Замещенные имидазолы в качестве ингибиторов активированной формы активируемого тромбином ингибитора фибринолиза (tafia)

005532 В настоящем изобретении описан ряд замещенных имидазолов в качестве ингибиторов TAFIa, полезных при лечении заболевания. Активируемый тромбином ингибитор фибринолиза, TAFI (Thrombin Activatable FibrinolysisInhibitor), представляет собой гликопротеин 60 кДа, обнаруженный в плазме человека. Он также известен как прокарбоксипептидаза В, карбоксипептидаза В, карбоксипептидаза В плазмы, карбоксипептидаза U и карбоксипептидаза R. Он играет важную роль в процессе свертывания крови, во время которого он превращается в активированную форму, TAFIa, после чего он воздействует на фибриновый матрикс, который содержит образующийся кровяной сгусток, предотвращая его растворение. Считается, что дисбалансы в процессе свертывания крови являются причиной большого ряда различных болезненных состояний, которые связаны между собой нежелательным нарастанием фибрина. Уровень нарастания фибрина определяется тонким равновесием между двумя биохимическими каскадами в человеческом организме: каскадами свертывания и фибринолиза. Эти каскады составляют неотъемлемую часть поддержания гемостаза. Для поддержания гемостаза в крови у млекопитающих развились механизмы восстановления организма в случае сосудистого повреждения. Поврежденный кровеносный сосуд будет сокращаться, чтобы уменьшить приток крови к данной области. Тромбоциты будут агрегировать, чтобы уменьшить потерю крови из данной области, с последующим образованием фибриногена, который будет полимеризоваться и образовывать фибриновый сгусток. Этот сгусток покроет область сосудистого повреждения, предотвращая потерю крови. Как только кровеносный сосуд восстановится, этот сгусток затем растворится. Каскад свертывания ответственен за образование сгустка; каскад фибринолиза ответственен за растворение сгустка. Исследования показали, что эти два процесса неразрывно связаны через образование -тромбина.-Тромбин является конечным продуктом каскада свертывания крови и ответственен за превращение растворимого фибриногена плазмы в нерастворимый фибриновый матрикс. Полимеризованный фибрин образует гемостатическую пробку, которая предотвращает потерю крови из места сосудистого повреждения и обеспечивает временный матрикс, который усиливает последующий процесс восстановления. Кроме опосредования при свертывании, -тромбин также уменьшает скорость, с которой кровяные сгустки разрушаются сериновой протеазой плазмином. Антифибринолитическая активность -тромбина является результатом его активации TAFI. TAFI циркулирует в нормальной плазме в концентрации примерно 75 нМ в неактивной форме. Тромбин превращает неактивный зимоген в активный TAFI (TAFIa) реакцией, которая усиливается примерно в 1250 раз тромбомодулином. Как только TAFIa активирован,он отщепляет оба С-концевых остатка, аргинин и лизин, от образующегося фибринового сгустка. Удаление двухосновных аминокислот с поверхности этого фибринового матрикса ослабляет лизис сгустка посредством ингибирования связывания ключевых медиаторов фибринолиза: тканевого активатора плазминогена (tPA) и его субстрата плазминогена, который является предшественником плазмина. Как tPA,так и плазминоген содержат структурный мотив, называемый kringle домен, который тесно связывается с С-концевыми остатками лизина. Удаление этих сайтов связывания предотвращает образование третичного комплекса между tPA, плазминогеном и фибрином и таким образом ингибирует превращение плазминогена в плазмин, тем самым защищая сгусток от быстрого разрушения. Можно отметить, что, если равновесие между свертыванием и фибринолизом сдвинуто в пользу свертывания, то в этом случае будет присутствовать большее количество фибрина, чем в норме. Это делает более вероятным то, что у субъекта будет развиваться одно или более чем одно состояние, в которое вовлечено образование тромба. При применении ингибитора TAFIa, TAFIa не будет обладать способностью действовать на образующийся фибриновый сгусток, как описано выше, ингибируя фибринолиз этого сгустка. Таким образом, ингибитор TAFIa будет служить в качестве усилителя каскада фибринолиза. Применение ингибиторов TAFI для лечения некоторых состояний известно в данной области техники. В то же время применение ингибиторов TAFIa для лечения таких состояний неизвестно, идентифицированы некоторые слабые, неспецифичные ингибиторы TAFIa. В USA 5993815 сообщается о применении пептида, который связывается с зимогеном TAFI, ингибируя активацию зимогена TAFI, для лечения тех расстройств, при которых С-концевой лизин или аргинин отщепляется от интактного пептида. Соответствующими расстройствами являются артрит, сепсис,тромбоз, удары, тромбоз глубоких вен и инфаркты миокарда. Применяемый пептид представляет собой антитело или функционально активный фрагмент. Этот пептид следует применять в количестве, которое стимулирует фибринолиз in vivo.McKay et al., Biochemistry, 1978, 17, 401 раскрыли тестирование ряда соединений в качестве конкурентных ингибиторов бычьей карбоксипептидазы В панкреатического происхождения. Ингибирование измеряли по эффективности ингибитора в защите тирозина и глутаминовой кислоты активного центра бычьей карбоксипептидазы В от необратимого алкилирования бромацетил-D-аргинином или бромацетамидобутилгуанидином. Предполагают, что такие ингибиторы могут действовать в качестве потенцирующих агентов брадикинина.-1 005532 Бычьи ферменты панкреатического происхождения очень отличаются от тех, которые обнаружены в человеческой плазме, поэтому нельзя ожидать, что ингибиторы одних будут ингибировать другие. Кроме того, такие ингибиторы направлены на очень различное использование. Соответственно, вышеуказанная ссылка не содержит никаких указаний относительно ингибиторов TAFIa или их использования.(рСРВ, или TAFI) в образование сгустков. Лизис кровяных сгустков проводили в отсутствие и в присутствии рСРВ, после чего обнаружили, что присутствие рСРВ замедляет лизис сгустка. Для подтверждения того, что рСРВ был ответственен за это, провели две контрольные реакции: одну, где эксперимент по лизису повторили в присутствии рСРВ и ингибитора карбоксипептидазы, PCI, и вторую, где реакцию лизиса проводили в присутствии плазмы, из которой был удален рСРВ. В обоих случаях лизис продолжался неограниченно.TAFIa в отношении гликозилирования, активации, термостабильности и ферментативных свойств. Определили константы для трех конкурентных ингибиторов: -аминокапроновой кислоты (-АСА), 2 гуанидиноэтилмеркаптоянтарной кислоты (GEMSA) и ингибитора карбоксипептидазы картофеля (PCI). Существует множество карбоксипептидаз, характеризующихся отщеплением С-концевой аминокислоты от пептида. Их можно разделить на кислые, нейтральные или щелочные, в зависимости от типа аминокислоты, которую они отщепляют. Щелочные карбоксипептидазы отщепляют аргинин, лизин и гистидин. TAFIa представляет собой специфичную подгруппу щелочных карбоксипептидаз. С точки зрения настоящего изобретения ингибиторы, раскрытые выше Redlitz et al. и Boffa et al., являются слишком слабыми, неспецифичными или, иначе говоря, неподходящими для того, чтобы рассматривать их в качестве подходящих ингибиторов TAFIa для терапевтического применения. Кроме того, хотя объяснена роль TAFIa в лизисе сгустка, нет никакого указания относительно того, что ингибиторы TAFIa можно применять для лечения заболевания. В WO 00/66550 обсуждается широкий класс соединений, полезных в качестве ингибиторов карбоксипептидазы U. Предполагается, что ингибиторы карбоксипептидазы U способствуют фибринолизу и,следовательно, на эти соединения указывают как на полезные при лечении тромботических состояний. Никаких данных, подтверждающих такое заявление, не представлено, хотя приведены детали подходящего анализа. В WO 00/66152 раскрыты препараты, содержащие ингибитор карбоксипептидазы U и ингибитор тромбина. Подходящими ингибиторами карбоксипептидазы U являются ингибиторы из WO 00/66550. Указано, что эти препараты являются прежде всего полезными при лечении тромботических состояний. В настоящем изобретении раскрыт класс ингибиторов TAFIa. Существует много преимуществ при применении ингибитора TAFIa по сравнению с ингибитором TAFI. TAFI активируется до TAFIa путем взаимодействия с тромбином. Ингибитор TAFI должен предотвращать, чтобы эти два больших пептида вступали в контакт для взаимодействия в соответствующем сайте. К настоящему времени описаны только большие пептиды, которые могут препятствовать этой реакции (USA-5993815). Однако было обнаружено, что активный сайт на TAFIa, ответственный за взаимодействие с образующимся сгустком, является небольшим, и, таким образом, его можно блокировать небольшой молекулой с молекулярной массой ниже 1000, предпочтительно ниже 500. Существует огромное преимущество в том, чтобы в препарате в качестве активного присутствовало соединение низкой молекулярной массы. Это связано с пероральной биодоступностью, а пациенты обычно предпочитают пероральные препараты. Кроме того, для пептидных терапевтических агентов существует возможность индуцировать иммунный ответ. Вероятно, это не будет проблемой в случае небольшой молекулы. Небольшие молекулы также в целом более стабильны в плазме и, следовательно, обладают большей продолжительностью действия. Вероятно, этого не будет в случае больших молекул, особенно пептидов. По этим причинам предпочтителен ингибитор TAFIa. В настоящем изобретении предложен класс сильнодействующих ингибиторов TAFIa. В настоящем изобретении в качестве предпочтительной группы ингибиторов TAFIa предложены соединения формулы (I)R1 представляет собой а) C1-6 алкил, прямую цепь или разветвленную цепь,б) C1-6 алкенил, прямую цепь или разветвленную цепь,в) C1-6 алкинил, прямую цепь. или разветвленную цепь,г) гетероцикл,д) ароматический гетероцикл,е) арил; ж) водород; причем указанные группы (а), (б) и (в) возможно дополнительно замещены С 3-7 циклоалкилом, арилом, ароматическим гетероциклом, гетероциклом, OR11, NR11R12, S(O)pR11, OC(O)R11, CO2R11,CONR11R12, SO2NR11R12, галогено и NHSO2R11,где R1 может быть присоединен по любому положению на имидазольном кольце,R2 и R3 каждый независимо выбран из водорода, C1-6 алкила, возможно дополнительно замещенного 11OR , галогено; или где R2 и R3 могут быть соединены с образованием звена, где указанное звено представляет собой С 2-6 алкилен,R4 представляет собой водород, С 1-6 алкил, возможно дополнительно замещенный С 3-7 циклоалкилом, арилом, OR11, галогено и R11; или где R4 и R10 могут быть соединены с образованием звена, где указанное звено представляет собой С 1-4 алкилен, возможно дополнительно замещенный OR11, галогено и R11,R5 и R6 выбраны из водорода, арила, C1-6 алкила, причем указанный алкил возможно дополнительно замещен С 3-7 циклоалкилом, ароматическим гетероциклом, гетероциклом, арилом, OR11, R11 и галогено; или где R10 и любой из R5 или R6 могут быть соединены с образованием звена, где указанное звено представляет собой C1-3 алкилен, возможно дополнительно замещенный OR11, галогено, R11 и арилом; или где R5 и R6 могут быть соединены с образованием звена, где указанное звено представляет собой С 2-6 алкилен,R7 и R8 независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, возможно дополнительно замещенного OR11,галогено, арилом и R11; или где R7 и R8 могут быть соединены с образованием звена, где указанное звено представляет собой С 2-6 алкилен,R9 и R10 независимо выбраны из водорода, C(NR11)NR11R12, C1-6 алкила, причем указанный алкил возможно замещен OR11, галогено, арилом и R11; или где R9 и R10 могут быть соединены с образованием звена, где указанное звено представляет собой С 2-6 алкилен,R11 и R12, каждый независимо, выбран из водорода или С 1-6 алкила; или, при образовании группировки NR11R12, R11 и R12 могут быть также соединены с образованием звена, где указанное звено представляет собой С 2-6 алкилен,р равно 0, 1 или 2; где арил определен как 6-14-членный ароматический карбоцикл, возможно дополнительно замещенный R11, галогено, OR11, NR11R12, NR11CO2R12, CO2R11, NR11SO2R12, CN, галогеноалкилом,О(галогеноалкил), S(O)pR11, OC(O)R11, SO2NR11R12, C(O)NR11R12,ароматический гетероцикл определен как 5-7-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов,каждый из которых независимо выбран из О, S и N, причем указанная гетероциклическая группа возможно замещена OR11, NR11R12, CO2R11, NR11CO2R12, R11, галогено, CN, галогеноалкилом,О(галогеноалкил), S(O)pR11, OC(O)R11, NR11SO2R12, SO2NR11R12, C(O)NR11R12,гетероцикл определен как 3-8-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, S и N, причем указанное кольцо является насыщенным или частично насыщенным, причем указанная гетероциклическая группа возможно замещена OR11, NR11R12, CO2R11,NR11CO2R12, R11, галогено, CN, галогеноалкилом, О(галогеноалкил), S(O)pR11, OC(O)R11, NR11SO2R12,SO2NR11R12, C(O)NR11R12. Соединения формулы (I) включают в себя их цвиттерионы, фармацевтически приемлемые соли,пролекарства, сольваты и полиморфы. Галогено включает в себя группы фторо, хлоро, бромо и йодо. Алкил включает в себя прямую цепь и разветвленную цепь. 6-14-Членный ароматический карбоцикл включает в себя фенил, нафтил, инденин, антрил и фенантрил. Фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I) можно легко получить путем смешивания вместе растворов соединения формулы (I) и желаемой кислоты или основания, как подходит. Эту соль можно осадить из раствора и собрать путем фильтрования, либо ее можно выделить путем выпаривания растворителя.-3 005532 Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают в себя их соли присоединения кислоты и основания. Подходящие соли присоединения кислоты образованы из кислот, которые образуют нетоксичные соли, и примерами являются соли гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, бисульфат, нитрат,фосфат, гидрофосфат, ацетат, малеат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, сукцинат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат и памоат. Подходящие соли присоединения основания образованы из оснований, которые образуют нетоксичные соли, и примерами являются соли натрия, калия, алюминия, кальция, магния, цинка и диэтаноламина. В качестве обзора по подходящим солям смотри Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977,66, 1. Фармацевтически приемлемые сольваты соединений формулы (I) включают в себя их гидраты. В настоящий объем соединений формулы (I) также включены их полиморфы. Следует также понимать, что в соединения по данному изобретению следует включать их пролекарства: фармацевтически приемлемые производные (I), в которых функциональные группы, подробно перечисленные выше, преобразованы с получением пролекарств, которые могут быть превращены в исходное соединение in vivo. Такие пролекарства обсуждаются в Drugs of Today, 1983, 19, 499-538 и AnnualReports in Medicinal Chemistry, 1975, Vol. 10, Ch 31, 306-326. В подходящие пролекарства следует включать соединения формулы (II) и (III) где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Х и Z являются такими, как описано выше, R9 и R10 являются такими, как описано выше, или дополнительно одна группа или обе группы могут представлять собой подходящую защитную группу азота, а R13 представляет собой подходящую защитную группу кислорода. Подходящие защитные группы азота включают в себя карбаматы, в частности группы ВОС (БОК, тpeтбутоксикарбонил) и бензил. Подходящие защитные группы кислорода известны специалистам в данной области техники и включают в себя аллильные, арильные и алкильные группы, причем указанная алкильная группа возможно замещена арилом или С 3-7 циклоалкилом, или, более конкретно, такими группами, как бензил, пивалоилоксиметил (РОМ) и C1-6 алкил. Здесь также сделана ссылка на Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wutz, Wiley-lnterscience (1991). Соединения формулы (I) содержат один или более чем один асимметричный атом углерода и, таким образом, существуют в двух или более чем двух стереоизомерных формах. Когда соединения формулы(I) содержат алкенильную или алкениленовую группу, может также встречаться цис (Е) и транс (Z) изомерия. В настоящее изобретение включены все индивидуальные стереоизомеры соединений формулы (I) и, где это является подходящим, их индивидуальные таутомерные формы вместе с их смесями. Предпочтительные соединения формулы (I) включают в себя соединения, которые имеют стереохимию, показанную ниже. Такие соединения формулы (IА) являются особенно предпочтительными. Разделения диастереоизомеров или цис- и транс-изомеров можно достичь с помощью общепринятых методик, например с помощью фракционной кристаллизации, хроматографии или ВЭЖХ стереоизомерной смеси соединения формулы (IА) или (IВ), либо его подходящей соли или производного. Индивидуальный энантиомер соединения формул (IА) или (IВ) можно также получить из соответствующего-4 005532 оптически чистого промежуточного соединения либо с помощью разделения, такого как ВЭЖХ, соответствующего рацемата, используя подходящий хиральный носитель, или с помощью фракционной кристаллизации диастереоизомерных солей, образованных взаимодействием соответствующего рацемата с подходящими оптически активными кислотой или основанием, как подходит. Здесь сделана ссылка наEnantiomers, Racemates and Resolutions J. Jacques and A. Collet, published by Wiley, NY, 1981; и Handbook of Chiral Chemicals chapter 8, Eds D. Ager and M. Dekker, ISBN:0-8247-1058-4. Предпочтительные соединения формулы (I) включают в себя соединения, где имидазол замещен по любому положению R1 и по положениям С 2 или С 4 аминокислотным фрагментом. Особенно предпочтительными являются те соединения формулы (I), где R1 присоединен к N1 имидазольной группировки с получением (1,4)-димещенного имидазола, и соединения формулы (I), где R1 присоединен к С 4 имидазола с получением (2,4)-дизамещенного имидазола. Предпочтительно R1 представляет собой арильную группу, С 3-7 циклоалкильную группу, C1-6 алкенильную группу или C1-6 алкильную группу, причем указанные алкильные или алкенильные группы возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из С 3-7 циклоалкильной группы,гетероцикла, ароматического гетероцикла, OR11, CO2R11, NR11SO2R12, NR11R12, C(O)NR11R12, SO2NR11R12,галогено, OC(O)R11, арила или S(O)pR11, где р равно 0-2. Более предпочтительно R1 представляет собой арильную группу, C1-6 алкенильную группу или C1-6 алкильную группу, причем указанная алкильная группа возможно замещена одной или более чем одной группой, выбранной из CO2R11, OR11, арила, С 3-7 циклоалкила, NHSO2R11, галогено, ароматического гетероцикла. Еще более предпочтительно R1 представляет собой группу СF3 или C1-6 алкильную группу, где указанный алкил возможно замещен С 3-7 циклоалкильной группой, ароматическим гетероциклом, OR11,CO2R11, NR11SO2R12 или арилом. Даже более предпочтительно R1 представляет собой C1-6 алкил, возможно замещенный С 3-7 циклоалкильной группой или арильной группой. Наиболее предпочтительно R1 представляет собой C1-3 алкил.R2 и R3 предпочтительно независимо выбраны из водорода и С 1-6 алкила. Наиболее предпочтительно R2 и R3 представляют собой водород.R4 предпочтительно независимо выбран из водорода и C1-6 алкила, причем указанный алкил возможно замещен фенилом; или где R4 и R10 могут быть соединены с образованием звена, где указанное звено представляет собой С 2-3 алкилен. Более предпочтительно R4 независимо выбран из водорода и C1-3 алкила; или где R4 и R10 могут быть соединены с образованием звена, где указанное звено представляет собой С 2-3 алкилен. Еще более предпочтительно R4 независимо выбран из водорода; или где R4 и R10 могут быть соединены с образованием звена, где указанное звено представляет собой С 2-3 алкилен. Наиболее предпочтительно R4 представляет собой водород.R5 и R6 предпочтительно независимо выбраны из водорода и C1-6 алкила, причем указанная алкильная группа возможно замещена фенилом; или где R5 и R10 могут быть соединены с образованием звена,где указанное звено представляет собой C1-3 алкилен. Более предпочтительно R5 и R6 независимо выбраны из водорода и C1-3 алкила, причем указанная алкильная группа возможно замещена фенилом; или где R5 и R10 могут быть соединены с образованием звена, где указанное звено представляет собой С 2 алкилен. Еще более предпочтительно R5 и R6 независимо выбраны из водорода и C1-3 алкила. Наиболее предпочтительно R5 и R6 представляют собой водород. Предпочтительно R7 и R8 независимо выбраны из водорода и С 1-6 алкила, причем указанный алкил возможно замещен фенилом. Более предпочтительно R7 и R8 независимо выбраны из водорода и C1-6 алкила. Еще более предпочтительно R7 и R8 независимо выбраны из водорода и С 1-3 алкила. Даже еще более предпочтительно R7 и R8 независимо выбраны из водорода и СН 3. Наиболее предпочтительно R7 и R8 представляют собой водород. Предпочтительно R9 и R10 независимо выбраны из водорода, C(NH)NH2 и C1-6 алкила; или где R10 и 4R могут быть соединены с образованием звена, где указанное звено представляет собой С 2-3 алкилен. Более предпочтительно R9 и R10 независимо выбраны из водорода и C1-3 алкила; или где R10 и R4 могут быть соединены с образованием звена, где указанное звено представляет собой С 2-3 алкилен. Еще более предпочтительно R9 и R10 независимо выбраны из водорода и C1-3 алкила. Наиболее предпочтительно R9 и R10 представляют собой водород. Предпочтительно R11 и R12 независимо выбраны из водорода и C1-3 алкила. Более предпочтительно R11 и R12 независимо выбраны из водорода и СН 3. Х предпочтительно представляет собой СН.n наиболее предпочтительно равно 0.-5 005532 Арил предпочтительно представляет собой фенил, возможно замещенный 1-3 группами, выбранными из R11, галогено, OR11, NR11R12, CO2R11, NHSO2R11, CN или галогеноалкила. Наиболее предпочтительно арил представляет собой фенил. Предпочтительно ароматический гетероцикл определен как 5-6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, S и N, причем указанная гетероциклическая группа возможно замещена 1-3 группами, выбранными из: OR11, NR11R12, CO2R11, NR11CO2R12, R11,галогено, CN, галогеноалкила, О(галогеноалкил), S(O)pR11, OC(O)R11, NR11SO2R12, SO2NR11R12,C(O)NR11R12. Более предпочтительно ароматический гетероцикл определен как 5-6-членное кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, S и N, причем указанная гетероциклическая группа возможно замещена 1-3 группами, выбранными из OR11, NR11R12, CO2R11, NR11CO2R12,R11, галогено, CN, галогеноалкила, О(галогеноалкил), S(O)pR11, OC(O)R11, NR11SO2R12, SO2NR11R12,C(O)NR11R12. Наиболее предпочтительно ароматический гетероцикл определен как 5-6-членное кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, S и N. Предпочтительно гетероцикл определен как 3-8-членное кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, S и N, причем указанное кольцо является насыщенным или частично насыщенным, причем указанная гетероциклическая группа возможно замещена 1-3 группами, выбранными из OR11, NR11R12, CO2R11, NR11CO2R12, R11, галогено, CN, галогеноалкила,О(галогеноалкил), S(O)pR11, OC(O)R11, NR11SO2R12, SO2NR11R12, C(O)NR11R12. Более предпочтительно гетероцикл определен как 5-6-членное кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из O, S и N, причем указанное кольцо является насыщенным или частично насыщенным, причем указанная гетероциклическая группа возможно замещена 13 группами, выбранными из OR11, NR11R12, CO2R11, NR11CO2R12, R11, галогено, CN, галогеноалкила,О(галогеноалкил), S(O)pR11, OC(O)R11, NR11SO2R12, SO2NR11R12, C(O)NR11R12. Наиболее предпочтительно гетероцикл определен как 5-6-членное кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, S и N, причем указанное кольцо является насыщенным или частично насыщенным. Предпочтительные соединения по настоящему изобретению включают в себя(2S)-2-[(2-аминоэтил)амино]-3-(1-н-изопентил-1H-имидазол-4-ил)пропановая кислота (пример 30). Особенно предпочтительной является (+)-(2S)-5-амино-2-[(1-н-пропил-1 Н-имидазол-4-ил)метил] пентановая кислота (пример 7). Настоящее изобретение также включает в себя соединения формулы (XXIII) и (XXIV) где R1, R3, R5, R6, R7, R8 и R10 являются такими, как описано выше, R4 представляет собой водород, n равно 0, Х представляет собой СН, и R9 является таким, как описано выше, или представляет собой подходящую защитную группу азота. Подходящие защитные группы азота включают в себя карбаматы, в частности, группы ВОС и бензил. Эти соединения особенно полезны в качестве промежуточных соединений в синтезе соединений формулы (I). Далее в изобретении предложены способы получения соединений по данному изобретению, которые описаны ниже, а также в разделе примеры и подготовительные примеры. Специалисту в данной области техники будет понятно, что соединения по данному изобретению можно получить иными способами, чем описаны здесь, с помощью адаптации описанных здесь способов и/или адаптации множества способов, известных в данной области техники. Следует понимать, что способы синтетического превращения, конкретно упомянутые здесь, можно осуществлять в различных разнообразных последовательностях так, чтобы желаемые вещества можно было эффективно собрать. Специалист-химик будет проявлять свое умение и навыки, чтобы найти наиболее эффективную последовательность реакций для синтеза данного целевого вещества.-6 005532 Специалисту в данной области техники будет очевидно, что чувствительные функциональные группы может быть необходимо защитить и удалить защиту в процессе синтеза вещества по данному изобретению. Этого можно достичь с помощью общепринятых методик, например, как описано в Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wutz, John Wiley and Sons Inc, 1991. Соединения формулы (I) можно получить путем осуществления взаимодействия соединения формулы (II) где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и Х являются такими, как описано выше, R9, R10 являются такими, как описано выше, дополнительно одна группа или обе группы могут представлять собой подходящую защитную группу азота, а R13 представляет собой подходящую защитную группу кислорода, с подходящим реагентом для удаления указанной защитной группы кислорода. Подходящие защитные группы кислорода включают в себя аллильные группы и алкильные группы,причем указанные алкильные группы возможно замещены арильными группами. Подходящие реагенты и условия для удаления указанных групп хорошо известны специалистам в данной области техники и могут включать в себя гидролиз и гидрогенизацию. В тех случаях, когда R9 и/или R10 представляет собой защитную группу азота, может быть необходимо удалить указанную защитную группу азота после взаимодействия (II) с подходящим реагентом для удаления указанной защитной группы кислорода. Подходящие защитные группы азота хорошо известны специалистам в данной области техники, как и подходящие условия для их удаления. Соединения формулы (II), где R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R13 и Х являются такими, как описано выше, и R2 представляет собой водород, можно получить из соединений формулы (V) и (VI) в соответствии со следующей реакционной схемой Соединения формулы (IV) могут быть образованы с помощью стадии (а) способа путем реакцииWadsworth-Emmons между соединениями формулы (V) и (VI). Эту реакцию можно проводить в стан-7 005532 дартных условиях, таких как описано в Оrg. Synth. Coll. Vol., 1988, 6, 358 и 1993, 8, 265. Подходящие условия включают в себя образование фосфонатного аниона с подходящим основанием, таким как NaH,при 0 С, затем взаимодействие с 1 экв. соответствующего альдегида при комнатной температуре в течение 18 ч. Подходящим растворителем может быть тетрагидрофуран. Соединения формулы (II) могут быть образованы с помощью стадии (б) способа, гидрогенизации. Эту реакцию можно проводить способом, таким как каталитическая гидрогенизация, например 10% Pd/C при 4 атмосферах в спиртовом растворителе (метаноле или этаноле) при температуре от комнатной температуры до 60 С в течение периода от 4 до 72 ч; либо восстановлением активированным гидридом металла, например 30 экв. NaBH4, 1,5-2,5 экв. CuCI, в метаноле при комнатной температуре в течение 2 ч. Этот процесс можно также проводить с получением асимметрической гидрогенизации алкеновой связи. Такие способы хорошо известны специалистам в данной области техники и они обсуждаются в Asymmetric Synthetic Methodology chapter 9, Eds D. Ager and M. East, CRC Press, 1996, ISBN: 0-8493-8492-9. Соединения формулы (V) имеются в продаже либо их можно получить с помощью ряда описанных в литературе способов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Сделана ссылка на подготовительные примеры, описанные здесь, а также на G. Shapiro et al., Heterocycles, 1995, 41, 215;L.A. Reiter, J. Org. Chem., 1987, 52, 2714; B.H. Lipshutz et al., Tetrahedron Lett., 1986, 27, 4095; F. AIdebbagh et al., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 7937; и S.M. Abdelaal, J. Het. Chem. 1995, 32, 903. Соединения формулы (VI), где R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R13 являются такими, как описано выше, и Х представляет собой СН, можно получить в соответствии со следующей реакционной схемой Соединения формулы (VI) можно получить из соединений формулы (VII) и (VIII), где Y представляет собой галогено, в условиях стадии (в) процесса, реакции алкилирования. Эту реакцию можно проводить в стандартных условиях, типично 1 экв. (VII) обрабатывают 1,1 экв. NaH, а затем осуществляют взаимодействие с (VIII), 18-краун-6 (каталитическое количество) при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч. Соединения формулы (VI), где R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R13 являются такими, как описано выше, R4 представляет собой подходящую защитную группу азота, и Х представляет собой N, можно получить,используя реакционную схему, описанную выше. Соединения формулы (I) можно также получить путем обработки соединения формулы (III) в условиях реакции гидролиза лактама. Подходящие условия включают в себя условия стадии (г) процесса,гидролиза лактама. Эту реакцию можно проводить в стандартных условиях, типично в щелочных условиях, например водный LiOH в тетрагидрофуране, при комнатной температуре в течение 4-18 ч. Соединения формулы (III), где R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R13, Х и Z являются такими, как описано выше, и R2 представляет собой водород, можно получить с помощью следующего процесса: Соединения формулы (IX) можно получить путем осуществления взаимодействия соединений формулы (V) и (X) в условиях стадии (а) процесса, описанных выше. Соединения формулы (III) можно получить путем осуществления взаимодействия соединений формулы (IX) в условиях стадии (б) процесса,описанных выше. Соединения формулы (X), где R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R13 являются такими, как описано выше,при условии, что R9 и R10 могут не быть связанными, а Х представляет собой СН, можно получить из соединения формулы (XI), где Y представляет собой галогено, в соответствии со следующей реакционной схемой: Соединения формулы (X) можно получить из соединений формулы (XI) в условиях стадии (в) процесса, описанных выше. Соединения формулы (II), где R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R10 и R13 являются такими, как описано выше, R9 является таким, как описано выше, или представляет собой подходящую защитную группу азота,Х представляет собой N, и R6 представляет собой водород, можно получить из соединений формулы(XII) и (XIII) в соответствии со следующей реакционной схемой:-9 005532 Соединения формулы (II) можно получить путем осуществления взаимодействия соединений формулы (XII) и (XIII) в условиях стадии (д) процесса, реакции гидроалкилирования, проводимой в стандартных условиях, известных специалистам в данной области техники. В подходящие условия следует включать взаимодействие (XII) и (XIII) в присутствии ацетата натрия и цианоборгидрида натрия. Соединения формулы (II), где R9 представляет собой Н, можно получить из соединений формулы(II), где R9 представляет собой подходящую защитную группу азота, с помощью возможной стадии (к) процесса, удаления защитной группы азота; подходящие условия для удаления защитных групп азота Р 1 описаны в Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wutz, Wileylnterscience (1991). Подходящие условия включают в себя удаление защитной группы ВОС: 6 н. водная соляная кислота при температуре от комнатной температуры до температуры флегмообразования в течение периода времени от 1 до 3 ч; удаление защитной группы бензил: восстановление растворенным металлом, например Na, жидкий NН 3, -78 С. Соединения формулы (XIII) имеются в продаже либо их можно получить способами, хорошо известными специалисту в данной области техники. Приведенные выше соединения формулы (XII) имеются в продаже. Альтернативно, когда R1, R3, R4 13 и R являются такими, как описано выше, a R2 представляет собой водород, их можно получить путем,описанным в Helv. Chim. Acta, 1994, 77, 1395, либо как описано ниже. Соединения формулы (XII) можно получить путем осуществления взаимодействия соединений формулы (V) и (XIV) в условиях стадии (а) процесса, описанных выше. Соединения формулы (ХIIа) можно получить путем осуществления взаимодействия соединений формулы (XIII) в условиях стадии (б) процесса, описанных выше. Если необходимо соединение формулы (XII), где R4 не представляет собой водород, тогда соединения формулы (XII) можно получить путем осуществления взаимодействия соединений формулы (ХIIа) в условиях стадии (д) процесса, описанных выше. Соединения формулы (ХIIа), где R1, R2 и R3 являются такими, как описано выше, при условии, что 2R и R3 не связаны, а R13 представляет собой метил, можно также асимметрично получить из соединения формулы (XVI), где Y представляет собой галогено, в соответствии со следующей реакционной схемой: Соединения формулы (XV) можно получить путем осуществления взаимодействия соединений формулы (XVII) и (XVI) в условиях стадии (е) процесса, реакции асимметрического алкилирования Шоллькопфа, включающей в себя взаимодействие галогенида с подходящим депротонированным хиральным вспомогательным веществом Шоллькопфа (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1981, 20, 798). Подходящими условиями являются обработка вспомогательного вещества Шоллькопфа в тетрагидрофуране при -78 С BuLi (бутиллитием) с последующим добавлением (XVI), а затем 24 ч при комнатной температуре. Соединения формулы (ХIIа) можно получить путем осуществления взаимодействия соединений формулы (XV) в условиях стадии (ж) процесса, реакции гидролиза, описанной в Angew. Chem. Int. Ed.Engl., 1981, 20, 798. Подходящими условиями являются 5 экв. 0,25 н. водной соляной кислоты при комнатной температуре в течение 2 ч. Соединения формулы (XII) можно получить способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, либо как описано в примерах. Следует отметить, что соединения формулы (XII) и промежуточные соединения для них, где R1 не представляет собой Н, можно получить путем реакции сочетания соединений формулы (XII) и промежуточных соединений для них, где R1 представляет собой Н, с соответствующим реагентом, содержащим R1, где R1 является таким, как описано выше. Соединения формулы (II), где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R13 являются такими, как описано выше, а Х представляет собой азот, можно также получить из соединений формулы (XIX) и (XVIII),где Y представляет собой галогено, способом, описанным в следующей реакционной схеме: Соединения формулы (II) можно получить путем осуществления взаимодействия соединений формулы (XVIII) и (XIX) в условиях стадии (з) процесса, реакции алкилирования, подвергая взаимодействию избыток амина с галогенидом. Подходящими условиями являются 6 экв. (XIX) и 1 экв. (XVIII) в ацетонитриле при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем 18 ч при температуре флегмообразования.-11 005532 Соединения формулы (XIX) можно получить с помощью ряда описанных в литературе путей, хорошо известных специалисту в данной области техники, а также они имеются в продаже. Соединения формулы (XX), где R1, R2, R3 и R13 являются такими, как описано выше, при условии,что R2 и R3 не связаны, можно получить способом, описанным в следующей реакционной схеме: Соединения формулы (XX) можно получить путем осуществления взаимодействия соединений формулы (ХIIа) в условиях стадии (и) процесса, реакции диазотирования/галогенирования, включающей в себя превращение группы амино в группу диазо с последующим взаимодействием с подходящим галогенидом, типично in situ. Подходящими условиями являются обработка 1 экв. амина 3,3 экв. NaNO2 в смеси концентрированная соляная кислота:вода (30:5) при -5 С, затем 17 ч при комнатной температуре. Соединения формул (IA) и (IB), где R1, R3, R5, R6, R7 и R8 являются такими, как описано выше, R2,4R и R10 представляют собой водород, R9 является таким, как описано выше, или представляет собой подходящую защитную группу азота, n равно 0, и Х представляет собой СН, можно получить из соединений формулы (XXIII) как Е, так и Z изомеров, в соответствии со следующей схемой: Соединения формулы (XXII) можно получить из соединений формулы (XXIII) в условиях стадии(б) процесса, как описано выше. Подходящие защитные группы азота включают в себя карбаматы, в ча-12 005532 стности, группы ВОС и бензил. Стадию (б) процесса можно также проводить асимметрично, используя методики, известные специалистам в данной области техники. Соединения формулы (XXI) можно получить из соединений формулы (XXII) в условиях стадии (г) процесса, реакции гидролиза лактама, которую можно проводить в кислых или щелочных условиях, как подходит. Соединения формул (IА) и (IВ) можно получить из соединений формулы (XXI) в условиях стадии(й) процесса, разделения энантиомеров, с последующей возможной стадией (к) процесса, удалением защитной группы азота, когда R9 представляет собой защитную группу азота. На стадии (й) процесса индивидуальные энантиомеры соединения формул (IА) или (IВ) можно получить с помощью разделения, как например с помощью ВЭЖХ соответствующего рацемата, используя подходящий хиральный носитель, либо с помощью фракционной кристаллизации диастереоизомерных солей, образованных путем осуществления взаимодействия соответствующего рацемата с подходящими оптически активными кислотой или основанием, как подходит. Здесь сделана ссылка на Enantiomers,Racemates and Resolutions J. Jacques and A. Collet, published by Wiley, NY, 1981; и Handbook of ChiralChemicals chapter 8, Eds D. Ager and M. Dekker, ISBN: 0-8247-1058-4. Соединения формул (IA) или (IB), где R9 представляет собой Н, можно получить из соединений формул (IA) или (IB), где R9 представляет собой подходящую защитную группу азота, с помощью возможной стадии (к) процесса, удаления защитной группы азота; подходящие условия для удаления защитных групп азота R9 описаны в Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, T.W. Greene andP.G.M. Wutz, Wiley-lnterscience (1991). Подходящие условия включают в себя удаление защитной группы ВОС: 6 н. водная соляная кислота при температуре от комнатной температуры до температуры флегмообразования в течение периода времени от 1 до 3 ч; удаление защитной группы бензил: восстановление растворенным металлом, например Na, жидкий NН 3, -78 С. Соединения формул (IА) и (IВ), где R1, R3, R5, R6, R7, R8 и Х являются такими, как описано выше, и 2 4R , R и R10 представляют собой водород, а R9 является таким, как описано выше, или представляет собой подходящую защитную группу азота, можно также получить асимметрично из соединений формулы(XXIII), где (XXIII) представляет собой либо Е, либо Z изомер, в соответствии с реакционной схемой,представленной ниже. Соединения формулы (XXIV) можно получить из соединений формулы (XXIII) в условиях стадии(г) процесса, как описано выше. Соединения формулы (IА) или (IВ) можно получить из соединений формулы (XXIV) в условиях стадий (б) процесса, гидрогенизации, (и), разделения энантиомеров, и, возможно, (к), удаления защитной группы азота Р 1, когда R9 представляет собой защитную группу азота. Стадии (б), (и) и (к) процесса описаны выше. В альтернативном воплощении соединения формулы (IA), где R1, R3, R5, R6, R7, R8, R10 и Х являются такими, как описано выше, R2 и R4 представляют собой водород, а R9 является таким, как описано выше, или может представлять собой подходящую защитную группу азота, можно также получить-13 005532 асимметрично из соединений формулы (XXIV), где (XXIV) представляет собой либо Е, либо Z изомер, в соответствии с реакционной схемой, представленной ниже. Соединения формул (IA) или (IB) можно получить из соединений формулы (XXIV) в условиях стадий (и) процесса, асимметричной гидрогенизации, (й), разделения энантиомеров, и, возможно, (к), удаления защитной группы азота, когда R9 представляет собой защитную группу азота. Стадия (й) процесса не обязательна и зависит от степени энантиомерной селективности, полученной на стадии (и). Стадию (й) процесса можно также проводить in situ во время стадии (и) процесса. Стадии (й) и (к) процесса описаны выше и дополнительно проиллюстрированы в примерах. Способы, используемые для проведения стадии (и) процесса, хорошо известны специалистам в данной области техники и они обсуждаются в Asymmetric Synthetic Methodology chapter 9, Eds D. Agerand M. East, CRC Press, 1996, ISBN: 0-8493-8492-9, а также они дополнительно проиллюстрированы в примерах. Соединения формулы (XXIII), где R1, R3, R5, R6, R7, R8 и Х являются такими, как описано выше, а R9 является таким, как описано выше, или представляет собой подходящую защитную группу азота, можно получить из соединений формулы (V) и (XXVI) в соответствии с реакционной схемой, представленной ниже. Соединения формулы (XXV) можно получить из соединений формулы (V) и (XXVI) в условиях стадии (м) процесса, реакции альдольного типа. Подходящие условия для такой реакции хорошо известны специалисту в данной области техники. Здесь также сделана ссылка на Advanced Organic Chemistry(4th Edition) by Jerry March, John Wiley and Sons Inc. Соединения формулы (XXIII) можно получить из соединений формулы (XXV) в условиях стадии(н) процесса, реакции элиминирования. (XXV) можно обработать таким образом, чтобы удалить гидро-14 005532 ксигруппу непосредственно в реакции дегидратации, либо ее можно удалить, сначала превратив в хорошую уходящую группу, такую как группа тозилат или мезилат. Соединения формулы (XXII), где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и Х являются такими, как описано выше, R9 является таким, как описано выше, или представляет собой защитную группу азота, а n равно 0,можно также получить из соединений формулы (XXX) и (XXVI) в соответствии со схемой, представленной ниже. Соединения формулы (XXXI) можно получить из соединений формулы (XXVI) и формулы (XXX),где R3 является таким, как описано выше, а Р 2 представляет собой подходящую защитную группу азота, в условиях стадии (м) процесса, как описано выше. Соединения формулы (XXXII) можно получить из соединений формулы (XXXI) в условиях стадииR является таким, как описано выше, или представляет собой защитную группу азота, n равно 0, а R1 представляет собой водород, можно получить из соединений формулы (XXXII) в условиях стадии (б) процесса с последующей стадией (к) процесса, обе из которых описаны выше. Соединения формулы (XXII), где R1 не представляет собой водород, можно получить из соединений формулы (XXIIa) в условиях стадии (с) процесса, реакции сочетания. Подходящие условия включают в себя условия, описанные в стадиях (з) или (п) процесса, в отношении реакций алкилирования, а также реакций арилирования, хорошо известных специалисту в данной области техники. Подходящие условия алкилирования могут включать в себя 1,5 экв. основания (например Сs2 СО 3) и 1,25 экв. алкилирующего агента (например R1Br) в ДМФ при 70 С в течение 3 ч. Подходящие условия арилирования могут включать в себя 2 экв. R1-B(OH)2, 1,5 экв. катализатора ацетата Сu (II), 2 экв. пиридина в ДХМ в течение 2 суток в потоке сжатого воздуха. (Р.Y.S. Lam et al.,Tetrahedron Lett.39, 2941; 1998). Соединения формулы (I), где R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9 и R10 являются такими, как описано выше,4R представляет собой водород, а Х представляет собой азот, при условии, что один из R9 и R10 не пред-15 005532 ставляет собой водород, а R1 присоединен к атому N имидазола, можно получить из соединений формулы (XXIX) в соответствии с реакционной схемой, представленной ниже. Соединения формулы (XXVIII) можно получить из соединений формулы (XXIX), где R4 представляет собой водород, и один из R9 или R10 не представляет собой водород, с помощью стадии (о) процесса,реакции карбонилирования. Эту реакцию можно проводить в стандартных условиях, таких как описаны в Tetrahedron 1996, 52, 5363. Подходящие условия включают в себя взаимодействие 1 экв. (XXIX) с 1 экв. карбонилдиимидазола в N,N-диметилформамиде при 60 С в течение 17 ч. Соединения формулы (XXVII) можно получить из соединений формулы (XXVIII) с помощью стадии (п) процесса, реакции алкилирования. Эту реакцию можно проводить в стандартных условиях, например путем осуществления взаимодействия (XXVIII) с алкилирующим агентом, таким как алкилгалогенид, возможно в присутствии катализатора, в подходящем растворителе. Подходящие условия вклю-16 005532 чают в себя обработку 1 экв. (XXVIII) 2-мя экв. R1-Cl в ацетонитриле при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч. Соединения формулы (I) можно получить из соединений формулы (XXVII) в условиях стадии (р) процесса, реакции гидролитического удаления защиты. Исходное вещество обрабатывают водным раствором кислоты, предпочтительно соляной или серной кислоты. Соединения формулы (XXIX) можно получить способами, описанными в данном документе, где R1 присутствует вместо водорода. Все приведенные выше реакции и получения новых исходных веществ, используемых в вышеописанных способах, являются общепринятыми, и подходящие реагенты и условия реакций для их осуществления или получения, а также методики выделения желаемых продуктов хорошо известны специалистам в данной области техники со ссылкой на предшествующие литературные источники и приведенные здесь примеры и подготовительные примеры. В настоящем изобретении предложены соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства для применения в качестве лекарства. Далее в изобретении предложено применение ингибитора TAFIa в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения состояния, выбранного из тромбоза, атеросклероза, спаек, кожного рубцевания, рака, фиброзных состояний, воспалительных заболеваний и таких состояний, при которых полезно поддержание или повышение уровней брадикинина в организме. Предпочтительно ингибитор TAFIa представляет собой соединение формулы (I), как оно описано здесь. Соответственно, в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) либо его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или пролекарства в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения состояния, выбранного из тромбоза, атеросклероза, спаек, кожного рубцевания,рака, фиброзных состояний, воспалительных заболеваний и таких состояний, при которых полезно поддержание или повышение уровней брадикинина в организме. Соответственно, в изобретении предложен способ лечения или предупреждения тромбоза, атеросклероза, спаек, кожного рубцевания, рака, фиброзных состояний, воспалительных заболеваний и таких состояний, при которых полезно поддержание или повышение уровней брадикинина в организме, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество ингибитора TAFIa и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств. Предпочтительно ингибитор TAFIa представляет собой соединение формулы (I), как оно описано здесь. Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ лечения или предупреждения тромбоза, атеросклероза, спаек, кожного рубцевания, рака, фиброзных состояний, воспалительных заболеваний и таких состояний, при которых полезно поддержание или повышение уровней брадикинина в организме, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей сольватов и пролекарств. Тромботические состояния находятся среди наиболее распространенных причин смерти в развитом мире. Имеется большое разнообразие антитромботических агентов, доступных для лечения таких состояний. Большинство агентов действуют посредством уменьшения образования тромба. Все эти агенты ассоциированы в различной степени с неблагоприятными геморрагическими побочными эффектами. Соответственно, пациентам, которых лечат данным способом, будет необходим регулярный мониторинг,чтобы избежать неблагоприятных эффектов в виде кровотечений. Существует необходимость в антитромботических агентах, которые являются эффективными, но не вызывают кровотечений. Однако, это кажется невозможным, учитывая свойственное противоречие между прекращением образования сгустка для предупреждения тромботического заболевания и возможностью образования сгустка для предупреждения геморрагии у пациента. Неожиданным является то, что эта проблема решена с помощью соединений по настоящему изобретению, которые представляют собой класс ингибиторов TAFIa. Большинство общепринятых терапий действует таким образом, чтобы ингибировать свертывание или активацию тромбоцитов. ИнгибиторыTAFIa действуют посредством усиления фибринолиза и, следовательно, скорости, с которой растворяется сгусток. Они обладают эффектом сдвига равновесия между свертыванием и фибринолизом в пользу фибринолиза. Большинство клинически значимых тромбов являются подострыми, то есть они образуются медленно с течением времени. Эффект сдвига равновесия в пользу фибринолиза является таким, что эти сгустки растворяются прежде, чем они становятся клинически значимыми. В случае сосудистого повреждения равновесие сдвигается обратно в пользу свертывания. Первичные ответы организма, представляющие собой вазоконстрикцию и агглютинацию тромбоцитов, остаются ненарушенными в результате применения ингибиторов TAFIa. Затем организм быстро активирует каскад свертывания. Эффектом этого является временный сдвиг равновесия в направлении свертывания, что дает возможность образования гемостатической пробки с использованием фибрина. Как только сосудистое повреждение заживает, организм вернется к своему равновесию до повреждения. В настоящем изобретении также предложено применение ингибиторов TAFIa в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения тромбоза, в частности инфаркта миокарда, тромбоза глубоких вен, удара, юношеского удара, заболевания периферических сосудов, стенокардии и других форм острых-17 005532 коронарных синдромов, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, сепсиса, эмболии легких,эмболических осложнений, вторичных при сердечных аритмиях, и предупреждения сердечнососудистых осложнений после хирургического вмешательства. Предпочтительно указанный ингибиторTAFIa должен иметь Ки менее чем 20 мкМ при использовании описанного ниже анализа. Предпочтительно указанный ингибитор TAFIa должен обладать избирательностью в отношении TAFIa по сравнению с карбоксипептидазой N 50:1, предпочтительно 1000:1, при использовании описанного ниже анализа. Предпочтительно указанные ингибиторы TAFIa являются не пептидными. Предпочтительно ингибитор TAFIa представляет собой соединение формулы (I), как оно описано здесь. Соответственно, в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) в изготовлении лекарства для лечения тромботического состояния, выбранного из инфаркта миокарда, тромбоза глубоких вен, удара, юношеского удара, ишемического инсульта, тромбоза сосудов головного мозга, эмболии сосудов головного мозга, заболевания периферических сосудов, стенокардии и других форм острых коронарных синдромов, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, сепсиса, эмболии легких, эмболических осложнений, вторичных при сердечных аритмиях, и предупреждения сердечнососудистых осложнений после хирургической реваскуляризации или хирургического вмешательства. В изобретении также предложен способ лечения или предупреждения тромбоза, в частности инфаркта миокарда, тромбоза глубоких вен, удара, юношеского удара, ишемического инсульта, тромбоза сосудов головного мозга, эмболии сосудов головного мозга, заболевания периферических сосудов, стенокардии и других форм острых коронарных синдромов, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, сепсиса, эмболии легких, эмболических осложнений, вторичных при сердечных аритмиях, и предупреждения сердечно-сосудистых осложнений после хирургического вмешательства, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств. Субъекты с тромботическими состояниями, которые подходят для лечения по настоящему изобретению, включают в себя тех, которые имеют состояния, ассоциированные с гиперкоагулируемостью. В эти состояния следует включать, хотя не ограничивать ими: мутацию фактора V, дефицит антитромбинаIII, дефициты белка С и белка S, истинную полицитемию, кофактор гепарина 11, а также субъектов, проявляющих гипергомоцистеинемию или гомоцистеинурию. Настоящее изобретение также включает в себя в качестве тромботического показания улучшение функции органа, наблюдаемое после трансплантации, посредством снижения свертывания крови и сохранения таким образом его функции. Сердечно-сосудистые осложнения после хирургического вмешательства включают в себя состояния, такие как рестеноз или реокклюзия после вмешательств, таких как чрескожная внутрипросветная коронарная ангиопластика, трансплантация, введение стента, операция коронарного шунтирования или любые другие формы хирургической реваскуляризации или хирургического вмешательства. В настоящем изобретении диссеминированное внутрисосудистое свертывание включает в себя все состояния, являющиеся результатом внутрисосудистой активации процесса свертывания. Это состояние может возникать остро в результате высвобождения веществ-прокоагулянтов (например, неотложное родовспоможение, укус змеи, злокачественное развитие травмы размозжения), в результате аномального контакта крови (например, инфекции, ожоги, искусственное кровообращение, трансплантаты) либо в результате образования прокоагулянтов в крови (трансфузионные реакции, лейкемия); или хронически(например, токсемия, злокачественная гипертензия, тяжелый цирроз печени). Тромбоз глубоких вен также включает в себя состояние, которое известно как синдром экономического класса, когда сгустки образуются у субъектов, вынужденных выдерживать стесненные положения в течение периода времени, такие как сидение в тесных креслах экономического класса в самолете. В настоящем изобретении также предложено применение ингибиторов TAFIa и/или ингибиторовTAFI в качестве покрытия внутрисосудистых устройств, таких как постоянные катетеры для диализа,искусственные сердечные клапаны или артериальные стенты; и в качестве покрытия на аппаратах искусственного кровообращения, таких как диализные аппараты сердце, легкое и почка, для предупреждения тромбоза, в частности инфаркта миокарда, тромбоза глубоких вен, удара, юношеского удара, ишемического инсульта, тромбоза сосудов головного мозга, эмболии сосудов головного мозга, заболевания периферических сосудов, стенокардии и других форм острых коронарных синдромов, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, сепсиса, эмболии легких, эмболических осложнений, вторичных при сердечных аритмиях, и предупреждения сердечно-сосудистых осложнений, таких как рестеноз после хирургического вмешательства, такого как чрескожная внутрипросветная коронарная ангиопластика,трансплантация, введение стента, операция коронарного шунтирования или любые другие формы хирургической реваскуляризации или хирургического вмешательства. Особенно предпочтительными в качестве покрытия являются соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства. Соответственно, в настоящем изобретении предложено применение ингибиторов TAFIa и/или ингибиторов TAFI в качестве покрытия на внутрисосудистых устройствах.-18 005532 Далее в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) в качестве покрытия на внутрисосудистых устройствах. В изобретение включены внутрисосудистые устройства, внутрисосудистая часть которых покрыта ингибитором TAFIa и/или ингибитором TAFI, и аппараты искусственного кровообращения, такие как диализные аппараты сердце, легкое и почка, где часть, вступающая в контакт с кровью субъектов, покрыта ингибитором TAFIa и/или ингибитором TAFI. Особенно предпочтительными являются те внутрисосудистые устройства или аппараты искусственного кровообращения, которые покрыты соединениями формулы (I) и их фармацевтически приемлемыми солями, сольватами и пролекарствами. Предпочтительно указанный ингибитор TAFIa должен иметь Kи менее чем 20 мкМ при использовании описанного ниже анализа. Предпочтительно указанный ингибитор TAFIa должен обладать избирательностью в отношении TAFIa по сравнению с карбоксипептидазой N 50:1, предпочтительно 1000:1, при использовании описанного ниже анализа. Предпочтительно указанные ингибиторы TAFIa являются не пептидными. Соответственно, в настоящем изобретении предложено внутрисосудистое устройство, покрытое ингибитором TAFIa. Далее в настоящем изобретении предложено внутрисосудистое устройство, покрытое соединением формулы (I). Соединения по настоящему изобретению тестировали в модели коронарной артериальной реперфузии, используя способ, подобный описанному W.E. Rote et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 1994, 23, 203, и обнаружили, что они являются эффективными. Ингибиторы TAFIa также полезны при лечении атеросклероза. Атеросклероз представляет собой распространенное состояние у субъектов, страдающих заболеванием периферических сосудов, инсулинорезистентностью, а также группой состояний, обычно называемых синдром X. Синдром Х представляет собой термин, часто используемый по отношению к группе взаимосвязанных заболеваний вместе. Первая стадия синдрома Х состоит в инсулинорезистентности, аномальных уровнях холестерина и триглицеридов, ожирении и гипертензии. Любое из этих состояний можно использовать для диагностики начала синдрома X. Затем это заболевание может прогрессировать в отношении одного состояния, что приводит к развитию другого состояния в этой группе. Например, инсулинорезистентность связана с высокими уровнями липидов, гипертензией и ожирением. Затем это заболевание развивается каскадным путем с развитием каждого дополнительного состояния, повышая риск развития более серьезных заболеваний. Это заболевание может прогрессировать до развития диабета, заболевания почек и заболевания сердца. Эти заболевания могут привести к удару, инфаркту миокарда и органной недостаточности. Общепринятое лечение ишемии миокарда при клинически стабильной коронарной артериальной болезни преимущественно предполагает снижение сердечной нагрузки и усиление кровообращения. Такие подходы очевидно уменьшают ишемию миокарда, повышая таким образом качество жизни. Однако эти стратегии обладают малым влиянием на патогенез коронарного атеросклероза, который является хроническим процессом постоянной реконструкции сосудистого дерева в ответ на различную степень сосудистого повреждения. Роль образования тромба в патофизиологии стабильной стенокардии в настоящее время подчеркнута несколькими независимыми группами. Образование неокклюзивных тромбов не только ограничивает кровообращение, но вследствие неполного эндогенного лизиса они могут встраиваться в артериальную стенку в виде затвердевшего вещества бляшки, усиливая атеросклеротический процесс. Длительное введение ингибитора TAFIa предупреждает образование тромбов и, следовательно, обеспечивает безопасное и эффективное лечение, которое облегчает симптомы стенокардии. Если тромбы отсутствуют, они не могут встраиваться в артериальную стенку, и, следовательно, ингибитор TAFIa ослабляет прогрессирование заболевания. В настоящем изобретении также предложено применение соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения атеросклероза. В изобретении также предложен способ лечения или предупреждения атеросклероза, при котором пациенту, нуждающемуся в лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей и пролекарств. Далее в изобретении также предложено применение ингибитора TAFIa в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения атеросклероза. Предпочтительно указанный ингибитор TAFIa должен иметь Ки менее чем 20 мкМ при использовании описанного ниже анализа. Предпочтительно указанный ингибитор TAFIa должен обладать избирательностью в отношении TAFIa по сравнению с карбоксипептидазой N 50:1, предпочтительно 1000:1, при использовании описанного ниже анализа. Предпочтительно указанные ингибиторы TAFIa являются не пептидными. Считается, что атеросклероз включает в себя как первичную, так и вторичную коронарную артериальную болезнь, при которой атеросклероз ограничивает кровоснабжение сердца. Первичное предупреждение коронарной артериальной болезни означает предупреждение возникновения ишемических осложнений, таких как инфаркт миокарда, у пациентов, не имеющих случаев коронарной артериальной болезни, но тех, которые имеют один или более чем один фактор риска. Вторичное предупреждение ко-19 005532 ронарной артериальной болезни означает предупреждение ишемических осложнений у пациентов с установленной коронарной артериальной болезнью, таких как пациенты, у которых ранее был инфаркт миокарда. Ингибиторы TAFIa также эффективны при ингибировании развития и прогрессирования опухоли. Метастаз представляет собой сложный и многофакторный процесс, который еще не полностью понятен. Соответственно, хотя нежелательно быть связанными какой-либо теорией, полагают, что на нескольких уровнях патологии рака вовлечена гемостатическая система, в том числе реваскуляризация, распространение клеток из первичной опухоли, проникновение в кровоток, прилипание к стенке сосуда и рост в метастатическом участке. Считается, что эффективность ингибиторов TAFIa является результатом их способности уменьшать отложение фибрина вокруг солидных опухолей и посредством этого ингибировать вышеуказанные процессы. В настоящем изобретении также предложено применение соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения рака. В данном изобретении также предложен способ лечения или предупреждения рака, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств. Далее в изобретении также предложено применение ингибитора TAFIa в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения рака. Предпочтительно указанный ингибитор TAFIa должен иметь Ки менее чем 20 мкМ при использовании описанного ниже анализа. Предпочтительно указанный ингибиторTAFIa должен обладать избирательностью в отношении TAFIa по сравнению с карбоксипептидазойN50:1, предпочтительно 1000:1, при использовании описанного ниже анализа. Предпочтительно указанные ингибиторы TAFIa являются не пептидными. Ингибиторы TAFIa также эффективны при предупреждении образования спаек в организме. Большинство хирургических процедур и физическая травма приводят к кровотечению в полость между тканями. Затем кровь, которая собирается в этих местах, свертывается, образуя обогащенные фибрином тромбы. Эти тромбы образуют мостики в разрывах между соседними тканями и действуют в качестве очагов аккумуляции воспалительных клеток и фибробластов. Проникающие фибробласты составляют обогащенный коллагеном внеклеточный матрикс, который усиливает слипание тканей, образуя прочную связь, которая затем может ограничивать движение. Спайки характеризуются в соответствии с их локализацией и могут быть результатом любой операции, например операции брюшной полости, ортопедической, неврологической, сердечно-сосудистой и офтальмологической. Такие неуместные слипания тканей после операции или травмы представляют собой важную проблему, которая может привести к различным последствиям, например к тупым и острым болям, приступам резкой боли, местному воспалению, ограничению подвижности, боли, непроходимости кишечника и иногда в самых тяжелых случаях к смерти. В случае гинекологической операции результатом может быть бесплодие. Кроме того, сгустки,образующие обогащенные фибрином тромбы, вовлечены в кожное рубцевание и рестеноз. Не связываясь какой-либо теорией, полагают, что образование спаек может усилиться вследствие недостаточности фибринолиза, приводящей к усиленному и поддерживаемому образованию сгустка. Лечение ингибитором TAFIa до и после хирургического вмешательства может усилить фибринолиз обогащенных фибрином тромбов и, следовательно, ингибировать образование, разрастание, стабилизацию тромбов и таким образом ингибировать образование спаек. Ингибитор TAFIa, даваемый либо системно,либо местно в виде местного нанесения, как можно видеть, является полезным при ряде хирургических процедур. Кроме того, можно видеть, что введение ингибитора TAFIa лечит спайки, являющиеся результатом других форм нехирургической физической травмы, если она вызвала внутреннее кровотечение. Примеры такой травмы могут включать в себя спортивные травмы или какие-либо иные, приводящие к разрыву, порезу, гематоме или уплотнению на теле. В настоящем изобретении также предложено применение соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения спаек или кожного рубцевания. В изобретении также предложен способ лечения или предупреждения спаек или кожного рубцевания, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств. Далее в изобретении также предложено применение ингибитора TAFIa в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения спаек или кожного рубцевания. Предпочтительно указанный ингибитор TAFIa должен иметь Ки менее чем 20 мкМ при использовании описанного ниже анализа. Предпочтительно указанный ингибитор TAFIa должен обладать избирательностью в отношении TAFIa по сравнению с карбоксипептидазой N 50:1, предпочтительно 1000:1, при использовании описанного ниже анализа. Предпочтительно указанные ингибиторы TAFIa являются не пептидными.TAFIa связывается с брадикинином и разрушает его (Tan et al. Biochemistry 1995, 34, 5811). Существует много состояний, о которых известно, что при них полезно поддержание или повышение уровней брадикинина. Соответственно, в настоящем изобретении также предложено применение соединений-20 005532 формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения состояний, при которых полезно поддержание или повышение уровней брадикинина. В данном изобретении также предложен способ лечения или предупреждения состояний, при которых полезно поддержание или повышение уровней брадикинина, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств. Известные состояния, при которых полезно поддержание или повышение уровней брадикинина,включают в себя заболевания, такие как гипертензия, стенокардия, сердечная недостаточность, легочная гипертензия, почечная недостаточность и органная недостаточность. Ингибиторы TAFIa эффективны при лечении любого состояния, при котором фиброз является способствующим фактором. Соответственно, в настоящем изобретении также предложено применение ингибиторов TAFIa в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения фиброзного заболевания. Предпочтительно указанный ингибитор TAFIa должен иметь Ки менее чем 20 мкМ при использовании описанного ниже анализа. Предпочтительно указанный ингибитор TAFIa должен обладать избирательностью в отношении TAFIa по сравнению с карбоксипептидазой N 50:1, предпочтительно 1000:1, при использовании описанного ниже анализа. Предпочтительно указанные ингибиторы TAFIa являются не пептидными. Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства. Подходящие фиброзные состояния включают в себя кистозный фиброз, легочные фиброзные заболевания, например хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), респираторный дистресссиндром взрослых (РДСВ), фиброзно-мышечную дисплазию, фиброзную болезнь легких и отложения фибрина в глазу во время офтальмологической операции. Соответственно, в настоящем изобретении также предложено применение соединения формулы (I),как оно описано здесь, в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения фиброзного состояния, выбранного из кистозного фиброза, легочных фиброзных заболеваний, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), фиброзно-мышечной дисплазии, фиброзной болезни легких и отложений фибрина в глазу во время офтальмологической операции. В данном изобретении также предложен способ лечения или предупреждения фиброзного состояния, выбранного из кистозного фиброза, легочных фиброзных заболеваний, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), фиброзно-мышечной дисплазии, фиброзной болезни легких и отложений фибрина в глазу во время офтальмологической операции, при котором пациенту, нуждающемуся в лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств. Ингибиторы TAFIa эффективны при лечении воспаления. Соответственно, в настоящем изобретении также предложено применение ингибиторов TAFIa в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения воспаления. Предпочтительно указанный ингибитор TAFIa должен иметь Ки менее чем 20 мкМ при использовании описанного ниже анализа. Предпочтительно указанный ингибитор TAFIa должен обладать избирательностью в отношении TAFIa по сравнению с карбоксипептидазой N 50:1,предпочтительно 1000:1, при использовании описанного ниже анализа. Предпочтительно указанные ингибиторы TAFIa являются не пептидными. Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства. В частности, данное изобретение можно применять для лечения или предупреждения воспалительных заболеваний, таких как астма, артрит, эндометриоз, воспалительные кишечные заболевания, псориаз и атопический дерматит, а также нейродегенеративных заболеваний, таких как болезни Альцгеймера и Паркинсона. Соответственно, в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств в изготовлении лекарства для лечения воспалительного заболевания, выбранного из астмы, артрита, эндометриоза, воспалительных кишечных заболеваний, псориаза и атопического дерматита, а также нейродегенеративных заболеваний, болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. В данном изобретении также предложен способ лечения или предупреждения воспалительного заболевания, выбранного из астмы, артрита, эндометриоза, воспалительных кишечных заболеваний, псориаза и атопического дерматита, а также нейродегенеративных заболеваний, болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона, при котором пациенту, нуждающемуся в лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей и пролекарств. Следует понимать, что все приведенные здесь ссылки на лечение включают в себя целебное, паллиативное и профилактическое лечение. Соединения по настоящему изобретению тестировали, используя следующий анализ. Для определения степени ингибирования TAFIa, соединения инкубировали с активированным TAFI, и количествен-21 005532 ное значение ингибирования выражали в виде значения Ки. Данный анализ выполнен на основе анализа,описанного в Boffa et al., J. Biol. Chem., 1998, 273, 2127. Анализ на ингибирование TAFIa 1) Активация TAFI. Человеческий TAFI (рекомбинантный или очищенный) активировали инкубацией 20 мкл исходного концентрированного раствора (360 мкг/мл) с 10 мкл человеческого тромбина (10NIH ед./мл), 10 мкл кроличьего тромбомодулина (30 мкг/мл), 6 мкл хлорида кальция (50 мМ) в 50 мкл 20 мМ буфера HEPES (N[2-гидроксиэтил]пиперазин-N-[2-этансульфоновая кислота]), содержащего 150 мМ хлорида натрия и 0,01% Твин 80 (полиоксиэтилен-сорбитан моноолеат), рН 7,6, в течение 20 мин при 22 С. В конце периода инкубации тромбин нейтрализовали добавлением 10 мкл РРАСК (D-Phe-Pro-Arg-хлорметилкетон)(100 нМ). Раствор TAFIa хранили на льду в течение 5 мин и, наконец, разбавляли 175 мкл буфераHEPES. 2) Определение Ки (TAFIa). Вычисленная Ки. Делали ряд разведений тестируемого соединения в воде. К 20 мкл каждого разведения добавляли 150 мкл буфера HEPES и 10 мкл TAFIa, а затем их предварительно инкубировали в течение 15 мин при 24 С. Затем к каждому разведению добавляли 20 мкл фурилакрилоил-аланил-лизин (FAAL) в стандартной концентрации. Превращение субстрата измеряли по считыванию поглощения реакционной смеси при 330 нм каждые 15 с в течение 30 мин. Реакцию проводили при 24 С, и образцы перемешивали в течение 3 с перед каждым считыванием поглощения. Затем строили график % ингибирования против концентрации тестируемого соединения, на основании которого вычисляли значение ИК 50. Затем можно вычислить значение Ки, используя уравнениеCheng-Prusoff. В каждом случае для проверки точности результатов использовали два контроля, отрицательный и положительный. Для первого контроля анализ проводили, как описано выше, но с 20 мкл воды вместо разведения тестируемого соединения. Этот контроль показывал минимальное ингибирование. Для второго контроля анализ проводили, как описано выше, но с эффективным количеством неспецифичного ингибитора карбоксипептидазы вместо разведения тестируемого соединения. Этот контроль показывал максимальное ингибирование. Если эти два контроля не демонстрировали минимальное и максимальное ингибирование, соответственно, тогда эти результаты отбрасывали и тестируемое соединение анализировали повторно. Используя вышеописанный анализ, обнаружили, что соединения по настоящему изобретению являются сильнодействующими и избирательными ингибиторами TAFIa. Все соединения имели значение Ки менее чем 20 мкМ. Конкретные значения Ки некоторых соединений подробно приведены ниже:(пример 45), Ки=197 нМ. Определили также избирательность соединений по настоящему изобретению по отношению кTAFIa по сравнению с карбоксипептидазой N. Это сделали с помощью вычисления Ки соединений по настоящему изобретению для карбоксипептидазы N с последующим сравнением этих значений с Ки дляTAFIa. Эту Ки вычислили, используя анализ для вычисления Ки TAFIa, но заменяя 10 мкл человеческой карбоксипептидазы N на 10 мкл TAFIa. Соединения по настоящему изобретению проявляют строгую избирательность по отношению кTAFIa по сравнению с карбоксипептидазой N порядка 50:1. Соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами TAFIa, полезность которых основана на предотвращении взаимодействия между образующимся тромбом и TAFIa. Обнаружено, что соединения по настоящему изобретению также способны связываться с молекулой TAFI в сайте, вовлеченном во взаимодействие между TAFIa и образующимся сгустком. Применение ингибиторов TAFIa, как описано выше с точки зрения объема и полезности, включает в себя такие ингибиторы TAFIa, которые связываются с TAFI. Соединения формулы (I) можно также вводить вместе с другими антитромботическими агентами,включая антитромбоцитарньге агенты, антикоагулянты и профибринолитики. Подходящие антитромботические агенты включают в себя аспирин, Plavix, тиклопидин, варфарин (Coumarin), нефракционированный гепарин, гирудин (Lepirudm), стрептокиназу, урокиназу, рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (tPA), дипиридамол, Reopro, Aggrastat и Integrilin. Соединения формулы (I) можно также вводить вместе с гипотензивными агентами и с агентами для лечения дислипидемии, такими как статины, например Lipitor. Следующие подходящие классы лекарств для совместного введения включают в себя ингибиторы фактора Х и антиаритмические агенты, такие как амиодарон или дигоксин.-22 005532 В настоящем изобретении предложено применение ингибитора TAFIa в изготовлении лекарства в комбинации с антитромботическим агентом для лечения тромбоза. В настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I), как оно описано выше,в изготовлении лекарства в комбинации с антитромботическим агентом для лечения тромбоза. В предпочтительном воплощении этот антитромботический агент представляет собой профибринолитик. В более предпочтительном воплощении этот антитромботический агент представляет собой рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (tPA). В настоящем изобретении предложен способ лечения или предупреждения тромбоза, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество ингибитораTAFIa в комбинации с антитромботическим агентом. В настоящем изобретении также предложен способ лечения или предупреждения тромбоза, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств в комбинации с профибринолитиком. В предпочтительном воплощении антитромботический агент представляет собой профибринолитик. В более предпочтительном воплощении антитромботический агент представляет собой рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (tPA). В настоящем изобретении предложен набор, содержащий а) композицию, содержащую соединение формулы (I), как оно описано здесь, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель; б) композицию, содержащую антитромботический агент и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель; и в) контейнер. Компоненты данного набора можно вводить по отдельности, одновременно или последовательно. Способность ингибитора TAFIa, применяемого в сочетании с антитромботическим агентом, к лизису тромбов исследовали, используя хирургические методики, подобные описанным в J. Cardiovasc. Pharmacol. 1994 Feb; 23 (2) 194-202 и 203-211. Исследование выполнено с использованием 4 групп (8 собак/группа):(4) предварительное лечение аспирином/ингибитор TAFIa. Методика Предварительное лечение аспирином составляло 325 мг в сутки в течение 3 суток. ИнгибиторTAFIa (соединение примера 7) давали в ударной дозе с последующей непрерывной инфузией с целью достижения стабильного состояния со свободной концентрацией в плазме 4000 нМ (220 х ИК 50 для TAFIa, in vitro). Через 30 мин после начала инфузии носителя или соединения в просвет левой огибающей коронарной артерии (LCX, left circumflex coronary arthery подавали электрический ток, чтобы вызвать повреждение эндотелия и стимулировать продуцирование тромба. Тромбам давали сформироваться в течение 1 ч, после чего пытались лизировать тромб и вызвать реперфузию сосуда с использованием tPA. Давали суммарно 4 болюсные инъекции tPA (каждая 0,45 мг/кг, внутривенно) последовательно с интервалами 15 мин. Затем в течение следующих 2 ч проводили мониторинг кровотока через коронарную артерию, чтобы оценить проходимость сосуда. Измеряли время на окклюзию сосуда и реперфузию и анализировали количество и качество кровотока после реперфузии сосуда. Кроме того, также оценивали влияние лечения на операционное кровотечение, время активируемого свертывания, кожное кровотечение и агрегацию тромбоцитов. Результаты Данные описаны на нижеприведенной фигуре. Из фигуры видно, что 1) Один TPA превосходит комбинацию tPA и аспирина. 2) Комбинация ингибитора TAFIa и tPA значительно лучше, чем один tPA. 3) Улучшение коронарного кровотока, вызванное ингибитором TAFIa, поддерживалось в течение всего периода реперфузии (165 мин) при значительно большем токе по сравнению с соответствующими контролями. Примечательно, что ингибитор TAFIa значительно увеличивал долю животных, у которых ток составлял 75% от исходного уровня в конце протокола. В конце эксперимента только 2/8 собак в группе без предварительного лечения/носитель и 1/8 собак в группе предварительного лечения аспирином/носитель имели раскрытое состояние сосуда. В противоположность этому, поврежденные сосуды находились в раскрытом состоянии у 8/8 собак в группе лечения ингибитором TAFIa. 4) Не было никакого воздействия какого-либо из лечений на операционное кровотечение, время кожного кровотечения, время активируемого свертывания или индуцированной ADP агрегации тромбоцитов ни до, ни после лечения tPA.-23 005532 Комбинацию (4) здесь не учитывали. В настоящем изобретении предложена композиция, содержащая соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель. Соединения формулы (I) можно вводить отдельно, но, как правило, их вводят в смеси с подходящим фармацевтическим эксципиентом, разбавителем или носителем, выбранным с учетом предназначенного пути введения и стандартной фармацевтической практики. Например, соединения формулы (I) можно вводить перорально, трансбуккально или сублингвально в форме таблеток, капсул, овул, эликсиров, растворов или суспензий, которые могут содержать корригенты или красящие агенты, для применений немедленного, пролонгированного, модифицированного,длительного, импульсного или регулируемого высвобождения. Такие таблетки могут содержать эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция и глицин, разрыхлители, такие как крахмал (предпочтительно кукурузный, картофельный или тапиоковый крахмал), крахмальный гликолят натрия, кроскармелоза натрия и некоторые комплексные силикаты, и связывающие агенты для грануляции, такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, можно включать смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, глицерилбехенат и тальк. Твердые композиции подобного типа можно также использовать в качестве наполнителей в желатиновых капсулах. Предпочтительные эксципиенты в этом отношении включают в себя лактозу, крахмал, целлюлозу, молочный сахар или полиэтиленгликоли высокой молекулярной массы. Для водных суспензий и/или эликсиров соединения формулы (I) можно комбинировать с различными подсластителями или корригентами, красящим веществом или красителями, с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами и с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль и глицерин, а также их комбинации. Соединения формулы (I) можно также вводить в форме жидкости или суспензии, которыми заполнены мягкие или твердые желатиновые капсулы. Такие капсулы, как правило, изготовляют из желатина,глицерина, воды и сорбита. Твердые капсулы отличаются от мягких капсул содержанием меньшего количества воды и, следовательно, имеют соответственно более твердую оболочку. Дополнительные эксципиенты, подходящие для использования в таких капсулах, включают в себя пропиленгликоль, этанол,воду, глицерин и пищевые жиры. Соединения формулы (I) можно также вводить парентерально, например внутривенно, внутриартериально, внутрибрюшинно, внутриоболочечно, интравентрикулярно, интрауретрально, интрастернально,интракраниально, внутримышечно или подкожно, либо их можно вводить с помощью инфузионных методик. Для такого парентерального введения их лучше всего применять в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например достаточное количество солей или глюкозы, чтобы сделать этот раствор изотоническим с кровью. Водные растворы следует подходящим образом забуферить (предпочтительно до рН от 3 до 9), если необходимо. Приготовление подходящих парентеральных препаратов в стерильных условиях легко осуществляют с помощью стандартных фармацевтических методик, хорошо известных специалистам в данной области техники. Соединения формулы (I) можно также вводить интраназально или путем ингаляции и их удобно доставлять в форме сухого порошкового ингалятора или в виде распыляемого аэрозоля из находящегося под давлением контейнера, насоса, распылителя или небулайзера с использованием или без использования подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, гидрофторалкана, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA 134A) или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA 227 ЕА), диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае находящегося под давлением аэрозоля единицу дозировки можно установить путем обеспечения клапана для доставки отмеренного количества. Находящийся под давлением контейнер, насос, распылитель или небулайзер может содержать раствор или суспензию активного соединения, например, при использовании смеси этанола и пропеллента в качестве растворителя, который может дополнительно содержать смазывающий агент, например сорбитан триолеат. В содержимое капсул и картриджей (изготовленных, например, из желатина) для применения в ингаляторе или инсуффляторе можно включать порошкообразнуюсмесь соединения формулы (I) и подходящую порошкообразную основу, такую как лактоза или крахмал. Альтернативно, соединения формулы (I) можно вводить в форме суппозитория или пессария либо их можно наносить местным путем в форме геля, гидрогеля, лосьона, раствора, крема, мази или опудривающего средства. Соединения формулы (I) можно также наносить на кожу или вводить чрескожным путем, например, с помощью применения кожного пластыря. Их также можно вводить легочным или ректальным путями. Их можно также вводить глазным путем. Для глазного применения соединения можно включать в препараты в виде тонко измельченных суспензий в изотоническом стерильном физиологическом растворе с отрегулированным значением рН или, предпочтительно, в виде растворов в изотоническом стерильном физиологическом растворе с отрегулированным значением рН, возможно, в комбинации с консер-24 005532 вантом, таким как хлорид бензилалкония. Альтернативно, их можно включать в препарат в виде мази,такой как вазелин. Для местного применения соединения формулы (I) можно включать в препараты в виде подходящей мази, содержащей активное соединение, суспендированное или растворенное, например, в смеси с одним или более чем одним из следующего: минерального масла, жидкого вазелина, белого вазелина,пропиленгликоля, соединения полиоксиэтилен-полиоксипропилен, эмульгирующего воска и воды. Альтернативно, их можно включать в препараты в виде подходящего лосьона или крема в суспендированном или растворенном виде, например, в смеси одного или более чем одного из следующего: минерального масла, моностеарата сорбитана, полиэтиленгликоля, жидкого парафина, полисорбата 60, воска цетиловых эфиров, цетеарилового спирта, 2-октилдодеканола, бензилового спирта и воды. Соединения формулы (I) можно также применять в комбинации с циклодекстрином. Известно, что циклодекстрины образуют комплексы включения с молекулами лекарства и комплексы без включения. Образование комплекса лекарство - циклодекстрин может модифицировать свойство растворимости,скорости растворения, биодоступности и/или стабильности молекулы лекарства. Комплексы лекарство циклодекстрин, как правило, полезны для большинства лекарственных форм и путей введения. В качестве альтернативы непосредственному образованию комплекса с лекарством циклодекстрин можно использовать в виде вспомогательной добавки, например в качестве носителя, разбавителя или солюбилизирующего агента. Наиболее широко используют альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, и соответствующие примеры описаны в WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 и WO-A-98/55148. Далее изобретение проиллюстрировано с помощью следующих не ограничивающих примеров. Точки плавления определены на аппарате для определения точек плавления Gallenkamp с использованием стеклянных капиллярных трубок и являются не скорректированными. Если не указано иначе, все реакции осуществляли в атмосфере азота, используя имеющиеся в продаже безводные растворители. 0,88 Аммиак относится к имеющемуся в продаже водному раствору аммиака с относительной плотностью примерно 0,88. Тонкослойную хроматографию осуществляли на предварительно покрытых силикагелевых пластинах со стеклянной подложкой Merck (60 F254), а колоночную хроматографию на силикагеле осуществляли, используя силикагель 40-63 мкм (Merck silica gel 60). Ионообменную хроматографию проводили, используя конкретную ионообменную смолу, которую предварительно промывали деионизированной водой. Протонные спектры ЯМР измеряли на спектрометре Varian Inova 300, Varian Inova 400 или Varian Mercury 400 в конкретных растворителях. В спектрах ЯМР указаны только обмениваемые протоны, которые появлялись отдельно от пиков растворителя. Масс-спектр низкого разрешения записывали либо на Fisons Trio 1000, используя положительную ионизацию термораспылением, либо на Finnigan Navigator, используя положительную или отрицательную ионизацию электрораспылением. Массспектр высокого разрешения записывали на Bruker Apex II FT-MS, используя положительную ионизацию электрораспылением. Органический элементарный анализ проводили с помощью Exeter Analytical UK.Ltd., Uxbridge, Middlesex. Оптические вращения определяли при 25 С, используя поляриметр PerkinElmer 341, используя конкретные растворители и концентрации. Соединения из примеров, обозначенные как оптические изомеры (+) или (-), определяли на основании направления оптического вращения при определении в деионизированной воде. Сокращения и определенияArbocel фильтрующий агент от J. RettenmaierSohne, GermanyBiotage хроматографию проводили, используя картридж силикагеля Flash 75 от Biotage, UKBOC группа тpeт-бутилоксикарбонил вr широкий с концентрация, используемая для измерений оптического вращения в г на 100 млDegussa 10% мас./мас. палладий на активированном углероде,101 CompanyDOWEX ионообменная смола от Aldrich Chemical Company ее энантиомерный избытокLRMS масс-спектроскопия низкого разрешения (положительная развертка ионизации электрораспылением или термораспылением) электрораспылением) мультиплет пик масс-спектра высокопористый полимер СНР 20 Р 75-150 мкм от Mitsubishi Chemical Corporation квартет фактор удерживания на ТСХ синглет картридж силикагеля С 18 с обращенной фазой, Waters Corporation триплет тонкослойная хроматография химический сдвиг Смесь эфира из подготовительного примера 1 (150 мг, 0,25 ммоль) в диоксане (2 мл) и водного гидроксида натрия (2 мл, 2 н.) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Осторожно добавляли водный раствор соляной кислоты (6 мл, 6 н.), и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Охлажденную смесь очищали ионообменной колоночной хроматографией(DOWEX 50WX8-200), используя градиент элюции деионизированная вода:0,88 аммиак (от 100:0 до 97:3). Продукт растирали с метанолом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 28 мг, выход 57%. 1 Смесь эфира из подготовительного примера 2 (85 мг, 0,17 ммоль) в диоксане (1 мл) и водного гидроксида натрия (1 мл, 2 н.) перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. ТСХ анализ показал наличие остаточного исходного материала, поэтому эту реакционную смесь нагревали при 70 С в течение 3 ч. К охлажденному раствору добавляли водную соляную кислоту (2 мл, 6 н.), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. ТСХ анализ показал остаточный исходный материал, поэтому эту реакционную смесь перемешивали при 70 С в течение следующих 2 ч. Охлажденную смесь экстрагировали гексаном, и остаточный водный раствор очищали ионообменной колоночной хроматографией (DOWEX 50WX8-200), элюируя градиентом растворителя деионизированная вода:0,88 аммиак (от 100:0 до 97:3). Продукт растворяли в минимальном объеме деионизированной воды и лиофилизировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде смолы, 18 мг, выход 43%. 1 Смесь защищенного амина из подготовительного примера 3 (17 мг, 0,05 ммоль) в водной соляной кислоте (2 мл, 6 н.) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Этот раствор непосредственно очищали ионообменной хроматографией (DOWEX 50WX8-200), элюируя градиентом растворителя деионизированная вода:0,88 аммиак (от 100:0 до 97:3), с получением соединения, указанного в заголовке, 7 мг, выход 55%. Смесь эфира из подготовительного примера 6 (185 мг, 0,35 ммоль) в диоксане (6 мл) и водного гидроксида натрия (6 мл, 2 н.) перемешивали при 50 С в течение 3 ч. Осторожно добавляли водную соляную кислоту (12 мл, 6 н.), и эту реакционную смесь перемешивали при 70 С в течение следующих 18 ч. Охлажденную смесь промывали эфиром, и водный раствор очищали ионообменной хроматографией(DOWEX 50WX8-200), элюируя градиентом растворителя деионизированная вода:0,88 аммиак (от 100:0 до 95:5). Продукт подвергали азеотропной перегонке с эфиром и высушивали в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатого твердого вещества, 45 мг, выход 51%. 1 Соединение, указанное в заголовке, получили с выходом 35% из эфира из подготовительного примера 7, следуя методике, аналогичной описанной в примере 4. 1 Смесь защищенного амина из подготовительного примера 9 (1,01 г, 2,97 ммоль) в водной соляной кислоте (15 мл, 6 н.) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Этот раствор непосредственно очищали ионообменной хроматографией (DOWEX 50WX8-200), элюируя градиентом растворителя деионизированная вода:0,88 аммиак (от 100:0 до 97:3), с получением соединения, указанного в заголовке, 680 мг, выход 94%. 1 Моногидрат гидроксида лития (1,1 г, 28 ммоль) и воду (28 мл) добавляли к раствору лактама из подготовительного примера 11 (3 г, 9,33 ммоль) в тетрагидрофуране (45 мл), и эту реакционную смесь-27 005532 перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Этот раствор нейтрализовали, используя водную соляную кислоту (6 н.), затем добавляли дополнительное количество кислоты (15 мл, 6 н.), и этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Эту смесь непосредственно очищали ионообменной хроматографией (DOWEX 50WX8-200), элюируя градиентом растворителя деионизированная вода:0,88 аммиак (от 100:0 до 97:3), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества, 2,1 г, выход 94%. Это твердое вещество хорошо растирали с ацетоном, супернатант удаляли, и остаточное твердое вещество высушивали в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества. 1[]D=-5,0 (с 0,10, этанол). Альтернативный способ для примера 7. Суспензию соли хинидина из подготовительного примера 110 (19 г, 28,6 ммоль) в воде (95 мл) доводили до рН 10, используя 5 н. раствор гидроксида натрия, и эту смесь экстрагировали дихлорметаном(1 х 40 мл, 2 х 20 мл). Остаточную водную суспензию подкисляли, используя 5 н. соляную кислоту, до рН 0,5, и этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Этот раствор очищали на колонке с ионообменной смолой Dowex HCR-S (40 г), используя градиент элюции вода:0,88 аммиак(от 100:0 до 97:3). Полученную в результате пену суспендировали с ацетоном (20 мл), твердое вещество фильтровали и высушивали в вакууме при 40 С с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 4,6 г, выход 68%. 1 Смесь защищенного амина из подготовительного примера 12 (85 мг, 0,14 ммоль) в водном гидроксиде натрия (1 мл, 2 н.) и диоксане (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. ТСХ анализ показал остаточный исходный материал, поэтому добавляли дополнительное количество водного гидроксида натрия (1 мл, 2 н.), и эту реакционную смесь перемешивали при 50 С в течение 18 ч. Эту смесь охлаждали и обрабатывали водной соляной кислотой (5 мл, 6 н.). Затем этот раствор перемешивали при 80 С в течение 18 ч, охлаждали до комнатной температуры, добавляли гексан, и эту смесь перемешивали в течение часа. Слои разделяли, и водную фазу непосредственно очищали ионообменной хроматографией (DOWEX 50WX8-200), элюируя градиентом растворителя деионизированная вода:0,88 аммиак (от 100:0 до 97:3), с получением соединения, указанного в заголовке, 20 мг, выход 73%. 1 Соединение, указанное в заголовке, получили с выходом 96% из защищенного амина из подготовительного примера 13, следуя методике, описанной в примере 8. Смесь защищенного амина из подготовительного примера 14 (108 мг, 0,23 ммоль) в водной соляной кислоте (1,5 мл, 6 н.) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Охлажденный раствор непосредственно очищали ионообменной хроматографией (DOWEX 50WX8-200),элюируя градиентом растворителя деионизированная вода:0,88 аммиак (от 100:0 до 96:4), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 30 мг, выход 55%. 1 Трифторуксусную кислоту (17 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору продукта из подготовительного примера 16 (2,58 г, 8,2 ммоль) в смеси метанол:вода (27 мл:14 мл). Эта реакция была слабо экзотермической с выделением газа диоксида углерода. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, и растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении с получением бесцветного масла, которое высушивали в вакууме в течение ночи. Полученное в результате масло обрабатывали водным раствором гидроксида натрия (1 н.), пока значение рН раствора не достигло рН=8. Добавляли дополнительную порцию водного раствора гидроксида натрия (1 н., 30 мл), и этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Этот раствор концентрировали при пониженном давлении до 10 мл и очищали ионообменной хроматографией (DOWEX 50WX8-200), элюируя градиентом растворителя деионизированная вода:0,88 аммиак (от 100:0 до 97:3). Растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении с получением желтого масла, которое растворяли в деионизированной воде (15 мл) и лиофилизировали в течение ночи с получением пены. Этот материал растворяли в смеси деионизированная вода:метанол (95:5) и дополнительно очищали, используя хроматографию на MCIgel (55 г), элюируя градиентом растворителя деионизированная вода:метанол (95:5), с получением соединения, указанного в заголовке, 1,13 г, выход 69%. 1 Соединение, указанное в заголовке, получили из продукта подготовительного примера 17, используя методику, описанную для примера 11. 1 Трифторуксусную кислоту (0,5 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору продукта из подготовительного примера 18 (105 мг, 0,34 ммоль) в смеси метанол:вода (2 мл:1 мл), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении, и остаток обрабатывали водным раствором гидроксида натрия (1 н.), пока значение рН раствора не достигло рН=7. Добавляли дополнительную порцию водного раствора гидроксида натрия(1 н., 5 мл), и этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Затем этот реакционный раствор подвергали ионообменной хроматографии (DOWEX 50WX8-200), элюируя смесью деионизированная вода:0,88 аммиак (97:3). Растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении с получением белого твердого остатка. Этот материал растворяли в смеси деионизированная вода:метанол (95:5) и дополнительно очищали, используя хроматографию на MCI gel, элюируя смесью деионизированная вода:метанол (95:5), с получением соединения, указанного в заголовке, 4 мг, выход 6%. 1 Продукт из подготовительного примера 19 (200 мг, 0,45 ммоль) обрабатывали водной соляной кислотой (6 н., 4 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении, и остаток очищали ионообменной хроматографией (DOWEX 50WX8-200), элюируя градиентом элюции деионизированная вода:0,88 аммиак (от 100:0 до 97:3). Затем выделенный материал лиофилизировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде пены,62 мг, выход 69%. 1 Трифторуксусную кислоту добавляли по каплям к перемешиваемому раствору продукта из подготовительного примера 21 (91 мг, 0,26 ммоль) в дихлорметане (1 мл), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч в атмосфере азота. Затем растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении, и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Полученный в результате материал растворяли в водном растворе гидроксида натрия (5 мл, 2 н.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Затем этот раствор очищали ионообменной хроматографией (DOWEX 50WX8-200), элюируя градиентом растворителя деионизированная вода:0,88 аммиак (от 100:0 до 95:5), с получением соединения, указанного в заголовке, 37,3 мг, выход 62%. 1 Трифторуксусную кислоту добавляли по каплям к перемешиваемому раствору продукта из подготовительного примера 22 (167 мг, 0,49 ммоль) в дихлорметане (1 мл), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч в атмосфере азота. Растворитель удаляли выпариванием при по-30