Композиция, содержащая нестероидное противовоспалительное средство (nsaid) и ингибитор киназы egfr, для лечения или ингибирования полипов в ободочной кишке и рака ободочной и прямой кишки

Формула / Реферат | Похожие патенты | МПК / Метки | Текст | Код ссылки

Номер патента: 6876

Опубликовано: 28.04.2006

Авторы: Фрост Филип, Дискафани-Марро Каролин Мари

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Способ лечения или ингибирования полипов в ободочной кишке у млекопитающего, нуждающегося в этом, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества NSAID и ингибитора киназы EGFR, где NSAID выбирают из группы, включающей ибупрофен, сулиндак, кетопрофен, фенопрофен, флурбипрофен, напроксен, тиапрофеновую кислоту, супрофен, этодолак, карпрофен, кетролак, пипрофен, индопрофен, целекоксиб, рофекоксиб, мобикокс и беноксапрофен, а ингибитор киназы EGFR необратимо ингибирует киназу EGFR.

2. Способ по п.1, в котором ингибитор киназы EGFR является соединением формулы 1

Рисунок 1

где Х означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, которое может быть необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминометил, N-алкиламинометил с 2-7 атомами углерода, N,N-диалкиламинометил с 3-7 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;

Z означает -NH-, -О-, -S- или -NR-;

R означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;

R₁, R₃ и R₄, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 1-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, N-алкилкарбамоил, N,N-диалкилкарбамоил, N-алкил-N-алкениламино с 4-12 атомами углерода, N,N-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, R₇-(C(R₆)₂)_g-Y-, R₇-(C(R₆)₂)_p-M-(C(R₆)₂)_k-Y- или Het-W-(C(R₆)₂)_k-Y-;

Y означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей

Рисунок 2

R₇ означает -NR₆R₆ или -OR₆;

М означает >NR₆, -О-, >N-(С(R₆)₂)_pNR₆R₆ или >N-(С(R₆)₂)_p-OR₆;

W означает >NR₆, -О- или связь;

Het означает гетероцикл, необязательно моно- или дизамещенный R₆ у атома углерода или азота и необязательно монозамещенный -CH₂OR₆ у атома углерода, где указанный гетероцикл выбирают из группы, включающей морфолин, тиоморфолин, S-оксид тиоморфолина, S,S-диоксид тиоморфолина, пиперидин, пирролидин, азиридин, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, пиперазин, тетрагидрофуран и тетрагидропиран;

R₆ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, группами трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси, бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода;

R₂ выбирают из группы, включающей

Рисунок 3

Рисунок 4

R₅ независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода,

Рисунок 5

R₈ и R₉, каждый независимо, означают -(С(R₆)₂)_rNR₆R₆ или -(С(R₆)₂)_rОR₆;

J независимо означает водород, хлор, фтор или бром;

Q означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;

а = 0 или 1;

g = 1-6;

k = 0-4;

n означает 0-1;

р = 2-4;

q = 0-4;

r = 1-4;

s = 1-6;

u = 0-4 и v = 0-4, причем сумма u+v равна 2-4;

или его фармацевтически приемлемой солью.

3. Способ по п.2, в котором ингибитор киназы EGFR является N-[4-[(3-бромфенил)амино]-6-хиназолинил]-2-бутинамидом или его фармацевтически приемлемой солью.

4. Способ по п.3, в котором NSAID является сулиндаком.

5. Способ по п.1, в котором ингибитор киназы EGFR является соединением формулы 2

Рисунок 6

где Х означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода и бензоиламино;

n означает 0-1;

Y означает -NH-, -О-, -S- или -NR-;

R означает алкил с 1-6 атомами углерода;

R₁, R₂, R₃ и R₄, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерофр, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 1-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, аминоалкил с 1-4 атомами углерода, N-алкиламиноалкил с 2-7 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкил с 3-14 атомами углерода, фениламино, бензиламино,

Рисунок 7

R₅ означает алкил с 1-6 атомами углерода, алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, группами трифторметила, амино, нитро, циано или алкила с 1-6 атомами углерода;

R₆ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода или алкенил с 2-6 атомами углерода;

R₇ означает хлор или бром;

R₈ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, аминоалкил с 1-6 атомами углерода, N-алкил-аминоалкил с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкил с 3-12 атомами углерода, N-циклоалкил-аминоалкил с 4-12 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкиламиноалкил с 5-18 атомами углерода, N.N-дициклоалкиламиноалкил с 7-18 атомами углерода, морфолино-N-алкил, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, пиперидино-N-алкил, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, N-алкилпиперидино-N-алкил, где каждая алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, азациклоалкил-N-алкил с 3-11 атомами углерода, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, алкоксиалкил с 2-8 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, хлор, фтор или бром;

Z означает амино, гидрокси, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкиламино, где алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода, диалкиламино, где каждая алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода, морфолино, пиперазино, N-алкилпиперазино, где алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода, или пирролидино;

m = 1-4,

q = 1-3 и

р = 0-3;

все заместители R₁, R₂, R₃ или R₄, находящиеся у смежных атомов углерода, могут вместе образовывать двухвалентный радикал -O-С(R₈)₂-O-;

или его фармацевтически приемлемой солью при условии, что, когда Y означает -NH-, R₁, R₂, R₃ и R₄ являются водородом, n равно 0 и Х не является 2-метилфенилом.

6. Способ по п.5, в котором ингибитор киназы EGFR является [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]амидом 4-диметиламинобут-2-еновой кислоты или его фармацевтически приемлемой солью.

7. Способ по п.6, в котором NSAID является сулиндаком.

8. Способ по п.1, в котором ингибитор киназы EGFR является соединением формулы 3

Рисунок 8

где Х означает бициклическую арильную или бициклическую гетероарильную кольцевую систему с 8-12 атомами, в которой бициклическое гетероарильное кольцо содержит 1-4 гетероатома, выбираемых из N, О и S, при условии, что бициклическое гетероарильное кольцо не содержит связей O-O, S-S или S-O, при этом бициклическое арильное или бициклическое гетероарильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, N-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, N-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино; либо

Х является радикалом формулы

Рисунок 9

где А означает пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, N-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, N-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;

Т связан с атомом углерода группы А и означает -NH(CH₂)_m-, -O(CH₂)_m-, -S(CH₂)_m-, -NR(CH₂)_m-,
-(CH₂)_m-, -(CH₂)_mNH-, -(CH₂)_mO-, -(CH₂)_mS- или -(CH₂)_mNR-;

L означает незамещенное фенильное кольцо или фенильное кольцо, замещенное одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, N-алкиламиноалил с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, N-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино; при условии, что L может быть незамещенным фенильным кольцом только тогда, когда m >0 и Т не является -CH₂NH- или -СН₂O-; либо

L означает 5- шыш 6-членное гетероарильное кольцо, которое включает 1-3 гетероатома, выбираемых из N, О и S, при условии, что указанное гетероарильное кольцо не содержит связей O-O, S-S или S-O, и которое необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, N-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, N-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;

Z означает -NH-, -O-, -S- или -NR-;

R означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;

G₁, G₂, R₁ и R₄, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 1-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, N-алкилкарбамоил, N,N-диалкилкарбамоил, N-алкил-N-алкениламино с 4-12 атомами углерода, N,N-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино,

Рисунок 10

или R₁ и R₄ имеют указанные выше значения и G₁ или G₂ либо оба вместе означают R₂-NH-; или, если любые из заместителей R₁, G₂, G₃ или R₄ находятся у смежных атомов углерода, они могут вместе образовывать двухвалентный радикал -O-С(R₆)₂-O-;

Y означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей

Рисунок 11

R₇ означает -NR₆R₆, -OR₆, -J, -N(R₆)₃⁺ или -NR₆(OR₆);

М означает >NR₆, -О-, >N-(С(R₆)₂)_pNR₆R₆ или >N-(С(R₆)₂)_p-OR₆;

W означает >NR₆, -О- или связь;

Het выбирают из группы, включающей морфолин, тиоморфолин, S-оксид тиоморфолина, S,S-диоксид тиоморфолина, пиперидин, пирролидин, азиридин, пиридин, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тиазол, тиазолидин, тетразол, пиперазин, фуран, тиофен, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, диоксан, 1,3-диоксолан, тетрагидропиран и

Рисунок 12

причем Het может быть необязательно моно- или дизамещен R₆ у атома углерода или азота, необязательно моно- или дизамещен гидрокси, -N(R₆)₂ или -OR₆ у атома углерода, необязательно моно- или дизамещен одновалентными радикалами -(С(R₆)₂)_sOR₆ или -(С(R₆)₂)_sN(R₆)₂ у атома углерода и необязательно моно- или дизамещен двухвалентными радикалами -О- или -О(С(R₆)₂)_sO- у насыщенного атома углерода;

R₂ выбирают из группы, включающей

Рисунок 13

Рисунок 14

R₃ независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода,

Рисунок 15

Рисунок 16

R₈ и R₉, каждый независимо, означают -(С(R₆)₂)_rNR₆R₆ или -(С(R₆)₂)_rОR₆;

J независимо означает водород, хлор, фтор или бром;

Q означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;

а = 0 или 1;

g = 1-6;

k = 0-4;

n означает 0-1;

m означает 0-3;

p = 2-4;

q = 0-4;

r = 1-4;

s = 1-6;

u = 0-4 и v = 0-4, причем сумма u+v равна 2-4;

или его фармацевтически приемлемой солью,

при условии, что когда R₆ означает алкенил с 2-7 атомами углерода или алкинил с 2-7 атомами углерода, такая алкенильная или алкинальная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;

и далее при условии, что когда Y означает -NR₆- и R₇ означает -NR₆R₆, -N(R₆)₃⁺ или -NR₆(OR₆), тогда g = 2-6;

когда М означает -О- и R₇ означает -OR₆, тогда р = 1-4;

когда Y означает -NR₆-, тогда k = 2-4;

когда Y означает -О- и М или W означает -О-, тогда k = 1-4;

когда W не является связью с Het, присоединенным атомом азота, тогда q = 2-4, и когда W является связью с Het, присоединенным атомом азота, и Y означает -О- или -NR₆-, тогда k = 2-4.

9. Способ по п.1, в котором ингибитор киназы EGFR является соединением формулы 4

Рисунок 17

где X означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, уфх пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещеноодним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, N-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, N-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;

Z означает -NH-, -О-, -S- или -NR-;

R означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;

Рисунок 18

при условии, что G₁ или G₂ либо оба G₁ и G₂ должны представлять собой радикал, выбираемый из группы, включающей

Рисунок 19

Y означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей

Рисунок 20

R₇ означает -NR₆R₆, -J, -ОR₆, -N(R₆)₃⁺ или -NR₆(OR₆);

R'₇ означает -NR₆(OR₆), -N(R₆)₃⁺, алкенокси с 1-6 атомами углерода, алкинокси с 1-6 атомами углерода, N-алкил-'N-алкениламино с 4-12 атомами углерода, N,N-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, N-алкил-N-алкиниламино с 4-12 атомами углерода, N-алкенил-N-алкиниламино с 4-12 атомами углерода или N,N-диалкиниламино с 6-12 атомами углерода при условии, что алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;

М означает >NR₆, -О-, >N-(С(R₆)₂)_pNR₆R₆ или >N-(С(R₆)₂)_p-ОR₆;

W означает >NR₆, -О- или связь;

Het означает гетероцикл, выбираемый из группы, включающей морфолин, тиоморфолин, S-оксид тиоморфолина, S,S-диоксид тиоморфолина, пиперидин, пирролидин, азиридин, пиридин, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тиазол, тиазолидин, тетразол, пиперазин, фуран, тиофен, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, диоксан, 1,3-диоксолан, тетрагидропиран и

Рисунок 21

R₂ выбирают из группы, включающей

Рисунок 22

Рисунок 23

Рисунок 24

при условии, что по крайней мере одну из групп R₃ выбирают из группы, включающей

Рисунок 25

Рисунок 26

R₈ и R₉, каждый независимо, означают -(С(R₆)₂)_rNR₆R₆ или -(C(R₆)₂)_rOR₆;

J независимо означает водород, хлор, фтор или бром;

Q означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;

а = 0 или 1;

g = 1-6;

k = 0-4;

n означает 0-1;

p = 2-4;

q = 0-4;

r = 1-4;

s = 1-6;

u = 0-4 и v = 0-4, причем сумма u+v равна 2-4;

или его фармацевтически приемлемой солью,

и далее при условии, что когда Y означает -NR₆- и R₇ означает -NR₆R₆, -N(R₆)₃⁺ или -NR₆(OR₆), тогда g = 2-6;

когда М означает -О- и R₇ означает -OR₆, тогда р = 1-4;

когда Y означает -NR₆-, тогда k = 2-4;

когда Y означает -О- и М или W означает -О-, тогда k = 1-4;

10. Способ по п.1, в котоЁюь ингибитор киназы EGFR является соединением формулы 5

Рисунок 27

где Х означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или

Х означает пиридинил, пиримидинил или Ph; или Х означает бициклическую арильную или бициклическую гетероарильную кольцевую систему с 8-12 атомами, в которой бициклическое гетероарильное кольцо содержит 1-4 гетероатома, выбираемых из N, О и S, при этом бициклическое арильное или бициклическое гетероарильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, N-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, N-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино; либо Х является радикалом формулы

Рисунок 28

где Е означает пиридинил, пиримидинил или Ph;

Т является заместителем Е у атома углерода и означает -NH(CH₂)_m-, -O(CH₂)_m-, -S(CH₂)_m,
-NR(CH₂)_m-, -(СН₂)_m-, -(CH₂)_mNH-, -(CH₂)_mO-, -(CH₂)_mS- или -(CH₂)_mNR-;

L означает Ph; или L означает 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое включает 1-3 гетероатома, выбираемых из N, О и S, и где гетероарильное кольцо может быть необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, N-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, N-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;

пиридинил, пиримидинил или Ph могут быть необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, бензоил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, N-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, N-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;

Z означает -NH-, -О-, -S- или -NR-;

R означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;

А" означает двухвалентную часть, выбираемую из группы, включающей

Рисунок 29

G₁, G₂, G₃ и G₄, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 2-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, N-алкилкарбамоил, N,N-диалкилкарбамоил, N-алкил-N-алкениламино с 4-12 атомами углерода, N,N-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, R₂NH,

Рисунок 30

при условии, что G₃ и G₄ не являются R₂NH;

Y означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей

Рисунок 31

R₇ означает -NR₆R₆, -ОR₆, -J, -N(R₆)₃⁺ или -NR₆(OR₆);

М означает >NR₆, -О-, >N-(С(R₆)₂)_pNR₆R₆ или >N-(С(R₆)₂)_p-OR₆;

W означает >NR₆, -О- или связь;

Het означает гетероциклический радикал, выбираемый из группы, включающей морфолин, тиоморфолин, S-оксид тиоморфолина, S,S-диоксид тиоморфолина, пиперидин, пирролидин, азиридин, пиридин, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тиазол, тиазолидин, тетразол, пиперазин, фуран, тиофен, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, диоксан, 1,3-диоксолан, тетрагидропиран и

Рисунок 32

причем Het может быть необязательно моно- или дизамещен R₆, гидрокси, -N(R₆)₂, -ОR₆,
-(С(R₆)₂)_sОR₆ или -(С(R₆)₂)_sN(R₆)₂ у атома углерода; необязательно монозамещен R₆ у атома азота, и необязательно моно- или дизамещен двухвалентными радикалами -O-или -О(С(R₆)₂)_sO- у насыщенного атома углерода;

R₆ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкиы ё 2-7 атомами углерода, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, группами трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси, бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода, при условии, что алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;

R₂ выбирают из группы, включающей

Рисунок 33

Рисунок 34

R₃ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода,

Рисунок 35

R₅ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода,

Рисунок 36

R₈ и R₉, каждый независимо, означают -(С(R₆)₂)_rNR₆R₆ или -(C(R₆)₂)_rOR₆;

J независимо означает водород, хлор, фтор или бром;

Q означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;

а = 0-1;

g = 1-6;

k = 0-4;

n означает 0-1;

m означает 0-3;

р = 2-4;

q = 0-4;

r = 1-4;

s = 1-6;

u = 0-4 и v = 0-4, причем сумма u+v равна 2-4;

или его фармацевтически приемлемой солью,

при условии, что когда R₆ означает алкенил с 2-7 атомами углерода или алкинил с 2-7 атомами углерода, такая алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;

далее при условии, что когда R₃ связан с атомом серы, он не может означать водород, карбокси, карбоалкокси или карбоалкил;

а также при условии, что когда Y означает -NR₆- и R₇ означает -NR₆R₆, -N(R₆)₃⁺ или -NR₆(ОR₆), тогда g = 2-6;

когда М означает -О- и R₇ означает -OR₆, тогда р = 1-4;

когда Y означает -NR₆-, тогда k = 2-4;

когда Y означает -О- и М или W означает -О-, тогда k = 1-4;

когда W не является связью с Het, присоединенным атомом азота, тогда q = 2-4, и когда W является связью с Het, присоединенным атомом азота, и Y означает -О- или -NR₆-, тогда k = 2-4;

и, наконец, при условии, что когда А" означает часть

Рисунок 37

n = 0,

Z означает NH,

G₁ означает водород, галоген, алкил, алкокси, гидрокси, алканоилокси с 2-6 атомами углерода или фенокси и

G₂ означает водород, галоген, алкил, гидрокси, карбоксиалкил, карбоалкоксиалкил, гидроксиалкил, алкокси, галогенметил, карбоксил, карбоалкокси, алканоиламино или алкеноиламино,

тогда Х не может быть пиридинильным, пиримидинильным или фенильным кольцом, которое замещено гидроксильной или алкоксильной группой.

11. Способ лечения или ингибирования рака ободочной и прямой кишки у млекопитающего, нуждающегося в этом, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества NSAID и ингибитора киназы EGFR.

12. Способ по п.11, в котором NSAID выбирают из группы, включающей ибупрофен, сулиндак, кетопрофен, фенопрофен, флурбипрофен, напроксен, тиапрофеновую кислоту, супрофен, этодолак, карпрофен, кетролак, пипрофен, индопрофен и беноксапрофен.

13. Способ по п.11, в котором ингибитор киназы EGFR необратимо ингибирует киназу EGFR.

14. Способ по п.11, в котором ингибитор киназы EGFR является соединением формулы 1

Рисунок 38

где Х означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминометил, N-алкиламинометил с 2-7 атомами углерода, N,N-диалкиламинометил с 3-7 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;

Z означает -NH-, -О-, -S- или -NR-;

R означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;

Y означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей

Рисунок 39

R₇ означает -NR₆R₆ или -ОR₆;

М означает >NR₆, -О-, >N-(С(R₆)₂)_pNR₆R₆ или >N-(С(R₆)₂)_p-ОR₆;

W означает >NR₆, -О- или связь;

Het означает гетероцикл, необязательно моно- или дизамещенный R₆ у атома углерода или азота и необязательно монозамещенный -CH₂OR₆ у атома углерода, который выбирают из группы, включающей морфолин, тиоморфолин, S-оксид тиоморфолина, S,S-диоксид тиоморфолина, пиперидин, пирролидин, азиридин, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, пиперазин, тетрагидрофуран и тетрагидропиран;

R₆ означрхт водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил (2-7 атомов углерода), фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси, бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода;

R₂ выбирают из группы, включающей

Рисунок 40

Рисунок 41

Рисунок 42

R₈ и R₉ независимо означают -(С(R₆)₂)_rNR₆R₆ или -(С(R₆)₂)_rOR₆;

J независимо означает водород, хлор, фтор или бром;

Q означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;

а = 0 или 1;

g = 1-6;

k = 0-4;

n означает 0-1;

р = 2-4;

q = 0-4;

r = 1-4;

s = 1-6;

u = 0-4 и v = 0-4, причем сумма u+v равна 2-4;

или его фармацевтически приемлемой солью.

15. Способ по п.12, в котором ингибитор киназы EGFR является N-[4-[(3-бромфенил)амино]-6-хиназолинил]-2-бутинамидом или его фармацевтически приемлемой солью.

16. Способ по п.13, в котором NSAID является сулиндаком.

17. Способ по п.11, в котором ингибитор киназы EGFR является соединением формулы 2

Рисунок 43

где Х означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода и бензоиламино;

n означает 0-1;

Y означает -NH-, -О-, -S- или -NR-;

R означает алкил с 1-6 атомами углерода;

R₁, R₂, R₃ и R₄, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 1-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, аминоалкил с 1-4 атомами углерода, N-алкиламиноалкил с 2-7 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкил с 3-14 атомами углерода, фениламино, бензиламино,

Рисунок 44

Рисунок 45

R₅ означает алкил с 1-6 атомами углерода, алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, трифторметила, амино, нитро, циано или алкила с 1-6 атомами углерода;

R₆ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода или алкенил с 2-6 атомами углерода;

R₇ означает хлор или бром;

R₈ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, аминоалкил с 1-6 атомами углерода, N-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкил с 3-12 атомами углерода, N-циклоалкиламиноалкил с 4-12 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкиламиноалкил с 5-18 атомами углерода, N,N-дициклоалкиламиноалкил с 7-18 атомами углерода, морфолино-N-алкил, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, пиперидино-N-алкил, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, N-алкилпиперидино-N-алкил, где любая алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, азациклоалкил-N-алкил с 3-11 атомами углерода, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, алкоксиалкил с 2-8 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, хлор, фтор или бром;

m = 1-4,

q = 1-3 и

р = 0-3;

любые из заместителей R₁, R₂, R₃ или R₄, находящиеся у смежных атомов углерода, могут вместе образовывать двухвалентный радикал -O-С(R₈)₂-O-;

или его фармацевтически приемлемой солью, при условии, что, когда Y означает -NH-, R₁, R₂, R₃ и R₄ являются водородом, n равно 0 и Х не является 2-метилфенилом.

18. Способ по п.17, в котором ингибитор киназы EGFR является [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]амидом 4-диметиламино-бут-2-еновой кислоты или его фармацевтически приемлемой солью.

19. Способ по п.17, в котором NSAID является сулиндаком.

20. Способ по п.11, в котором ингибитор киназы EGFR является соединением формулы 3

Рисунок 46

Х является радикалом формулы

Рисунок 47

L означает незамещенное фенильное кольцо или фенильное кольцо, замещенное одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, N-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, N-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино; при условии, что L может быть незамещенным фенильным кольцом только тогда, когда m > 0 и Т не является -CH₂NH- или -СН₂О-; либо

L означает 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое включает 1-3 гетероатома, выбираемых из N, О и S, при условии, что указанное гетероарильное кольцо не содержит связей O-O, S-S или S-O, и которое необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, N-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, N-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;

Z означает -NH-, -О-, -S- или -NR-;

R означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;

Рисунок 48

или R₁ и R₄ имеют указанные выше значения, и G₁ или G₂ либо оба вместе означают R₂-NH-;

или, если любые из заместителей R₁, G₂, G₃ или R₄ находятся у смежных атомов углерода, они могут вместе образовывать двухвалентный радикал -O-С(R₆)₂-O-;

Y означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей

Рисунок 49

R₇ означает -NR₆R₆, -OR₆, -J, -N(R₆)₃⁺ или -NR₆(OR₆);

М означает >NR₆, -О-, >N-(С(R₆)₂)_pNR₆R₆ или >N-(С(R₆)₂)_p-ОR₆;

W означает >NR₆, -О- или связь;

Рисунок 50

причем Het может быть необязательно моно- или дизамещен R₆ у атома углерода или азота, необязательно моно- или дизамещен гидрокси, -N(R₆)₂ или -OR₆ у атома углерода, необязательно моно- или дизамещен одновалентными радикалрьш -(С(R₆)₂)_sOR₆ или -(С(R₆)₂)_sN(R₆)₂ у атома углерода и необязательно моно- или дизамещен двухвалентными радикалами -О- или -О(С(R₆)₂)_sO- у насыщенного атома углерода;

R₂ выбирают из группы, включающей

Рисунок 51

Рисунок 52

Рисунок 53

Рисунок 54

Рисунок 55

R₈ и R₉, каждый независимо, означают -(С(R₆)₂)_rNR₆R₆ или -(С(R₆)₂)_rОR₆;

J независимо означает водород, хлор, фтор или бром;

Q означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;

а = 0 или 1;

g = 1-6;

k = 0-4;

n означает 0-1;

m означает 0-3;

p = 2-4;

q = 0-4;

r = 1-4;

s = 1-6;

u = 0-4 и v = 0-4, причем сумма u+v равна 2-4;

или его фармацевтически приемлемой солью, при условии, что

когда R₆ означает алкенил с 2-7 атомами углерода или алкинил с 2-7 атомами углерода, такая алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;

и далее при условии, что

когда Y означает -NR₆- и R₇ означает -NR₆R₆, -N(R₆)₃⁺ или -NR₆(OR₆), тогда g = 2-6;

когда М означает -О- и R₇ означает -OR₆, тогда р = 1-4;

когда Y означает -NR₆-, тогда k = 2-4;

когда Y означает -О- и М или W означает -О-, тогда k = 1-4;

21. Способ по п.11, в котором ингибитор киназы EGFR является соединением формулы 4

Рисунок 56

где Х означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода, или пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, N-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, N-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;

Z означает -NH-, -O-, -S- или -NR-;

R означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;

Рисунок 57

Рисунок 58

Y означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей

Рисунок 59

R₇ означает -NR₆R₆, -J, -OR₆, -N(R₆)₃⁺ или -NR₆(ОR₆);

R'₇ означает -NR₆(OR₆), -N(R₆)₃⁺, алкенокси с 1-6 атомами углерода, алкинокси с 1-6 атомами углерода, N-алкил-N-алкениламино с 4-12 атомами углерода, N,N-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, N-алкил-N-алкиниламино с 4-12 атомами углерода, N-алкенил-N-алкиниламино с 4-12 атомами углерода или N,N-диалкиниламино с 6-12 атомами углерода при условии, что алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;

М означает >NR₆, -О-, >N-(С(R₆)₂)_pNR₆R₆ или >N-(С(R₆)₂)_p-ОR₆;

W означает >NR₆, -О- или связь;

Рисунок 60

причем указанный гетероцикл может быть необязательно моно- или дизамещен R₆ у атома углерода или азота, необязательно моно- или дизамещен гидрокси, -N(R₆)₂ или -ОR₆ у атома углерода, необязательно моно- или дизамещен одновалентными радикалами -(С(R₆)₂)_sОR₆ или -(C(R₆)₂)_sN(R₆)₂ у атома углерода и необязательно моно- или дизамещен двухвалентными радикалами -O-или -О(С(R₆)₂)_sO- у насыщенного атома углерода;

R₆ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил (2-7 атомов углерода), фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси, бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода;

R₂ выбирают из группы, включающей

Рисунок 61

Рисунок 62

Рисунок 63

при условии, что по крайней мере одну из R₃ групп выбирают из группы, включающей

Рисунок 64

Рисунок 65

R₈ и R₉ независимо означают -(С(R₆)₂)_rNR₆R₆ или -(С(R₆)₂)_rOR₆;

J независимо означает водород, хлор, фтор или бром;

Q означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;

а = 0 или 1;

g = 1-6;

k = 0-4;

n означает 0-1;

p = 2-4;

q = 0-4;

r = 1-4;

s = 1-6;

u = 0-4 и v = 0-4, причем сумма u+v равна 2-4;

или его фармацевтически приемлемой солью,

при условии, что

и далее при условии, что

когда Y означает -NR₆- и R₇ означает -NR₆R₆, -N(R₆)₃⁺ или -NR₆(ОR₆), тогда g = 2-6;

когда М означает -О- и R₇ означает -OR₆, тогда р = 1-4;

когда Y означает -NR₆-, тогда k = 2-4;

когда Y означает -О- и М или W означает -О-, тогда k = 1-4;

22. Способ по п.11, в котором ингибитор киназы EGFR является соединением формулы 5

Рисунок 66

Рисунок 67

где Е означает пиридинил, пиримидинил или Ph;

Т является заместителем Е у атома углерода и означает -NH(CH₂)_m-, -O(CH₂)_m-, -S(CH₂)_m-,
-NR(CH₂)_m-, -(CH₂)_m-, -(CH₂)_mNH-, -(CH₂)_mO-, -(CH₂)_mS- или -(CH₂)_mNR-;

L означает Ph; или L означает 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое включает 1-3 гетероатома, выбираемых из N, О и S, и может быть необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, N-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, N-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;

пиридинил, пиримидинил или Ph могут быть необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, бензоил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерофр, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, N-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, N-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;

Z означает -NH-, -О-, -S- или -NR-;

R означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;

А" означает двухвалентную часть, выбираемую из группы, включающей

Рисунок 68

Рисунок 69

при условии, что G₃ и G₄ не являются R₂NH;

Y означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей

Рисунок 70

R₇ означает -NR₆R₆, -OR₆, -J, -N(R₆)₃⁺ или -NR₆(ОR₆);

М означает >NR₆, -О-, >N-(С(R₆)₂)_pNR₆R₆ или >N-(С(R₆)₂)_p-OR₆;

W означает >NR₆, -О- или связь;

Рисунок 71

причем Het может быть необязательно моно- или дизамещен R₆, гидрокси, -N(R₆)₂, -ОR₆,
-(С(R₆)₂)_sOR₆ или -(С(R₆)₂)_sN(R₆)₂ у атома углерода; необязательно монозамещен R₆ у атома азота и необязательно моно- или дизамещен двухвалентными радикалами -O-или -О(С(R₆)₂)_sO- у насыщенного атома углерода;

R₂ выбирают из группы, включающей

Рисунок 72

Рисунок 73

Рисунок 74

R₅ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода

Рисунок 76

R₈ и R₉, каждый независимо, означают -(С(R₆)₂)_rNR₆R₆ или -(С(R₆)₂)_rОR₆;

J независимо означает водород, хлор, фтор или бром;

Q означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;

а = 0-1;

g = 1-6;

k = 0-4;

n означает 0-1;

m означает 0-3;

р = 2-4;

q = 0-4;

r = 1-4;

s = 1-6;

u = 0-4 и v = 0-4, причем сумма u+v равна 2-4;

или его фармацевтически приемлемой солью,

при условии, что

а также при условии, что

когда Y означает -NR₆- и R₇ означает -NR₆R₆, -N(R₆)₃⁺ или -NR₆(ОR₆), тогда g = 2-6;

когда М означает -О- и R₇ означает -OR₆, тогда р = 1-4;

когда Y означает -NR₆-, тогда k = 2-4;

когда Y означает -О- и М или W означает -О-, тогда k = 1-4;

и, наконец, при условии, что когда А" означает часть

Рисунок 77

n = 0,

Z означает NH,

G₁ означает водород, галоген, алкил, алкокси, гидрокси, алканоилокси с 2-6 атомами углерода или фенокси и

23. Применение комбинации NSAID и ингибитора киназы EGFR для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или ингибирования полипов в ободочной кишке или рака ободочной и прямой кишки у млекопитающего, нуждающегося в этом, где NSAID выбирают из группы, включающей ибупрофен, сулиндак, кетопрофен, фенопрофен, флурбипрофен, напроксен, тиапрофеновую кислоту, супрофен, этодолак, карпрофен, кетролак, пипрофен, индопрофен, целекоксиб, рофекоксиб, мобикокс и беноксапрофен, а ингибитор киназы EGFR необратимо ингибирует киназу EGFR.

24. Применение комбинации NSAID и ингибитора киназы EGFR по п.23, в котором ингибитор киназы EGFR является соединением формуыы 1

Рисунок 78

Z означает -NH-, -О-, -S- или -NR-;

R означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;

Y означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей

Рисунок 79

R₇ означает -NR₆R₆ или -OR₆;

М означает >NR₆, -О-, >N-(С(R₆)₂)_pNR₆R₆ или >N-(С(R₆)₂)_p-ОR₆;

W означает >NR₆, -O- или связь;

R₆ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил (2-7 атомов углерода), фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси, бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода;

R₂ выбирают из группы, включающей

Рисунок 80

Рисунок 81

Рисунок 82

R₈ и R₉, каждый независимо, означают -(С(R₆)₂)_rNR₆R₆ или -(С(R₆)₂)_rОR₆;

J независимо означает водород, хлор, фтор или бром;

Q означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;

а = 0 или 1;

g = 1-6;

k = 0-4;

n означает 0-1;

p = 2-4;

q = 0-4;

r = 1-4;

s = 1-6;

u = 0-4 и v = 0-4, причем сумма u+v равна 2-4;

или его фармацевтически приемлемой солью.

25. Применение комбинации NSAID и ингибитора киназы EGFR по п.24, в котором ингибитор киназы EGFR является N-[4-[(3-бромфенил)амино]-6-хиназолинил]-2-бутинамидом или его фармацевтически приемлемой солью.

26. Применение комбинации NSAID и ингибитора киназы EGFR по п.25, в котором NSAID является сулиндаком.

27. Применение комбинации NSAID и ингибитора киназы EGFR по п.23, в котором ингибитор киназы EGFR является соединением формулы 2

Рисунок 83

где X означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода и бензоиламино;

n означает 0-1;

Y означает -NH-, -О-, -S- или -NR-;

R означает алкил с 1-6 атомами углерода;

R₁, R₂, R₃ и R₄, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 1-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, аминоалкил с 1-4 атомами углерода, N-алкиламиноалкил с 2-7 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкил с 3-14 атомами углерода, фениламино, бензиламино,

Рисунок 84

R₆ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода или алкенил с 2-6 атомами углерода;

R₇ означает хлор или бром;

R₈ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, аминоалкил с 1-6 атомами углерода, N-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкил с 3-12 атомами углерода, N-циклоалкиламиноалкил с 4-12 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкиламиноалкил с 5-18 атомами углерода, N,N-дициклоалкиламиноалкил с 7-18 атомами углерода, морфолино-N-алкил, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, пиперидино-N-алкил, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, N-алкилпиперидино-N-алкил, где каждая алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, азациклоалкил-N-алкил с 3-11 атомами углерода, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, алкоксиалкил с 2-8 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, хлор, фтор или бром;

m = 1-4,

q = 1-3 и

р = 0-3;

28. Применение комбинации NSAID и ингибитора киназы EGFR по п.27, в котором ингибитор киназы EGFR является [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]амидом 4-диметил-аминобут-2-еновой кислоты или его фармацевтически приемлемой солью.

29. Применение комбинации NSAID и ингибитора киназы EGFR по п.28, в котором NSAID является сулиндаком.

30. Применение комбинации NSAID и ингибитора киназы EGFR по п.23, в котором ингибитор киназы EGFR является соединением формулы 3

Рисунок 85

где X означает бициклическую арильную или бициклическую гетероарильную кольцевую систему с 8-12 атомами, в которой бициклическое гетероарильное кольцо содержит 1-4 гетероатома, выбираемых из N, О и S, при условии, что бициклическое гетероарильное кольцо не содержит связей O-O, S-S или S-O, при этом бициклическое арильное или бициклическое гетероарильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, N-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, N-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино; либо

Х является радикалом формулы

Рисунок 86

где А означает пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламинос 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, N-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, N-алкиламино-алкокси с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;

Т связан с атомом углерода группы А и означает -NH(CH₂)_m-, -O(CH₂)_m-, -S(CH₂)_m-, -NR(CH₂)_m-,
-(CH₂)_m-, -(СН₂)_mNH-, -(CH₂)_mO-, -(CH₂)_mS- или -(CH₂)_mNR-;

L означает незамещенное фенильное кольцо или фенильное кольцо, замещенное одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, N-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, N-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино; при условии, что L может быть незамещенным фенильным кольцом только тогда, когда m > 0 и Т не является -CH₂NH- или -CH₂O-; либо

L означает 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое включает 1-3 гетероатома, выбираемых из N, О и S, при условии, что указанное гетероарильное кольцо не содержит связей O-O, S-S или S-O, и которое необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерюфр, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, N-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, N-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;

Z означает -NH-, -О-, -S- или -NR-;

R означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;

Рисунок 87

или R₁ и R₄ имеют указанные выше значения и G₁ или G₂ либо оба вместе означают R₂-NH-;

Y означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей

Рисунок 88

R₇ означает -NR₆R₆, -OR₆, -J, -N(R₆)₃⁺ или -NR₆(ОR₆);

М означает >NR₆, -О-, >N-(С(R₆)₂)_pNR₆R₆ или >N-(С(R₆)₂)_p-OR₆;

W означает >NR₆, -О- или связь;

Рисунок 89

причем Het может быть необязательно моно- или дизамещен R₆ у атома углерода или азота, необязательно моно- или дизамещен гидрокси, -N(R₆)₂ или -ОR₆ у атома углерода, необязательно моно- или дизамещен одновалентными радикалами -(С(R₆)₂)_sOR₆ или -(С(R₆)₂)_sN(R₆)₂ у атома углерода и необязательно моно- или дизамещен двухвалентными радикалами -О- или -О(С(R₆)₂)_sO- у насыщенного атома углерода;

R₂ выбирают из группы, включающей

Рисунок 90

Рисунок 91

Рисунок 92

Рисунок 93

R₈ и R₉, каждый независимо, означают -(С(R₆)₂)_rNR₆R₆ или -(С(R₆)₂)_rОR₆;

J независимо означает водород, хлор, фтор или бром;

Q означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;

а = 0 или 1;

g = 1-6;

k = 0-4;

n означает 0-1;

m означает 0-3;

p = 2-4;

q = 0-4;

r = 1-4;

s = 1-6;

u = 0-4 и v = 0-4, причем сумма u+v равна 2-4;

или его фармацевтически приемлемой солью,

и далее при условии, что

когда Y означает -NR₆- и R₇ означает -NR₆R₆, -N(R₆)₃⁺ или -NR₆(OR₆), тогда g = 2-6;

когда М означает -О- и R₇ означает -ОR₆, тогда р = 1-4;

когда Y означает -NR₆-, тогда k = 2-4;

когда Y означает -О- и М или W означает -О-, тогда k = 1-4;

31. Применение комбинации NSAID и ингибитора киназы EGFR по п.23, в котором ингибитор киназы EGFR является соединением формулы 4

где X означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерофр, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, N-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, N-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;

Z означает -NH-, -О-, -S- или -NR-;

R означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;

Рисунок 95

Рисунок 96

Y означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей

Рисунок 97

R₇ означает -NR₆R₆, -J, -OR₆, -N(R₆)₃⁺ или -NR₆(OR₆);

М означает >NR₆, -О-, >N-(С(R₆)₂)_pNR₆R₆ или >N-(С(R₆)₂)_p-OR₆;

W означает >NR₆, -О- или связь;

Рисунок 98

причем указанный гетероцикл может быть необязательно моно- или дизамещен R₆ у атома углерода или азота, необязательно моно- или дизамещен гидрокси, -N(R₆)₂ или -OR₆ у атома углерода, необязательно моно- или дизамещен одновалентными радикалами -(С(R₆)₂)_sОR₆ или -(С(R₆)₂)_sN(R₆)₂ у атома углерода и необязательно моно- или дизамещен двухвалентными радикалами -O-или -О(С(R₆)₂)_sO- у насыщенного атома углерода; R₆ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил (2-7 атомов углерода), фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси, бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода;

R₂ выбирают из группы, включающей

Рисунок 99

Рисунок 100

Рисунок 101

при условии, что по крайней мере одну из групп R₃ выбирают из группы, включающей

Рисунок 102

Рисунок 103

R₈ и R₉, каждый независимо, означают -(С(R₆)₂)_rNR₆R₆ или -(С(R₆)₂)_rОR₆;

J независимо означает водород, хлор, фтор или бром;

Q означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;

а = 0 или 1;

g = 1-6;

k = 0-4;

n означает 0-1;

p = 2-4;

q = 0-4;

r = 1-4;

s = 1-6;

u = 0-4 и v = 0-4, причем сумма u+v равна 2-4;

или его фармацевтически приемлемой солью,

и далее при условии, что

когда Y означает -NR₆- и R₇ означает -NR₆R₆, -N(R₆)₃⁺ или -NR₆(ОR₆), тогда g = 2-6;

когда М означает -О- и R₇ означает -ОR₆, тогда р = 1-4;

когда Y означает -NR₆-, тогда k = 2-4;

когда Y означает -О- и М или W означает -О-, тогда k = 1-4;

32. Применение комбинации NSAID и ингибитора киназы EGFR по п.23, в котором ингибитор киназы EGFR является соединением формулы 5

Рисунок 104

где Х означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещхэ одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или

Рисунок 105

где Е означает пиридинил, пиримидинил или Ph;

L означает Ph; или

L означает 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое включает 1-3 гетероатома, выбираемых из N, О и S, и где гетероарильное кольцо может быть необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, N-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, N-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;

Z означает -NH-, -О-, -S- или -NR-;

R означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;

А" означает двухвалентную часть, выбираемую из группы, включающей

Рисунок 106

Рисунок 107

при условии, что G₃ и G₄ не являются R₂NH;

Y означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей

Рисунок 108

R₇ означает -NR₆R₆, -OR₆, -J, -N(R₆)₃⁺ или -NR₆(ОR₆);

М означает >NR₆, -О-, >N-(С(R₆)₂)_pNR₆R₆ или >N-(С(R₆)₂)_p-ОR₆;

W означает >NR₆, -O- или связь;

Рисунок 109

причем Het может быть необязательно моно- или дизамещен R₆, гидрокси, -N(R₆)₂, -OR₆,
-(С(R₆)₂)_sОR₆ или -(С(R₆)₂)_sN(R₆)₂ у атома углерода; необязательно монозамещен R₆ у атома азота, и необязательно моно- или дизамещен двухвалентными радикалами -O-или -О(С(R₆)₂)_sO- у насыщенного атома углерода;

R₆ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси, бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода, при условии, что алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;

R₂ выбирают из группы, включающей

Рисунок 110

Рисунок 111

Рисунок 112

Рисунок 113

R₈ и R₉, каждый независимо, означают -(С(R₆)₂)_rNR₆R₆ или -(C(R₆)₂)_rOR₆;

J независимо означает водород, хлор, фтор или бром;

Q означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;

а = 0-1;

g = 1-6;

k = 0-4;

n означает 0-1;

m означает 0-3;

р = 2-4;

q = 0-4;

r = 1-4;

s = 1-6;

u = 0-4 и v = 0-4, причем сумма u+v равна 2-4;

или его фармацевтически приемлемой солью,

далее при условии, что

когда R₃ связан с атомом серы, он не может означать водород, карбокси, карбоалкокси или карбоалкил;

а также при условии, что

когда Y означает -NR₆- и R₇ означает -NR₆R₆, -N(R₆)₃⁺ или -NR₆(ОR₆), тогда g = 2-6;

когда М означает -О- и R₇ означает -OR₆, тогда р = 1-4;

когда Y означает -NR₆-, тогда k = 2-4;

когда Y означает -О- и М или W означает -О-, тогда k = 1-4;

и, наконец, при условии, что когда А" означает часть

Рисунок 114

n = 0,

Z означает NH,

G₁ означает водород, галоген, алкил, алкокси, гидрокси, алканоилокси с 2-6 атомами углерода или фенокси и

33. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в качестве лекарственного средства, содержащего комбинацию (a) NSAID и (b) ингибитора киназы EGFR, где NSAID выбирают из группы, включающей ибупрофен, сулиндак, кетопрофен, фенопрофен, флурбипрофен, напроксен, тиапрофеновую кислоту, супрофен, этодолак, карпрофен, кетролак, пипрофен, индопрофен, целекоксиб, рофекоксиб, мобикокс и беноксапрофен, а ингибитор киназы EGFR необратимо ингибирует киназу EGFR.

34. Фармацевтическая композиция, как указано по п.23 или 33, которая содержит также фармацевтически приемлемый носитель.

35. Продукт, содержащий NSAID и ингибитор киназы EGFR в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении или ингибировании полипов в ободочной кишке или рака ободочной и прямой кишки, где NSAID выбирают из группы, включающей ибупрофен, сулиндак, кетопрофен, фенопрофен, флурбипрофен, напроксен, тиапрофеновую кислоту, супрофен, этодолак, карпрофен, кетролак, пипрофен, индопрофен, целекоксиб, рофекоксиб, мобикокс и беноксапрофен, а ингибитор киназы EGFR необратимо ингибирует киназу EGFR.

Текст

Смотреть все

006876 Область техники Настоящее изобретение относится к применению комбинации нестероидного противовоспалительного средства (NSAID) и ингибитора киназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) для лечения и ингибирования полипов в ободочной кишке и рака ободочной и прямой кишки. Предпосылки изобретения Полипы в ободочной кишке имеют наследственное (врожденные семейные аденоматозные полипы;FAP) и спорадическое происхождение. Врожденные семейные аденоматозные полипы обнаружены примерно у 25000 пациентов в США, в то время как спорадические аденоматозные полипы (SAP) диагностируются примерно у 2 миллионов человек в год только в одних США. Для всех указанных пациентов характерна повышенная вероятность возникновения аденокарциномы в ободочной кишке. В случае FAP степень риска фактически равна 100%, и таких пациентов обычно подвергают колэктомии в раннем возрасте. Пациентам, у которых образуются спорадические полипы, делают полипэктомию, при этом они нуждаются к периодическом колоноскопическом исследовании из-за возможности возникновения новых полипов. Родители, родные братья и сестры таких пациентов также входят в группу риска с высокой вероятностью возникновения рака ободочной и прямой кишки. Генетической основой для FAP является наличие мутаций в гене антигенпредставляющей клетки(АРС). Аналогичные мутации АРС обнаружены у пациентов, имеющих спорадические полипы. В биохимическом отношении мутация АРС возникает вследствие повышенной экспрессии ферментов циклооксигеназы, в частности СОХ-2. Указанные ферменты имеют важное значение для продуцирования простеноидов (простагландинов (PG, которые опосредуют ряд функций в кишечнике, таких как перистальтика, сосудистый тонус, развитие кровеносных сосудов и защита слизистой оболочки. Простагландины(PG) также препятствуют апоптозу, и это, как считается, является одной из причин образования полипов. Лечение FAP и SAP направлено на ингибирование ферментов СОХ. Имеющиеся данные свидетельствуют об эффективном уменьшении образования полипов ингибиторами СОХ. Указанные ингибиторы СОХ в основном являются средствами нестероидной противовоспалительной терапии (NSAID), такими как клинорил, сулиндак, пироксикам и этодолок, действие которых, по-видимому, одинаково. Основная проблема при лечении NSAID связана с возникновением серьезных побочных эффектов, таких как язва желудка, холестатический гепатит и медуллярный некроз почки. Поэтому длительное лечение полипов при помощи NSAID считается неприемлемым. Протеин-тирозинкиназы представляют собой класс ферментов, которые катализируют перенос фосфатной группы из АТР или GTP в остаток тирозина, находящийся в белковых субстратах. Протеинтирозинкиназы способствуют нормальному росту клеток. Многие белки рецептора фактора роста действуют как тирозинкиназы, и благодаря данной функции они влияют на передачу сигнала. Взаимодействие факторов роста с указанными рецепторами необходимо для нормальной регуляции роста клеток. Однако в определенных условиях, в результате мутации или сверхэкспрессии, происходит разрегулирование указанных рецепторов, что ведет к неконтролируемой пролиферации клеток, вызывающей рост опухоли, и в конечном счете к возникновению болезни, известной как рак [Wilks A.F., Adv. Cancer Res., 60, 43 (1993)(1993)]. К идентифицированным киназам рецептора фактора роста и их протоонкогенам, которые являются объектом воздействия соединений по данному изобретению, относятся киназа рецептора эпидермального фактора роста (киназа EGF-R, белковый продукт онкогена еrbВ) и продукт, продуцируемый онкогеном erb-2 (именуемый также neu или HER2). Поскольку фосфорилирование является необходимым сигналом для деления клеток, а сверхэкспрессированные и мутированные киназы имеют непосредственное отношение к раку, то ингибитор протеин-тирозинкиназы позволяет эффективно лечить рак и другие заболевания, обусловленные неконтролируемым или аномальным ростом клеток. Например,сверхэкспрессия продукта рецепторной киназы онкогена erbB-2 вызывает рак молочной железы и яичника у человека [Slamon, D.J., et al., Science, 244, 707 (1989) and Science, 235, 1146 (1987)]. Разрегулирование киназы EGF-R вызывает эпидермоидные опухоли [Reiss, M., et al., Cancer Res., 51, 6254 (1991)], опухоли молочной железы [Macias, A., et al., Anticancer Res., 7, 459 (1987)] и опухоли других жизненно важных органов [Gullick, W.J., Brit. Med. Bull., 47, 87 (1991)]. С учетом важного значения разрегулирования рецепторных киназ в патогенезе рака многие современные исследования направлены на получение специфических ингибиторов РТК в качестве потенциальных антираковых лекарственных средств [см. некоторые обзоры, Burke, T.R., Drugs Future, 17, 119 (1992) and Chang, C.J.; Geahlen, R.L., J. Nat. Prod., 55,1529 (1992)]. В настоящее время выдвинуто предположение о том, что активация и сверхэкспрессия СОХ-2 в аденоматозных полипах происходит вследствие активации EGFR. Стимуляция EGFR одним из его лигандов - амфирегулином (AR) - оказывает воздействие на ядро СОХ-2, вызывает высвобождение PG и последующий митогенез в поляризованных эпителиальных клетках кишечника. Известно, что ингибиторы СОХ-2 предотвращают вышеописанную серию событий. Рак ободочной кишки возникает вследствие накопления ряда генетических аномалий в течение всего периода развития опухоли. Основным генетическим изменением является мутация гена АРС, причем указанная мутация гена происходит до возникновения аденомы. Последующие изменения включают му-1 006876 тации в генах K-Ras, DCC и Р 53, а также другие изменения, которые еще не идентифицированы. Известно, что развитие заболевания начинается с дисплазированных клеток в ободочной кишке и прогрессирует от ранних аденом (полипов), к промежуточным аденомам, затем к поздним аденомам и, наконец, к возникновению карциномы и ее метастазов. Существует ряд заболеваний, которые начинаются с полипов и прогрессируют до возникновения рака. Лучше всего изучен FAP (врожденный семейный аденоматозный полипоз), который встречается у 1 человека из 7000. Мутация АРС или гена, связанного с функцией АРС, возникает почти у 100% указанных пациентов. Аналогичная мутация АРС имеет место в спорадических аденомах и злокачественных опухолях. Указанные аденомы возникают в 1 случае из 20. Описание изобретения Данное изобретение относится к способу лечения или ингибирования полипов в ободочной кишке или рака ободочной и прямой кишки у млекопитающего, нуждающегося в этом, который включает введение указанному млекопитающему NSAID (включая ингибиторы СОХ-1 и/или СОХ-2) и ингибитора киназы EGFR.NSAID имеют различное химическое строение. Одни NSAID, такие как кетопрофен, флурибиорифен, являются арилпропионовыми кислотами, в то время как другие NSAID являются циклизованными производными арилпропионовых кислот, арилуксусных кислот, тиазинкарбоксамидов и тому подобных. Предпочтительные NSAID включают, но не ограничиваются ими, ибупрофен, сулиндак, кетопорфен,фенопрофен, флурбипрофен, напроксен, тиапрофеновую кислоту, супрофен, этодолак, карпрофен, кетролак, пипрофен, индопрофен, целекоксиб, рофекоксиб, мобикокс и беноксапрофен. NSAID по данному изобретению можно приобрести коммерческим путем или получить стандартными способами, описанными в научной литературе. Чтобы определить объем данного изобретения, следует отметить, что ингибитор киназы EGFR определяется как молекула, которая ингибирует домен киназы в EGFR. Существует много способов, при помощи которых специалист в данной области может легко определить соединения, являющиеся ингибиторами киназы EGFR, включая стандартное фармакологическое испытание, позволяющее измерить ингибирование фосфорилирования остатка тирозина пептидного субстрата, катализируемого киназойEGFR. Сущность вышеуказанного испытания можно кратко описать следующим образом. Пептидный субстрат (RR-SRC) имеет последовательность arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly. Фермент получают в виде мембранного экстракта клеток А 431 (Американская коллекция типовых культур, Rockville, MD). Клетки А 431 выращивают в колбах Т 175 до 80% слияния. Клетки дважды промывают физиологическим раствором с фосфатным буфером (PBS) без Са 2+. Колбы вращают в течение 1,5 ч в 20 мл PBS с 1,0 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA) при комнатной температуре и центрифугируют при 600g в течение 10 мин. Клетки солюбилизируют в количестве 5106 клеток в 1 мл холодного буфера для лизиса 10 мМ 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновой кислоты (HEPES), рН 7,6, 10 мМNaCl, 2 мМ EDTA, 1 мМ фенилметилсульфонилфторида (PMSF), 10 мг/мл апротинина, 10 мг/мл лейпептина, 0,1 мМ ортованадата натрия в гомогенизаторе Доунса с выполнением 10 ударов на льду. Лизат центрифугируют при 600g в течение 10 мин для очистки клеточного дебриса, после чего супернатант центрифугируют при 100000g в течение 30 мин при 4 С. Осадок клеточных мембран суспендируют в 1,5 мл буфера HNG (50 мМ HEPES, рН 7,6, 125 мМ NaCl, 10% глицерина). Мембранный экстракт делят на аликвоты, которые сразу же замораживают в жидком азоте и хранят при -70 С. Испытуемые соединения используют для получения исходных растворов с концентрацией 10 мг/мл в 100% диметилсульфоксиде (DMSO). Перед выполнением эксперимента исходные растворы разбавляют до 500 мМ буфером (30 мМ HEPES, рН 7,4) и затем последовательно разводят до требуемой концентрации. Аликвоту мембранного экстракта клеток А 431 (10 мг/мл) разводят в 30 мМ HEPES (рН 7,4) до концентрации белка, равной 50 мкг/мл. К 4 мкл препарата фермента добавляют EGF (1 мкл при концентрации 12 мкг/мл) и инкубируют в течение 10 мин на льду, после чего добавляют 4 мкл испытуемого соединения или буфера и инкубируют смесь на льду в течение 30 мин. К полученной смеси добавляют 33 Р-АТР(10 MCi/мл), разведенный в отношении 1:10 в буфере для анализа, вместе с пептидом субстрата при концентрации 0,5 мМ (контрольные реакции выполняют без испытуемого соединения), и оставляют смесь для взаимодействия в течение 30 мин при 30 С. Реакцию прекращают, добавляя 10% ТСА, смесь оставляют на льду по крайней мере на 10 мин, после чего пробирки микроцентрифугируют с максимальной скоростью в течение 15 мин. Порции супернатантов наносят на фосфоцеллюлозные диски Р 81 и дважды промывают 1% уксусной кислотой и водой в течение 5 мин, после чего производят подсчет импульсов в сцинтилляционном счетчике. Полученные результаты можно выразить в виде IC50. IC50 означает концентрацию испытуемого соединения, необходимую для уменьшения общего количества фосфорилированного субстрата на 50%. Процентное значение ингибирования испытуемого соединения определяют по крайней мере для трех различных концентраций и величину IC50 оценивают на основании кривой дозовой зависимости. Процентное значение ингибирования определяют при помощи нижеследующей формулы:% ингибирования = 100 - [СРМ(лекарственное средство)/СРМ (контрольное вещество)]100,где СРМ(лекарственное средство) означает число импульсов в минуту и представляет собой величину,выражающую количество меченого радиоактивным изотопом АТР (г-33P), введенного в пептидный субстрат RR-SRC ферментом через 30 мин при 30 С в присутствии испытуемого соединения, и измеренную подсчетом импульсов в жидкой фазе. СРМ (контрольное вещество) означает число импульсов в минуту и представляет собой величину, выражающую количество меченого радиоактивным изотопом АТР (г-33P),введенного в пептидный субстрат RR-SRC ферментом через 30 мин при 30 С при отсутствии испытуемого соединения, и измеренную подсчетом импульсов в жидкой фазе. Значения СРМ корректируют с учетом фоновых импульсов, создаваемых АТР при отсутствии ферментативной реакции. Соединения,имеющие значение IC50, равное 200 нМ или меньше, считаются особенно активными ингибиторами киназы EGFR. Ингибитор киназы EGFR предпочтительно должен необратимо ингибировать киназу EGFR благодаря наличию реакционноспособной части (такой как, акцептор Михаэля), которая может образовывать ковалентную связь с EGFR. Наиболее предпочтительные ингибиторы киназы EGFR включают нижеследующие соединения. А. Хиназолины формулы 1, которые описаны в патенте США 5760041 и в публикации патентной заявки РСТ WO 99/09016. Указанные соединения можно получить способом, описанным в патенте США 5760041, который включен в данное описание изобретения посредством ссылки. Ингибиторами киназы EGFR являются нижеследующие соединения формулы 1 где Х означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминометил, N-алкиламинометил с 2-7 атомами углерода, N,N-диалкиламинометил с 3-7 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;R означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;Het означает гетероцикл, необязательно моно- или дизамещенный R6 у атома углерода или азота и необязательно монозамещенный -CH2OR6 у атома углерода, где указанный гетероцикл выбирают из группы, включающей морфолин, тиоморфолин, S-оксид тиоморфолина, 3,3-диоксид тиоморфолина, пиперидин, пирролидин, азиридин, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, пиперазин, тетрагидрофуран и тетрагидропиран;R6 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, группами трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси,бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода;Q означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород; а = 0 или 1;v = 0-4,причем сумма u+v равна 2-4; или их фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемые соли хиназолинов формулы 1 получают из таких органических и неорганических кислот, как уксусная, молочная, лимонная, винная, янтарная, малеиновая, малоновая, глюконовая, хлористо-водородная, бромисто-водородная, фосфорная, азотная, серная, метансульфоновая и аналогичные известные кислоты, приемлемые для данной цели. Алкильная часть заместителей, представляющих собой алкил, алкокси, алканоилокси, алкоксиметил, алканоилоксиметил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилсульфонамидо, карбоалкокси, карбоалкил, карбоксиалкил, карбоалкоксиалкил, алканоиламино, N-алкилкарбамоил и N,N-диалкилкарбамоил,имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи. Алкенильная часть заместителей, представляющих собой алкенил, алкеноилоксиметил, алкенилокси, алкенилсульфонамидо, имеют как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи и один или несколько центров ненасыщенности. Алкинильная часть заместителей, представляющих собой алкинил, алкиноилоксиметил, алкинилсульфонамидо,алкинилокси, имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи и один или несколько центров ненасыщенности. Карбокси является радикалом -СO2 Н. Карбоалкокси с 2-7 атомами углерода является радикалом -CO2R", где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Карбоксиалкил является радикалом HO2C-R'"-, где R'" означает двухвалентный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Карбоалкоксиалкил является радикалом R"O2 С-R'"-, где R'" означает двухвалентный алкильный радикал и R" и R'" вместе имеют 2-7 атомов углерода. Карбоалкил является радикалом -COR", где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алканоилокси является радикалом -OCOR", где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алканоилоксиметил является радикалом R"CO2CH2-, где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкоксиметил является радикалом R"ОСН 2-, где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфинил является радикалом R"SO-, где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфонил является радикалом R"SO2-, гдеR" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфонамидо, алкенилсульфонамидо,алкинилсульфонамидо являются радикалом R"SO2NH-, где R" означает соответственно алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, алкенильный радикал с 2-6 атомами углерода или алкинильный радикал с 26 атомами углерода. N-алкилкарбамоил является радикалом R"NHCO-, где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. N,N-диалкилкарбамоил является радикалом R"R'NCO-, где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, R' означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, при этом R' и R" могут иметь одинаковые или различные значения. В случае замещения Х предпочтительно имеет один, два или три заместителя, причем наиболее предпочтителен монозамещенный X. Желательно,чтобы по крайней мере один из заместителей R1, R3 и R4 был водородом, и наиболее предпочтительно,чтобы два или три указанных заместителя были водородом. Кроме того, предпочтительно, чтобы Х означал фенильное кольцо, Z означал -NH- и n = 0.Het означает вышеуказанный гетероцикл, который может быть необязательно моно- или дизамещенR6 у атома углерода или азота и необязательно монозамещен -CH2OR6 у атома углерода. Het может быть связан с W атомом углерода в гетероциклическом кольце или, когда Het является азотсодержащим гетероциклом, имеющим также насыщенную углерод-азотную связь, такой гетероцикл может быть связан сW атомом азота, если W означает связь. Het может быть замещен R6 у атома углерода в кольце, а в случае азотсодержащего гетероцикла, имеющего также насыщенную углерод-азотную связь, заместитель R6-5 006876 может находиться у атома азота. Предпочтительными замещенными гетероциклами являются 2,6 дизамещенный морфолин, 2,5-дизамещенный тиоморфолин, 2-замещенный имидазол, N-замещенный 1,4-пиперазин, N-замещенный пиперадин и N-замещенный пирролидин. Соединения формулы 1 могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода; в таких случаях соединения формулы 1 включают отдельные диастереомеры, рацематы и их R- и Sэнантиомеры. В. Цианохинолины формулы 2, которые описаны в патенте США 6002008 и в публикации патентной заявки РСТ WO 98/43960. Указанные соединения можно получить способом, описанным в патенте США 6002008, который включен в данное описание изобретения в качестве ссылки. Ингибиторами киназы EGFR являются нижеследующие соединения формулы 2 где Х означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода и бензоиламино;R5 означает алкил с 1-6 атомами углерода, алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, трифторметила, амино, нитро, циано или алкила с 16 атомами углерода;R6 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода или алкенил с 2-6 атомами углерода;R7 означает хлор или бром;R8 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, аминоалкил с 1-6 атомами углерода, Nалкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкил с 3-12 атомами углерода, Nциклоалкиламиноалкил с 4-12 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкиламиноалкил с 5-18 атомами углерода, N,N-дициклоалкиламиноалкил с 7-18 атомами углерода, морфолино-N-алкил, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, пиперидино-N-алкил, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, N-алкилпиперидино-N-алкил, где каждая алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, азациклоалкил-N-алкил с 3-11 атомами углерода, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, алкоксиалкил с 2-8 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода,хлор, фтор или бром;Z означает амино, гидрокси, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкиламино, где алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода, диалкиламино, где все алкильные части имеют 1-6 атомов углерода, морфолино,пиперазино, N-алкилпиперазино, где алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода, или пирролидино;m = 1-4,q = 1-3 и р = 0-3; любые из заместителей R1, R2, R3 или R4, находящиеся у смежных атомов углерода, могут вместе образовывать двухвалентный радикал -O-С(R8)2-O-; или их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что когда Y означает -NH-, R1, R2, R3 и R4 являются водородом, n равно 0 и Х не является 2-метилфенилом. Фармацевтически приемлемые соли цианохинолинов формулы 2 получают из таких органических и неорганических кислот, как уксусная, молочная, лимонная, винная, янтарная, малеиновая, малоновая,глюконовая, хлористо-водородная, бромисто-водородная, фосфорная, азотная, серная, метансульфоновая и аналогичные известные кислоты, приемлемые для данной цели. Алкильная часть заместителей, представляющих собой алкил, алкокси, алканоилокси, алкоксиметил, алканоилоксиметил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилсульфонамидо, карбоалкокси, карбоалкил, алканоиламино, аминоалкил, алкиламиноалкил, N,N-дициклоалкиламиноалкил, гидроксиалкил и алкоксиалкил, имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи. Циклоалкильные части заместителей, представляющих собой N-циклоалкил-N-алкиламиноалкил и N,N-дициклоалкиламиноалкил, включают как простые углеродные циклы, так и углеродные циклы, имеющие алкильные заместители. Алкенильная часть заместителей, представляющих собой алкенил, алкеноилоксиметил, алкенилокси, алкенилсульфонамидо, имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи и один или несколько центров ненасыщенности. Алкинильная часть заместителей, представляющих собой алкинил,алкиноилоксиметил, алкинилсульфонамидо, алкинилокси, имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи и один или несколько центров ненасыщенности. Карбокси является радикалом -CO2H. Карбоалкокси с 2-7 атомами углерода является радикалом -CO2R", где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Карбоалкил является радикалом -COR", где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алканоилокси является радикалом -OCOR", где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алканоилоксиметил является радикалом R"CO2CH2-, где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкоксиметил является радикалом R"OCH2-, где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфинил является радикалом R"SO-, где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфонил является радикалом R"SO2-, где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфонамидо, алкенилсульфонамидо, алкинилсульфонамидо являются радикалом R"SO2NH-, где R" соответственно означает алкильный радикал с 1-6 атомами-7 006876 углерода, алкенильный радикал с 2-6 атомами углерода или алкинильный радикал с 2-6 атомами углерода. N-алкилкарбамоил является радикалом R"NHCO-, где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. N,N-диалкилкарбамоил является радикалом R"R'NCO-, где R" означает алкильный радикал с 16 атомами углерода, R' означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, причем R' и R" могут иметь одинаковые или различные значения. В случае замещения Х предпочтительно имеет один, два или три заместителя, причем наиболее предпочтителен монозамещенный X. Желательно, чтобы по крайней мере один из заместителей R1, R2, R3 и R4 был водородом, и наиболее предпочтительно, чтобы два или три указанных заместителя были водородом. Азациклоалкил-N-алкильный заместитель является моноциклическим гетероциклом, имеющим атом азота, у которого он замещен алкильным радикалом с прямой или разветвленной цепью. Морфолино-N-алкильный заместитель является морфолиновым кольцом, замещенным у атома азота алкильным радикалом с прямой или разветвленной цепью. Пиперидино-Nалкильный заместитель является пиперидиновым кольцом, замещенным у одного из атомов азота алкильным радикалом с прямой или разветвленной цепью. N-алкилпиперидино-N-алкильный заместитель является пиперидиновым кольцом, замещенным у одного из атомов азота алкильной группой с прямой или разветвленной цепью и у другого атома азота алкильным радикалом с прямой или разветвленной цепью. Соединения формулы 2 могут содержать асимметричный атом углерода; в таких случаях соединения формулы 2 включают рацематы и отдельные R- и S-энантиомеры, кроме того, соединения формулы 2 могут содержать несколько асимметричных атомов углерода, и тогда они включают диастереомеры, их рацематы и отдельные энантиомеры. С. Цианохинолины формулы 3, которые описаны в публикации патентной заявки РСТ WO 00/18761. Указанные соединения можно получить способом, описанным в патенте США 6002008 и в публикации патентной заявки РСТ WO 00/18761, которые включены в данное описание изобретения в качестве ссылки. Ингибиторами киназы EGFR являются нижеследующие соединения формулы 3 где Х означает бициклическую арильную или бициклическую гетероарильную кольцевую систему с 8-12 атомами, в которой бициклическое гетероарильное кольцо содержит 1-4 гетероатома, выбираемых из N,О и S, при условии, что бициклическое гетероарильное кольцо не имеет связей O-O, S-S или S-O, при этом бициклическое арильное или бициклическое гетероарильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода,карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, N-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, N-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино; либо Х является радикалом формулы где А означает пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним или двумя заместителями,выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил,алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода,алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, N-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода,-8 006876N,N-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, N- алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, N,Nдиалкил-аминоалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино; Т связан с атомом углерода группы А и означает -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-,-(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS- или -(CH2)mNR-;L означает незамещенное фенильное кольцо или фенильное кольцо, замещенное одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода,алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил,тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, N-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, N-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино; при условии, что L может быть незамещенным фенильным кольцом только тогда, когда m 0 и Т не является -CH2NH- или -CH2O-; либоL означает 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое включает 1-3 гетероатома, выбираемых из N, О и S, при условии, что указанное гетероарильное кольцо не содержит связей O-O, S-S или SO, и которое необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, N-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, N-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;R означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;G1, G2, R1 и R4, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 1-6 атомами углерода,алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино,гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, N-алкилкарбамоил, N,N-диалкилкарбамоил, N-алкил-N-алкениламино с 4-12 атомами углерода, N,N-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, или R1 и R4 имеют указанные выше значения и G1 или G2 либо оба вместе означают R2-NH-; или, если любые из заместителей R1, G2, G3 или R4 находятся у смежных атомов углерода, они могут вместе образовывать двухвалентный радикал -O-С(R6)2-O-; причем Het может быть необязательно моно- или дизамещен R6 у атома углерода или азота, необязательно моно- или дизамещен гидрокси, -N(R6)2 или -OR6 у атома углерода, необязательно моно- или дизамещен одновалентными радикалами -(С(R6)2)sOR6 или -(С(R6)2)sN(R6)2 у атома углерода и необязательно моно- или дизамещен двухвалентными радикалами -О- или -О(С(R6)2)sO- у насыщенного атома углерода;R6 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, группами трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси,бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода, при условии, что алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;Q означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород; а = 0 или 1;v = 0-4,причем сумма u+v равна 2-4; или их фармацевтически приемлемые соли,при условии, что когда R6 означает алкенил с 2-7 атомами углерода или алкинил с 2-7 атомами углерода, такая алкенильная или алкинальная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода; и далее при условии, что когда Y означает -NR6- и R7 означает -NR6R6, -N(R6)3+ или -NR6(ОR6), тогда g = 2-6; когда М означает -О- и R7 означает -OR6, тогда р = 1-4; когда Y означает -NR6-, тогда k = 2-4; когда Y означает -О- и М или W означает -О-, тогда k = 1-4;- 11006876 когда W не является связью с Het, присоединенным атомом азота, тогда q = 2-4, и когда W является связью с Het, присоединенным атомом азота, и Y означает -О- или -NR6-, тогда k = 2-4. Фармацевтически приемлемые соли цианохинолинов формулы 3 получают из таких органических и неорганических кислот, как уксусная, молочная, лимонная, винная, янтарная, малеиновая, малоновая,глюконовая, хлористо-водородная, бромисто-водородная, фосфорная, азотная, серная, метансульфоновая и аналогичные известные кислоты, приемлемые для данной цели. Предпочтительные бициклические арильные или бициклические гетероарильные кольцевые системы включают нафталин, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, индан, 1-оксоиндан, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин,нафтиридин, бензофуран, 3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран, бензотиофен, 1,1-диоксобензотиофен, индол, 2,3-дигидроиндол, 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1 Н-изоиндол, бензотриазол, 1H-индазол, индолин, бензопиразол, 1,3-бензодиоксол, бензоксазол, пурин, фталимид, кумарин, хромон, хинолин, тетрагидрохинолин, изохинолин, бензимидазол, хиназолин, пиридо[2,3-b]пиридин, пиридо[3,4-b]пиразин, пиридо[3,2 с]пиридазин, пиридо[3,4-b]пиридин, 1H-пиразол[3,4-d]пиримидин, 1,4-бензодиоксан, птеридин, 2(1 Н)хинолон, 1(2 Н)-изохинолон, 2-оксо-2,3-дигидробензтиазол, 1,2-метилендиоксибензол, 2-оксиндол, 1,4 бензизоксазин, бензотиазол, хиноксалин, хинолин-N-оксид, изохинолин-N-оксид, хиноксалин-N-оксид,хиназолин-N-оксид, бензазин, фталазин, 1,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрофталазин, 2-оксо-1,2-дигидрохинолин,2,4-диоксо-1,4-дигидро-2 Н-бензо[d][1,3]оксазин,2,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-бензо[е][1,4]диазепин или циннолин. Когда L означает 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, предпочтительными гетероарильными кольцами являются пиридин, пиримидин, имидазол, тиазол, тиазолидин, пиррол, фуран, тиофен, оксазол или 1,2,4-триазол. Одно или оба кольца бициклической арильной или бициклической гетероарильной группы могут быть полностью ненасыщенными, частично насыщенными или полностью насыщенными. Наличие оксозаместителя в бициклической арильной или бициклической гетероарильной части означает, что один из атомов углерода имеет карбонильную группу. Наличие тиозаместителя в бициклической арильной или бициклической гетероарильной части означает, что один из атомов углерода имеет тиокарбонильную группу. Когда L означает 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, оно может быть полностью ненасыщенным, частично насыщенным или полностью насыщенным. Гетероарильное кольцо может быть связано с группой А атомом углерода или азота. Наличие оксозаместителя в гетероарильном кольце означает, что один из атомов углерода имеет карбонильную группу. Наличие тиозаместителя в гетероарильном кольце означает, что один из атомов углерода имеет тиокарбонильную группу. Алкильная часть заместителей, представляющих собой алкил, алкокси, алканоилокси, алкоксиметил, алканоилоксиметил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилсульфонамидо, карбоалкокси, карбоалкил, карбоксиалкил, карбоалкоксиалкил, алканоиламино, N-алкилкарбамоил и N,N-диалкилкарбамоил,N-алкиламиноалкокси, N,N-диалкиламиноалкокси имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи. Алкенильная часть заместителей, представляющих собой алкенил, алкеноилоксиметил, алкенилокси, алкенилсульфонамидо, имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи, один или несколько центров ненасыщенности и все возможные пространственные изомеры. Алкинильная часть заместителей, представляющих собой алкинил, алкиноилоксиметил, алкинилсульфонамидо, алкинилокси, имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи и один или несколько центров ненасыщенности. Карбокси является радикалом -CO2H. Карбоалкокси с 2-7 атомами углерода является радикалом -CO2R", где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Карбоксиалкил является радикалом HO2C-R'"-, где R'" означает двухвалентный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Карбоалкоксиалкил является радикалом R"О 2 С-R'"-, где R'" означает двухвалентный алкильный радикал и R" иR'" вместе имеют 2-7 атомов углерода. Карбоалкил является радикалом -COR", где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алканоилокси является радикалом -OCOR", где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алканоилоксиметил является радикалом R"СО 2 СН 2-, где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкоксиметил является радикалом R"OCH2-, где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфинил является радикалом R"SO-, где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфонил является радикалом R"SO2-, гдеR" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфонамидо, алкенилсульфонамидо,алкинилсульфонамидо являются радикалом R"SO2NH-, где R" соответственно означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, алкенильный радикал с 2-6 атомами углерода или алкинильный радикал с 26 атомами углерода. N-алкилкарбамоил является радикалом R"NHCO-, где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. N,N-диалкилкарбамоил является радикалом R"R'NCO-, где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, R' означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода и R' иR" могут иметь одинаковые или различные значения. В случае замещения Х предпочтительно имеет один, два или три заместителя, причем наиболее предпочтителен монозамещенный X. Желательно, чтобы по крайней мере один из заместителей R1 и R4 был водородом, и наиболее предпочтительно, чтобы оба указанных заместителя были водородом. Кроме того, предпочтительно, чтобы Х означал фенильное кольцо, Z означал -NH- и n = 0.Het означает вышеуказанный гетероцикл, который может быть необязательно моно- или дизамещенR6 у атома углерода или азота, необязательно моно- или дизамещен гидрокси, -N(R6)2 или -ОR6 у атома углерода, необязательно моно- или дизамещен -(С(R6)2)sОR6 или -(С(R6)2)sN(R6)2 у атома углерода и необязательно моно- или дизамещен двухвалентным -О- или -О(С(R6)2)sO- (соответственно карбонильная и кетальная группы) у насыщенного атома углерода; в некоторых случаях, когда Het замещен -О- (карбонил), карбонильная группа может быть гидратирована. Het может быть связан с W, когда q = 0, атомом углерода в гетероциклическом кольце, или, когда Het является азотсодержащим гетероциклом, который имеет также насыщенную углерод-азотную связь, такой гетероцикл может быть связан с атомом углерода при помощи атома азота, если W означает связь. Когда q = 0 и Het означает азотсодержащий гетероцикл, который имеет также ненасыщенную углерод-азотную связь, указанный атом азота гетероцикла может быть связан с атомом углерода, если W означает связь, при этом полученный гетероцикл будет иметь положительный заряд. Когда Het замещен R6,такое замещение может быть у атома углерода в кольце, а в случае азотсодержащего гетероцикла, который имеет также насыщенную углерод-азотную связь, такой атом азота может быть замещен R6, или в случае азотсодержащего гетероцикла, который имеет также ненасыщенную углерод-азотную связь, такой атом азота может быть замещен R6, при этом гетероцикл будет иметь положительный заряд. Предпочтительными гетероциклами являются пиридин, 2,6-дизамещенный морфолин, 2,5-дизамещенный тиоморфолин, 2-замещенный имидазол, замещенный тиазол, N-замещенный имидазол, N-замещенный 1,4-пиперазин, N-замещенный пиперадин и N-замещенный пирролидин. Соединения формулы 3 могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода; в таких случаях соединения формулы 3 включают диастереомеры, рацематы и отдельные R- и Sэнантиомеры. Некоторые соединения по данному изобретению могут иметь одну или несколько двойных связей; в таких случаях соединения по данному изобретению включают все возможные конфигурационные изомеры и смеси указанных изомеров.D. Цианохинолины формулы 4, которые описаны в публикации патентной заявки РСТ WO 00/18740. Указанные соединения можно получить способом, описанным в патенте США 6002008 и в публикации патентной заявки РСТ WO 00/18740, которые включены в данное описание изобретения в качестве ссылки. Ингибиторами киназы EGFR являются нижеследующие соединения формулы 4 где X означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, N-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода,N-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;R означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;- 13006876 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино,гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, N-алкилкарбамоил, N,N-диалкилкарбамоил, N-алкил-N-алкениламино с 4-12 атомами углерода, N,N-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, при условии, что G1 или G2 либо оба G1 и G2 должны представлять собой радикал, выбираемый из группы, включающейR'7 означает -NR6(ОR6), -N(R6)3+, алкенокси с 1-6 атомами углерода, алкинокси с 1-6 атомами углерода, N-алкил-N-алкениламино с 4-12 атомами углерода, N,N-диалкениламино с 6-12 атомами углерода,N-алкил-N-алкиниламино с 4-12 атомами углерода, N-алкенил-N-алкиниламино с 4-12 атомами углерода или N,N-диалкиниламино с 6-12 атомами углерода при условии, что алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода; М означает NR6, -О-, N-(С(R6)2)pNR6R6 или N-(С(R6)2)p-ОR6; причем указанный гетероцикл может быть необязательно моно- или дизамещен R6 у атома углерода или азота, необязательно моно- или дизамещен гидрокси, -N(R6)2 или -OR6 у атома углерода, необязательно моно- или дизамещен одновалентными радикалами -(С(R6)2)sОR6 или -(С(R6)2)sN(R6)2 у атома углерода и необязательно моно- или дизамещен двухвалентными радикалами -O-или -О(С(R6)2)sO- у насыщенного атома углерода;R6 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси, бензоила,бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода;R3 независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, при условии, что по крайней мере одну из R3 групп выбирают из группы, включающейQ означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород; а = 0 или 1;v = 0-4,причем сумма u+v равна 2-4; или их фармацевтически приемлемые соли,при условии, что когда R6 означает алкенил с 2-7 атомами углерода или алкинил с 2-7 атомами углерода, такая алкенильная или алкинальная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода; и далее при условии, что когда Y означает -NR6- и R7 означает -NR6R6, -N(R6)3+ или -NR6(OR6), тогда g = 2-6; когда М означает -О- и R7 означает -ОR6, тогда р = 1-4; когда Y означает -NR6-, тогда k = 2-4; когда Y означает -О- и М или W означает -О-, тогда k = 1-4; когда W не является связью с Het, присоединенным атомом азота, тогда q = 2-4, и когда W является связью с Het, присоединенным атомом азота, и Y означает -О- или -NR6-, тогда k = 2-4. Фармацевтически приемлемые соли цианохинолинов формулы 4 получают из таких органических и неорганических кислот, как уксусная, молочная, лимонная, винная, янтарная, малеиновая, малоновая,глюконовая, хлористо-водородная, бромисто-водородная, фосфорная, азотная, серная, метансульфоновая и аналогичные известные кислоты, приемлемые для данной цели. Алкильная часть заместителей, представляющих собой алкил, алкокси, алканоилокси, алкоксиметил, алканоилоксиметил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, аминоалкил, N-алкиламиноалкил, N,Nдиалкиламиноалкил, N-алкиламиноалкокси, N,N-диалкиламиноалкокси, алкилсульфонамидо, карбоалкокси, карбоалкил, карбоксиалкил, карбоалкоксиалкил, алканоиламино, N-алкилкарбамоил и N,Nдиалкилкарбамоил, имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи. Алкенильная часть заместителей, представляющих собой алкенил, алкеноилоксиметил, алкенилокси, алкенилсульфонамидо,имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи, один или несколько центров ненасыщенности и все возможные пространственные изомеры. Алкинильная часть заместителей, представляющих собой алкинил, алкиноилоксиметил, алкинилсульфонамидо, алкинилокси, имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи и один или несколько центров ненасыщенности. Карбокси является радикалом -СO2 Н. Карбоалкокси с 2-7 атомами углерода является радикалом -CO2R", где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Карбоксиалкил является радикалом HO2C-R'"-, где R'" означает двухвалентный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Карбоалкоксиалкил является радикаломR"O2C-R'"-, где R'" означает двухвалентный алкильный радикал и R" и R'" вместе имеют 2-7 атомов углерода. Карбоалкил является радикалом -COR", где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами угле- 16006876 рода. Алканоилокси является радикалом -OCOR", где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алканоилоксиметил является радикалом R"CO2CH2-, где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкоксиметил является радикалом R"OCH2-, где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфинил является радикалом R"SO-, где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфонил является радикалом R"SO2-, где R" означает алкильный радикал с 16 атомами углерода. Алкилсульфонамидо, алкенилсульфонамидо, алкинилсульфонамидо являются радикалом R"SO2NH-, где R" соответственно означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, алкенильный радикал с 2-6 атомами углерода или алкинильный радикал с 2-6 атомами углерода. Nалкилкарбамоил является радикалом R"NHCO-, где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. N,N-диалкилкарбамоил является радикалом R"R'NCO-, где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, R' означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода и R' и R" могут иметь одинаковые или различные значения. В случае замещения Х предпочтительно имеет один, два или три заместителя, причем наиболее предпочтителен монозамещенный X. Желательно, чтобы по крайней мере один из заместителей R1 и R4 был водородом, и наиболее предпочтительно, чтобы оба указанных заместителя были водородом. Кроме того, предпочтительно, чтобы Х означал фенильное кольцо, Z означал -NH- и nHet означает вышеуказанный гетероцикл, который может быть необязательно моно- или дизамещенR6 у атома углерода или азота, необязательно моно- или дизамещен гидрокси, -N(R6)2 или -OR6 у атома углерода, необязательно моно- или дизамещен -(С(R6)2)sОR6 или -(С(R6)2)sN(R6)2 у атома углерода и необязательно моно- или дизамещен двухвалентными радикалами -O-или -О(С(R6)2)sO- (соответственно карбонильная и кетальная группы) у насыщенного атома углерода; в некоторых случаях, когда Het замещен -О-(карбонил), карбонильная группа может быть гидратирована. Het может быть связан с W, когда q= 0, атомом углерода в гетероциклическом кольце, или, когда Het является азотсодержащим гетероциклом, который имеет также насыщенную углерод-азотную связь, такой гетероцикл может быть связан с атомом углерода при помощи атома азота, если W означает связь. Когда q = 0 и Het означает азотсодержащий гетероцикл, который имеет также ненасыщенную углерод-азотную связь, указанный атом азота гетероцикла может быть связан с атомом углерода, если W означает связь, при этом полученный гетероцикл будет иметь положительный заряд. Когда Het замещен R6, такое замещение может быть у атома углерода в кольце, а в случае азотсодержащего гетероцикла, который имеет также насыщенную углеродазотную связь, такой атом азота может быть замещен R6, или в случае азотсодержащего гетероцикла,который имеет также ненасыщенную углерод-азотную связь, такой атом азота может быть замещен Rg,при этом гетероцикл будет иметь положительный заряд. Предпочтительными гетероциклами являются пиридин, 2,6-дизамещенный морфолин, 2,5-дизамещенный тиоморфолин, 2-замещенный имидазол, замещенный тиазол, тиазолидин, N-замещенный имидазол, N-замещенный 1,4-пиперазин, N-замещенный пиперадин, диоксан, 1,3-диоксолан и N-замещенный пирролидин. Соединения формулы 4 могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода; в таких случаях соединения формулы 4 включают диастереомеры, рацематы и отдельные R- и Sэнантиомеры. Некоторые соединения формулы 4 могут иметь одну или несколько двойных связей; в таких случаях соединения формулы 4 включают все возможные пространственные изомеры и смеси указанных изомеров. Е. Нафтиридины формулы 5, которые описаны в заявке на патент США SN 09/295507. Указанные соединения можно получить способом, описанным в заявке на патент США SN 09/295507, которая включена в данное описание изобретения посредством ссылки. Ингибиторами киназы EGFR являются нижеследующие соединения формулы 5 где Х означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или Х означает пиридинил, пиримидинил или Ph; или Х означает бициклическую арильную или бициклическую гетероарильную кольцевую систему с 812 атомами, в которой бициклическое гетероарильное кольцо содержит 1-4 гетероатома, выбираемых изN, О и S, при этом бициклическое арильное или бициклическое гетероарильное кольцо может быть замещено одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами угле- 17006876 рода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода,карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, N-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, N-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино; либо Х является радикалом формулы где Е означает пиридинил, пиримидинил или Ph; Т является заместителем Е у атома углерода и означает -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-,-NR(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS- или -(CH2)mNR-;L означает 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое включает 1-3 гетероатома, выбираемых из N, О и S, и может быть необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил,бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино,бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, N-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, N,Nдиалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, N-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, N.Nдиалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино. Пиридинил, пиримидинил или Ph могут быть необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 26 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, бензоил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 27 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Nалкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Nалкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;R означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода; А" означает двухвалентную часть, выбираемую из группы, включающей причем Het может быть необязательно моно- или дизамещен R6, гидрокси, -N(R6)2, -ОR6-(С(R6)2)sОR6 или-(C(R6)2)sN(R6)2 у атома углерода; необязательно монозамещен R6 у атома азота и необязательно моноили дизамещен двухвалентными радикалами -O- или -O(C(R6)2)sO- у насыщенного атома углерода;R6 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси, бензоила,бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода, при условии, что алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;Q означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород; а = 0-1;v = 0-4,причем сумма u+v равна 2-4; или их фармацевтически приемлемые соли,при условии, что когда R6 означает алкенил с 2-7 атомами углерода или алкинил с 2-7 атомами углерода, такая алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода; далее при условии, что когда R3 связан с атомом серы, он не может означать водород, карбокси,карбоалкокси или карбоалкил; а также при условии, что когда Y означает -NR6- и R7 означает -NR6R6, -N(R6)3+ или -NR6(ОR6), тогда g = 2-6; когда М означает -О- и R7 означает -OR6, тогда р = 1-4; когда Y означает -NR6-, тогда k = 2-4; когда Y означает -О- и М или W означает -О-, тогда k = 1-4; когда W не является связью с Het, присоединенным атомом азота, тогда q = 2-4,и когда W является связью с Het, присоединенным атомом азота, и Y означает -О- или -NR6-, тогдаn = 0,Z означает NH,G1 означает водород, галоген, алкил, алкокси, гидрокси, алканоилокси с 2-6 атомами углерода или фенокси иG2 означает водород, галоген, алкил, гидрокси, карбоксиалкил, карбоалкоксиалкил, гидроксиалкил,алкокси, галогенметил, карбоксил, карбоалкокси, алканоиламино или алкеноиламино,тогда Х не может быть пиридинильным, пиримидинильным или фенильным кольцом, которое замещено гидроксильной или алкоксильной группой. Фармацевтически приемлемые соли нафтиридинов формулы 5 получают из таких органических и неорганических кислот, как уксусная, молочная, лимонная, винная, янтарная, малеиновая, малоновая,глкжоновая, хлористо-водородная, бромисто-водородная, фосфорная, азотная, серная, метансульфоновая и аналогичные известные кислоты, приемлемые для данной цели. Предпочтительные бициклические арильные или бициклические гетероарильные кольцевые системы включают нафталин, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, тетралин, индан, 1-оксоиндан, 1,2,3,4 тетрагидрохинолин, нафтиридин, бензофуран, 3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран, бензотиофен, 1,1 диоксобензотиофен, индол, 2,3-дигидроиндол, 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1 Н-изоиндол, бензотриазол, 1Hиндазол, индолин, бензопиразол, 1,3- бензодиоксол, бензооксазол, пурин, фталимид, кумарин, хромон,хинолин, тетрагидрохинолин, изохинолин, бензимидазол, хиназолин, пиридо[2,3-b]пиридин, пиридо[3,4b]пиразин, пиридо[3,2-с]пиридазин, пиридо[3,4-b]пиридин, 1H-пиразол[3,4-d]-пиримидин, 1,4-бензодиоксан, птеридин, 2(1H)-хинолон, 1(2 Н)-изохинолон, 2-оксо-2,3-дигидробензтиазол, 1,2-метилендиоксибензол, 2-оксиндол, 1,4-бензизоксазин, бензотиазол, хиноксалин, хинолин-N-оксид, изохинолин- 21006876N-оксид, хиноксалин-N-оксид, хиназолин-N-оксид, бензоазин, фталазин, 1,4-диоксо-1,2,3,4 тетрагидрофталазин, 2-оксо-1,2-дигидрохинолин, 2,4-диоксо-1,4-дигидро-2 Н-бензо[d][1,3]оксазин, 2,5 диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[е][1,4]диазепин или циннолин. Когда L означает 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, предпочтительными гетероарильными кольцами являются пиридин, пиримидин, имидазол, тиазол, тиазолидин, пиррол, фуран, тиофен, оксазол или 1,2,4-триазол. Одно или оба кольца бициклической арильной или бициклической гетероарильной группы могут быть полностью ненасыщенными, частично насыщенными или полностью насыщенными. Наличие оксозаместителя в бициклической арильной или бициклической гетероарильной части означает, что один из атомов углерода имеет карбонильную группу. Наличие тиозаместителя в бициклической арильной или бициклической гетероарильной части означает, что один из атомов углерода имеет тиокарбонильную группу. Когда соединение формулы 5 содержит часть, включающую гетероарильное кольцо, такое гетероарильное кольцо не должно содержать связи O-O, S-S или S-O в кольце. Когда L означает 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, оно может быть полностью ненасыщенным, частично насыщенным или полностью насыщенным. Гетероарильное кольцо может быть связано с группой Т атомом углерода или азота. Наличие оксозаместителя в гетероарильном кольце означает, что один из атомов углерода имеет карбонильную группу. Наличие тиозаместителя в гетероарильном кольце означает, что один из атомов углерода имеет тиокарбонильную группу. Алкильная часть заместителей, представляющих собой алкил, алкокси, алканоилокси, алкоксиметил, алканоилоксиметил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилсульфонамидо, карбоалкокси, карбоалкил, карбоксиалкил, карбоалкоксиалкил, алканоиламино, N-алкилкарбамоил и N,N-диалкилкарбамоил,N-алкиламиноалкокси, N,N-диалкиламиноалкокси имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи. Алкенильная часть заместителей, представляющих собой алкенил, алкеноилоксиметил, алкенилокси, алкенилсульфонамидо, имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи, один или несколько центров ненасыщенности и все возможные конфигурационные изомеры. Алкинильная часть заместителей, представляющих собой алкинил, алкиноилоксиметил, алкинилсульфонамидо, алкинилокси, имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи и один или несколько центров ненасыщенности. Карбокси является радикалом -СO2 Н. Карбоалкокси с 2-7 атомами углерода является радикалом -CO2R", где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Карбоксиалкил является радикалом HO2C-R'", где R'" означает двухвалентный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Карбоалкоксиалкил является радикалом R"О 2 С-R'"-, где R'" означает двухвалентный алкильный радикал и R" иR'" вместе имеют 2-7 атомов углерода. Карбоалкил является радикалом -COR", где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алканоилокси является радикалом -OCOR", где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алканоилоксиметил является радикалом R"CO2CH2-, где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкоксиметил является радикалом R"OCH2, где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфинил является радикалом R"SO-, где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфонил является радикалом R"SO2-, гдеR" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфонамидо, алкенилсульфонамидо,алкинилсульфонамидо являются радикалом R"SO2NH-, где R" соответственно означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, алкенильный радикал с 2-6 атомами углерода или алкинильный радикал с 26 атомами углерода. N-алкилкарбамоил является радикалом R"NHCO-, где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. N,N-диалкилкарбамоил является радикалом R"R'NCO-, где R" означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, R' означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода и R' иR" могут иметь одинаковые или различные значения. В случае замещения Х предпочтительно имеет один, два или три заместителя, причем наиболее предпочтителен моно- и дизамещенный X. Желательно,чтобы по крайней мере один из заместителей G3 и G4 был водородом, и наиболее предпочтительно, чтобы оба указанных заместителя были водородом. Кроме того, предпочтительно, чтобы Х означал фенильное кольцо, Z означал -NH- и n = 0,Het означает вышеуказанный гетероцикл, который может быть необязательно моно- или дизамещен-(C(R6)2)sN(R6)2 у атома углерода и необязательно моно- или дизамещен двухвалентным -О- или-O(C(R6)2)sO-(соответственно карбонильная и кетальная группы) у насыщенного атома углерода; в некоторых случаях, когда Het замещен -О-(карбонил), карбонильная группа может быть гидратирована. Het может быть связан с W, когда q = 0, атомом углерода в гетероциклическом кольце или когдаHet является азотсодержащим гетероциклом, который имеет также насыщенную углерод-азотную связь,такой гетероцикл может быть связан с атомом углерода при помощи атома азота, если W означает связь. Когда q = 0 и Het означает азотсодержащий гетероцикл, который имеет также ненасыщенную углеродазотную связь, указанный атом азота гетероцикла может быть связан с атомом углерода, если W означает связь, при этом полученный гетероцикл будет иметь положительный заряд. Когда Het замещен R6, такое замещение может быть у атома углерода в кольце, а в случае азотсодержащего гетероцикла, который имеет также насыщенную углерод-азотную связь, такой атом азота может быть замещен R6, или в случае- 22006876 азотсодержащего гетероцикла, который имеет также ненасыщенную углерод-азотную связь, такой атом азота может быть замещен Rg, при этом гетероцикл будет иметь положительный заряд. Предпочтительными гетероциклами являются пиридин, 2,6-дизамещенный морфолин, 2,5-дизамещенный тиоморфолин,2-замещенный имидазол, замещенный тиазол, N-замещенный имидазол, N-замещенный 1,4-пиперазин,N-замещенный пиперадин и N-замещенный пирролидин. Соединения формулы 5 могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода; в таких случаях соединения формулы 5 включают диастереомеры, рацематы и отдельные R- и Sэнантиомеры. Некоторые соединения формулы 5 могут иметь одну или несколько двойных связей; в таких случаях соединения формулы 5 включают все возможные пространственные изомеры и смеси указанных изомеров. Когда соединение формулы 5 включает часть, содержащую несколько одинаковых заместителей (например, когда R7 означает -NR6R6), такие заместители (R6 в приведенном примере) могут иметь одинаковые или различные значения.F. Фениламинохиназолины, описанные в заявке WO 97/38983; 4-анилинохинолины, описанные в заявках WO 96/09294 и WO 98/13350; хинолины, описанные в патенте США 5480833 и заявках WO 98/02434 и WO 98/02438; хиназолины, описанные в патентах ЕР 520722 и ЕР 566266, заявках WO 96/09294, WO 95/24190, WO 95/21613, WO 95/15758, патентах ЕР 602851 и ЕР 635498, заявках WO 95/19774 и WO 95/19970, патенте ЕР 635507 и заявках WO 95/157581, WO 95/23141, WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981; трициклические ингибиторы EGFR, описанные в заявке WO 95/19970; пирролопиримидины, описанные в патенте ЕР 682027; бензилидин-1,3 дигидроиндол-2-оны, описанные в заявке WO 99/10325; трициклические хиноксалины, описанные в заявке WO 99/07701; пирроло[2,3-d]пиримидины, описанные в заявке WO 98/41525; 2-пиримидинамины,описанные в заявках WO 98/18782 и WO 98/11095; 2-анилинопиримидины, описанные в заявке WO 97/19065; конденсированные пиримидины с гетероциклическим кольцом, описанные в заявке WO 96/40142; бензилидин- и циннамилидинмалононитрилы, описанные в патенте ЕР 614661; 4-гетероциклилзамещенные хиназолины, описанные в патенте США 5736534; (4-замещенный фениламино)хиназолины, описанные в патенте США 5747498. Способность комбинации, включающей NSAID и ингибитор киназы EGFR, лечить или ингибировать полипы в ободочной кишке, продемонстрирована в результате выполнения in vivo описанного ниже стандартного фармакологического испытания с использованием сулиндака в качестве типичного NSAID и N-[4-[(3-бромфенил)амино]-6-хиназолинил]-2-бутинамида (ингибитор киназы EGFR формулы 1) и [4(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]амида 4-диметиламинобут-2-еной кислоты(ингибитор киназы EGFR формулы 2) в качестве типичных ингибиторов киназы EGFR. Способ получения и активность N-[4-[(3-бромфенил)амино]-6-хиназолинил]-2-бутинамида в качестве ингибитора киназы EGFR описаны в патенте США 5760041. Способ получения и активность [4-(3-хлор-4 фторфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]амида 4-диметиламино-бут-2-еновой кислоты в качестве ингибитора киназы EGFR описаны в патенте США 6002008. В описанном ниже способе имитированы семейные аденоматозные полипы (FAP) человека с использованием мышей Min (C57BL/6J-Min/+), относящихся к линии, у которой отсутствуют обе копии гена АРС. У указанных животных появляется множество кишечных полипов (аденом), из которых в конечном счете образуются аденокарциномы. Полипы, возникающие у мышей Min, экспрессируют EGFR и характеризуются наличием активированного СОХ-2. Средства нестероидной противовоспалительной терапии (NSAID), такие как сулиндак и этодолок, уменьшают (но не устраняют полностью) образование кишечных полипов у указанных животных, свидетельствуя о том, что СОХ-2 и конечное образованиеPG, по-видимому, влияют на происходящие процессы. Ниже дано краткое описание использованного способа испытания и приведены результаты, полученные при выполнении вышеуказанного стандартного фармакологического испытания. Подопытных животных делят на четыре группы: группа I, контрольная группа; группа II, N-[4-[(3 бромфенил)амино]-6-хиназолинил]-2-бутинамид; группа III, сулиндак и группа IV, комбинация сулиндака и N-[4-[(3-бромфенил)амино]-6-хиназолинил]-2-бутинамида (далее именуемая комбинацияNSAID/ингибитора киназы EGFR). Испытуемое соединение смешивают со стандартным кормом для мышей и предоставляют животным свободный доступ к пище в количествах, соответствующих нижеследующим примерным суточным дозам: группа II - 40 мг/кг/день N-[4-[(3-бромфенил)амино]-6-хиназолинил]-2-бутинамида; группа III - 20 мг/кг/день сулиндака и группа IV - 40 мг/кг/день N-[4-[(3-бромфенил)амино]-6-хиназолинил]-2-бутинамида и 20 мг/кг/день сулиндака. Курс лечения животных равен 60 дням. Корм взвешивают один раз в неделю для определения его потребления и производят еженедельное взвешивание животных. На 61-й день животных безболезненно умерщвляют ингаляцией CO2 и удаляют у них желудочно-кишечный тракт от желудка до анального отверстия. В желудочно-кишечный тракт инъецируют фиксатор Буинса и выполняют фиксацию в течение нескольких дней. Затем желудочно-кишечный тракт вскрывают и подсчитывают число полипов. Статистический анализ выполняют в соответствии с t-критерием Стьюдента; значение р 0,05 считается статистически значимым. В приведенной ниже таблице суммированы результаты, полученные при использовании N-[4-[(3 бромфенил)амино]-6-хиназолинил]-2-бутинамида. Результаты, полученные при выполнении стандартного фармакологического испытания, показывают, что отдельный курс лечения сулиндаком или N-[4-[(3-бромфенил)амино]-6-хиназолинил]-2 бутинамидом позволяет уменьшить число полипов на 50 и 68%. Лечение комбинацией NSAID/ингибитора киназы EGFR позволяет уменьшить число полипов практически до нуля, что свидетельствует о наличии синергического взаимодействия между NSAID и ингибитором киназы EGFR. Вышеуказанное стандартное фармакологическое испытание выполняют снова, используя более низкие дозы сулиндака в комбинации с ингибитором киназы EGFR, а именно, группа I - контрольная группа; группа II - 40 мг/кг/день N-[4-[(3-бромфенил)амино]-6-хиназолинил]-2-бутинамида и 10 мг/кг/день сулиндака и группа III - 5 мг/кг/день N-[4-[(3-бромфенил)амино]-6-хиназолинил]-2 бутинамида и 20 мг/кг/день сулиндака. Получены нижеследующие результаты. Вышеуказанное стандартное фармакологическое испытание выполняют снова, используя [4-(3 хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]амид 4-диметиламинобут-2-еновой кислоты в качестве типичного ингибитора киназы EGFR. Подопытных животных делят на четыре группы: группа I,контрольная группа; группа II, [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]амид 4 диметиламинобут-2-еновой кислоты; группа III, сулиндак и группа IV, комбинация сулиндака и [4-(3 хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]амида 4-диметил-амино-бут-2-еновой кислоты. Испытуемое соединение смешивают со стандартным кормом для мышей и предоставляют животным свободный доступ к пище в количествах, соответствующих нижеследующим примерным суточным дозам: группа II - 20 мг/кг/день [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]амида 4 диметиламинобут-2-еновой кислоты; группа III - 5 мг/кг/день сулиндака и группа IV - 20 мг/кг/день [4(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]амида 4-диметиламино-бут-2-еновой кислоты и 5 мг/кг/день сулиндака. Курс лечения животных равен 60 дням. Корм взвешивают один раз в неделю для определения его потребления и производят еженедельное взвешивание животных. На 61-й день животных безболезненно умерщвляют ингаляцией CO2 и удаляют у них желудочно-кишечный тракт от желудка до анального отверстия. В желудочно-кишечный тракт инъецируют фиксатор Буинса и выполняют фиксацию в течение нескольких дней. Затем желудочно-кишечный тракт вскрывают и подсчитывают число полипов. Статистический анализ выполняют в соответствии с t-критерием Стьюдента; значение р 0,05 считается статистически значимым. В приведенной ниже таблице суммированы полученные результаты. Результаты, полученные при выполнении стандартного фармакологического испытания, показывают, что отдельный курс лечения [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]амидом 4-диметиламино-бут-2-еновой кислоты позволяет уменьшить число полипов на 87%, в то время как отдельный курс лечения сулиндаком в дозе 5 мг/кг вообще не вызывает уменьшения числа полипов. Комбинация сулиндака и [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]амида 4-диметиламино-бут-2-еновой кислоты позволяет уменьшить число полипов практически до нуля, что также свидетельствует о синергическом взаимодействии между NSAID и ингибитором киназы EGFR. Результаты, полученные при выполнении указанного стандартного фармакологического испытания,показывают, что комбинация NSAID/ингибитора киназы EGFR позволяет уменьшить число полипов практически до нуля даже при более низких дозах сулиндака. На основании результатов, полученных при выполнении вышеописанного стандартного фармакологического испытания, можно сделать вывод о том, что комбинации NSAID с ингибитором киназы EGFR являются эффективными при лечении или ингибировании полипов в ободочной кишке и рака ободочной и прямой кишки.- 24006876 Кроме того, можно предположить, что применение комбинации NSAID с ингибитором киназыEGFR позволит значительно уменьшить дозу NSAID, используемую для лечения или ингибирования полипов в ободочной кишке или рака ободочной и прямой кишки, в результате чего уменьшается профессиональная ответственность, связанная с применением NSAID. Комбинации NSAID/ингибитора киназы EGFR по данному изобретению можно получить в чистом виде или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, такими как растворители, разбавители и тому подобные, и вводить такие комбинации перорально в таких лекарственных формах, как таблетки, капсулы, диспергируемые порошки, гранулы или суспензии, содержащие,например, около 0,05-5% суспендирующего агента, сиропы, содержащие, например, около 10-50% сахара, и эликсиры, содержащие, например, около 20-50% этанола, и тому подобные, и парентерально в форме стерильного инъекционного раствора или суспензии, содержащей около 0,05-5% суспендирующего агента в изотонической среде. Такие фармацевтические препараты могут содержать, например, от около 0,05 до около 90% активного ингредиента в сочетании с носителем, обычно около 5-60 мас.%. Эффективная доза каждого используемого активного ингредиента может изменяться в зависимости от конкретного соединения, способа введения и серьезности заболевания. Предполагаемая суточная доза ингибитора киназы EGFR зависит от его эффективности. В целях сравнения следует отметить, что N-[4[(3-бромфенил)амино]-6-хиназолинил]-2-бутинамид имеет значение IC50, равное 2 нМ, которое получено при измерении ингибирования фосфорилирования остатка тирозина пептидного субстрата, катализированного киназой EGFR. Аналогичным образом, предполагаемая доза используемого NSAID зависит от относительной эффективности NSAID, например, по сравнению с сулиндаком. В научной литературе описаны многочисленные способы оценки и сравнения эффективности NSAID. На основании результатов, полученных при выполнении стандартного фармакологического испытания с использованием мышей Min, предполагаемая суточная доза NSAID при пероральном введении составляет 2-30 мг/кг и предполагаемая суточная доза ингибитора киназы EGFR составляет 1-50 мг/кг. Схема приема лекарственного средства должна обеспечивать достижение оптимального лечебного эффекта. Например, ежедневно можно вводить несколько разделенных доз, или доза может быть пропорционально уменьшена в зависимости от требований, предъявляемых к лечению. NSAID и ингибитор киназы EGFR можно также вводить в виде комбинированной лекарственной формы или отдельных компонентов. При раздельном введении отдельные компоненты можно вводить одновременно или в различное время в течение всего курса лечения. Комбинацию NSAID/ингибитора киназы EGFR можно вводить перорально, внутривенно, внутримышечно или подкожно. Твердые носители включают крахмал, лактозу, дикальцийфосфат, микрокристаллическую целлюлозу, сахарозу и каолин, в то время как жидкие носители включают стерильную воду, полиэтиленгликоли, неионогенные поверхностно-активные вещества и пищевые масла, такие как кукурузное, арахисовое и кунжутное масла, которые соответствуют характеру активного ингредиента и требуемому способу введения. Можно использовать адъюванты, обычно применяемые для получения фармацевтических композиций, такие как ароматизаторы, красители, консерванты и антиоксиданты, например, витамин Е, аскорбиновую кислоту, ВНТ и ВНА. Предпочтительными фармацевтическими композициями с точки зрения простоты получения и введения, являются твердые композиции, в частности таблетки и капсулы, заполненные твердым или жидким веществом. Предпочтительным является пероральное введение комбинации NSAID/ингибитора киназы EGFR. В некоторых случаях может быть желательно вводить комбинацию NSAID/ингибитора киназыEGFR непосредственно в дыхательные пути в виде аэрозоля. Указанные комбинации NSAID/ингибитора киназы EGFR можно также вводить парентерально или внутрибрюшинно. Растворы или суспензии указанных активных соединений в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли можно получить в воде, смешанной с поверхностноактивным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии можно также получить в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. В обычных условиях хранения и применения указанные препараты содержат консерванты, предотвращающие развитие микроорганизмов. Фармацевтические формы, пригодные для инъекций, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки, предназначенные для немедленного получения стерильных инъекционных растворов или дисперсий. Во всех случаях такая форма должна быть стерильной и достаточно жидкой для введения при помощи шприца. Она должна быть устойчивой в условиях изготовления и хранения и защищена от загрязнения микроорганизмами, такими как бактерии и грибы. Носитель может представлять собой растворитель и диспергирующую среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их приемлемые смеси и растительные масла.- 25006876 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения или ингибирования полипов в ободочной кишке у млекопитающего, нуждающегося в этом, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества NSAID и ингибитора киназы EGFR, где NSAID выбирают из группы, включающей ибупрофен, сулиндак, кетопрофен, фенопрофен, флурбипрофен, напроксен, тиапрофеновую кислоту, супрофен, этодолак, карпрофен, кетролак, пипрофен, индопрофен, целекоксиб, рофекоксиб, мобикокс и беноксапрофен, а ингибитор киназы EGFR необратимо ингибирует киназу EGFR. 2. Способ по п.1, в котором ингибитор киназы EGFR является соединением формулы 1 где Х означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, которое может быть необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси,карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси,бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода,фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминометил, N-алкиламинометил с 2-7 атомами углерода, N,N-диалкиламинометил с 3-7 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;R означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;Het означает гетероцикл, необязательно моно- или дизамещенный R6 у атома углерода или азота и необязательно монозамещенный -CH2OR6 у атома углерода, где указанный гетероцикл выбирают из группы, включающей морфолин, тиоморфолин, S-оксид тиоморфолина, S,S-диоксид тиоморфолина, пиперидин, пирролидин, азиридин, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, пиперазин, тетрагидрофуран и тетрагидропиран;R6 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, группами трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, ал- 26006876 коксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси,бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода;Q означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород; а = 0 или 1;u = 0-4 и v = 0-4, причем сумма u+v равна 2-4; или его фармацевтически приемлемой солью. 3. Способ по п.2, в котором ингибитор киназы EGFR является N-[4-[(3-бромфенил)амино]-6 хиназолинил]-2-бутинамидом или его фармацевтически приемлемой солью. 4. Способ по п.3, в котором NSAID является сулиндаком. 5. Способ по п.1, в котором ингибитор киназы EGFR является соединением формулы 2 где Х означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода и бензоиламино;R5 означает алкил с 1-6 атомами углерода, алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, группами трифторметила, амино, нитро, циано или алкила с 1-6 атомами углерода;R6 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода или алкенил с 2-6 атомами углерода;R7 означает хлор или бром;R8 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, аминоалкил с 1-6 атомами углерода, N-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкил с 3-12 атомами углерода, N-циклоалкиламиноалкил с 4-12 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкиламиноалкил с 5-18 атомами углерода, N.Nдициклоалкиламиноалкил с 7-18 атомами углерода, морфолино-N-алкил, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, пиперидино-N-алкил, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, Nалкилпиперидино-N-алкил, где каждая алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, азациклоалкил-Nалкил с 3-11 атомами углерода, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, алкоксиалкил с 2-8 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода,хлор, фтор или бром;Z означает амино, гидрокси, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкиламино, где алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода, диалкиламино, где каждая алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода, морфолино, пиперазино, N-алкилпиперазино, где алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода, или пирролидино;m = 1-4,q = 1-3 и р = 0-3; все заместители R1, R2, R3 или R4, находящиеся у смежных атомов углерода, могут вместе образовывать двухвалентный радикал -O-С(R8)2-O-; или его фармацевтически приемлемой солью при условии, что, когда Y означает -NH-, R1, R2, R3 иR4 являются водородом, n равно 0 и Х не является 2-метилфенилом. 6. Способ по п.5, в котором ингибитор киназы EGFR является [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3 циано-7-этоксихинолин-6-ил]амидом 4-диметиламинобут-2-еновой кислоты или его фармацевтически приемлемой солью. 7. Способ по п.6, в котором NSAID является сулиндаком. 8. Способ по п.1, в котором ингибитор киназы EGFR является соединением формулы 3 где Х означает бициклическую арильную или бициклическую гетероарильную кольцевую систему с 8-12 атомами, в которой бициклическое гетероарильное кольцо содержит 1-4 гетероатома, выбираемых из N,О и S, при условии, что бициклическое гетероарильное кольцо не содержит связей O-O, S-S или S-O, при этом бициклическое арильное или бициклическое гетероарильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода,карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, N-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, N-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино; либо Х является радикалом формулы где А означает пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним или двумя заместителями,выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил,алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода,алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, N-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода,N,N-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, N-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, N,Nдиалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино; Т связан с атомом углерода группы А и означает -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-,-(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS- или -(CH2)mNR-;L означает незамещенное фенильное кольцо или фенильное кольцо, замещенное одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода,алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил,тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, N-алкиламиноалил с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, N-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, N,N-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино; при условии, что L может быть незамещенным фенильным кольцом только тогда, когда m 0 и Т не является -CH2NH- или -СН 2O-; либоL означает 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое включает 1-3 гетероатома, выбираемых из N, О и S, при условии, что указанное гетероарильное кольцо не содержит связей O-O, S-S или SO, и которое необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с

МПК / Метки

МПК: A61K 31/505, A61K 45/06, A61K 31/19, A61K 31/47

Метки: ингибитор, nsaid, кишки, нестероидное, лечения, ингибирования, ободочной, кишке, egfr, содержащая, композиция, киназы, противовоспалительное, средство, полипов, рака, прямой

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-6876-kompoziciya-soderzhashhaya-nesteroidnoe-protivovospalitelnoe-sredstvo-nsaid-i-ingibitor-kinazy-egfr-dlya-lecheniya-ili-ingibirovaniya-polipov-v-obodochnojj-kishke-i-raka-obodochnoj.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Композиция, содержащая нестероидное противовоспалительное средство (nsaid) и ингибитор киназы egfr, для лечения или ингибирования полипов в ободочной кишке и рака ободочной и прямой кишки</a>

Похожие патенты

Способ ингибирования димеризации 4-аминопиперидина, композиция, содержащая ингибитор и её применение.

Номер патента: 1211

Опубликовано: 25.12.2000

Авторы: Юлиус Манфред, Руст Харальд, Краузе Альфред, Витцель Том, Зигель Вольфганг, Зигель Хардо

МПК: C07D 211/58, C07B 63/04

Метки: применение, ингибитор, 4-аминопиперидина, содержащая, ингибирования, димеризации, способ, композиция

Формула / Реферат:

1. Способ ингибирования димеризации пиперидина формулы I где радикалы от R1 до R4 представляют собой алкильные радикалы с числом атомов углерода от 1 до 6, R1 и R2 и/или R3 и R4 составляют попарно общие СН2-цепочки с числом атомов углерода от 2 до 5, отличающийся тем, что к пиперидину добавляют от 0,001 до 0,2 вес.% в пересчете на пиперидин, восстановителя с формулой MXH4-mYm, где М означает щелочной металл или NR4, причем R означает...

Фармацевтическая композиция, содержащая трамадол-лекарственное средство для лечения мигрени

Номер патента: 2166

Опубликовано: 24.12.2001

Авторы: Рабер Марк, Момбергер Хельмут

МПК: A61P 25/06, A61K 31/135

Метки: содержащая, композиция, трамадол-лекарственное, средство, лечения, мигрени, фармацевтическая

Формула / Реферат:

1. Применение фармацевтической композиции, содержащей, по крайней мере, одно противорвотное средство прокинетического действия или его фармацевтически приемлемые соли и трамадол, его энантиомеры или фармацевтически приемлемые соли, в качестве лекарственного средства для лечения мигрени или головных болей типа мигрени. 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что фармацевтическая композиция содержит в качестве противорвотного средства...

Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор протеиназы и моноглицерид

Номер патента: 1413

Опубликовано: 26.02.2001

Авторы: Бейли Карол, Шах Нэвнит, Фердинандо Джоузефин

МПК: A61K 31/47, A61P 31/12

Метки: содержащая, протеиназы, композиция, фармацевтическая, моноглицерид, ингибитор

Формула / Реферат:

1. Фармацевтическая композиция, содержащая: (а) терапевтически эффективное количество ингибитора протеиназы, его фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров (включая их соли); и (б) фармацевтически приемлемый носитель, включающий моноглицерид жирной кислоты со средней (С8-С10) длиной цепи, причем моноглицерид присутствует в количестве, достаточном для растворения ингибитора протеиназы. 2. Композиция по п.1, в которой массовое...

Способ лечения синдрома воспаленной толстой кишки, способ выбора блокатора рецептора лимфотоксина ( lt-&beta-r) и способ ингибирования передачи сигнала через lt-&beta-r

Номер патента: 2966

Опубликовано: 26.12.2002

Авторы: Бенджамин Кристофер Д., Браунинг Джеффри Л., Хохман Паула С.

МПК: G01N 33/577, A61P 1/04, A61K 38/17...

Метки: lt-&beta-r, передачи, толстой, воспаленной, лимфотоксина, ингибирования, сигнала, выбора, рецептора, синдрома, кишки, лечения, блокатора, способ

Формула / Реферат:

1. Способ лечения синдрома воспаленной толстой кишки у млекопитающего, заключающийся в том, что указанному млекопитающему вводят фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество блокатора рецептора лимфотоксина-b (LT-b-R) и фармацевтически приемлемый носитель. 2. Способ выбора блокатора LT-b-R, включающий стадии а) культивирования опухолевых клеток в присутствии эффективного количества, по крайней мере, одного...

Восстанавливаемая композиция для парентерального введения, содержащая ингибитор сох-2 (циклооксигеназа-2)

Номер патента: 6554

Опубликовано: 24.02.2006

Авторы: Карарли Тугрул Т., Карим Азиз, Нема Сандип

МПК: A61P 29/00, A61K 9/19, A61K 31/42...

Метки: циклооксигеназа-2, содержащая, композиция, ингибитор, парентерального, введения, восстанавливаемая, сох-2

Формула / Реферат:

1. Фармацевтическая композиция, включающая в порошкообразной форме: (а) по меньшей мере один водорастворимый терапевтический агент, выбранный из ряда, включающего обладающие способностью избирательно ингибировать COX-2 лекарственные средства, их пролекарства и соли, в терапевтически эффективном общем количестве от приблизительно 30 до приблизительно 90% в пересчете на массу композиции, (б) приемлемый для парентерального введения забуферивающий...

Предыдущий патент: Способ контрацепции и формы введения контрацептивов

Следующий патент: Производные гидроксамовой кислоты

Случайный патент: Способ и машина для измельчения грунта, используемого для присыпки траншей для прокладки трубопроводов

Формула / Реферат

Текст

МПК / Метки

Код ссылки

О сайте

Архивы

Контакты