные проблемы в целом и ассоциированные с опухолями мозга,СПИД-деменция комплекс, ассоциированную с синдромом Дауна деменцию, ассоциированную с тельцами Леви деменцию, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, позднюю дискинезию, болезнь Пика,дисрегуляцию приема пищи, включая нервную булимию и анорексию, абстинентные синдромы, ассоциированные с прекращением курения и отказом от лекарственной зависимости, синдром Жилль де ла Туретта, возрастную дегенерацию желтого пятна, глаукому, ассоциированную с глаукомой нейродегенерацию или ассоциированные с болью симптомы. Подробное описание изобретения Неожиданно авторами настоящего изобретения обнаружено, что соединения формулы I где азабицикло представляет собой при условии, что связь между группой -С(=Х)- и группой W может быть присоединена к любому доступному атому углерода в пределах группы W, как предусмотрено в R3, R6 и R15;R0 представляет собой Н, низший алкил, замещенный низший алкил или галогенированный низший алкил; низший алкил представляет собой группировки как с прямой, так и с разветвленной цепью, имеющие 1-4 атома углерода; галогенированный низший алкил представляет собой низший алкил, имеющий от 1 до (2n+1) заместителей, независимо выбранных из F, Cl, Br или I, где n равен максимальному количеству атомов углерода в данной группировке; замещенный низший алкил представляет собой низший алкил, имеющий 0-3 заместителя, независимо выбранных из F, Cl, Br или I, и дополнительно имеющий 1 заместитель, независимо выбранный из-CN, -NO2, -OR10, -SR10, -NR10R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(S)R10, -C(O)N(R10)2, -NR10C(O)N(R10)2,-N(R10)C(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -OS(O)2R10, -S(O)2NR10R10, -NR10S(O)2R10, фенила или фенила, имеющего 1 заместитель, выбранный из R18, и дополнительно имеющего 0-3 заместителя, независимо выбранных из F, Cl, Br или I; каждый R1 представляет собой Н, алкил, циклоалкил, галогенированный алкил, замещенный фенил или замещенный нафтил; алкил представляет собой группировки как с прямой, так и с разветвленной цепью, имеющие 1-6 атомов углерода; галогенированный алкил представляет собой алкильную группировку, имеющую 1-6 атомов углерода и имеющую от 1 до (2n+1) заместителей, независимо выбранных из F, Cl, Br или I, где n равен максимальному количеству атомов углерода в данной группировке; циклоалкил представляет собой циклическую алкильную группировку, имеющую 3-6 атомов углерода; замещенный фенил представляет собой фенил, либо имеющий 1-4 заместителя, независимо выбранных из F, Cl, Br или I, либо имеющий 1 заместитель, выбранный из R12, и 0-3 заместителя, независимо выбранных из F, Cl, Br или I; замещенный нафтил представляет собой нафталиновую группировку, либо имеющую 1-4 заместителя, независимо выбранных из F, Cl, Br или I, либо имеющую 1 заместитель, выбранный из R12, и 0-3 заместителя, независимо выбранных из F, Cl, Br или I, причем замещение может быть независимо либо только по одному кольцу, либо по обоим кольцам указанной нафталиновой группировки; каждый R2 представляет собой алкил, галогенированный алкил, замещенный алкил, циклоалкил,арил, F, Cl, Br, I, или R2 отсутствует, при условии, что k2, k5 или k6 равен 0;- 17007429 замещенный алкил представляет собой алкильную группировку, состоящую из 1-6 атомов углерода и имеющую 0-3 заместителя, независимо выбранных из F, Cl, Br или I, и дополнительно имеющую 1 заместитель, выбранный из R7, R9, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -NR10R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(S)R10,-C(O)N(R10)2, -NR10C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -OS(O)2R10, -S(O)2NR10R10,-NR10S(O)2R10, фенила или фенила, имеющего 1 заместитель, выбранный из R18, и дополнительно имеющего 0-3 заместителя, независимо выбранных из F, Cl, Br или I;k5 и k6 независимо равны 0, 1 или 2; АА'А" представляет собой N(R4)-C(R3)=C(R3), N=C(R3)-C(R15)2, C(R3)=C(R3)-N(R4), C(R3)2N(R4)-C(R3)2, C(R15)2-C(R3)=N, N(R4)-C(R3)2-C(R3)2, C(R3)2-C(R3)2-N(R4), O-C(R3)=C(R3), O-C(R3)2-C(R3)2,C(R3)2-O-C(R3)2, C(R3)=C(R3)-O, C(R3)2-C(R3)2-O, S-C(R3)=C(R3), S-C(R3)2-C(R3)2, C(R3)2-S-C(R3)2,C(R3)=C(R3)-S или C(R3)2-C(R3)2-S; каждый R3 независимо представляет собой связь с ядром молекулы, при условии, что только одинR3, а не R6 или R15, также представляет собой указанную связь, Н, алкил, замещенный алкил, галогенированный алкил, алкенил, замещенный алкенил, галогенированный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, галогенированный алкинил, -CN, -NO2, F, Br, Cl, I, -OR19, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SR19, -S(O)2R19,-C(O)R19, -CО 2R19, арил, R7 или R9; арил представляет собой фенил, замещенный фенил, нафтил или замещенный нафтил; алкенил представляет собой группировки с прямой и разветвленной цепью, имеющие 2-6 атомов углерода и имеющие по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь; галогенированный алкенил представляет собой ненасыщенную алкенильную группировку, имеющую 2-6 атомов углерода и имеющую от 1 до (2n-1) заместителей, независимо выбранных из F, Cl, Br или I, где n равен максимальному количеству атомов углерода в данной группировке; замещенный алкенил представляет собой ненасыщенную алкенильную группировку, имеющую 2-6 атомов углерода и имеющую 0-3 заместителя, независимо выбранных из F или Cl, и дополнительно имеющую 1 заместитель, выбранный из R7, R9, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -NR10R10, -C(O)R10, -C(O)OR10,-C(S)R10, -C(O)N(R10)2, -NR10C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -OS(O)2R10, -S(O)2NR10R10,-NR10S(O)2R10, фенила или фенила, имеющего 1 заместитель, выбранный из R18, и дополнительно имеющего 0-3 заместителя, независимо выбранных из F, Cl, Br или I; низший алкинил представляет собой группировки с прямой или разветвленной цепью, имеющие 2-4 атома углерода и имеющие по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. алкинил представляет собой группировки с прямой и разветвленной цепью, имеющие 2-6 атомов углерода и имеющие по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь; галогенированный алкинил представляет собой ненасыщенную алкинильную группировку, имеющую 3-6 атомов углерода и имеющую от 1 до (2n-3) заместителей, независимо выбранных из F, Cl, Br или I, где n равен максимальному количеству атомов углерода в данной группировке; замещенный алкинил представляет собой ненасыщенную алкинильную группировку, имеющую 3-6 атомов углерода и имеющую 0-3 заместителя, независимо выбранных из F или Cl, и дополнительно имеющую 1 заместитель, выбранный из R7, R9, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -NR10R10, -C(O)R10, -C(O)OR10,-C(S)R10, -C(O)N(R10)2, -NR10C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -OS(O)2R10, -S(O)2NR10R10,-NR10S(O)2R10, фенила или фенила, имеющего 1 заместитель, выбранный из R18, и дополнительно имеющего 0-3 заместителя, независимо выбранных из F, Cl, Br или I; галогенированный циклоалкил представляет собой циклическую группировку, имеющую 3-6 атомов углерода и имеющую 1-4 заместителя, независимо выбранных из F или Cl; замещенный циклоалкил представляет собой циклическую группировку, имеющую 3-6 атомов углерода и имеющую 0-3 заместителя, независимо выбранных из F или Cl, и дополнительно имеющую 1 заместитель, выбранный из R7, R9, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -NR10R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(S)R10,-C(O)N(R10)2, -NR10C(O)N(R10)2, -NR10C(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -OS(O)2R10, -S(O)2NR10R10,-NR10S(O)2R10, фенила или фенила, имеющего 1 заместитель, выбранный из R18, и дополнительно имеющего 0-3 заместителя, независимо выбранных из F, Cl, Br или I; гетероциклоалкил представляет собой циклическую группировку, имеющую 4-7 атомов с 1-2 атомами в пределах кольца, представляющими собой -S-, -N(R17)- или -О-; галогенированный гетероциклоалкил представляет собой циклическую группировку, имеющую 4-7 атомов с 1-2 атомами в пределах кольца, представляющими собой -S-, -N(R17)- или -О-, и имеющую 1-4 заместителя, независимо выбранных из F или Cl; замещенный гетероциклоалкил представляет собой циклическую группировку, имеющую 4-7 атомов с 1-2 атомами в пределах кольца, представляющими собой -S-, -N(R17)- или -О-, и имеющую 0-3 заместителя, независимо выбранных из F или Cl, и дополнительно имеющую 1 заместитель, выбранный изR7, R9, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -NR10R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(S)R10, -C(O)N(R10)2, -NR10C(O)N(R10)2,-NR10C(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -OS(O)2R10, -S(O)2NR10R10, -NR10S(O)2R10, фенила или фенила, имеющего 1 заместитель, выбранный из R18, и дополнительно имеющего 0-3 заместителя, независимо выбранных из F, Cl, Br или I;J, L, М и Q представляют собой N или C(R6), при условии, что только один из J, L, М или Q представляет собой N, а остальные представляют собой C(R6), при дополнительном условии, что когда ядро молекулы присоединено к пиридинильной группировке по М, Q представляет собой С(Н), и при дополнительном условии, что имеется только одно присоединение к ядру молекулы;G и Y представляют собой C(R6), при условии, что когда молекула присоединена к фенильной группировке по Y, G представляет собой СН;R4 представляет собой Н, алкил, галогенированный алкил, замещенный алкил, циклоалкил, галогенированный циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероциклоалкил, галогенированный гетероциклоалкил, замещенный гетероциклоалкил, R7 или R9; каждый R5 независимо представляет собой Н, низший алкил или низший алкенил; низший алкенил представляет собой группировки с прямой и разветвленной цепью, имеющие 2-4 атома углерода и имеющие по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь; каждый R6 независимо представляет собой Н, F, Br, I, Cl, -CN, -CF3, -OR5, -SR5, -N(R5)2 или связь с ядром молекулы, при условии, что только один R6, а не R3 или R15, представляет собой указанную связь;R7 представляет собой 5-членные гетероароматические моноциклические группировки, содержащие в пределах кольца 1-3 гетероатома, независимо выбранные из группы, состоящей из =N-, -N(R17)-, -О- и-S-, и имеющие 0-1 заместитель, выбранный из R18, и дополнительно имеющие 0-3 заместителя, независимо выбранные из F, Cl, Br или I, либо R7 представляет собой 9-членные конденсированные кольцевые группировки, имеющие 6-членное кольцо, конденсированное с 5-членным кольцом, включающие формулу где G1 представляет собой О, S или NR17, где G представляет собой C(R16) или N, и каждый G2 и G3 независимо выбран из C(R16)2, C(R16), О, S, N иN(R18), при условии, что и G2, и G3 не представляют собой одновременно О, одновременно S или одновременно О и S, либо где G представляет собой C(R16) или N, и каждый G2 и G3 независимо выбран из C(R16)2, C(R16), О, S, N иN(R17), причем каждая 9-членная конденсированная кольцевая группировка имеет 0-1 заместитель, выбранный из R18, и дополнительно имеет 0-3 заместителя, независимо выбранные из F, Cl, Br или I, причем группировка R7 присоединена к другим заместителям, как они определены в формуле I, по любому положению на любом кольце, как позволяет валентность; каждый R8 независимо представляет собой Н, алкил, галогенированный алкил, замещенный алкил,циклоалкил, галогенированный циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероциклоалкил, галогенированный гетероциклоалкил, замещенный гетероциклоалкил, R7, R9, фенил или замещенный фенил;R9 представляет собой 6-членные гетероароматические моноциклические группировки, содержащие в пределах кольца 1-3 гетероатома, выбранные из =N-, и имеющие 0-1 заместитель, выбранный из R18, и 0-3 заместителя, независимо выбранные из F, Cl, Br или I, либо R9 представляет собой 10-членные гетероароматические бициклические группировки, содержащие в пределах одного или обоих колец 1-3 гетероатома, выбранные из =N-, включая хинолинил или изохинолинил, но не ограничивается ими, причем каждая 10-членная конденсированная кольцевая группировка имеет 0-1 заместитель, выбранный из R18, и 0-3 заместителя, независимо выбранные из F, Cl, Br или I, и имеет связь, напрямую или опосредованно присоединенную к ядру молекулы, где позволяет валентность; каждый R10 независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкил, замещенный 1 заместителем, выбранным из R13, циклоалкил, замещенный 1 заместителем, выбранным из R13,гетероциклоалкил, замещенный 1 заместителем, выбранным из R13, галогенированный алкил, галогенированный циклоалкил, галогенированный гетероциклоалкил, фенил или замещенный фенил; каждый R11 независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогенированный алкил, галогенированный циклоалкил или галогенированный гетероциклоалкил;R13 представляет собой -CN, -CF3, -NO2, -OR11, -SR11, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)NR11R11,-NR11C(O)R11, -S(O)2NR11R11 или -NR11S(O)2R11; каждый R14 представляет собой Н, алкил, замещенный алкил, галогенированный алкил, алкенил,замещенный алкенил, галогенированный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, галогенированный алкинил, F, Br, Cl, I, -CN, -NO2, -OR19, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SR19, -S(O)2R19, -C(O)R19, -CO2R19, арил, R7 или R9; каждый R15 независимо представляет собой алкил, замещенный алкил, галогенированный алкил,алкенил, замещенный алкенил, галогенированный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, галогенированный алкинил, F, Br, Cl, I, -CN, -NO2, -OR19, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SR19, -CO2R19, арил, R7, R9 или связь с ядром молекулы, при условии, что только один R15, а не R6 или R3, представляет собой указанную связь; каждый R16 независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогенированный алкил, галогенированный циклоалкил, галогенированный гетероциклоалкил, замещенный алкил,замещенный циклоалкил, замещенный гетероциклоалкил, F, Cl, Br, I, -NO2, -CN, -OR11, -SR11, -NR11R11,-C(O)R11, -C(O)NR11R11, -NR11C(O)R11, -S(O)2NR11R11, -NR11S(O)2R11 или связь, напрямую или опосредованно присоединенную к ядру молекулы, при условии, что имеется только одна указанная связь с ядром молекулы в пределах 9-членной конденсированной кольцевой группировки, при дополнительном условии, что данная конденсированная кольцевая группировка имеет 0-1 заместитель, выбранный из алкила,циклоалкила, гетероциклоалкила, галогенированного алкила, галогенированного циклоалкила, галогенированного гетероциклоалкила, замещенного алкила, замещенного циклоалкила, замещенного гетероциклоалкила, -OR11, -SR11, -NR11R11, -C(O)R11, -NO2, -C(O)NR11R11, -CN, -NR11C(O)R11, -S(O)2NR11R11 или-NR11S(O)2R11, и при дополнительном условии, что данная конденсированная кольцевая группировка имеет 0-3 заместителя, выбранные из F, Cl, Br или I;R17 представляет собой Н, алкил, галогенированный алкил, замещенный алкил, циклоалкил, галогенированный циклоалкил, замещенный циклоалкил, фенил, -SO2R8 или фенил, имеющий 1 заместитель,выбранный из R18, и дополнительно имеющий 0-3 заместителя, независимо выбранные из F, Cl, Br или I;R18 представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогенированный алкил, галогенированный циклоалкил, галогенированный гетероциклоалкил, -OR11, -SR11, -NR11R11, -C(O)R11,-C(O)NR11R11, -CN, -NR11C(O)R11, -S(O)2NR11R11, -NR11S(O)2R11, -NO2, алкил, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, I или R13, циклоалкил, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, I или R13, либо гетероциклоалкил, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, I или R13;R19 представляет собой Н, алкил, циклоалкил, замещенный алкил, галогенированный алкил, замещенный фенил или замещенный нафтил; или их фармацевтическая композиция, фармацевтически приемлемая соль, рацемическая смесь или чистый энантиомер, полезны для лечения любого одного или комбинации из следующего симптомы дефицита познавательной способности и внимания по типу Альцгеймера, нейродегенерация, ассоциированная с заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, предсенильная деменция (ухудшение познавательной способности в легкой степени), сенильная деменция, шизофрения, психоз, дефицит внимания,синдром дефицита внимания с гиперактивностью, расстройства настроения и аффективные расстройства,амиотрофический боковой склероз, пограничное изменение личности, травматическое поражение мозга,поведенческие и познавательные проблемы, ассоциированные с опухолями мозга, СПИД-деменция комплекс, ассоциированная с синдромом Дауна деменция, ассоциированная с тельцами Леви деменция, болезнь Гентингтона, депрессия, генерализованное тревожное расстройство, возрастная дегенерация желтого пятна, болезнь Паркинсона, поздняя дискинезия, болезнь Пика, посттравматическое стрессовое расстройство, дисрегуляция приема пищи, включая нервную булимию и анорексию, абстинентные синдромы, ассоциированные с прекращением курения и отказом от лекарственной зависимости, синдром Жилль де ла Туретта, глаукома, ассоциированная с глаукомой нейродегенерация или ассоциированные с болью симптомы. Соединения формулы I (азабицикло представляет собой I) имеют оптически активные центры на хинуклидиновом кольце. Соединения по настоящему изобретению включают в себя хинуклидины с 3Rконфигурацией и также включают в себя рацемические смеси, отдельные стереоизомеры и композиции различных степеней стереохимической чистоты. Например, соединения формулы I включают в себя соединения со стереоспецифичностью, включая- 20007429 но не ограничены ими. Соединения формулы I (азабицикло представляет собой II) имеют оптически активный(е) центр(ы) на [2.2.1]азабициклическом кольце при C3 и С 4. В объем данного изобретения входят рацемические смеси различных степеней стереохимической чистоты, отдельные стереоизомеры и композиции различных степеней стереохимической чистоты соединений формулы I, представляющих собой эндо-4S, эндо-4R,экзо-4S, экзо-4R эндо-Изомером является изомер, в котором неводородный заместитель по С 3 [2.2.1]азабициклического соединения изображен в направлении к большему из двух оставшихся мостиков. экзоИзомером является изомер, в котором неводородный заместитель по С 3 [2.2.1]азабициклического соединения изображен в направлении к меньшему из двух оставшихся мостиков. Следовательно, могут существовать четыре отдельных изомера: экзо-4(R), экзо-4(S), эндо-4(R) и эндо-4(S). Соединения формулы I (азабицикло представляет собой III) имеют оптически активный(е) центр(ы) на [2.2.1]азабициклическом кольце при С 1, С 4 и С 5. В объем данного изобретения входят рацемические смеси различных степеней стереохимической чистоты, отдельные стереоизомеры и композиции различных степеней стереохимической чистоты соединений формулы I, представляющих собой (1R,4R,5S),(1R,4R,5R), (1S,4S,5R), (1S,4S,5S) эндо-Изомером является изомер, в котором неводородный заместитель по С 5 [2.2.1]азабициклического соединения изображен в направлении к большему из двух оставшихся мостиков. экзоИзомером является изомер, в котором неводородный заместитель по С 5 [2.2.1]азабициклического соединения изображен в направлении к меньшему из двух оставшихся мостиков. Следовательно, могут существовать четыре отдельных изомера: экзо-(1R,4R,5S), экзо-(1S,4S,5R), эндо-(1S,4S,5S), эндо-(1R,4R,5R). Соединения формулы I (азабицикло представляет собой IV) имеют оптически активный(е) центр(ы) на [2.2.1]азабициклическом кольце при С 1, С 4 и С 6. В объем данного изобретения входят рацемические смеси различных степеней стереохимической чистоты, отдельные стереоизомеры и композиции различных степеней стереохимической чистоты соединений формулы I, представляющих собой экзо(1S,4R,6S), экзо-(1R,4S,6R), эндо-(1S,4R,6R) и эндо-(1R,4S,6S) эндо-Изомером является изомер, в котором неводородный заместитель по С 6 [2.2.1]азабициклического соединения изображен в направлении к большему из двух оставшихся мостиков. экзоИзомером является изомер, в котором неводородный заместитель по С 6 [2.2.1]азабициклического соединения изображен в направлении к меньшему из двух оставшихся мостиков. Следовательно, могут существовать четыре отдельных изомера: экзо-(1S,4R,6S), экзо-(1R,4S,6R), эндо-(1S,4R,6R) и эндо-(1R,4S,6S). Соединения формулы I (азабицикло представляет собой V) имеют оптически активный(е) центр(ы) на [3.2.1]азабициклическом кольце при С 3 и С 5. В объем данного изобретения входят рацемические смеси различных степеней стереохимической чистоты, отдельные стереоизомеры и композиции различных степеней стереохимической чистоты соединений формулы I, представляющих собой эндо-3S,5R, эндо 3R,5S, экзо-3R,5R, экзо-3S,5S Соединения формулы I (азабицикло представляет собой VI) имеют оптически активные центры на[3.2.2]азабициклическом кольце с одним центром при С 3, когда R2 отсутствует. В объем данного изобре- 21007429 тения входят рацемические смеси различных степеней стереохимической чистоты, отдельные стереоизомеры и композиции различных степеней стереохимической чистоты соединений формулы I, представляющих собой 3(S) и 3(R) Соединения по настоящему изобретению, имеющие определенную стереохимию, обладают различными уровнями активности, и, что касается представленного ряда вариабельных заместителей, один изомер может быть предпочтителен по отношению к другим изомерам. Несмотря на то, что желательно,чтобы стереохимическая чистота была как можно более высокой, абсолютная чистота не требуется. Данное изобретение охватывает рацемические смеси и композиции различных степеней стереохимической чистоты, когда азабицикло замещен только амидом/тиоамидом или замещен заместителями в дополнение к амиду/тиоамиду, например, R2 представляет собой алкил. Когда упоминаются рацемические смеси и композиции, это означает рацемические смеси и композиции различных степеней стереохимической чистоты. Предпочтительно осуществлять стереоселективный синтез и/или подвергать продукт реакции соответствующим стадиям очистки с тем, чтобы получить по существу энантиомерно чистые материалы. Подходящие методики стереоселективного синтеза для получения энантиомерно чистых материалов хорошо известны специалистам в данной области техники, поскольку они представляют собой методики очистки рацемических смесей в энантиомерно чистые фракции. Осуществлением стереоселективного синтеза и/или подвергая продукт реакции соответствующим стадиям очистки получают по существу энантиомерно чистые материалы. Подходящие методики стереоселективного синтеза для получения энантиомерно чистых материалов хорошо известны специалистам в данной области техники, поскольку они представляют собой методики очистки рацемических смесей в энантиомерно чистые фракции. Другое воплощение соединений формулы I включает в себя любую одну или более чем одну либо комбинацию из следующих конфигураций для соединений: где (1) данное соединение представляет собой рацемическую смесь или (2) данное соединение имеет Rстереохимию при С-3, как обсуждалось здесь, а стереохимия при С-6 не конкретизирована. Еще одно воплощение соединений формулы I включает в себя любую одну или более чем одну либо комбинацию из следующих конфигураций для соединений:(3) R2 представляет собой алкил, галогенированный алкил, замещенный алкил, циклоалкил или арил или(4) 2.2.1-группировка имеет экзо-4(S)-стереохимию, как обсуждалось здесь. Еще одно воплощение соединений формулы I включает в себя любую одну или более чем одну либо комбинацию из следующих конфигураций для соединений:(2) R2-3 представляет собой F, Cl, Br, I, алкил, галогенированный алкил, замещенный алкил, циклоалкил или арил или- 22007429 Еще одно воплощение соединений формулы I включает в себя любую одну или более чем одну либо комбинацию из следующих конфигураций для соединений:(2) R2-3 представляет собой F, Cl, Br, I, алкил, галогенированный алкил, замещенный алкил, циклоалкил или арил или(3) R2-3 представляет собой алкил, галогенированный алкил, замещенный алкил, циклоалкил или арил. Еще одно воплощение соединений формулы I включает в себя любую одну или более чем одну либо комбинацию из следующих конфигураций для соединений:(2) R2 отсутствует, и где азабицикло имеет стереохимию 3R,5R;(5) k5 равен 1, где R2 представляет собой F, Cl, Br, I, алкил, галогенированный алкил, замещенный алкил, циклоалкил или арил. Еще одно воплощение соединений формулы I включает в себя любую одну или более чем одну либо комбинацию из следующих конфигураций для соединений:(4) k6 равен 1, где R2 представляет собой F, Cl, Br, I, алкил, галогенированный алкил, замещенный алкил, циклоалкил или арил. Для всех идентифицированных соединений указание индивидуального энантиомера не ограничивает объем данного изобретения, а приводится для примера. Указание индивидуального энантиомера включает в себя рацемические смеси этого соединения. Например, название экзо-4(S)-N-(1 азабицикло[2.2.1]гепт-3-ил)фуро[2,3-с]пиридин-5-карбоксамид включает в себя в пределах объема настоящего изобретения экзо-(рац)-N-(1-азабицикло[2.2.1]гепт-3-ил)фуро[2,3-с]пиридин-5-карбоксамид. Если обсуждается чистый энантиомер, то соединение представляет собой рацемическую смесь или его чистый энантиомер. Если азабицикло представляет собой II, чистые энантиомеры включают в себя экзо 4(S)-1-азабицикло[2.2.1]гепт-3-ил. Если азабицикло представляет собой V, чистые энантиомеры включают в себя экзо-3(R),5(R)-1-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил. В другом аспекте данного изобретения предложено лечение млекопитающего, страдающего от шизофрении или психоза, путем введения соединений формулы I совместно с антипсихотическими лекарственными средствами (также называемыми антипсихотическими агентами). Соединения по настоящему изобретению и антипсихотические лекарственные средства могут быть введены одновременно или с отдельными интервалами. При одновременном введении соединения по настоящему изобретению и антипсихотические лекарственные средства могут быть введены в единой фармацевтической композиции. Альтернативно, две отдельные композиции, т.е. одна, содержащая соединения по настоящему изобрете- 23007429 нию, и другая, содержащая антипсихотические лекарственные средства, могут быть введены одновременно. В еще одном воплощении настоящего изобретения предложен способ, при котором млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение. Кроме того, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент. Данную фармацевтическую композицию вводят ректально, местно, перорально, сублингвально или парентерально с терапевтически эффективным интервалом. Фармацевтическую композицию вводят для доставки соединения по настоящему изобретению в количестве от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/кг массы тела указанного млекопитающего в сутки. Кроме того, фармацевтическую композицию вводят для доставки соединения по настоящему изобретению в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/кг массы тела указанного млекопитающего в сутки. Предложена также фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, антипсихотический агент и фармацевтически приемлемый эксципиент. Данную фармацевтическую композицию вводят для независимого введения указанного соединения и указанного агента ректально, местно, перорально, сублингвально или парентерально с терапевтически эффективным интервалом. Фармацевтическую композицию вводят для доставки соединения по настоящему изобретению в количестве от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/кг массы тела указанного млекопитающего в сутки. Кроме того, фармацевтическую композицию вводят для доставки соединения по настоящему изобретению в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/кг массы тела указанного млекопитающего в сутки. Кроме того, в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарства для лечения заболевания или состояния,где данное млекопитающее будет испытывать ослабление симптомов от введения терапевтически эффективного количества агониста 7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Кроме того, в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарства для лечения заболевания или состояния,где данное млекопитающее будет испытывать ослабление симптомов от введения терапевтически эффективного количества агониста 7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, причем данное заболевание или состояние является любым одним или более чем одним либо комбинацией из следующего: симптомы дефицита познавательной способности и внимания по типу Альцгеймера, нейродегенерация,ассоциированная с заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, предсенильная деменция (ухудшение познавательной способности в легкой степени), сенильная деменция, шизофрения, психоз, дефицит внимания, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, депрессия, тревога, генерализованное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, расстройства настроения и аффективные расстройства, амиотрофический боковой склероз, пограничное изменение личности, травматическое поражение мозга, поведенческие и познавательные проблемы в целом и ассоциированные с опухолями мозга, СПИД-деменция комплекс, ассоциированная с синдромом Дауна деменция, ассоциированная с тельцами Леви деменция, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, поздняя дискинезия, болезнь Пика, дисрегуляция приема пищи, включая нервную булимию и анорексию, абстинентные синдромы, ассоциированные с прекращением курения и отказом от лекарственной зависимости, синдром Жилль де ла Туретта, возрастная дегенерация желтого пятна, глаукома, ассоциированная с глаукомой нейродегенерация или ассоциированные с болью симптомы. Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ лечения заболевания или состояния у нуждающегося в этом млекопитающего, где данное млекопитающее будет испытывать ослабление симптомов от введения терапевтически эффективного количества агониста 7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, при котором указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ лечения заболевания или состояния у нуждающегося в этом млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, причем данное заболевание или состояние является любым одним или более чем одним либо комбинацией из следующего: симптомы дефицита познавательной способности и внимания по типу Альцгеймера, нейродегенерация, ассоциированная с заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, предсенильная деменция (ухудшение познавательной способности в легкой степени), сенильная деменция, шизофрения, психоз, дефицит внимания, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, депрессия, тревога, генерализованное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, расстройства настроения и аффективные расстройства, амиотрофический боковой склероз, пограничное изменение личности,травматическое поражение мозга, поведенческие и познавательные проблемы в целом и ассоциированные с опухолями мозга, СПИД-деменция комплекс, ассоциированная с синдромом Дауна деменция, ас- 24007429 социированная с тельцами Леви деменция, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, поздняя дискинезия, болезнь Пика, дисрегуляция приема пищи, включая нервную булимию и анорексию, абстинентные синдромы, ассоциированные с прекращением курения и отказом от лекарственной зависимости, синдром Жилль де ла Туретта, возрастная дегенерация желтого пятна, глаукома, ассоциированная с глаукомой нейродегенерация или ассоциированные с болью симптомы. В другом аспекте данного изобретения предложены способы лечения млекопитающего, страдающего от шизофрении или психоза, путем введения соединений формулы I совместно с антипсихотическими лекарственными средствами (также называемыми антипсихотическими агентами). Соединения формулыI и антипсихотические лекарственные средства могут быть введены одновременно или с отдельными интервалами. При одновременном введении соединения формулы I и антипсихотические лекарственные средства могут быть введены в единой фармацевтической композиции. Альтернативно, две отдельные композиции, т.е. одна, содержащая соединения формулы I, и другая, содержащая антипсихотические лекарственные средства, могут быть введены одновременно. Кроме того, в настоящем изобретении предложены соединения по настоящему изобретению, фармацевтические композиции, содержащие данные активные соединения, и способы лечения установленных заболеваний. Дополнительные аспекты и воплощения данного изобретения могут быть выявлены специалистами в данной области техники из рассмотрения следующего далее подробного описания изобретения, включая примеры и прилагаемую формулу изобретения. Несмотря на то, что данное изобретение допускает воплощения в различных формах, описанные здесь далее воплощения представляют собой конкретные воплощения изобретения с пониманием того, что настоящее описание дано в качестве иллюстрации и не предполагает ограничения данного изобретения описанными здесь конкретными воплощениями. Могут быть использованы сокращения, хорошо известные специалисту в данной области техники(например Ph для фенила, Me для метила, Et для этила, ч для часа или часов, мин для минуты или минут и кт для комнатной температуры). Все значения температур даны в градусах по Цельсию. Комнатная температура находится в интервале 15-25 С.AChR относится к ацетилхолиновому рецептору. Предсенильная деменция также известна как ухудшение познавательной способности в легкой степени.nAChR относится к никотиновому ацетилхолиновому рецептору. 5HT3R относится к рецептору серотонина типа 3.FLIPR относится к прибору, поставляемому Molecular Devices, Inc. и предназначенному для точного измерения клеточной флюоресценции в высоко производительном анализе целых клеток (Schroeder et al.,J. Biomolecular Screening, 1(2), p. 75-80, 1996).HPLC относится к жидкостной хроматографии высокого давления. МеОН относится к метанолу.DPPA относится к дифенилфосфорилазиду. 50%-ный насыщенный NaCl/NaHCO3 (1:1) означает раствор, получаемый путем приготовления насыщенного раствора NaCl/NaHCO3 (1:1) и добавления равного объема воды.- 25007429 Галоген представляет собой F, Cl, Br или I. Неограничивающие примеры гетероарильных соединений, которые подпадают под определение R7 и R9, включают в себя тиенил, бензотиенил, пиридил, тиазолил, хинолил, пиразинил, пиримидил, имидазолил, фуранил, бензофуранил, бензотиазолил, изотиазолил, бензизотиазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, индолил, бензоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, изохинолинил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, пуринил, оксадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, фуропиридинил, пирролопиридинил или тиенопиридинил, но не ограничены ими. Включены все изомерные формы неограничивающих названных группировок, например,бензофуранил включает в себя 1-бензофуран-2-ил, 1-бензофуран-3-ил, 1-бензофуран-4-ил, 1-бензофуран 5-ил, 1-бензофуран-6-ил, 1-бензофуран-7-ил, 2-бензофуран-1-ил, 2-бензофуран-2-ил, 2-бензофуран-3-ил,2-бензофуран-4-ил или 2-бензофуран-5-ил. Неограничивающие примеры R7 и R9 могут быть замещены,как допускается соответствующим определением R7 и R9, как позволяет валентность. Специалист в данной области техники может установить допустимое замещение путем сопоставления неограничивающих примеров с соответствующими определениями R7 и R9. Неограничивающие примеры гетероциклоалкила включают в себя тетрагидрофурано, тетрагидропирано, морфолино, пирролидино, пиперидино, пиперазино, азетидино, азетидиноно, оксиндоло, дигидроимидазоло, пирролидино или изоксазолинил, но не ограничены ими. Содержание атомов углерода в различных углеводородсодержащих группировках показано префиксом, отображающим минимальное и максимальное количество атомов углерода в группировке, т.е. префикс Ci-j указывает на группировку, содержащую атомы углерода в количестве от целого числа i до целого числа j. Так например, С 1-6 алкил относится к алкилу, содержащему от одного до шести атомов углерода. Ядро молекулы представляет собой азабицикло-N(R1)-С(=Х) Некоторые описанные здесь амины требуют использования аминозащитных групп, чтобы обеспечить функционирование желаемого атома азота. Специалисту в данной области техники будет понятно,на какой стадии в пределах данной схемы синтеза использовать указанную защитную группу. Аминозащитная группа включает в себя карбобензилокси (CBz), трет-бутоксикарбонил (ВОС) и им подобные,но не ограничена ими. Примеры других подходящих аминозащитных групп известны специалисту в данной области техники и могут быть найдены в "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition, Theodora Greene and Peter Wuts. Млекопитающее означает человека и других млекопитающих. Соляной раствор относится к водному насыщенному раствору хлорида натрия. Экв. означает молярные эквиваленты.Parr относится к названию компании, которая поставляет сосуды, используемые для проведения реакций под давлением. Ф/кв.дюйм означает фунт на квадратный дюйм. ЯМР относится к спектроскопии ядерного (протонного) магнитного резонанса, химические сдвиги выражают в миллионных доляхпо нисходящей от TMS.MS относится к масс-спектрометрии, выражаемой в единицах m/е или масса/заряд. HRMS относится к масс-спектрометрии высокого разрешения, выражаемой в единицах m/е или масса/заряд. М+Н+ относится к положительному иону исходного соединения плюс атом водорода. М-Н- относится к отрицательному иону исходного соединения минус атом водорода. M+Na+ относится к положительному иону исходного соединения плюс атом натрия. М+К+ относится к положительному иону исходного соединения плюс атом калия. EI относится к электронному удару. ESI относится к ионизации электрораспылением. Cl относится к химической ионизации. FAB относится к бомбардировке быстрыми атомами. Соединения по настоящему изобретению могут находиться в форме фармацевтически приемлемых солей. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включая неорганические основания и органические основания,и солям, полученным из неорганических кислот и органических кислот. Соли, полученные из неорганических оснований, включают в себя соли алюминия, аммония, кальция, железа(III), железа(II), лития,- 26007429 магния, калия, натрия, цинка и им подобные. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают в себя соли первичных, вторичных и третичных аминов,замещенных аминов, включая замещенные амины природного происхождения, циклических аминов,например аргинин, бетаин, каффеин, холин, N,N-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин,пиперидин, полиаминные полимеры, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и им подобные. Соли, полученные из неорганических кислот, включают в себя соли соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, иодисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, фосфористой кислоты и им подобные. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных кислот, включают в себя соли C1-6 алкилкарбоновых кислот, дикарбоновых кислот и трикарбоновых кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, винная кислота, малеиновая кислота, адипиновая кислота и лимонная кислота, и арил- или алкилсульфоновых кислот, таких как толуолсульфоновые кислоты, и им подобные. Под термином эффективное количество соединения, как предложено здесь, понимают нетоксичное, но достаточное количество соединения(й) для обеспечения желаемого эффекта. Как указано ниже,точное требуемое количество будет варьировать от субъекта к субъекту в зависимости от вида, возраста и общего состояния субъекта, тяжести заболевания, которое лечат, конкретного(ых) используемого(ых) соединения(й), способа введения и тому подобное. Таким образом, точное значение эффективного количества конкретизировать невозможно. Тем не менее, соответствующее эффективное количество может быть определено специалистом в данной области техники с использованием всего лишь стандартных методов эксперимента. Количество терапевтически эффективного(ых) вводимого(ых) соединения(й) и схема дозирования для лечения болезненного состояния с использованием соединений и/или композиций по данному изобретению зависит от ряда факторов, включая возраст, массу, пол и медицинское состояние субъекта, тяжесть заболевания, путь и частоту введения и конкретное(ые) используемое(ые) соединение(я), и поэтому может варьировать в широких пределах. Композиции содержат хорошо известные носители и эксципиенты в дополнение к терапевтически эффективному количеству соединений формулы I. Фармацевтические композиции могут содержать активный ингредиент в интервале приблизительно 0,001-100 мг/кг/сутки для взрослого, предпочтительно в интервале приблизительно 0,1-50 мг/кг/сутки для взрослого. Для взрослого может быть приемлема суммарная суточная доза приблизительно 1-1000 мг активного ингредиента. Суточная доза может быть введена в виде доз от одной до четырех в сутки. Кроме того, в дополнение к соединению(ям) формулы I композиция для терапевтического применения может содержать один или более чем один нетоксичный фармацевтически приемлемый материалноситель или эксципиент. Термин материал-носитель или эксципиент означает здесь любое вещество, не являющееся само по себе терапевтическим агентом, используемое в качестве носителя, и/или разбавителя, и/или адъюванта, или наполнителя для доставки терапевтического агента субъекту, либо добавляемое к фармацевтической композиции для того, чтобы улучшить ее свойства в отношении обращения с ней или ее хранения, или чтобы обеспечить образование стандартной дозы, или способствовать образованию стандартной дозы, данной композиции в виде дискретного продукта, такого как подходящая для перорального введения капсула или таблетка. Эксципиенты могут включать в себя, с целью иллюстрации, но не ограничения, разбавители, разрыхлители, связывающие агенты, адгезивные вещества,увлажняющие агенты, полимеры, смазывающие вещества, скользящие вещества, вещества, добавляемые для маскировки или нейтрализации неприятного вкуса или запаха, корригенты, красители, ароматизаторы и вещества, добавляемые для улучшения внешнего вида данной композиции. Приемлемые эксципиенты включают в себя лактозу, сахарозу, крахмальный порошок, сложные эфиры целлюлозы и алкановых кислот, сложные алкиловые эфиры целлюлозы, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния, оксид магния, натриевые и кальциевые соли фосфорной и серной кислот, желатин, аравийскую камедь, альгинат натрия, поливинилпирролидон и/или поливиниловый спирт, и затем их таблетируют или инкапсулируют для удобного введения. Такие капсулы или таблетки могут содержать препарат с регулируемым высвобождением, который может быть предложен в виде дисперсии активного соединения в гидроксипропилметилцеллюлозе, или обеспечиваемым иными способами, известными специалистам в данной области техники. Для перорального введения данные фармацевтические композиции могут находиться в форме, например, таблетки, капсулы, суспензии или жидкости. При желании в композицию могут быть введены другие активные ингредиенты. Кроме перорального введения, упомянутого выше, композиции по настоящему изобретению могут быть введены любым подходящим способом в форме фармацевтической композиции, адаптированной для такого способа, и в дозе, эффективной для предполагаемого лечения. Данные композиции могут быть введены, например, парентерально, к примеру, внутрисосудисто, внутрибрюшинно, подкожно или внутримышечно. Для парентерального введения в качестве подходящего носителя могут быть использованы физиологический раствор, раствор декстрозы или вода. Препараты для парентерального введения могут находиться в форме водных или неводных изотонических стерильных инъекционных растворов- 27007429 или суспензий. Эти растворы и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков или гранул, имеющих один или более чем один из носителей или разбавителей, указанных для использования в технологии изготовления препаратов для перорального введения. Соединения могут быть растворены в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, EtOH, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, растворе хлорида натрия и/или различных буферах. Другие адъюванты и способы введения хорошо и широко известны в фармацевтической области. Рецептор серотонина типа 3 (5HT3R) является членом суперсемейства лиганд-зависимых ионных каналов, которое включает в себя мышечный и нейрональный nAChR, глициновый рецептор и рецептор типа А -аминомасляной кислоты. Подобно другим членам этого суперсемейства рецепторов, 5HT3R демонстрирует большую степень гомологии последовательности с 7 nAChR, но функционально эти два лигандзависимые ионных канала очень отличаются. Например, 7 nAChR быстро инактивируется, является высокопроницаемым для кальция и активируется ацетилхолином и никотином. С другой стороны,5HT3R инактивируется медленно, является относительно непроницаемым для кальция и активируется серотонином. Эти экспериментальные данные предполагают, что белки 7 nAChR и 5HT3R имеют некоторую степень гомологии, но функционируют очень различно. В самом деле, фармакология этих каналов очень различна. Например, ондансетрон, высокоселективный 5 НТ 3R-антагонист, имеет незначительную активность в отношении 7 nAChR. Обратное утверждение также справедливо. Например, GTS-21, высокоселективный 7 nAChR-агонист, имеет незначительную активность в отношении 5HT3R. 7 nAChR является лигандзависимым Са-каналом, образуемым гомопентамером из 7-субъединиц. Предыдущими исследованиями установлено, что -бунгаротоксин (-btx) селективно связывается с этим гомопентамерным 7 nAChR-подтипом, и что 7 nAChR имеет высокоаффинный сайт связывания как для 7-btx, так и для метилликаконитина (MLA). 7 nAChR экспрессируется с высокими уровнями в гиппокампе, в вентральной покрывающей области и восходящих холинергических проекциях от основания ядра до таламокортикальных областей. Агонисты 7 nAChR усиливают высвобождение нейротрансмиттеров и повышают познавательную способность, реакцию, внимание, обучение и память. Данными фармакологических иссследований на людях и животных установлено, что никотиновые холинергические нейрональные пути регулируют многие важные аспекты познавательной способности,включая внимание, обучение и память (Levin, E.D., Psychopharmacology, 108: 417-31, 1992; Levin, E.D.and Simon B.B., Psychopharmacology, 138: 217-30, 1998). Например, хорошо известно, что никотин повышает познавательную способность и внимание у людей. АВТ-418, соединение, которое активирует 42 и 7 nAChR, повышает познавательную способность и внимание в клинических испытаниях при болезни Альцгеймера и расстройствах в виде дефицита внимания (Potter, A. et al., Psychopharmacology (Berl),142(4): 334-42, Mar. 1999; Wilens, T. E. et al., Am. J. Psychiatry, 156(12): 1931-7, Dec. 1999). Также очевидно, что никотин и селективные, но слабые агонисты 7 nAChR повышают познавательную способность и внимание у грызунов и у нечеловекообразных приматов. Шизофрения представляет собой комплексное мультифакторное заболевание, вызываемое генетическими и негенетическими факторами риска, которые дают совокупность позитивных и негативных симптомов. Позитивные симптомы включают в себя бредовые состояния и галлюцианции, а негативные симптомы включают в себя нарушения в эмоциональной реакции, внимании, познавательной способности и при обработке информации. Не было выявлено какого-либо единого биологического элемента как доминантного патогенетического фактора для этого заболевания. В самом деле, похоже, что шизофрения представляет собой синдром, вызываемый комбинацией многих факторов риска с низкой пенетрантностью. Фармакологическими исследованиями установлено, что антагонисты дофаминового рецептора эффективны при лечении явных психотических признаков (положительных симптомов) шизофрении, таких как галлюцинации и бредовые состояния. Клозапин, атипичное антипсихотическое лекарство, является новым, поскольку он эффективен при лечении как позитивных, так и некоторых негативных симптомов этого заболевания. Применение клозапина в качестве лекарства сильно ограничено, поскольку продолжительное использование ведет к увеличению риска агранулоцитоза и припадка. Никакое другое антипсихотическое лекарство не эффективно при лечении негативных симптомов шизофрении. Это является важным, поскольку восстановление познавательной способности является наилучшим прогнозирующим параметром успешного клинического и функционального результата для пациентов с диагнозом шизофрения (Green, M. F., Am. J. Psychiatry, 153: 321-30, 1996). В качестве обобщения, понятно, что существует очевидная необходимость в лучших лекарствах для лечения расстройств познавательной способности при шизофрении с целью восстановления лучшего состояния психического здоровья у пациентов с этим расстройством. Один из аспектов дефицита познавательной способности при шизофрении может быть определен с использованием тестирования сенсорной селекции в тесте на слуховой потенциал реакции на событие(Р 50). В этом тесте электроэнцефалографическая (EEG) регистрация нейрональной активности гиппокампа используется для измерения ответа субъекта на серию слуховых щелчков (Adler, L.E. et al., Biol.Psychiatry, 46: 8-18, 1999). Нормальные индивидуумы отвечают на первый щелчок сильнее, чем на второй щелчок. В целом, шизофреники и шизотипичные пациенты отвечают на оба щелчка примерно оди- 28007429 наково (Cullum, C.M. et al., Schyzophr. Res., 10: 131-41, 1993). Эти данные отражают неспособность больных шизофренией отфильтровывать или игнорировать несущественную информацию. Дефицит слуховой селекции, по-видимому, является одним из ключевых патологических признаков этого заболевания(Cadenhead, K.S. et al., Am. J. Psychiatry, 157: 55-9, 2000). Разнообразные исследования показали, что никотин нормализует сенсорный дефицит при шизофрении (Adler, L.E. et al., Am. J. Psychiatry, 150: 185661, 1993). Фармакологические исследования указывают на то, что никотин влияет на сенсорную селекцию посредством воздействия на 7 nAChR (Adler, L.E. et al., Schizophr. Bull., 24: 189-202, 1998). Действительно, биохимические данные указывают на то, что больные шизофренией имеют на 50% меньше 7nAChR-рецепторов в гиппокампе, что является основной причиной частичной потери 7 nAChR функциональности (Freedman, R. et al., Biol. Psychiatry, 38: 22-33, 1995). Интересно, что генетические данные указывают на то, что полиморфизм в промоторной области гена 7 nAChR строго связан с дефицитом сенсорной селекции при шизофрении (Freedman, R. et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA, 94(2): 587-92, 1997;Myles-Worsley, M. et.al., Am. J. Med. Genet, 88(5): 544:50, 1999). До настоящего времени не было идентифицировано ни одной мутации в кодирующей области 7 nAChR. Таким образом, у больных шизофренией экспрессируется тот же самый 7 nAChR, что и у людей без этого заболевания. Селективные агонисты 7 nAChR могут быть обнаружены с использованием функционального анализа на FLIPR (см. WO 00/73431 A2). FLIPR разработан для регистрации флюоресцентного сигнала для каждой лунки 96- или 384-луночного планшета дважды в секунду в течение промежутка времени до 30 мин. Данный анализ может быть использован для точного измерения функциональной фармакологии 7 nAChR и 5HT3R. Для проведения такого типа анализа используют клеточные линии, экспрессирующие функциональные формы 7 nAChR, используя 7/5 НТ 3-канал в качестве мишени для лекарства, и клеточные линии, экспрессирующие функциональный 5HT3R. В обоих случаях лигандзависимый ионный канал экспрессировался в клетках SH-EP1. Оба ионных канала могут давать сильный сигнал в анализе с использованием FLIPR. Соединения по настоящему изобретению являются агонистами 7 nAChR и могут быть использованы для лечения широкого ряда заболеваний. Например, они могут быть использованы при лечении шизофрении или психоза. Шизофрения является заболеванием, имеющим множественные аспекты. Существующие в настоящее время доступные лекарства в основном направлены на регулирование позитивных аспектов шизофрении, таких как бредовые состояния. Одно из лекарств, клозапин, направлено на более широкий спектр симптомов, ассоциированных с шизофренией. Это лекарство имеет много побочных действий и поэтому не подходит для многих пациентов. Таким образом, существует необходимость в лекарстве для лечения дефицитов познавательной способности и внимания, ассоциированных с шизофренией. Подобным образом существует необходимость в лекарстве для лечения дефицитов познавательной способности и внимания, ассоциированных с шизоаффективными расстройствами, или похожих симптомов, обнаруженных у родственников пациентов, больных шизофренией. Психоз является психическим расстройством, характеризуемым явным снижением восприятия действительности пациентом. Пациент может страдать от бредовых состояний и галлюцинаций и может говорить бессвязно. Его поведение может быть возбужденным и зачастую малопонятным для окружающих его. В прошлом термин психоз применяли ко многим состояниям, которые не соответствуют более точному определению, данному выше. Например, расстройства настроения были названы как психозы. Существует ряд антипсихотических лекарств. Традиционные антипсихотические лекарства включают в себя хлорпромазин, флуфеназин, галоперидол, локсапин, мезоридазин, молиндон, перфеназин,пимозид, тиоридазин, тиотиксен и трифлуоперазин. Все эти лекарства обладают аффинностью к дофамин-2-рецептору. Эти традиционные антипсихотические лекарства имеют несколько побочных действий, включая седативный эффект, увеличение массы, тремор, повышенные уровни пролактина, акатизию (возбужденное состояние с постоянным стремлением к движению), дистонию и тугоподвижность мышц. Кроме того, эти лекарства вызывают позднюю дискинезию. К сожалению, только приблизительно 70% пациентов с шизофренией поддаются лечению традиционными антипсихотическими лекарствами. Для этих пациентов пригодны атипичные антипсихотические лекарства. Как правило, атипичные антипсихотические лекарства могут ослаблять позитивные симптомы психоза, в то же время улучшая также негативные симптомы психоза в большей степени, нежели традиционные антипсихотические лекарства. Эти лекарства могут исправлять нейрокогнитивные дефициты. Экстрапирамидальные (двигательные) побочные действия не наблюдаются, насколько можно ожидать,для атипичных антипсихотических лекарств, и поэтому эти атипичные антипсихотические лекарства имеют пониженный риск вызывания поздней дискинезии. И наконец, эти атипичные антипсихотические лекарства вызывают незначительное повышение или не вызывают никакого повышения уровня пролактина. К сожалению, эти лекарства не лишены побочных действий. Хотя каждое из этих лекарств вызывает различные побочные действия, в качестве группы побочные действия включают в себя агранулоцитоз,- 29007429 повышенный риск припадков, увеличение массы, сонливость, головокружение, тахикардию, снижение эякуляторного объема или умеренную пролонгацию QTc-интервала. В комбинационной терапии для лечения многочисленных симптомов заболеваний, таких как шизофрения, соединения формулы I и антипсихотические лекарства могут быть введены одновременно или с отдельными интервалами. Для осуществления одновременного введения соединения формулы I и антипсихотические лекарства могут быть объединены в единой фармацевтической композиции, например в фармацевтической композиции для комбинационной терапии. Альтернативно, две отдельные композиции, т.е. одна, содержащая соединения формулы I, и другая, содержащая антипсихотические лекарства,могут быть введены одновременно. Примеры антипсихотических лекарств в дополнение к приведенным выше включают в себя торазин, мелларил, трилафон, наван, стелазин, пермитил, проликсин, риспердал,зипрекса, сероквел, зелдокс, ацетофеназин, карфеназин, хлорпротиксен, дроперидол, локсапин, мезоридазин, молиндон, ондансетрон, пимозид, прохлорперазин и промазин, но не ограничены ими. Фармацевтическая композиция для комбинационной терапии может включать в себя терапевтически эффективные количества соединений формулы I и терапевтически эффективное количество антипсихотических лекарств. Эти композиции могут быть изготовлены в виде препаратов с обычными эксципиентами, разбавителями или носителями и спрессованы в таблетки, либо изготовлены в виде эликсиров или растворов для удобного перорального введения или введения посредством внутримышечных либо внутривенных способов. Данные соединения могут быть введены ректально, местно, перорально, сублингвально или парентерально и могут быть изготовлены в виде лекарственных форм с непрерывным высвобождением и тому подобное. При раздельном введении терапевтически эффективные количества композиций, содержащих соединения формулы I и антипсихотические лекарства, вводят согласно разным схемам введения. Одно может быть введено за такой промежуток времени перед другим, пока время между двумя введениями попадает в пределы терапевтически эффективного интервала. Терапевтически эффективным интервалом является период времени, начинающийся, когда одно из либо (а) соединений формулы I, либо (б) антипсихотических лекарств вводят человеку, и заканчивающийся по завершении целебного эффекта в лечении шизофрении или психоза комбинацией (а) и (б). Способы введения соединений формулы I и антипсихотических лекарств могут варьировать. Таким образом, либо агент, либо оба агента могут быть введены ректально, местно, перорально, сублингвально или парентерально. Как обсуждалось, соединения по настоящему изобретению являются 7 nAChR-агонистами. Следовательно, согласно другому аспекту настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения широкого ряда заболеваний, включая симптомы дефицита познавательной способности и внимания по типу Альцгеймера, нейродегенерацию, ассоциированную с заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, предсенильная деменция (также известная как ухудшение познавательной способности в легкой степени) или сенильная деменция. Болезнь Альцгеймера имеет много аспектов, включая дефициты познавательной способности и внимания. В настоящее время эти дефициты лечат ингибиторами холинэстеразы. Эти ингибиторы замедляют распад ацетилхолина и тем самым обеспечивают общее неспецифическое увеличение активности холинергической нервной системы. Так как данные лекарства являются неспецифическими, они оказывают целый ряд побочных действий. Таким образом, существует необходимость в лекарствах, стимулирующих часть холинергических путей и вследствие этого обеспечивающих улучшение дефицитов познавательной способности и внимания, ассоциированных с болезнью Альцгеймера, без побочных действий,вызываемых неспецифическим стимулированием холинергических путей. Нейродегенерация является общей проблемой, ассоциированной с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера. Хотя существующими в настоящее время лекарствами лечат некоторые из симптомов этой болезни, они не регулируют лежащую в основе патологию данной болезни. В соответствии с этим, желательно предложить лекарство, которое может замедлять развитие болезни Альцгеймера. Предсенильная деменция (ухудшение познавательной способности в легкой степени) скорее относится к ухудшению памяти, чем к проблемам дефицита внимания, и другим образом познавательная способность не нарушена. Ухудшение познавательной способности в легкой степени отличается от сенильной деменции тем, что ухудшение познавательной способности в легкой степени приводит к более устойчивой и причиняющей беспокойство проблеме потери памяти с возрастом пациента. В настоящее время не существует никакого лекарства, специально определенного для лечения ухудшения познавательной способности в легкой степени, отчасти ввиду новизны идентификации данного заболевания. Таким образом, существует необходимость в лекарстве для лечения проблем памяти, ассоциированных с ухудшением познавательной способности в легкой степени. Сенильная деменция не является отдельным болезненным состоянием. Однако состояния, классифицированные под этим названием, зачастую включают в себя дефициты познавательной способности и внимания. Как правило, такие дефициты не лечатся. Соответственно, существует необходимость в лекарстве, обеспечивающем улучшение в дефицитах познавательной способности и внимания, ассоциированных с сенильной деменцией.