2-(пиридин-2-иламино)пиридо[2, 3-d]пиримидин-7-оны

007395 Настоящее изобретение относится к замещенным 2-аминопиридинам, которые являются сильными ингибиторами циклинзависимой киназы 4. Соединения по настоящему изобретению являются полезными для лечения воспаления и клеточно-пролиферативных заболеваний, таких как рак и рестеноз. Циклинзависимые киназы и родственные серин/треонин протеинкиназы являются важными клеточными ферментами, выполняющими важную функцию в регулировании деления и пролиферации клеток. Каталитические единицы циклинзависимых киназ активируются регуляторными субъединицами,известными как циклины. Было идентифицировано по меньшей мере 16 циклинов млекопитающихCdk3 и Cdk7, являются важными регуляторами развития клеточного цикла. Дополнительные функции Циклин/Cdk гетеродимеров включают регуляцию транскрипции, репарацию ДНК, дифференциацию и апоптоз (Morgan D.O., Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 1997; 13261-13291). Повышенная активность или временная аномальная активация циклинзависимых киназ, как было показано, приводят к развитию опухолей у человека (Sherr C.J., Science 1996;274:1672-1677). Действительно, развитие опухолей у человека обычно связано с изменениями, происходящими либо в самих белках Cdk, либо в их регуляторах (Cordon-Cardo С, Am. J. Pathol. 1995; 147:545-560; Karp J. E. and Broder S.,Nat. Med. 1995;1:309-320; Hall M.et al., Adv. Cancer Res. 1996; 68:67-108). Природные белковые ингибиторы Cdk, такие как р 16 и р 27, вызывают ингибирование in vitro роста в клеточных линиях рака легких(Kamb A., Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1998; 227:139-148). Ингибиторы Cdk, представляющие собой небольшие молекулы, также могут использоваться в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, таких как рестеноз и атеросклероз, и других сосудистых расстройств, возникающих из-за аберрантной клеточной пролиферации. Пролиферация гладких мышц сосудов и гиперплазия внутренней оболочки сосудов после баллонной ангиопластики ингибируются сверхэкспрессией белка р 21, являющегося ингибитором циклинзависимой киназы (Chang M.W. et al., J. Clin,Invest., 1995; 96:2260; Yang Z-Y. et al., Proc. Natl. Acad.Sci. (USA) 1996; 93:9905. Кроме того, ингибиторcdk2 пурина CVT-313 (Ki = 95 нМ) обеспечивал более чем 80% ингибирование образования неоинтимы у крыс (Brooks E.E. et al., J. Biol. Chem. 1997:29207-29211). Ингибиторы Cdk можно использовать для лечения заболеваний, вызванных различными инфицирующими агентами, в том числе грибками, протозойными паразитами, такими как Plasmiodium falciparum, и ДНК и РНК вирусы. Например, циклинзависимые киназы требуются для репликации вирусов после инфекции вирусом простого герпеса (HSV) (Schang L.M. et al., J. Virol. 1998; 72:5626), и известно, чтоCdk гомологи играют важную роль в дрожжах. Селективные ингибиторы Cdk можно использовать для уменьшения эффектов различных аутоиммунных расстройств. Хроническое воспалительное заболевание, такое как ревматоидный артрит характеризуется гиперплазией синовиальной ткани; ингибирование пролиферации синовиальной ткани должно сводить к минимуму воспаление и предотвращать деструкцию суставов. Экспрессия ингибитора Cdk белка р 16 в синовиальных фибробластах усиливает ингибирование (Taniguchi K. et al., Nat. Med. 1999; 5:760-767). Таким же образом, в модели артрита крысы воспаление суставов существенно ингибировалось при обработке экспрессирующим р 16 аденовирусом. Ингибиторы Cdk могут быть эффективными против других клеточно-пролиферативных расстройств, включая псориаз (характеризующийся гиперпролиферацией кератиноцитов), гломерулонефрит и волчанку. Некоторые ингибиторы Cdk могут быть полезными в качестве химиозащитных средств вследствие их способности ингибировать прогрессию клеточного цикла нормальных нетрансформированных клеток(Chen et al. J. Natl. Cancer Institute, 2000; 92:1999-2008). Предварительное лечение раковых пациентов ингибитором Cdk до применения цитотоксических средств может снизить побочные эффекты, обычно связанные с химиотерапией. Нормально пролиферирующие ткани защищены от цитотоксических эффектов при действии селективного ингибитора Cdk. При обзоре статей, посвященных небольшим молекулам, являющимися ингибиторами циклинзависимых киназ, была отмечена трудность идентификации соединений, которые ингибируют специфические белки Cdk, без ингибирования при этом других ферментов. Таким образом, не смотря на их потенциальную возможность лечения различных заболеваний, ни один из ингибиторов Cdk до сих пор не был одобрен для коммерческого использования (Fischer P.M., Curr. Opin. Drug Discovery 2001, 4, 623-634;Fry, D.W. Garrett, M.D. Curr. Opin. Oncologic, EndocrineMetabolic Invest. 2000, 2, 40-59; Webster, K.R.Kimball, D. Emerging Drugs 2000, 5, 45-59; Sielecki, Т.М. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 1-18.). Настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы I: где пунктирная линия означает необязательную связь,X1, X2 и X3 в каждом случае независимо выбраны из водорода, галогена, C1-С 6 алкила, C1 С 6 галогеналкила, С 1-С 8 алкокси, С 1-С 8 алкоксиалкила, CN, NO2, OR5, NR5R6, CO2R5, COR5, S(O)nR5,CONR5R6, NR5COR6, NR5SO2R6, SO2NR5R6 и P(O) (OR5) (OR6); при условии, что по меньшей мере один из X1, X2 и X3 должен представлять водород;R1 в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, C1-С 6 алкил, C1 С 6 галогеналкил, C1-С 6 гидроксиалкил или С 3-С 7 циклоалкил;R2 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, С 1-С 8 алкила, С 3-С 7 циклоалкила, C1-С 8 алкокси,С 1-С 8 алкоксиалкила, C1-C8 галогеналкила, C1-C8 гидроксиалкила, С 2-С 8 алкенила, С 2-С 8 алкинила, нитрила,нитро, OR5, SR5, NR5R6, N(O)R5R6, Р(O) (OR5) (OR6), (CR5R6)mNR7R8, COR5, (CR4R5)mC(O)R7, CO2R5,CONR5R6, C(O)NR5SO2R6, NR5SO2R6, C(O)NR5OR6, S(O)nR5, SO2NR5R6, P(O) (OR5) (OR6) , (CR5R6)mP(O)R1 и R2 могут образовывать 3-7-членную карбоциклическую группу, предпочтительно 5-6-членную,при этом до четырех из них могут необязательно быть замещенными гетероатомом, независимо выбраным из кислорода, серы и азота, и где карбоциклическая группа является незамещенной или замещена одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси, гидроксиалкила, нитрила, низшего С 1-С 8 алкила, низшего С 1-С 8 алкокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонила, алкилкарбониламино, аминоалкила, трифторметила, N-гидроксиацетамида, трифторметилалкила, амино, и моно- или диалкиламино, (СН 2)mС(О)NR5R6 и О(СН 2)mС(О)OR5, при условии, что в карбоциклическом кольце имеется, по меньшей мере, один атом углерода и что в случае, когда имеются два или больше кольцевых атомов кислорода, эти кольцевые атомы кислорода не являются смежными друг с другом; Т представляет собой О, S, NR7, N(O)R7, NR7R8W или CR7R8;Q представляет собой О, S, NR7, N(O)R7, NR7R8W, CO2, О(СН 2)m-гетероарил, О(CH2)mS(О)nR8,(CH2)-гетероарил или 3-7-членную карбоциклическую группу, при этом до четырех кольцевых атомов необязательно являются гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, при условии, что в карбоциклическом кольце имеется, по меньшей мере, один атом углерода и что в случае, когда имеются два или больше кольцевых атомов кислорода, эти кольцевые атомы кислорода не являются смежными друг с другом, где карбоциклическая группа является незамещенной или замещена одной,двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси, гидроксиалкила, низшего алкила, низшего алкокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонила, алкилкарбониламино, аминоалкила, трифторметила, N-гидроксиацетамида, трифторметилалкила, амино и моно- или диалкиламино;R4 и один из X1, X2 и X3 могут образовывать ароматическое кольцо, содержащее до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное в количестве до 4 групп, независимо выбранных из галогена, гидрокси, гидроксиалкила, низшего алкила, низшего алкокси,алкоксикарбонила, алкилкарбонила, алкилкарбониламино, аминоалкила, аминоалкилкарбонила, трифторметила, трифторметилалкила, трифторметилалкиламиноалкила, амино, моно- или диалкиламино, Nгидроксиацетамидо, арила, гетероарила, карбоксиалкила, нитрила, NR7SO2R8, C(O)NR7R8, NR7C(O)R8,С(O)OR7, C(O)NR7SO2R8, (CH2)mS (O)nR7, (CH2)m-гетероарила, O(СН 2)m-гетероарила, (CH2)mC(О)NR7R8,О(CH2)mC(О)OR7, (CH2)mSO2NR7R8 и C(O)R7;R5 и R6 независимо представляют собой водород, C1-С 8 алкил, С 2-С 8 алкенил, С 2-С 8 алкинил, арилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил или гетероарилалкил; илиR5 и R6, присоединенные к одному и тому же атому азота, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо, при этом до четырех из них могут быть необязательно замещены гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы, S(О), S(O)2 и азота, при условии, что в гетероциклическом кольце имеется, по меньшей мере, один атом углерода, и что в случае,-2 007395 когда имеются два или больше кольцевых атомов кислорода, эти кольцевые атомы кислорода не являются смежными друг с другом, где гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одной,двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси, гидроксиалкила, низшего алкила, низшего алкокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонила, алкилкарбониламино, аминоалкила, аминоалкилкарбонила, трифторметила, трифторметилалкила, трифторметилалкиламиноалкила, амино, нитрила, моно- или диалкиламино, N-гидроксиацетамидо, арила, гетероарила, карбоксиалкила, NR7SO2R8,C(O)NR7R8, NR7C(O)R8, C(O)OR7 C(O)NR7SO2R8, (CH2)mS(О)n R7, (СН 2)m-гетероарила, O(СН 2)mгетероарила, (CH2)mC(O)NR7R8, О(CH2)mC(О)OR7, и (CH2)SO2NR7R8;R7 и R8 независимо представляют собой водород, C1-С 8 алкил, С 2-С 8 алкенил, С 2-С 8 алкинил, арилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил или гетероарилалкил; илиR7 и R8, присоединенные к одному и тому же атому азота, вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо, при этом до четырех кольцевых атомов могут быть необязательно замещены гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы, S(О), S(O)2 и азота, при условии, что в гетероциклическом кольце имеется по меньшей мере один атом углерода, и что в случае, когда имеются два или больше кольцевых атомов кислорода, эти кольцевые атомы кислорода не являются смежными друг с другом, где гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси, гидроксиалкила, низшего алкила, низшего алкокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонила, алкилкарбониламино, аминоалкила, аминоалкилкарбонила, трифторметила, трифторметилалкила, трифторметилалкиламиноалкила, амино, нитрила, моно- или диалкиламино, N-гидроксиацетамидо, арила, гетероарила, карбоксиалкила, и их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, амиды, и пролекарства. Настоящее изобретение определяет 2-(2'-пиридил)пиридо[2,3-d]пиримидиноны как соединения, полезные для лечения неконтролируемых клеточно-пролиферативных заболеваний, включающих, но не ограниченных ими, пролиферативные заболевания, такие как рак, рестеноз и ревматоидный артрит. Кроме того, эти соединения являются полезными для лечения воспаления и воспалительных заболеваниий. Кроме того, эти соединения могут применяться в качестве противоинфекционных средств. Кроме того,эти соединения могут применяться в качестве химиозащитных средств, благодаря их способности ингибировать развитие клеточного цикла нормальных нетрансформированных клеток. Многие соединения по настоящему изобретению демонстрируют неожиданное улучшение селективности в отношении серин/треонин киназ, циклин-зависимой киназы 4 и циклинзависимой киназы 6. Эти соединения можно легко синтезировать и вводить пациентам различными способами. Соединения формулы I могут содержать хиральные центры и поэтому могут существовать в различных энантиомерных и диастереомерных формах. Настоящее изобретение включает все оптические изомеры и стереоизомеры соединений формулы I, как в виде рацемических смесей, так и отдельные энантиомеры и диастереоизомеры таких соединений, и их смеси, и все фармацевтические композиции и способы лечения, определенные выше, которые содержат или используют эти соединения, соответственно. Поскольку соединения формулы I по настоящему изобретению могут включать по меньшей мере два асимметрических центра, они могут присутствовать в различных стереоизомерных формах или конфигурациях. Следовательно, соединения могут присутствовать в раздельных (+)- и (-)-оптически активных формах, а также в виде их смесей. Настоящее изобретение охватывает все такие формы. Индивидуальные изомеры можно получать известными методами, такими как оптическое разделение, оптически селективная реакция или хроматографическое разделение, при получении конечного продукта или его промежуточного соединения. Соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. Как правило, сольватированные формы, включая гидратированные формы, являются эквивалентными несольватированным формам и входят в объем настоящего изобретения. Настоящее изобретение также включает меченные изотопами соединения, которые являются аналогичными тем, которые представлены формулой I, но отличаются тем, что один или несколько атомов замещены атомом, атомный вес или массовое число которого отличается от атомного веса или массового числа, встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как 2 Н, 3 Н, 13 С, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31 Р, 32 Р, 35S, 18F, и 36 Сl, соответственно. Соединения по настоящему изобретению, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, которые содержат указанные выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем настоящего изобретения. Некоторые меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, например соединения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3 Н и 14 С, являются полезными в анализах распределения в тканях лекарственного средства и/или субстрата. Изотопы трития, т.е. 3 Н, и углерода-14, т.е. 14 С, являются особенно предпочтительными, благодаря простоте их получения и детекции. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2 Н, может дать некоторые терапевтические преимущества, являющиеся результатом луч-3 007395 шей метаболической стабильности, например, более длительный период полувыведения in vivo или более низкие дозы, необходимые для введения, и, следовательно, в некоторых обстоятельствах может быть предпочтительным. Меченные изотопами соединения формулы I по настоящему изобретению и их пролекарства, как правило, можно получать в соответствии с методами, проиллюстрированными на схемах и/или в примерах и препаративных примерах, представленных ниже, путем замещения немеченого изотопом реагента легко доступным меченным изотопом реагентом. Соединения формулы I могут в дальнейшем образовывать фармацевтически приемлемые композиции, включающие соли, в том числе, но не ограничиваясь этим, кислотно-аддитивные соли и/или соли основания, сольваты и N-оксиды соединения формулы I. Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, включающие терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его терапевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент для этого соединения. Все эти формы входят в объем настоящего изобретения. Термин "алкил" в настоящем изобретении подразумевает линейный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, который включает, например, метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил, и т.п."Алкенил" означает линейные и разветвленные углеводородные радикалы, содержащие от 2 до 8 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь, которые включают, но не ограничиваются этим, этенил, 3-бутен-1-ил, 2-этенилбутил, 3-гексен-1-ил, и т.п. Термин "алкенил" включает циклоалкенил и гетероалкенил, в которых 1-3 гетероатома, выбранные из О, S, N или замещенного азота, могут замещать атомы углерода."Алкинил" означает линейные и разветвленные углеводородные радикалы, содержащие от 2 до 8 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь, которые включают, но не ограничиваются этим, этинил, 3-бутин-1-ил, пропинил, 2-бутин-1-ил, 3-пентин-1-ил и т.п."Циклоалкил" означает моноциклическую или полициклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, например, циклопропил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклобутил, адамантил, норпинанил, декалинил, норборнил, циклогексил и циклопентил. Эти группы могут быть замещены такими группами, как гидрокси, кето, амино, алкил и диалкиламино, и т.п. Этот термин включает также кольца, в которых атомы углерода замещены 1-3 гетероатомами. Такие группы называются "гетероциклил", что означает циклоалкильную группу, которая также содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, S, N или замещенного азота. Примеры таких групп включают, но не ограничиваются этим, оксиранил, пирролидинил, пиперидил, тетрагидропиран и морфолин. Термин "алкокси" подразумевает линейные или разветвленные алкильные группы, содержащие 110 атомов углерода и связанные через кислород. Примеры таких групп включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, 2 пентилокси, изопентокси, неопентокси, гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси и 3-метилпентокси. Кроме того,алкокси относится к полиэфирам, таким как -О-(СН 2)2-O-СН 3, и т.п."Ацил" означает алкильные или арильные (Аr) группы, которые содержат 1-10 атомов углерода,связанные через карбонильную группу, т.е. R-C(O)-. Например, ацил включает, но не ограничивается этим, C1-С 6 алканоил, включая замещенный алканоил, где алкильная часть может быть замещена NR4R5 или карбоксильной или гетероциклической группой. Типичные ацильные группы включают ацетил, бензоил и т.п. Алкильные, алкенильные, алкокси и алкинильные группы, описанные выше, являются необязательно замещенными и предпочтительно замещены 1-3 группами, выбранными из NR4R5, фенила, замещенного фенила, тио C1-С 6 алкила, C1-С 6 алкокси, гидрокси, карбокси, C1-С 6 алкоксикарбонила, галогена, нитрила, циклоалкила и 5- или 6-членного карбоциклического кольца или гетероциклического кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, замещенного азота, кислорода и серы. "Замещенный азот" означает азот, несущий C1-С 6 алкил или (СН 2)рРh, где р имеет значение 1, 2 или 3. Также охватывается пергалогеновое и полигалогеновое замещение. Примеры замещенных алкильных групп включают, но не ограничиваются этим, 2-аминоэтил, 2 гидроксиэтил, пентахлорэтил, трифторметил, 2-диэтиламиноэтил, 2-диметиламинопропил, этоксикарбонилметил, 3-фенилбутил, метанилсульфанилметил, метоксиметил, 3-гидроксипентил, 2-карбоксибутил,4-хлорбутил, 3-циклопропилпропил, пентафторэтил, 3-морфолинопропил, пиперазинилметил и 2-(4 метилпиперазинил)этил. Примеры замещенных алкинильных групп включают, но не ограничиваются этим, 2-метоксиэтинил, 2 этилсульфанилэтинил, 4-(1-пиперазинил)-3-(бутинил), 3-фенил-5-гексинил, 3-диэтиламино-3-бутинил, 4-хлор-3 бутинил, 4-циклобутил-4-гексенил и т.п. Типичные замещенные алкоксигруппы включают аминометокси, трифторметокси, 2 диэтиламиноэтокси, 2-этоксикарбонилэтокси, 3-гидроксипропокси, 6-карбоксгексилокси и т.п. Кроме того, примеры замещеных алкильных, алкенильных и алкинильных групп включают, но не ограничиваются этим, диметиламинометил, карбоксиметил, 4-диметиламино-3-бутен-1-ил, 5 этилметиламино-3-пентин-1-ил, 4-морфолинобутил, 4-тетрагидропиринидилбутил, 3-имидазолидин-1-4 007395 илпропил, 4-тетрагидротиазол-3-ил-бутил, фенилметил, 3-хлорфенилметил и т.п. Термин "анион" означает отрицательно заряженный противоион, такой как хлорид, бромид, трифторацетат и триэтиламмоний. Термин "галоген" в настоящем изобретении подразумевает фтор, бром, хлор и йод. Термин "гетероарил" подразумевает одну или несколько ароматических кольцевых систем из 5-, 6 или 7-членных колец, содержащих по меньшей мере один, и вплоть до четырех, гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Такие гетероарильные группы включают, например, тиенил, фуранил,тиазолил, триазолил, имидазолил, (из)оксазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, тиадиазолил, оксадиазолил, оксатиадиазолил, тиатриазолил, пиримидинил, (изо)хинолинил, нафтиридинил, фталимидил,бензимидазолил и бензоксазолил. Предпочтительным гетероарилом является пиридин. Термин "арил" подразумевает ароматические карбоциклические группы, содержащие одно кольцо(например, фенил), несколько колец (например, бифенил) или несколько конденсированных колец, где по меньшей мере одно является ароматическим (например, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, нафтил, антрил или фенантрил), которые могут быть моно-, ди- или тризамещенными, например, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алкилтио, трифторметилом, низшим ацилокси, арилом, гетероарилом и гидрокси. Предпочтительным арилом является фенил. Термин "рак" включает, но не ограничивается этим, следующие виды рака: рак молочной железы,яичников, шейки матки, предстательной железы, яичек, пищевода, желудка, кожи, легких, кости, ободочной кишки, поджелудочной железы, щитовидной железы, желчных протоков, буккальности рта и глотки (оральный), губы, языка, ротовой полости, глотки, тонкого кишечника, прямой-толстой кишки,толстого кишечника, прямой кишки, мозга и центральной нервной системы, глиобластому, нейробластому, кератоакантому, эпидермоидную карциному, крупноклеточную карциному, аденокарциному, аденому, фолликулярную карциному, недифференцированную карциному, папиллярную карциному, семиному, меланому, саркому, карциному мочевого пузыря, карциному печени, карциному почек, миелоидные расстройства, лимфоидные расстройства, болезнь Ходжкина, базально-клеточный рак и лейкоз. Термин "лечение", как он используется в данной заявке, относится к обращению, облегчению, ингибированию развития или предотвращению расстройства или состояния, к которому применим такой термин, или к предотвращению одного или нескольких симптомов такого состояния или расстройства. Термин "лечение", как он используется в данной заявке, относится к процессу лечения, где "лечение" включает определенное выше значение. Термин "фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, амиды и пролекарства", как он используется в данной заявке, относится к таким карбоксилатным солям, солям присоединения аминокислот, сложным эфирам, амидам и пролекарствам соединений по настоящему изобретению, которые с медицинской точки зрения являются подходящими для использования в контакте с тканями пациента, не вызывая при этом чрезмерную токсичность, раздражение, аллергическую реакцию и т.п., соответствуют разумному соотношению польза/риск и являются эффективными для их предполагаемого применения,также как и к цвиттерионным формам, где это возможно, соединений по настоящему изобретению. Термин "соли" относится к относительно нетоксичным, аддитивным солям неорганических и органических кислот соединений по настоящему изобретению. Такие соли могут быть получены in situ в процессе конечного выделения и очистки соединений или путем отдельного взаимодействия очищенного соединения в форме его свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и выделения образованной таким образом соли. В тех случаях, когда соединения формулы I по настоящему изобретению являются основными соединениями, все они способны к образованию широкого ряда различных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, на практике часто желательно сначала выделить основное соединение из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, а затем просто преобразовать в свободное основание при помощи обработки щелочным реагентом с последующим преобразованием свободного основания в фармацевтически приемлемую кислотноаддитивную соль. Кислотно-аддитивные соли основных соединений получают контактированием формы свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты с получением соли обычным способом. Форму свободного основания можно восстанавливать путем контактирования соли с основанием и выделения свободного основания обычным способом. Формы свободного основания отличаются от их соответствующих солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в остальном, эти соли эквивалентны соответствующему им свободному основанию, что касается целей настоящего изобретения. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли образуются с металлами или аминами,например, гидроксиды щелочных и щелочно-земельных металлов или соли органических аминов. Примерами металлов, используемых в качестве катионов, являются натрий, калий, магний, кальций и т.п. Примерами подходящих аминов являются N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, N-метилглюкамин и прокаин; см., например, Berge et al., supra. Основно-аддитивные соли кислотных соединений получают контактированием формы свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания с получением соли обычным способом. Фор-5 007395 му свободной кислоты можно восстанавливать контактированием солевой формы с кислотой и выделения свободной кислоты обычным способом. Формы свободной кислоты отличаются от их соответствующих солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в остальном, эти соли эквивалентны соответствующей им свободной кислоте, что касается целей настоящего изобретения. Соли могут быть получены в форме сульфата, пиросульфата, бисульфата, сульфита, бисульфита,нитрата, фосфата, моногидрофосфата, дигидрофосфата, метафосфата, пирофосфата, хлорида, бромида,иодида из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, азотная, фосфорная, серная, бромистоводородная, иодисто-водородная, фосфорная и т.п. кислоты. Репрезентативные соли включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат,лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат,мезилат, глюкогептонат, лактобионат, лаурилсульфонат и изетионат и т.п. Соли могут также быть получены из органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, оксиалкановые кислоты, алкандиовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты и т.п. Репрезентативные соли включают ацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацинат, фумарат, малеат,манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартрат, метансульфонат и т.п. Фармацевтически приемлемые соли могут включать катионы на основе щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний и т.п., а также катионы нетоксичного аммония, четвертичного аммония и амина, включая, но не ограничиваясь этим, аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний,метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и т.п. Также рассматриваются соли амминокислот, такие как аргинат, глюконат, галактуронат и т.п. (См., например, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci, 1977; 66:1-19, включенный в данную заявку посредством ссылки.) Примеры фармацевтически приемлемых нетоксичных сложных эфиров соединений по настоящему изобретению включают C1-С 6 алкиловые эфиры, где алкильная группа представляет собой прямую или разветвленную цепь. Приемлемые сложные эфиры также включают С 5-С 7 циклоалкиловые сложные эфиры, а также арилалкиловые сложные эфиры, такие как, но не ограничиваясь этим, бензил. Предпочтительными являются С 1-С 4 алкиловые сложные эфиры. Сложные эфиры соединений по настоящему изобретению можно получать в соответствии с традиционными способами "March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition". M. B. SmithJ. March, John WileySons, 2001. Примеры фармацевтически приемлемых нетоксичных амидов соединений по настоящему изобретению включают амиды, полученные из аммиака, первичных C1-С 6 алкиламинов и вторичных C1-С 6 диалкиламинов, где алкильная группа представляет собой прямую или разветвленную цепь. В случае вторичных аминов, амин может также быть в форме 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего один атом азота. Предпочтительными являются амиды, полученные из аммиака, первичных C1-С 3 алкиламинов и вторичных C1-С 2 диалкиламинов. Амиды соединений по настоящему изобретению можно получить в соответствии с традиционными способами, такими как "March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition".M. B. SmithJ. March, John WileySons, 2001. Термин "пролекарство" относится к соединениям, быстро преобразовываемым in vivo с получением родоначального соединения указанной выше формулы, например, посредством гидролиза в крови. Подробное обсуждение представлено в Т. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14,A.C.S. Symposium Series, а также в Bioreversible Carries in Drug Design, ed. Edward B. Roche, AmericanPharmaceutical Association и Pergamon Press, 1987, оба включены в данную заявку посредством ссылки. Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы II где R1, R2, R3, R4, X1, X2 и X3 имеют значения, определенные для формулы I. В одном предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения один из X1, X2 или X3 представляет собой водород, галоген или алкил. В другом предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения один из X1, X2 или X3 представляет собой OR5, NR5R6 или COR5. В наиболее предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения Х 1=Х 2=Х 3=Н. В другом предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения R1 представляет собой водород, галоген или алкил.-6 007395 В более предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения R1 представляет собой алкил. В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения один из R2 и R4 представляет собой водород, галоген, C1-С 8 алкил, С 1-С 8 алкокси, нитрил, OR5, NR5R6, COR5, (CR4R5)mC(O)R7, CO2R5,CONR5R6, (CR5R6)m-арил или (CR5R6)m-гетероарил. В более предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения R2 представляет собой водород, галоген, C1-С 8 алкил, OR5, NR5R6, COR5, (CR5R6)m-apил или (CR5R6)m-гетероарил. Еще в одном предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения R4 представляет собой водород, OR5, или NR5R6. В следующем предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения R3 представляет собой С 1-С 8 алкил. И в следующем предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения R5 и R6 представляют собой водород, С 1-С 8 алкил, С 2-С 8 алкенил, С 2-С 8 алкинил, арилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил или гетероарилалкил. Еще в одном предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное карбоциклическое кольцо, до четырех членов которого являются гетероатомами. В более предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное карбоциклическое кольцо, до двух членов которого являются гетероатомами. В наиболее предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазиновое кольцо. Следующие предпочтительные варианты воплощения настоящего изобретения представляют собой соединения формулы I, в которой R4 представляет собой дизамещенный амин. Особенно предпочтительные варианты воплощения настоящего изобретения представляют собой соединения формулы I, в которой R1 представляет собой метильную группу и R3 представляет собой циклопентильную группу. Предпочтительные варианты воплощения настоящего изобретения включают, но не ограничиваются этим, соединения, перечисленные ниже: 8-циклопентил-2-(пиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,гидрохлорид 6-бром-8-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она,гидрохлорид 8-циклопентил-6-этил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она,этиловый эфир 8-циклопентил-7-оксо-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты, гидрохлорид,гидрохлорид 6-амино-8-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она,гидрохлорид 6-бром-8-циклопентил-2-[5-R)-1-метил-1-пирролидин-2-ил)пиридин-2-иламино]-8 Нпиридо[2,3-d]пиримидин-7-она,6-бром-8-циклогексил-2-(пиридин-2-ил-амино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8 Нпиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8 Нпиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3d]пиримидин-7-он,6-ацетил-2-[5-(3-аминопирролидин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-5-метил-8 Нпиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(5-морфолин-4-илпиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,2-5-[бис-(2-метоксиэтил)амино]пиридин-2-иламино-6-бром-8-циклопентил-5-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-морфолин-4-илпиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-2-5-[бис-(2-метоксиэтил)амино]пиридин-2-иламино-8-циклопентил-5-метил-8 Н-пиридо[2, 3-d]пиримидин-7-он,трет-бутиловый эфир 4-[6-(8-циклопентил-6-иод-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты,8-циклопентил-6-иод-5-метил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,трет-бутиловый эфир 4-6-[8-циклопентил-6-(2-этоксиэтокси)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пи-7 007395 римидин-2-иламино]пиридин-3-илпиперазин-1-карбоновой кислоты,8-циклопентил-6-(2-этоксиэтокси)-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,2-5-[бис-(2-метоксиэтил)амино]пиридин-2-иламино-6-бром-8-циклопентил-5-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-2-5-[бис-(2-метоксиэтил)амино]пиридин-2-иламино-8-циклопентил-5-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,трет-бутиловый эфир 4-[6-(8-изопропил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты,8-изопропил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,трет-бутиловый эфир 4-[6-(8-циклопентил-7-оксокс-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2 иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты,8-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,трет-бутиловый эфир 4-[6-(8-циклогексил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2 иламино)пиридин-3-ил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты,8-циклогексил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,трет-бутиловый эфир 4-[6-(8-циклопропил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2 иламино)пиридин-3-ил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты,8-циклопропил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-2-(пиридин-2,6-илдиамино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(пиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3d]пиримидин-7-он,8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-2-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8 Нпиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,трет-бутиловый эфир(1-6-[8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-илпирролидин-3-ил)карбаминовой кислоты,6-ацетил-8-циклопентил-2-(4-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2 Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-5 метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,трет-бутиловый эфир 4-[6-(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]азепан-1-карбоновой кислоты,6-бром-8-циклопентил-2-(5-[1,4]диазепан-1-ил-пиридин-2-иламино)-5-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,трет-бутиловый эфир 4-6-[8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-ил-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты,6-ацетил-8-циклопентил-2-(5-[1,4]диазепан-1-илпиридин-2-иламино)-5-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(пиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,трет-бутиловый эфир 4-[6-(8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2 иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты,8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-4-илпиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,трет-бутиловый эфир 4-[6-(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]-2,2-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты,6-бром-8-циклопентил-2-[5-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,трет-бутиловый эфир 4-6-[8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-ил-2,2-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты,трет-бутиловый эфир 4-[6-(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил] -2,6-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты,6-бром-8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,трет-бутиловый эфир 4-6-[8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-ил-2,6-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты,8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-2-(5-морфолин-4-ил-пиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2 Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2 Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2 Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,трет-бутиловый эфир 4-6-[8-циклопентил-6-(2-этоксиэтил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-8 007395d]пиримидин-2-иламино]-пиридин-3-илпиперазин-1-карбоновой кислоты,8-циклопентил-6-(2-этоксиэтил)-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3d]пиримидин-7-он,трет-бутиловый эфир 4-6-[8-циклопентил-6-(2-метоксиэтоксиметил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-илпиперазин-1-карбоновой кислоты,8-циклопентил-6-(2-метоксиэтоксиметил)-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3d]пиримидин-7-он,трет-бутиловый эфир 4-[6-(8-циклопентил-6-этоксиметил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты,8-циклопентил-6-этоксиметил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,трет-бутиловый эфир 4-[6-(8-циклопентил-6-метоксиметил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты,8-циклопентил-6-метоксиметил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-2-[5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,8-циклопентил-6-этоксиметил-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2 Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,8-циклопентил-6-этоксиметил-2-(5-морфолин-4-илпиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,бензиловый эфир [8-циклопентил-7-оксо-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2 Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-илметил]карбаминовой кислоты,8-циклопентил-2-[5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-2-иламино]-6-(1-этоксивинил)-5-метил 8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-6-пропионил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он. Другие варианты осуществления настоящего изобретения включают, но не ограничиваются ими,соединения, перечисленные ниже: 6-бром-8-циклопентил-2-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперизин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3d]пиримидин-7-он,гидрохлорид 8-циклопентил-6-фтор-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она,гидрохлорид 8-циклопентил-6-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3d]пиримидин-7-он,гидрохлорид 8-циклопентил-6-изобутокси-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она,гидрохлорид 6-бензил-8-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3d]пиримидин-7-она,гидрохлорид 8-циклопентил-6-гидроксиметил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8 Нпиридо[2,3-d]пиримидин-7-она,этиловый эфир 2-[5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил 5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты,6-ацетил-8-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7 он,6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(пиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-2-(пиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-2-[5-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-2-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,2-[5-(3-аминопирролидин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-бром-8-циклопентил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-2-[5-(3-этиламинопирролидин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3d]пиримидин-7-он,-9 007395 6-бром-8-циклопентил-2-(5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7 он,2-5-[3-(1-амино-1-метилэтил)пирролидин-1-ил]пиридин-2-иламино-6-бром-8-циклопентил-8 Нпиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,1-[6-(6-бром-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 ил]пирролидин-2-карбоновая кислота,6-бром-8-циклопентил-2-[5-(4-диэтиламинобутиламино)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(3-этиламинопирролидин-1-ил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8 Нпиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-2-5-[3-(1-амино-1-метилэтил)пирролидин-1-ил]пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-5 метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,1-[6-(6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пирролидин-2-карбоновая кислота,6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(4-диэтиламинобутиламино)пиридин-2-иламино]-5-метил-8 Нпиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-этил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,8-циклопентил-2-[5-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-этил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,8-циклопентил-6-этил-2-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,2-[5-(3-аминопирролидин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-6-этил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,8-циклопентил-6-этил-2-[5-(3-этиламинопирролидин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-он,8-циклопентил-6-этил-2-(5-пирролидин-1-илпиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,2-5-[3-(1-амино-1-метилэтил)пирролидин-1-ил]пиридин-2-иламино-8-циклопентил-6-этил-8 Нпиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,1-[6-(8-циклопентил-6-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 ил]пирролидин-2-карбоновая кислота,8-циклопентил-2-[5-(4-диэтиламинобутиламино)пиридин-2-иламино]-6-этил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бензил-8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-он,6-бензил-8-циклопентил-2-[5-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бензил-8-циклопентил-2-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,2-[5-(3-аминопирролидин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-бензил-8-циклопентил-8 Н-пиридо[2,3d]пиримидин-7-он,6-бензил-8-циклопентил-2-[5-(3-этиламинопирролидин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3d]пиримидин-7-он,6-бензил-8-циклопентил-2-(5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин 7-он,2-5-[3-(1-амино-1-метилэтил)пирролидин-1-ил]пиридин-2-иламино-6-бензил-8-циклопентил-8 Нпиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,1-[6-(6-бензил-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 ил]-пирролидин-2-карбоновая кислота,6-бензил-8-циклопентил-2-[5-(4-диэтиламинобутиламино)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3d]пиримидин-7-он,8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-гидроксиметил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,8-циклопентил-2-[5-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-гидроксиметил-8 Нпиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,8-циклопентил-6-гидроксиметил-2-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,2-[5-(3-аминопирролидин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-6-гидроксиметил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,8-циклопентил-2-[5-(3-этиламинопирролидин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-гидроксиметил-8 Н- 10007395 пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,8-циклопентил-6-гидроксиметил-2-(5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3d]пиримидин-7-он,2-5-[3-(1-амино-1-метилэтил)пирролидин-1-ил]-пиридин-2-иламино-8-циклопентил-6-гидроксиметил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,1-[6-(8-циклопентил-6-гидроксиметил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2 иламино)пиридин-3-ил]пирролидин-2-карбоновая кислота,8-циклопентил-2-[5-(4-диэтиламинобутиламино)пиридин-2-иламино]-6-гидроксиметил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-амино-8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3d]пиримидин-7-он,6-амино-8-циклопентил-2-[5-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3d]пиримидин-7-он,6-амино-8-циклопентил-2-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-амино-2-[5-(3-аминопирролидин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-амино-8-циклопентил-2-[5-(3-этиламинопирролидин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3d]пиримидин-7-он,6-амино-8-циклопентил-2-(5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7 он,6-амино-2-5-[3-(1-амино-1-метилэтил)пирролидин-1-ил]пиридин-2-иламино-8-циклопентил-8 Нпиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,1-[6-(6-амино-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты,6-амино-8-циклопентил-2-[5-(4-диэтиламинобутиламино)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2 Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-2-(5-морфолин-4-илпиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-2-(5-диэтиламинопиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,2-5-[бис-(2-гидроксиэтил)-амино]-пиридин-2-иламино-6-бром-8-циклопентил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,2-5-[бис-(2-метоксиэтил)-амино]-пиридин-2-иламино-6-бром-8-циклопентил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,2-[5-(2-аминоэтиламино)пиридин-2-иламино]-6-бром-8-циклопентил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин 7-он,6-бром-8-циклопентил-2-(5-диметиламинопиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,N-[6-(6-бром-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 ил]-N-метилацетамид,6-бром-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7 он,6-бром-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтоксиметил)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-2-[5-(2-диэтиламиноэтокси)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-2-(5-пирролидин-1-илпиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7 он,6-бром-8-циклопентил-2-(6-метил-5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2 Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-2-(5-диэтиламинопиридин-2-иламино)-5-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,2-5-[бис-(2-гидроксиэтил)-амино]пиридин-2-иламино-6-бром-8-циклопентил-5-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,2-[5-(2-аминоэтиламино)пиридин-2-иламино]-6-бром-8-циклопентил-5-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-2-(5-диметиламинопиридин-2-иламино)-5-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,N-[6-(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]-N-метилацетамид,- 11007395 6-бром-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино]-5-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтоксиметил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8 Н-пиридо[2,3d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-2-[5-(2-диэтиламиноэтокси)пиридин-2-иламино]-5-метил-8 Н-пиридо[2,3d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(6-метил-5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3d]пиримидин-7-он,6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2 Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-8-циклопентил-2-(5-диэтиламинопиридин-2-иламино)-5-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-2-5-[бис-(2-гидроксиэтил)амино]пиридин-2-иламино-8-циклопентил-5-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-2-[5-(2-аминоэтиламино)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-5-метил-8 Н-пиридо[2,3d]пиримидин-7-он,6-ацетил-8-циклопентил-2-(5-диметиламинопиридин-2-иламино)-5-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,Н-[6-(6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2 иламино)пиридин-3-ил]-N-метилацетамид,6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино]-5-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтоксиметил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(2-диэтиламиноэтокси)пиридин-2-иламино]-5-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пирролидин-1-илпиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(6-метил-5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-8-циклопентил-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2 Н-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-8-циклопентил-2-(5-морфолин-4-илпиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7 он,6-ацетил-8-циклопентил-2-(5-диэтиламинопиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-2-5-[бис-(2-гидроксиэтил)амино]пиридин-2-иламино-8-циклопентил-8 Н-пиридо[2,3d]пиримидин-7-он,6-ацетил-2-5-[бис-(2-метоксиэтил)амино]пиридин-2-иламино-8-циклопентил-8 Н-пиридо[2,3d]пиримидин-7-он,6-ацетил-2-[5-(2-аминоэтиламино)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-8-циклопентил-2-(5-диметиламинопиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,N-[6-(6-ацетил-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 ил]-N-метилацетамид,6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин 7-он,6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтоксиметил)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(2-диэтиламиноэтокси)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-8-циклопентил-2-(5-пирролидин-1-илпиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7 он,6-ацетил-8-циклопентил-2-(6-метил-5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7 он,6-бром-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтиламино)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,2-(5-азетидин-1-ил-пиридин-2-иламино)-6-бром-8-циклопентил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,2-(5-азепан-1-илпиридин-2-иламино)-6-бром-8-циклопентил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,- 12007395N-[6-(6-бром-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 ил]-ацетамид,6-бром-8-циклопентил-2-(5-фениламинопиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-2-[5-(4-фторбензиламино)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,N-[6-(6-бром-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 ил]-метансульфонамид,6-бром-8-циклопентил-2-(5-метансульфонилпиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-2-(5-фенилпиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-амино-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7 он,6-амино-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтиламино)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-амино-2-(5-азетидин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8-циклопентил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-амино-2-(5-азепан-1-ил-пиридин-2-иламино)-8-циклопентил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,N-[6-(6-амино-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 ил]ацетамид,6-амино-8-циклопентил-2-(5-фениламинопиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-амино-8-циклопентил-2-[5-(4-фторбензиламино)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,N-[6-(6-амино-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 ил]-метансульфонамид,6-амино-8-циклопентил-2-(5-метансульфонилпиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7 он,6-амино-8-циклопентил-2-(5-фенилпиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино]-5-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтиламино)пиридин-2-иламино]-5-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-2-(5-азетидин-1-илпиридин-2-иламино)-8-циклопентил-5-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-2-(5-азепан-1-илпиридин-2-иламино)-8-циклопентил-5-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,N-[6-(6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]ацетамид,6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-фениламинопиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(4-фторбензиламино)пиридин-2-иламино]-5-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,N-[6-(6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]метансульфонамид,6-ацетил-8-циклопентил-2-(5-метансульфонилпиридин-2-иламино)-5-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-фенилпиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бензил-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин 7-он,6-бензил-8-циклопентил-2-[5-(2-метоксиэтиламино)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,2-(5-азетидин-1-илпиридин-2-иламино)-6-бензил-8-циклопентил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,2-(5-азепан-1-илпиридин-2-иламино)-6-бензил-8-циклопентил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,N-[6-(6-бензил-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 ил]ацетамид,6-бензил-8-циклопентил-2-(5-фениламинопиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бензил-8-циклопентил-2-[5-(4-фторбензиламино)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,N-[6-(6-бензил-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 ил]метансульфонамид,6-бензил-8-циклопентил-2-(5-метансульфонилпиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7 он,6-бензил-8-циклопентил-2-(5-фенилпиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,8-циклопентил-6-гидроксиметил-2-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,- 13007395 8-циклопентил-6-гидроксиметил-2-[5-(2-метоксиэтиламино)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3d]пиримидин-7-он,2-(5-азетидин-1-илпиридин-2-иламино)-8-циклопентил-6-гидроксиметил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,2-(5-азепан-1-илпиридин-2-иламино)-8-циклопентил-6-гидроксиметил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,N-[6-(8-циклопентил-6-гидроксиметил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]-ацетамид,8-циклопентил-6-гидроксиметил-2-(5-фениламинопиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,8-циклопентил-2-[5-(4-фторбензиламино)пиридин-2-иламино]-6-гидроксиметил-8 Н-пиридо[2,3d]пиримидин-7-он,N-[6-(8-циклопентил-6-гидроксиметил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]-метансульфонамид,8-циклопентил-6-гидроксиметил-2-(5-метансульфонилпиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,8-циклопентил-6-гидроксиметил-2-(5-фенилпиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,8-циклопентил-6-этил-2-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7 он,8-циклопентил-6-этил-2-[5-(2-метоксиэтиламино)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,2-(5-азетидин-1-илпиридин-2-иламино)-8-циклопентил-6-этил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,2-(5-азепан-1-илпиридин-2-иламино)-8-циклопентил-6-этил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,N-[6-(8-циклопентил-6-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 ил]ацетамид,8-циклопентил-6-этил-2-(5-фениламинопиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,8-циклопентил-6-этил-2-[5-(4-фторбензиламино)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин 7-он,N-[6-(8-циклопентил-6-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 ил]метансульфонамид,8-циклопентил-6-этил-2-(5-метансульфонилпиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,8-циклопентил-6-этил-2-(5-фенилпиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-2-[5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,2-[5-(3-аминопирролидин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-бром-8-циклопентил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-2-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-[5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8 Нпиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,2-[5-(3-аминопирролидин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-бром-8-циклопентил-5-метил-8 Нпиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-[5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8 Нпиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-2-[5-(3-аминопирролидин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-5-метил-8 Нпиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3d]пиримидин-7-он,8-циклопентил-6-этил-2-[5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-этил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,2-[5-(3-аминопирролидин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-6-этил-8 Н-пиридо[2,3d]пиримидин-7-он,- 14007395 8-циклопентил-6-этил-2-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-2-[5-(пиперазин-1-сульфонил)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-2-[5-(морфолин-4-сульфонил)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,2-[5-(3-аминопирролидин-1-сульфонил)пиридин-2-иламино]-6-бром-8-циклопентил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-сульфонил)пиридин-2-иламино]-8 Нпиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-[5-(пиперазин-1-сульфонил)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-[5-(морфолин-4-сульфонил)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3d]пиримидин-7-он,2-[5-(3-аминопирролидин-1-сульфонил)пиридин-2-иламино]-6-бром-8-циклопентил-5-метил-8 Нпиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-бром-8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-сульфонил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8 Нпиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,8-циклопентил-6-этил-2-[5-(пиперазин-1-сульфонил)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,8-циклопентил-6-этил-2-[5-(морфолин-4-сульфонил)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,2-[5-(3-аминопирролидин-1-сульфонил)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-6-этил-8 Н-пиридо[2,3d]пиримидин-7-он,8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-сульфонил)пиридин-2-иламино]-6-этил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-[5-(пиперазин-1-сульфонил)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-[5-(морфолин-4-сульфонил)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-2-[5-(3-аминопирролидин-1-сульфонил)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-5-метил-8 Нпиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(3,5-диметилпиперазин-1-сульфонил)пиридин-2-иламино]-5-метил 8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он, и 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-([1,6]нафтиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-8-циклопентил-2-[5-(1,1-диоксо-[1,6]тиоморфолин-4-ил)пиридин-2-иламино]-5-метил-8 Нпиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,8-циклопентил-6-гидроксиметил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,6-ацетил-2-(3-хлор-5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8-циклопентил-5-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,4-[6-ацетил-5-метил-7-оксо-2-(пиридин-2-иламино)-7 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-8-ил]циклогексанкарбоновая кислота,4-[6-ацетил-2-(5-диметиламинопиридин-2-иламино)-5-метил-7-оксо-7 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-8 ил]-циклогексанкарбоновая кислота,6-бром-8-циклопентил-5-метил-2-[5-(пиперазин-1-сульфонил)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3d]пиримидин-7-он,6-(8-циклопентил-6-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)-3-пиперазин-1 ил-пиридин-2-карбоновая кислота,2-(6-ацетил-5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8-циклопентил-6-этил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,3-2-[6-(8-циклопентил-6-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 илокси]-этокси-пропионовая кислота,[6-(8-циклопентил-6-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 илокси]-уксусная кислота,8-циклопентил-2-(5-2-[2-(5-метилпиридин-2-ил)этокси]этоксипиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,2-[5-(3-бензолсульфонилпропокси)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,8-циклопентил-6-этил-2-5-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]пиридин-2-иламино-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,8-циклопентил-2-(5-[3-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропил]метиламинопиридин-2-иламино)-8 Н- 15007395 пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он,8-циклопентил-2-5-[(3-имидазол-1-ил-пропил)метиламино]пиридин-2-иламино-8 Н-пиридо[2,3d]пиримидин-7-он,6-ацетил-5-метил-2-(5-метилпиридин-2-иламино)-8-пиперидин-4-ил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7 он,6-ацетил-2-[5-(3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8-метоксиметил-5-метил-8 Нпиридо[2,3-d]пиримидин-7-он. Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из клеточно-пролиферативных расстройств, таких как рак, пролиферация гладких мышц сосудов, связанная с атеросклерозом, стенозом сосудов после хирургического вмешательства, рестенозом и эндометриозом; инфекций, включая вирусные инфекции, такие как ДНК вирусы, например,герпес, и РНК вирусы, например, ВИЧ, и грибковые инфекции; аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз, воспаление, например, ревматоидный артрит, волчанка, диабет типа 1, диабетическая нефропатия, рассеянный склероз и гломерулонефрит, отторжение трансплантата органов, включая заболевание"хозяин против трансплантата", у млекопитающих, включая человека, включающий введение млекопитающему количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное для лечения такого расстройства или состояния. Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает соединения формулы I, которые являются полезными для лечения аномальной клеточной пролиферации, такой как рак. Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения расстройств аномальной клеточной пролиферации, таких как рак, выбранных из группы, включающей рак молочной железы, яичников, шейки матки, предстательной железы, яичек, пищевода, желудка, кожи, легких, кости, ободочной кишки, поджелудочной железы, щитовидной железы,желчных протоков, буккальной полости и глотки (оральный), губы, языка, ротовой полости, глотки, тонкого кишечника, прямой-толстой кишки, толстого кишечника, прямой кишки, мозга и центральной нервной системы, глиобластому, нейробластому, кератоакантому, эпидермоидную карциному, крупноклеточную карциному, аденокарциному, аденому, фолликулярную карциному, недифференцированную карциному, папиллярную карциному, семиному, меланому, саркому, карциному мочевого пузыря, карциному печени, карциному почек, миелоидные расстройства, лимфоидные расстройства, болезнь Ходжкина, базально-клеточный рак и лейкоз, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в таком лечении. Следующий вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой способ лечения субъектов, страдающих от заболеваний, вызванных пролиферацией клеток гладких мышц сосудов. Соединения, входящие в объем настоящего изобретения, эффективно ингибируют пролиферацию и миграцию клеток гладких мышц сосудов. Способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, достаточного для ингибирования пролиферации и/или миграции клеток гладких мышц сосудов. Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает способ лечения субъекта, страдающего от подагры, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, достаточного для лечения такого состояния. Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает способ лечения субъекта, страдающего от заболевания почек, такого как поликистозное заболевание почек, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли,достаточного для лечения такого состояния. Благодаря их ингибирующему действию в отношении cdk и других киназ, соединения по настоящему изобретению также являются полезными инструментами для исследования механизма действия таких киназ, как in vitro, так и in vivo. Указанные выше способы лечения предпочтительно осуществляют путем введения терапевтически эффективного количества соединения формулы I (определено ниже) субъекту, нуждающемуся в таком лечении. Соединения по настоящему изобретению представляют собой замещенные 2-аминопиридины,являющиеся сильными ингибиторами циклин-зависимых киназ 4 (cdk4). Соединения легко синтезируются, и их можно вводить различными путями, включая пероральное и парентеральное введение, они обладают низкой токсичностью или абсолютно нетоксичны. Соединения по настоящему изобретению являются членами класса соединений формулы I. Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. Многие соединения по настоящему изобретению являются селективными ингибиторами циклинзависимой киназы cdk4, т.е. они ингибируют cdk4 гораздо сильнее, чем они ингибируют тирозинкиназы и другие серин-треонин киназы, включая другие циклин-зависимые киназы, такие как cdk2. Heсмотря на их селективность ингибирования, направленную на cdk4, соединения по настоящему изобретению могут ингибировать другие киназы, хотя и при более высоких концентрациях, чем те, при которых они ингиби- 16007395 руют cdk4. Однако соединения по настоящему изобретению также могут ингибировать Cdk6 при таких же концентрациях, которые необходимы для ингибирования cdk4, поскольку Cdk6 является структурно схожей с cdk4 и выполняет такие же функции. Предпочтительными вариантами воплощения настоящего изобретения являются соединения формулы I, ингибирующие cdk4 по меньшей мере примерно в 100 раз сильнее, чем они ингибируют cdk2. Предпочтительный вариант воплощения настоящего изобретения обеспечивает способ ингибирования cdk4 при более низкой дозе, чем доза, необходимая для ингибирования cdk2, включающий введение предпочтительного соединения формулы I в количестве, которое селективно ингибирует cdk4 по сравнению с cdk2. Соединения формулы I по настоящему изобретению обладают полезными фармацевтическими и медицинскими свойствами. Многие соединения формулы I по настоящему изобретению проявляют существенную ингибиторную активность с селективностью в отношении cdk4 и поэтому представляют ценность для лечения широкого ряда клинических состояний, при которых имеет место аномальное повышение количества или активация cdk4 киназ, или они присутствуют в обычных количествах и с обычной активностью, но при этом ингибирование cdk является желательным для лечения клеточнопролиферативного расстройства. Такие расстройства включают, но не ограничиваются ими, расстройства, перечисленные ниже. Соединения по настоящему изобретению являются полезными для лечения рака (например, лейкоза и рака легких, молочной железы, предстательной железы и кожи, такого как меланому) и других пролиферативных заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, HSV, ВИЧ, рестеноз и атеросклероз. Для применения соединения по настоящему изобретению для лечения рака, пациенту, нуждающемуся в таком лечении, такому как пациент, страдающий от рака или другого пролиферативного заболевания, вводят терапевтически эффективное количество фармацевтически приемлемой композиции, включающей по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению являются селективными ингибиторами cdk4, т.е. они ингибируют cdk4 более сильно, чем они ингибируют другие тирозинкиназы и другие серин-треонин киназы, включая другие циклин-зависимые киназы, такие как cdk2. Не смотря на их селективность ингибирования, направленную на cdk4, соединения по настоящему изобретению могут ингибировать другие киназы, хотя и при более высоких концентрациях, чем те, при которых они ингибируют cdk4. Однако соединения по настоящему изобретению также могут ингибировать Cdk6 при таких же концентрациях, которые необходимы для ингибирования cdk4, поскольку Cdk6 является структурно схожей с cdk4 и выполняет такие же функции. Получение соединений по настоящему изобретению проиллюстрировано на схемах 1-13. Синтез Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии общей схемой 1. Для соединения компонентов А и В обычно требуется их объединение в подходящем растворителе, таком как ДМСО, толуол или пиридин, и нагревание этой смеси до 80-140 С. В зависимости от природы заместителя R4, может потребоваться последующая стадия удаления защитной группы. Схема 1 Синтез сульфоксидов, представленных структурой А, был описан ранее в заявках РСТ WO 98/33798 и WO 01/70741. Такие промежуточные соединения получают в соответствии с установленными и опубликованными протоколами (Barvian et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 4606-4616), исходя из коммерчески доступного пиримидина, этилового эфира 4-хлор-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты. Производные пиридина В, где X1 = X2 = X3 = водород, могут быть получены из коммерчески доступного 5-бром-2-нитропиридина, при помощи активированного основанием или палладием замещения брома нуклеофилом, таким как спирт или первичный или вторичный амин, с последующим восстановлением нитрогруппы. Репрезентативный пример этого способа проиллюстрирован на схеме 2. Примеры оснований, которые можно использовать для этой реакции, включают K2 СО 3 или Na2CO3. Такие основания можно использовать в присутствии катализатора фазового переноса, такого как Bu4NI. Активированные палладием реакции обычно осуществляют с катализаторами, такими как Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 илиPd(PPh3)4 и т.п. в неполярных органических растворителях, таких как бензол, толуол, тетрагидрофуран или ацетонитрил, при температуре 25-110 С. Такие катализаторы обычно используют с подходящим лигандом, таким как BINAP, Xantphos или соответствующий Pd лиганд на основе фосфина. Восстановление- 17007395 нитрогруппы типично осуществляют с использованием никеля Ренея, хотя можно использовать и другие восстановители, включая палладий на угле или Fe/HCl. Схема 2 Когда по меньшей мере один из X1, X2 или X3 не является водородом, производные пиридина В получают способами, известными специалистам в данной области. Примеры репрезентативных процедур можно найти в Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Eds.Synthesis, Gurnos Jones. Также можно указать Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Eds. A.R.Katritzky,C.W.Rees, E.Scriven, 1996, Pergamon, NY; Volume 25, Chapter 5,05, Pyridines and their Benzoderivatives:Synthesis, Gurnos Jones. Репрезентативный пример проиллюстрирован схемой 3. Схема 3 Альтернативный путь получения соединений по настоящему изобретению включает преобразование фрагмента пиридопиримидинового ядра в пиридопиримидин С-2 амин, как показано на схеме 4, и использование этого амина в качестве нуклеофила для замещения уходящей группы, такой как бромид или иодид, из пиридинового фрагмента. Такую реакцию осуществляют с палладиевым катализатором для получения целевых соединений с выходом, эквивалентным получаемому в способе, показанном на схеме 1. Примеры палладиевого катализатора, который можно использовать в этой реакции, включаютPd(OAc)2, Pd2(dba)3, или Pd(PPh3)4 и PdCl2(PPh3)2 Такие катализаторы типично используют с подходящим лигандом, таким как BINAP, Xantphos или соответствующий Pd лиганд на основе фосфина. Типичные растворители включают диметоксиэтан, тетрагидрофуран, ацетонитрил и толуол. Реакции типично осуществляют при температурах в пределах от 25 до 160 С. В некоторых случаях реакцию можно ускорить присутствием электроноакцепторных заместителей в положении орто относительно уходящей группы на пиридиновом кольце (Jonckers, Т. Н. М. et al. Tetrahedron 2001, 57, 7027-7034). Схема 4 Другой альтернативный путь получения соединений по настоящему изобретению предполагает преобразование пиридинового фрагмента в гуанидин и конденсацию с подходящим партнером с получением пиримидинового кольца в результате реакции конденсации (схема 5). Такая реакция конденсации обычно требует нагрева реакционных компонентов при концентрации 0,5-2 М в подходящем неполярном органическом растворителе, таком как хлорбензол, нитробензол или Dowtherm, до температуры в пределах 100-200 С.(PG) представляет собой защитную группу, такую как Cbz или Вос. Кроме того, синтез соединений по настоящему изобретению можно осуществлять через замещение пиримидиновые промежуточные соединения, такие как показанные на схемах 6-13. Так, на схеме 6 4 амино, 5-галогенпиримидинсульфид непосредственно преобразуют в пиридопиримидинон при помощи химического метода Piers (например, Piers, E. McEachern, E. J. and Romero, M. А. J. Org. Chem. 1997, 62,6034-6040). Альтернативно, вводят боковую цепь пиридиламина посредством замещения сульфоксида в положении С 2, применяя стандартную процедуру (см. выше), и затем образование пиридопиримидинона осуществляют через реакцию связывания Стилле (Stille) с последующей циклизацией. Подобная химия процесса показана на схеме 7, исходя из 2-хлорпиримидина. Реакции Стиле на схемах 6 и 7 обычно осуществляют с использованием палладиевого катализатора, такого как Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, или Pd(PPh3)4 иPdCl2(PPh3)2. Типичные растворители включают диметоксиэтан, тетрагидрофуран, ацетонитрил и толуол,которые в ходе реакции можно нагревать до температуры в пределах 100-200 С. Циклизация происходит самопроизвольно или при умеренном нагреве в подходящем органическом растворителе до температуры ниже 100 С. Введение С 2 боковой цепи на схеме 7 обычно осуществляют при помощи катализаторов,таких как POPd, Pd(OAc)2 или Pd2dba3, и подходящего лиганда, такого как BINAP, Xantphos или соответствующий Pd лиганд на основе фосфина. Схема 6 Другой путь образования пиридонового кольца представляет собой способ, исходящий из альдегида или кетона в положении С 5 простого замещенного 4-аминопиримидина с осуществлением реакции Виттига, Horner-Wadsworth Emmons, Knoevenagel или соответствующей химической реакции, например использование енолятного аниона для введения двойной связи С 4-С 5 системы пиридопиримидинона. Такие реакции протекают в условиях, которые хорошо известны специалистам в данной области, с применением подходящего основания, такого как NaH, NaOEt, LDA, BuLi, HMDS и т.п. Циклизация обычно происходит самопроизвольно в реакционных условиях, когда геометрия двойной связи такова, что пиримидин и сложный эфир находятся в цис-взаимоположении через только что образованную двойную- 19007395 связь. Иногда, чтобы инициировать замыкание кольца, может потребоваться осторожное нагревание в подходящем органическом растворителе до температуры, ниже чем 100 С. Когда геометрия двойной связи такова, что пиримидин и сложный эфир находятся в транс-взаимоположении через двойную связь,циклизацию можно осуществлять через изомеризацию двойной связи, например, путем нагревания вDBU до температуры, находящейся в пределах 100-200 С, или путем обработки источником радикалов,таким как иод и УФ-излучение, в условиях, хорошо известных специалистам в данной области. Порядок стадий образования кольца и введения боковой цепи может меняться, как показано на схемах 11-13.G1 и G2 представляют собой электроноакцепторные функциональные группы, такие как CN, CO2Et,CO2Me.G1 и G2 представляют собой электроноакцепторные функциональные группы, такие как CN, CO2Et,СО 2 Ме. Соединения по настоящему изобретению можно формулировать в композиции и вводить в виде самых разнообразных лекарственных форм для перорального и парентерального введения, включая чрескожное и ректальное введение. Специалисту в данной области должно быть понятно, что указанные ниже лекарственные формы в качестве активного ингредиента могут включать либо соединение формулы I, либо соответствующую фармацевтически приемлемую соль или сольват соединения формулы I. Настоящее изобретение также включает фармацевтическую композицию, включающую терапевтически эффективное количество соединения формулы I вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом для этого соединения. Для получения фармацевтических композиций с соединениями по настоящему изобретению, фармацевтически приемлемые носители должны быть либо твердыми, либо жидкими. Твердые формы препаратов включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, саше, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно из веществ, которые также могут служить в качестве разбавителей, отдушек, связующих, консервантов,разрыхлителей для таблеток или в качестве вещества для инкапсулирования. В порошках носитель представляет собой тонко измельченное твердое вещество, такое как тальк или крахмал, который находится в смеси с тонко измельченным активным ингредиентом. В таблетках активный ингредиент смешивают с носителем, обладающим необходимыми связывающими свойствами,в подходящих пропорциях и спрессовывают для придания желаемой формы и размера. Композиции по настоящему изобретению предпочтительно содержат от около 5 до около 70% или больше активного соединения. Подходящие носители включают карбонат магния, стеарат магния, тальк,сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, низкоплавящийся воск, масло какао и т.п. Предпочтительной формой для перорального применения являются капсулы, которые включают композицию активного соединения с инкапсулирующим веществом в виде носителя, образующего капсулу, в которой активный ингредиент с другими носителями, или без них, окружен носителем, который, таким образом, находится в ассоциации с ним. Подобным же образом получают саше и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, саше и лепешки можно применять в твердой лекарственной форме, подходящей для перорального введения. Для получения суппозиториев низкоплавящийся воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масла какао, сначала расплавляют и в нем гомогенно диспергируют активный ингредиент при перемешивании. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в формы удобного размера, давая охладиться, и, таким образом, она затвердевает. Жидкие формы препаратов включают растворы, суспензии и эмульсии, такие как водные растворы или растворы в воде/пропиленгликоле. Для парентеральной инъекции жидкие препараты можно полу- 21007395 чать в форме раствора, например в водном растворе полиэтиленгликоля, изотоническом солевом растворе, 5% водном растворе глюкозы и т.п. Водные растворы, подходящие для перорального введения, можно получать растворением активного ингредиента в воде и добавлением подходящих красителей, отдушек, стабилизаторов и загустителей, если это желательно. Водные суспензии, подходящие для перорального применения, можно получить диспергированием тонко измельченного активного ингредиента в воде и смешиванием с вязким веществом, таким как природные или синтетические смолы, каучуки, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза или другие хорошо известные вещества. Изобретение также включает твердые формы препаратов, предназначенные для преобразования,непосредственно перед применением, в жидкую форму препарата для перорального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут содержать, в дополнение к активному ингредиенту, красители, отдушки, стабилизаторы, буферы, искусственные и натуральные подсластители, диспергаторы, загустители, солюбилизирующие вещества и т.п. Воски, полимеры,микрочастицы и т.п. можно использовать для получения лекарственных форм с замедленным высвобождением. Можно также использовать осмотические насосы для равномерной доставки активного соединения в течение продолжительного времени. Фармацевтические препараты по настоящему изобретению предпочтительно находятся в содержащей стандартные дозируемые единицы лекарственной форме. В такой форме препарат подразделен на единичные дозы, содержащие подходящее количество активного ингредиента. Содержащая стандартные дозируемые единицы лекарственная форма может представлять собой препарат в упаковке, при этом упаковка содержит отдельные количества препарата, например упаковки таблеток, капсул и порошков,во флаконах или ампулах. Также содержащая стандартные дозируемые единицы лекарственная форма сама по себе может представлять капсулу, таблетку, саше или лепешку, или может представлять собой подходящее количество любого из перечисленных в упакованной форме. Терапевтически эффективная доза соединения формулы I варьирует от примерно 0,01 мг/кг до примерно 100 мг/кг веса тела в день. Типичные дозы для взрослого составляют примерно от 0,1 до примерно 3000 мг в день. Количество активного ингредиента в единице лекарственной формы может варьировать или отрегулировано примерно до уровня от 0,1 до примерно 500 мг, предпочтительно, примерно от 0,6 до 100 мг, в соответствии с конкретным применением и активностью активного вещества. Если это желательно, композиция может также содержать другие совместимые терапевтические средства. Субъекту,нуждающемуся в лечении соединением формулы I, вводят дозу от около 0,6 до около 500 мг в день, либо в виде одной, либо в виде нескольких доз в течение 24-часового периода. Такое лечение может повторяться с интервалами в течение такого времени, которое для этого необходимо. Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из клеточно-пролиферативных расстройств, таких как рак, пролиферация гладких мышц сосудов, связанная с атеросклерозом, стенозом сосудов после хирургического вмешательства, рестенозом и эндометриозом; инфекций, включая вирусные инфекции, такие как ДНК вирусы, например,герпес, и РНК вирусы, например, ВИЧ, и грибковые инфекции; аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз, воспаление, например, ревматоидный артрит, волчанка, диабет типа 1, диабетическая нефропатия, рассеянный склероз и гломерулонефрит, отторжение трансплантата органов, включая заболевание"хозяин против трансплантата". Примеры, представленные ниже, предназначены для иллюстрации конкретных вариантов воплощения настоящего изобретения и никоим образом не предназначены для ограничения объема описания или формулы изобретения. Специалистам в данной области должно быть понятно, что исходные материалы могут меняться, и что для получения соединений, охватываемых настоящим изобретением, можно использовать дополнительные стадии, как показано в приведенных ниже примерах. Описанные ниже примеры приводятся исключительно в иллюстративных целях и не должны рассматриваться как ограничивающие каким-либо образом настоящее изобретение. Специалистам должно быть понятно, что возможны различные варианты и модификации, без отступления от сути или объема настоящего изобретения. Пример 1. 8-Циклопентил-2-(пиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он 8-Циклопентил-2-метансульфинил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он (200 мг, 0,7 ммоль), полученный как описано в примере 107 WO 98/33798 (включенном в данную заявку посредством ссылки), и 2 аминопиридин (130 мг, 1,4 ммоль) объединяли в 10 мл круглодонной колбе. Колбу продували азотом (10 мин), затем нагревали на масляной бане с температурой 160 С (30 мин). После охлаждения оранжевый остаток растирали с водой с получением оранжевого твердого вещества, которое затем очищали методом ВЭЖХ с обращенной фазой [Vydac C18 ТР 254 (30 ммх 100 мм); А: ACN (ацетонитрил)+0,1% TFA (трифторуксусная кислота) В; Н 2O+0,1% TFA; 10-76% В в течение 40 мин]. 15 мг 8-циклопентил-2-(пиридин 2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она выделяли в виде желтого твердого вещества. Т.пл.: 250 С, Анал. ВЭЖХ [Vydac C18 ТР 254 (4,6 х 150 мм); A: ACN+0,1% TFA; В; Н 2O+0,1% TFA; 10-76% В в течение 20 мин]: 98% Rt=13,9 мин.- 22007395 Пример 2. трет-Бутиловый эфир 4-[6-(6-бром-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты В атмосфере сухого аргона объединяли 6-бром-8-циклопентил-2-метансульфинил-8 Н-пиридо[2,3d]пиримидин-7-он (0,78 г, 2,19 ммоль, полученный как описано в примере 107 WO 98/33798 (включенном в данную заявку посредством ссылки и трет-бутиловый эфир 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин 1-карбоновой кислоты (0,67 г, 2,4 ммоль), без растворителя. В колбе создавали вакуум и нагревали до 120 С в течение 1 ч. Смесь очищали хроматографией на силикагеле, элюируя хлороформом, с получением желтого пенообразного вещества, 0,288 г. Перекристаллизация из ацетонитрила давала третбутиловый эфир 4-[6-(6-бром-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2 иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,266 г, 21%). МС (APCI); М+ +1: Рассчитано,570,17, Найдено, 570,0. Пример 3. Гидрохлорид 6-бром-8-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8 Нпиридо[2,3-d]пиримидин-7-она трет-Бутиловый эфир 4-[6-(6-бром-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2 иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,26 г, 0,46 ммоль), полученный как описано в примере 2, растворяли в смеси 1:1 хлороформ/ метанол (15 мл) и добавляли диэтиловый эфир (25 мл). Раствор продували безводным газообразным хлористым водородом и держали в закупоренном виде в течение 18 ч. Полученное белое твердое вещество фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме при 60 С с получением гидрохлорида 6-бром-8-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин 2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она в виде бледно-желтого твердого вещества (0,254 г). МС(APCI); М 1: Рассчитано, 470,12, Найдено, 470,0. Анализ для C21H24BrN2O1,25 Н 2O2,2 НСl: Рассчитано: С, 44,01; Н, 5,05; N, 17,11, Сl (ионный), 13,61; Н 2O, 3,93. Найдено: С, 43,74; Н, 5,07; N,16,78; Сl (ионный), 13,73; Н 2O, 3,81. Пример 4. трет-Бутиловый эфир 4-[6-(8-циклопентил-6-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-Бутиловый эфир 4-[6-(8-циклопентил-6-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2 иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты получали добавлением 8-циклопентил-6-этил 2-метансульфинил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она (0,80 г, 2,62 ммоль) и трет-бутилового эфира 4-(6 аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,82 г, 6,55 ммоль) к толуолу (10 мл) с последующим нагреванием до 105 С в течение 10 ч. Полученную суспензию фильтровали, твердое вещество промывали толуолом и сушили в вакууме с получением трет-бутилового эфира 4-[6-(8-циклопентил-6 этил-7-оксо-7, 8-дигидро-5-пиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде твердого вещества (0,204 г). МС (APCI); М 1; Рассчитано 520,3, Найдено 520,1. Пример 5. Гидрохлорид 8-циклопентил-6-этил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8 Нпиридо[2,3-d]пиримидин-7-она трет-Бутиловый эфир 4-[6-(8-циклопентил-6-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2 иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,204 г, 0,39 ммоль), полученный как описано в примере 4, растворяли в смеси 1:1 хлороформ/метанол (16 мл) и продували безводным газообразным хлористым водородом. После перемешивания в течение 3,5 ч добавление диэтилового эфира (8 мл) давало твердый осадок. Твердое вещество отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением 0,180 г гидрохлорида 8-циклопентил-6-этил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2 иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она в виде желтого твердого вещества. MS (APCI); Ml: Рассчитано, 420,52, Найдено, 420,2. Анализ для С 34 Н 29N7O1,2 Н 2O2,1 НСl: Рассчитано: С, 53,36; Н, 6,52; N,18,93, Сl (ионный), 14,38; Н 2O, 4,17. Найдено: С, 53,25; Н, 6,43; N, 18,80; Сl (ионный), 14,36; Н 2O, 3,87. Пример 6. Этиловый эфир 2-[5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8 циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты Этиловый эфир 8-циклопентил-2-метансульфинил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6 карбоновой кислоты (0,936 г, 2,68 ммоль) и трет-бутиловый эфир 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1 карбоновой кислоты (3,0 г, 10,8 ммоль) добавляли к толуолу (5 мл) и нагревали до 100 С в течение 1 ч. Добавляли диэтиловый эфир (10 мл), вызывая осаждение твердого вещества. Это твердое вещество собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением этилового эфира 2-[5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (0,42 г, 28%). MS(APCI); М+ +1: Рассчитано 564,29, Найдено 564,3. Пример 7. Этиловый эфир 8-циклопентил-7-оксо-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-7,8 дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты, гидрохлорид Этиловый эфир 2-[5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил 7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (0,40 г, 0,709 ммоль, полученный как описано в примере 6) растворяли в смеси хлороформа (15 мл) и этанола (15 мл) и раствор продували безводным газообразным хлористым водородом. Через 2 ч при добавлении этилацетата осаждалось твердое вещество, которое отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением 0,4 г гидрохлорида этилового эфира 8-циклопентил-7-оксо-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-7,8- 23007395 дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества. МС (APCI); М 1: Рассчитано, 464,53, Найдено, 464,4. Анализ для С 24 Н 29N7O30,7 Н 2O2,0 НСl: Рассчитано: С, 52,41; Н, 5,96; N, 17,83, Сl (ионный), 12,89; Н 2O, 2,46. Найдено: С, 52,25; Н, 5,86; N, 17,85; Сl (ионный), 12,10; Н 2O, 1,52. Пример 8. трет-Бутиловый эфир (8-циклопентил-2-метилсульфанил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3d]пиримидин-6-ил)карбаминовой кислоты К безводному трет-бутанолу (30 мл) добавляли 8-циклопентил-2-метилсульфанил-7-оксо-7,8 дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту (2,48 г, 8,02 ммоль), триэтиламин (0,974 г, 9,63 ммоль) и в течение 5 мин при перемешивании добавляли дифенилфосфорилазид (2,65 г, 9,63 ммоль). Полученную смесь нагревали при 75 С в течение 18 ч. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали этилацетатом. Промывочную жидкость концентрировали до масла, обогащенного желаемым продуктом. Масло растирали с гексаном/диэтиловым эфиром и промывные жидкости фильтровали через силикагель и целит. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением трет-бутилового эфира (8 циклопентил-2-метилсульфанил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-ил)карбаминовой кислоты в виде кристаллического твердого вещества (1,37 г, 45%). МС (APCI): М+ +1: Рассчитано, 377,16,Найдено 377,2. Пример 9. трет-Бутиловый эфир (8-циклопентил-2-метансульфинил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3d]пиримидин-6-ил)карбаминовой кислоты трет-Бутиловый эфир (8-циклопентил-2-метилсульфанил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-ил)карбаминовой кислоты (1,3 г, 3,4 5 ммоль, полученный в соответствии с примером 8) добавляли к смеси 50:50 дихлорметан/метанол (12 мл) с последующим добавлением 2-бензолсульфонил-3 фенилоксазиридина (1,08 г, 4,14 ммоль). Смесь перемешивали при 25 С в течение 3,5 ч, упаривали до масла и элюировали через силикагель хлороформом. Фракции, содержащие продукт, упаривали с получением трет-бутилового эфира (8-циклопентил-2-метансульфинил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-ил) карбаминовой кислоты в виде твердого вещества (1,2 г, 89%). МС (APCI); М+ +1: Рассчитано, 393,15, Найдено 393,1. Пример 10. трет-Бутиловый эфир 4-[6-(6-трет-бутоксикарбониламино-8-циклопентил-7-оксо-7,8 дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-Бутиловый эфир(8-циклопентил-2-метансульфинил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-ил)карбаминовой кислоты 1,2 г, 3,06 мл, полученный в соответствии с примером 9) и третбутиловый эфир 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (2,36 г, 8,48 ммоль) объединяли в толуоле (4 мл) и нагревали до 105 С в течение 12 ч. Полученную пасту разбавляли толуолом,фильтровали, промывали толуолом и распределяли между диэтиловым эфиром и 1 н лимонной кислотой. Смесь фильтровали, и твердое вещество промывали водой и диэтиловым эфиром. Твердое вещество затем растворяли в хлороформе, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат разбавляли диэтиловым эфиром с получением твердого осадка. Это твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением трет-бутилового эфира 4-[6-(6-трет-бутоксикарбониламино-8 циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде твердого вещества (0,311 г, 17%). МС (APCI) М+ +1; Рассчитано, 607,3, Найдено,607,2. Пример 11. Гидрохлорид 6-амино-8-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино-8 Нпиридо[2,3-d]пиримидин-7-она трет-Бутиловый эфир 4-[6-(6-трет-бутоксикарбониламино-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидро-5 пиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,31 г, 0,511 ммоль), полученный как описано в примере 10, добавляли к смеси 1:1 хлороформ/метанол (20 мл) и смесь продували безводным газообразным хлористым водородом, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением гидрохлорида 6-амино-8-циклопентил-2-(5-пиперазин 1-илпиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она в виде желтого твердого вещества (0,202 г,100%). МС (APCI); М+ +1: Рассчитано, 407,48, Найдено, 407,4. Анализ для C21H26N8O1,25H2O2HCl: Рассчитано: С, 50,46; Н, 6,02; N, 22,14, С 1 (ионный), 15,98; Н 2O, 4,58. Найдено: С, 50,25; Н, 6,13; N, 22,32; Сl(ионный), 14,13; Н 20, 4,49 Пример 12. Гидрохлорид 6-бром-8-циклопентил-2-[5-S)-1-метил-1-пирролидин-2-ил)пиридин-2 иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она К безводному толуолу (4 мл) добавляли 5-(1-метилпирролидин-2-ил)пиридин-2-иламин (1,19 г, 6,7 ммоль, полученный как описано в WO 01/70730) и 6-бром-8-циклопентил-2-метансульфинил-8 Нпиридо[2,3-d]пиримидин-7-он (1,0 г, 2,81 ммоль) и смесь нагревали при 105 С в течение 1 ч. Смесь охлаждали, фильтровали, промывали толуолом и диэтиловым эфиром и сушили в вакууме до получения твердого вещества (0,256 г). Твердое вещество растворяли в хлороформе (20 мл) и обрабатывали безводным газообразным хлористым водородом с получением смолистого осадка. Добавление метанола (2 мл) вызывало растворение осадка, и раствор добавляли к быстро перемешиваемому диэтиловому эфиру с получением белого осадка. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром- 24007395 и сушили в вакууме с получением гидрохлорида 6-бром-8-циклопентил-2-[5-R)-1-метил-1-пирролидин 2-ил)пиридин-2-иламино]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она (0,30 г, 23%) в виде белого твердого вещества. МС (APCI); М+ +1: Рассчитано, 469,13, Найдено, 469,1. Анализ для C22H25BrN6O0,75 Н 2O1,75 НСl: Рассчитано: С, 48,33; Н, 5,20; N, 15,37, Сl (ионный),11,34; Н 2O, 2,47. Найдено: С, 48,23; Н, 5,29; N, 15,21; Сl (ионный), 11,55; Н 2O, 3,81. Пример 13. 6-Бром-8-циклогексил-2-(пиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он 6-Бром-8-циклогексил-2-метансульфинил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он (1,04 г, 2,81 ммоль) получали способом, описанным в WO 98/33798 и смешивали с 2-аминопиридином (2,5 г, 26,6 ммоль). Смесь нагревали без добавления растворителя до 92 С в течение 4 ч с получением осажденного твердого вещества. Смесь фильтровали, когда ее температура находилась в пределах 24-60 С, и полученное твердое вещество промывали толуолом, затем хлороформом и сушили в вакууме с получением 6-бром-8 циклогексил-2-(пиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она в виде желтого твердого вещества (0,126 г, 17%). MC (APCI); M1: Рассчитано, 401,27, Найдено, 401,1. Анализ для C18H18BrN5O: Рассчитано: С, 54,01; Н, 4,53; N, 17,50; Вr, 19,96. Найдено: С, 53,87; Н, 4,52; N, 15,21; Вr, 20,09. Пример 14. 6-Бром-8-циклопентил-2-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он соединение с 6 метилникотинамидом 6-Бром-8-циклопентил-2-метансульфинил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он (1,09 г, 3,06 ммоль) и 6-аминоникотинамид (2,51 г, 18 ммоль) объединяли в толуоле (8 мл) и нагревали до 100 С в течение 18 ч. Смесь затем разбавляли диметилсульфоксидом (8 мл) и нагревали до 120 С в течение 2 ч. Смесь затем выливали в воду (120 мл) при быстром перемешивании. Добавляли диэтиловый эфир и образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием. Это твердое вещество промывали теплой смесью 1:1 этилацетат/тетрагидрофуран и сушили в вакууме с получением 6-бром-8-циклопентил-2-метил-8 Нпиридо[2,3-d]пиримидин-7-она в виде желтого твердого вещества (0,233 г, 18%). MC (APCI); М+ +1: Рассчитано, 429,06, Найдено, 429,1. Анализ для C18H17BrN6O2: Пример 15. 6-Бром-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперизин-1-илпиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он 6-Бром-8-циклопентил-2-метансульфинил-5-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он (0,2 г, 0,54 ммоль, полученный в соответствии с примером 5 WO 01/7 0741) и трет-бутиловый эфир 4-(6 аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,6 г, 2,16 ммоль) объединяли в толуоле (3 мл) и нагревали до 110 С в течение ночи. Реакцию гасили добавлением янтарного ангидрида (0,2 г) и давали охладиться с получением твердого вещества. Это твердое вещество суспендировали в СН 2 Сl2 и фильтровали с получением белого твердого вещества. Фильтрат промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 75% этилацетата:25% гексана с получением трет-бутилового эфира 4-[6-(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7 оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты(0,04 г, 13%). МС (APCI) М 1: Рассчитано, 584,19, Найдено, 584,1. Трет-бутиловый эфир 4-[6-(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,04 г, 0,07 ммоль) суспендировали в СН 2 Сl2 (10 мл) и добавляли МеОН для получения раствора (до 6 мл). Добавляли 2 М раствор НСl в простом эфире (10 мл) при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в общем в течение 3 дней, затем растворители удаляли выпариванием при пониженном давлении. Оставшееся твердое вещество суспендировали в простом эфире и фильтровали с получением 6-бром-8 циклопентил-5-метил-2-(5-пиперизин-1-илпиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он в виде желтого твердого вещества, которое сушили в вакууме при 50 С. МС (APCI); М 1: Рассчитано, 486,15,Найдено 486,1. Анализ для С 23 Н 26N7OBr2,64 Н 2O2,0 НСl: Рассчитано: С, 43,68; Н, 5,55; N, 16,21, Сl(ионный), 11,72. Найдено: С, 44,08; Н, 5,32; N, 15,23, Сl (ионный), 11,65. Пример 16. 8-Циклопентил-6-фтор-2-метансульфинил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он 8-Циклопентил-6-фтор-2-метилсульфанил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он (10,5 г, 37,9 ммоль) и 2-бензолсульфонил-3-фенилоксазиридин (11,8 г, 45,4 ммоль) объединяли в дихлорметане (120 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь упаривали до масла, кристаллизовали из этилацетата/диэтилового эфира, фильтровали и сушили в вакууме с получением 8-циклопентил-6-фтор 2-метансульфинил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она в виде белого твердого вещества (8,88 г, 79,6%). 1 Н ЯМР(400 МГц, CDCl3) 8,94 (с, 1 Н), 7,25 (д, 1 Н), 6,06-5,99 (м, 1 Н), 2,98 (с, 3 Н), 2,28-2,21 (м, 2 Н),2,18-2,12 (м, 2 Н), 2,02-1,94 (м, 2 Н), 1,74-1,67 (м, 2 Н). Пример 17. трет-Бутиловый эфир 4-[6-(8-циклопентил-6-фтор-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты 8-Циклопентил-6-фтор-2-метансульфинил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он (2,0 г, 6,77 ммоль, полученный в соответствии с примером 16) и трет-бутиловый эфир 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1 карбоновой кислоты (6,0 г, 21 ммоль) добавляли к толуолу (8 мл) и нагревали до 98 С в течение 18 ч. Смесь фильтровали, промывали толуолом и твердое вещество суспендировали в диэтиловом эфире.- 25007395 Смесь фильтровали и твердое вещество растворяли в хлороформе, промывали 1 н раствором лимонной кислоты, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Неочищенный продукт растирали с диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением трет-бутилового эфира 4-[6(8-циклопентил-6-фтор-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде твердого вещества (0,88 г, 25%). МС (APCI) М+ +1: Рассчитано, 510,3,Найдено 510,2. Пример 18. Гидрохлорид 8-циклопентил-6-фтор-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8 Нпиридо[2,3-d]пиримидин-7-она трет-Бутиловый эфир 4-[6-(8-циклопентил-6-фтор-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2 иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,195 г, 0,38 ммоль), полученный как описано в примере 17, растворяли в смеси 1:1 хлороформ/метанол (8 мл), продували безводным газообразным хлористым водородом и перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре. К смеси добавляли диэтиловый эфир (15 мл) с получением осадка, который фильтровали, промывали простым эфиром и сушили в вакууме с получением гидрохлорида 8-циклопентил-6-фтор-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2 иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она в виде желтого твердого вещества (0,177 г, 88%). МС(APCI); М+ +1: Рассчитано, 410,46, Найдено, 410,3. Анализ для C21H24N7O1,0 Н 2 О 2,0HCl: Рассчитано: С,50,73; Н, 5,75; N, 19,46, Сl (ионный), 13,77; Н 2O, 1,41. Найдено: С, 50,41; Н, 5,64; N, 19,59; Сl (ионный),14,16; Н 2O, 3,60. Пример 19. трет-Бутиловый эфир 4-[6-(8-циклопентил-6-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты 8-Циклопентил-6-метил-2-метансульфинил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он (1,0 г, 3,43 ммоль) добавляли к трет-бутиловому эфиру 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,91 г,6,86 ммоль) в толуоле (5 мл). Смесь нагревали до 100 С в течение 18 ч, затем обрабатывали диэтиловым эфиром с получением осадка. Этот осадок собирали фильтрованием, затем сушили в вакууме с получением трет-бутилового эфира 4-[6-(8-циклопентил-6-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2 иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (0,411 г). МС (APCI) М+ +1: Рассчитано, 506,28, Найдено 506,2. Пример 20. Гидрохлорид 8-циклопентил-6-метил-2(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8 Нпиридо[23-d]пиримидин-7-она трет-Бутиловый эфир 4-[6-(8-циклопентил-6-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2 иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,411 г, 0,813 ммоль), полученный как описано в примере 19, растворяли в 1:1 смеси метанол/хлороформ, продували безводным газообразным хлористым водородом, перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и при добавлении диэтилового эфира получали осаждение твердого вещества. Суспензию фильтровали и остаток сушили в вакууме с получением гидрохлорида 8-циклопентил-6-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8 Нпиридо[2,3-d]пиримидин-7-она в виде желтого твердого вещества (0,393 г). (APCI); М+ +1: Рассчитано,406,50, Найдено, 406,2. Анализ для С 22 Н 27N7O2,85 Н 2O2,2 НСl: Рассчитано: С, 49,20; Н, 6,55; N, 18,26, Сl(ионный), 14,52; Н 2O, 9,56 Найдено: С, 49,43; Н, 6,32; N, 17,87; Сl (ионный), 14,38; Н 2O, 7,35. Пример 21. трет-Бутиловый эфир 4-[6-(8-циклопентил-6-изобутокси-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты 60% Гидрид натрия в масле (0,182 г, 4,4 ммоль) промывали гексаном и добавляли к 2-метил-1 пропанолу (10 мл). Эта смесь бурно выделяла газ и образовывала раствор. К полученному раствору добавляли трет-бутиловый эфир 4-[6-(8-циклопентил-6-фтор-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин 2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,225 г, 0,44 ммоль, полученный как описано в примере 17) и смесь нагревали при 95 С в течение 72 ч. Растворители выпаривали и остаток растворяли в диэтиловом эфире, затем фильтровали. Фильтрат упаривали с получением трет-бутилового эфира 4-[6-(8-циклопентил-6-изобутокси-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде кристаллического твердого вещества (0,092 г, 37%). МС(APCI) М+ +1: Рассчитано, 564,3, Найдено 564,3. Пример 22. Гидрохлорид 8-циклопентил-6-изобутокси-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она трет-Бутиловый эфир 4-[6-(8-циклопентил-6-изобутокси-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,067 г, 0,119 ммоль) растворяли в хлороформе (5 мл), охлаждали до 0 С. Полученный раствор продували безводным газообразным хлористым водородом и закупоривали на 3 ч. К смеси добавляли диэтиловый эфир с получением осадка, который отфильтровывали и сушили в вакууме с получением гидрохлорида 8-циклопентил-6-изобутокси-2(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она в виде твердого вещества- 26007395 6-Бензил-8-циклопентил-2-метансульфинил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он (0,64 г, 1,74 ммоль) и трет-бутиловый эфир 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,87 г, 2,96 ммоль) в толуоле (10 мл) нагревали до 95 С в течение 28 ч. Реакционной смеси давали охладиться, затем хроматографировали на силикагеле с использованием градиента от 20 до 50% этилацетата в гексане. Содержащие продукт фракции упаривали и остаток растирали с ацетонитрилом с получением твердого вещества. Это твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением трет-бутилового эфира 4-[6-(6-бензил-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,201 г, 19,8%). МС (APCI) М+ +1: Рассчитано, 582,31, Найдено,582,3. Пример 24. Гидрохлорид 6-бензил-8-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8 Нпиридо[2,3-d]пиримидин-7-она трет-Бутиловый эфир 4-[6-(6-бензил-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2 иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,21 г, 0,36 ммоль), полученный как описано в примере 23, растворяли в смеси 1:1 хлороформ/метанол (15 мл), продували безводным газообразным хлористым водородом и закупоривали на 3 ч. Смесь выливали в диэтиловый эфир (50 мл) с получением осадка, который фильтровали и сушили в вакууме с получением гидрохлорида 6-бензил-8-циклопентил 2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она (0,162 г). Анализ дляN-бромсукцинимид (2,6 г, 14,6 ммоль) в тетрахлориде углерода (100 мл) подвергали воздействию ультрафиолетового света, давая температуре достичь 45 С в течение 3 ч. Смесь фильтровали, промывали разбавленным раствором сульфита натрия, затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Неочищенный продукт хорматографировали на силикагеле, элюируя смесью 1:1 этилацетат:гексан с получением 6-бромметил-8-циклопентил-2-метилсульфанил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она в виде кристаллического твердого вещества (1,46 г, выход 32%), т.пл. 103-105 С. Пример 26. 8-Циклопентил-2-метилсульфанил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6 илметиловый эфир уксусной кислоты 6-Бромметил-8-циклопентил-2-метилсульфанил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он(1,33 г,3,75 ммоль), полученный как описано в примере 25, и ацетат серебра (1,03 г, 6,2 ммоль) добавляли к ледяной уксусной кислоте (10 мл) и нагревали до 110 С в течение 5 ч. Растворители затем выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток суспендировали в этилацетате и фильтровали. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из этилацетата с получением 8-циклопентил-2 метилсульфанил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-илметилового эфира уксусной кислоты в виде твердого вещества (0,89 г, 71%). МС (APCI) М 1; Рассчитано 334,11, Найдено 334,2. Пример 27. 8-Циклопентил-2-метансульфинил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6 илметиловый эфир уксусной кислоты 8-Циклопентил-2-метилсульфанил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-илметиловый эфир уксусной кислоты (0,85 г, 2,55 ммоль), полученный как описано в примере 26, и 2 бензолсульфонил-3-фенилоксазиридин (0,8 г, 3,06 ммоль) смешивали в дихлорметане (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К полученной смеси добавляли диэтиловый эфир с получением твердого осадка, который отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 8 циклопентил-2-метансульфинил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-илметилового эфира уксусной кислоты в виде твердого вещества (0,81 г, (91%). МС (APCI) М 1; Рассчитано 350,41, Найдено 350,2. Пример 28. трет-Бутиловый эфир 4-[6-(6-ацетоксиметил-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты 8-Циклопентил-2-метансульфинил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-илметиловый эфир уксусной кислоты (0,80 г, 2,29 ммоль), полученный как описано в примере 27, и трет-бутиловый эфир 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,17 г, 4,20 ммоль) добавляли к толуолу(8 мл) и нагревали до 96 С в течение 6 ч. Реакционной смеси давали охладиться, затем фильтровали и остаток промывали толуолом. Полученное твердое вещество сушили в вакууме, затем перекристаллизовывали из смеси хлороформ/диэтиловый эфир с получением трет-бутилового эфира 4-[6-(6 ацетоксиметил-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде твердого вещества (0,213 г, 16,5%). МС (APCI) М 1; Рассчитано, 564,2, Найдено, 564,3. Пример 29. Гидрохлорид 8-циклопентил-6-гидроксиметил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2 иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она трет-Бутиловый эфир 4-[6-(6-ацетоксиметил-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,21 г, 0,36 ммоль), полученный как описано в примере 28, растворяли в смеси 1:1 хлороформ:метанол (8 мл) и раствор продували без- 27007395 водным газообразным хлористым водородом, затем оставляли для перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре. Полученную смесь добавляли к диэтиловому эфиру (50 мл) с получением твердого вещества, которое собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром, затем сушили в вакууме с получением гидрохлорида 8-циклопентил-6-гидроксиметил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2 иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она в виде твердого вещества (0,17 г, 93%). МС (APCI); M+ +1: Рассчитано, 422,5, Найдено, 422,2. Анализ для C22H27N7O2l,0H2O2,0HCl: Рассчитано: С, 51,56; Н, 6,10;EtOH (20 мл) перемешивали при давлении СО 600 ф/дюйм 2 и нагревали до 100 С в течение 16 ч. Полученный таким образом раствор фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением оранжевого масла, которое очищали хроматографией (20% этилацетат/гексан) с получением этилового эфира 8-циклопентил-5-метил-2-метилсульфанил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин 6-карбоновой кислоты в виде масла (138 мг, выход 36%). М 1: Рассчитано. 348,4, Найдено, 348,2. Этиловый эфир 8-циклопентил-5-метил-2-метилсульфанил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (138 мг, 0,40 ммоль) растворяли в СН 2 Сl2 (6 мл) и добавляли 2 бензолсульфонил-3-фенилоксазиридин (155 мг, 0,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшийся остаток очищали препаративной ТСХ (50% этилацетат/гексан). Более полярную, содержащую продукт фракцию экстрагировали в СН 2 Сl2 и растворитель выпаривали с получением этилового эфира 8-циклопентил-2-метансульфинил-5-метил-7-оксо-7,8 дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (110 мг,75,7%). М 1: Рассчитано. 364,4, Найдено 364,2. Раствор этилового эфира 8-циклопентил-2-метансульфинил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (110 мг, 0,30 ммоль) и трет-бутилового эфира 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин 1-карбоновой кислоты (310 мг, 1,1 ммоль) в толуоле нагревали при 100 С в течение 10 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир и получали осаждение продукта. Этот осадок собирали фильтрованием и сушили с получением этилового эфира 2-[5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин 1-ил)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (50 мг, 29%). М 1: Рассчитано. 578,3, Найдено 578,4. Пример 31. Этиловый эфир 8-циклопентил-5-метил-7-оксо-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2 иламино)-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты, гидрохлорид Безводный газообразный НС 1 барботировали через раствор этилового эфира 2-[5-(4-третбутоксикарбонилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (50 мг, 0,086 ммоль, полученный как описано в примере 30) вCH2Cl2/EtOH при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир и получали осаждение твердого вещества, которое выделяли и сушили с получением гидрохлорида этилового эфира 8-циклопентил-5-метил-7-оксо-2-(5-пиперазин-1 илпиридин-2-иламино)-7,8-дигидропиридо[253-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (12 мг, 29%). Т.пл. 216-218 С. М 1: Рассчитано. 478,6, Найдено 478,1. ВЭЖХ, время удерживания: 5,77 мин. Пример 32. Трет-бутиловый эфир 4-[6-(6-ацетил-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-илпиперазин-1-карбоновой кислоты Трибутил(1-этоксивинил)олово (0,39 мл, 1,15 ммоль) добавляли к смеси трет-бутилового эфира 4[6-(6-бром-8-циклопентил-7-оксо-7)-8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (440 мг, 0,77 ммоль), полученного как описано в примере 2, и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (88 мг, 0,077 ммоль) в толуоле (5 мл). Реакционную смесь нагревали при 110 С в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Образованное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали толуолом, затем сушили с получением трет-бутилового эфира 4[6-(6-ацетил-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты. М 1: Рассчитано. 534,6, Найдено 534,2. Пример 33. Гидрохлорид 6-ацетил-8-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8 Нпиридо[2,3-d]пиримидин-7-она Безводный газообразный НСl барботировали через раствор трет-бутилового эфира 4-[6-(6-ацетил-8 циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1 карбоновой кислоты (398 мг, 0,74 ммоль, полученный как описано в примере 32), в МеОН/СН 2 Сl2 (10 мл/10 мл) при комнатной температур в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Оставшееся твердое вещество растирали с(10,00 г, 0,027 моль, полученного как описано в примере 6 WO 01/707041, включенного в данную заявку посредством ссылки) и 10,37 г (0,0373 моль) трет-бутилового эфира 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин 1-карбоновой кислоты в толуоле (100 мл) нагревали в атмосфере азота на масляной бане в течение 7 ч. Тонкослойная хроматография (SiO2, 10% MeOH/DCM) показала сохранение обоих исходных веществ. Суспензию нагревали при кипячении с обратным холодильником еще в течение 18 ч. Полученную суспензию охлаждали до комнатной температуры и фильтровали с получением трет-бутилового эфира 4-[6(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (5,93 г, 38%). Т.пл. 250 С. МС (APCI); М 1: Рассчитано. 584,2,Найдено, 584,2 Пример 35. Трет-бутиловый эфир 4-6-[8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-7-оксо-7,8 дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-илпиперазин-1-карбоновой кислоты. Суспензию трет-бутилового эфира 4-[6-(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (5,93 г, 0,010 моль, полученный как описано в примере 34), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (1,40 г, 0,00121 моль) и трибутил(1-этоксивинил)олова (5,32 мл, 0,0157 моль) в толуоле (30 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Смесь охлаждали и фильтровали с получением твердого вещества. Очистка твердого вещества хроматографией на силикагеле с использованием градиента 5-66% этилацетат/гексан в течение 15 мин давала трет-бутиловый эфир 4-6-[8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-илпиперазин-1-карбоновой кислоты в виде желтой пены (4,50 г, 78%). МС (APCI) М 1; Рассчитано 576,2. Найдено, 576,3. Пример 36. Гидрохлорид 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2 иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она. Газообразный хлористый водород барботировали в охлаждаемый на ледяной бане раствор третбутилового эфира 4-6-[8-циклопентил-6-(1-этоксивинил)-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-иламинопиридин-3-илпиперазин-1-карбоновой кислоты (4,50 г, 0,00783 моль, полученный как описано в примере 35) в DCM (100 мл). Полученную суспензию закупоривали и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли диэтиловым эфиром (200 мл). Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением гидрохлоридной соли 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она в виде желтого твердого вещества (4,01 г, 92%). Т.пл. 200 С. ВЭЖХ, С 18 с обращенной фазой, градиент 10-95% 0,1% TFA/CH3CN в 0,l% TFA/H2O в течение 22 мин: 99,0% при 11,04 мин. МС(APCI); М 1: Рассчитано, 448,2, Найдено, 448,3. Анал. Рассчитано для C24H29N7O22,4 Н 2O1,85 НСl: С,51,64; Н, 6,44; N, 17,56, Сl (всего), 11,75. Найдено: С, 51,31; Н, 6,41; N, 17,20; Сl (всего), 12,11. Пример 37. 6-Бром-8-циклопентил-5-метил-2-(пиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7 он Смесь 6-бром-8-циклопентил-2-метансульфинил-5-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она (370 мг, 1 ммоль, полученный как описано в примере 6 WO 01/707041, который включен в настоящую заявку посредством ссылки) и 2-аминопиридина (140 мг, 1,5 ммоль) в толуоле (5 мл) нагревали при 110 С в течение 18 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Образованное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали толуолом, затем ацетоном и сушили в вакууме с получением 6-бром-8 циклопентил-5-метил-2-(пиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она в виде твердого вещества бежевого цвета (22 мг, 30%). т.пл. 267268 С. Анал. Рассчитано для C18H18BrN5O0,33 Н 2O: С, 53,22; Н, 4,63; N, 17,24. Найдено: С, 52,88; Н, 4,38; N, 17,04. Пример 38. 6-Бром-8-циклопентил-2-(пиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он 6-Бром-8-циклопентил-2-метансульфинил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он и 2-аминопиридин подвергали взаимодействию в соответствии с методикой, описанной в примере 37, с получением 6-бром 8-циклопентил-2-(пиридин-2-иламино)-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она с выходом 37%, т.пл.: 273275 С. Анал. Рассчитано для C17H16BrN5O0,1 Н 2O: С, 52,62; Н, 4,21; N, 18,05. Найдено: С, 52,23; Н, 4,10;N, 17,91. М 1: Рассчитано: 386,05, Найдено 385,9. Пример 39. Этиловый эфир 8-циклопентил-2-метилсульфанил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3d]пиримидин-6-карбоновой кислоты К этиловому эфиру 4-циклопентиламино-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (92 г, 8 ммоль) в ТГФ (80 мл) при -20 С в атмосфере азота добавляли пиридин (2,6 мл, 32 ммоль), а затемTiCl4 (1,75 мл, 16 ммоль) в СН 2 Сl2 (20 мл). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь переме- 29007395 шивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию гасили водой (10 мл), затем разбавляли простым эфиром и промывали три раза насыщенным водным раствором хлорида аммония, затем один раз насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. После удаления осушителей и выпаривания растворителя получали желтое масло, которое использовали без дополнительной очистки. Это масло растворяли в безводном ДМФА (150 мл) и обрабатывали 1,8 диазабицикло[5,4,0]ундец-7-еном (119 (мкл, 0,8 ммоль). Полученный раствор нагревали до 80 С в течение 1 ч, затем давали охладиться до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Полученную смесь промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида аммония (3 раза), затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и растворители удаляли в вакууме с получением коричневого масла, которое кристаллизовалось при выдерживании при комнатной температуре с получением желтого твердого вещества. Это твердое вещество собирали фильтрованием и промывали этилацетатом, затем сушили в вакууме. Фильтрат концентрировали и хорматографировали на силикагеле, элюируя 20-50% этилацетата в гексане с получением, после удаления растворителей, дополнительного продукта в виде твердого вещества. Два твердых вещества объединяли с получением желаемого продукта, этилового эфира 8-циклопентил-2 метилсульфанил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (1,2 г,), с общим выходом от двух стадий 42%. 1 Н ЯМР(400 МГц, CDCl3 8,64 (с, 1 Н), 8,23 (с, 1 Н), 5,90-5,99 (м, 1 Н),4,37 (кв., J=l,8 Гц, 2 Н), 2,60 (с, 3 Н), 2,27-2,35 (м, 2 Н), 2,02-2,10 (м, 2 Н), 1,81-1,89 (м, 2 Н), 1,63-1,70 (м,2 Н), 1,37 (т, J=7 Гц, 3 Н). Пример 40. Этиловый эфир 8-циклопентил-2-метансульфинил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3d]пиримидин-6-карбоновой кислоты Этиловый эфир 8-циклопентил-2-метилсульфанил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6 карбоновой кислоты (1,2 г, 3,6 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (20 мл) и обрабатывали 2-бензолсульфонил 3-фенилоксазиридином (1,13 г, 4,32 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 дня. После концентрации при пониженном давлении неочищенную реакционную смесь хроматографировали на силикагеле, элюируя этилацетатом, с получением этилового эфира 8-циклопентил-2-метансульфинил 7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества(0,85 г, 68%). МС (APCI); М 1: Рассчитано 350,1, Найдено 350,0. Пример 41. Трет-бутиловый эфир 4-(6-нитропиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты 5-Бром-2-нитропиридин (203 г, 1,365 моль), иодид тетра-н-бутиламмония(25,2 г, 0,068 моль), пиперазин (152,8 г, 1,774 моль) и карбонат калия (207,44 г, 1,50 моль) смешивали в ДМСО (2,6 л). Реакционную смесь нагревали до 8 С и при помощи экзотермической реакции доводили до 100 С. Смеси давали охладиться до 80 С и поддерживали при этой температуре в течение ночи. После того, как смеси давали охладиться до комнатной температуры, реакционную смесь выливали в воду (7 л) и полученное твердое вещество собирали фильтрованием. Это твердое вещество дважды растирали с дихлорметаном (каждый раз по 1 л). Водный маточный раствор экстрагировали хлороформом (4 х 2 л) и объединенные органические слои промывали водой (2 л), затем насыщенным солевым раствором (2 л). Осуществляли обратную экстракцию маточного раствора хлороформом (3 х 2 л), а затем промывали насыщенным солевым раствором (15 л). Объединенные органические экстракты концентрировали с получением оранжевого твердого вещества (490,46 г), которое использовали без дополнительной очистки. Это твердое вещество растворяли в ТГФ (2 л) и добавляли воду (500 мл) и бикарбонат натрия (119,22 г, 1,419 моль) с последующим добавлением по порциям ди-трет-бутил дикарбоната (262 г, 1,2 моль) в течение 2,5 ч так, чтобы температура не повышалась выше 26 С. Через 3 ч летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли водой (1 л) и экстрагировали дихлорметаном (3x1 л). Органические слои объединяли и промывали водой (1 л) . Эту воду затем обратно экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана (300 мл). Органические экстракты объединяли и сушили сульфатом магния, фильтровали, и концентрировали с получением коричневого твердого вещества. Это вещество нагревали в 2,0 л этилацетата до 60 С. Пока температура находилась на уровне 60 С, твердые вещества удаляли фильтрованием с получением продукта трет-бутилового эфира 4-(6-нитропиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде оранжевого твердого вещества (190,93 г, 62%). Пример 42. трет-Бутиловый эфир 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-Бутиловый эфир 4-(6-нитропиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (83 г, 0,269 моль) в метаноле (1,3 л) плюс никель Ренея (15 г, 50% суспензия в воде) помещали в аппарат Парра для встряхивания и гидрировали при давлении водорода 50 ф/дюйм 2 в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали до получения коричневого твердого вещества. Это вещество растирали с диэтиловым эфиром (120 мл) в течение 4 ч. Добавляли гептан и смесь охлаждали до 0 С в течение 45 мин. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением продукта третбутилового эфира 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде желтоватокоричневого твердого вещества (62,46 г, 83%). т.пл. 130-132 С.