Тартратная соль производного тиазолидиндиона

Номер патента: 5408

Опубликовано: 24.02.2005

Авторы: Хо Тим Чиен Тинг, Крейг Эндрю Саймон

Есть еще 2 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение DL-тартратная соль 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или ее сольват.

2. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что имеет:

(i) инфракрасный спектр, по существу соответствующий фиг. 1;

(ii) спектр комбинационного рассеяния, по существу соответствующий фиг. 2;

(iii) порошковую рентгенограмму (ПР), по существу соответствующую представленной в табл. 1 или на фиг. 3; или

(iv) 13C ЯМР спектр в твердом состоянии, по существу соответствующий фиг. 4.

3. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что имеет две или более характеристики из:

(i) инфракрасного спектра, по существу соответствующего фиг. 1; и

(ii) спектра комбинационного рассеяния, по существу соответствующего фиг. 2; и

(iii) порошковой рентгенограммы (ПР), по существу соответствующей представленной в табл. 1 или на фиг. 3; и

(iv) 13C ЯМР спектра в твердом состоянии, по существу соответствующего фиг. 4.

4. Соединение по любому из пп.1-3 в очищенной форме.

5. Соединение по любому из пп.1-3 в твердой дозированной форме.

6. Соединение по любому из пп.1-3 в форме, подходящей для фармацевтической обработки в производственных процессах, которые требуют или при которых выделяется тепло, например измельчения; например сушки теплом, особенно сушки в псевдоожиженном слое или сушки распылением; например для обработки в горячем расплаве; например для стерилизации нагреванием, такой как стерилизация в автоклаве.

7. Соединение по любому из пп.1-3 в форме, прошедшей обработку в производственных процессах, которые требуют или при которых выделяется тепло, например в измельченной форме; например в высушенной теплом форме, особенно высушенной в псевдоожиженном слое форме или высушенной распылением форме, например в форме, обработанной в горячем расплаве; например в форме, стерилизованной нагреванием, такой как форма, стерилизованная в автоклаве.

8. Соединение по любому из пп.1-3 в фармацевтически приемлемой форме, имеющей хорошие свойства текучести.

9. Способ получения DL-Тартрата или его сольвата по п.1, отличающийся тем, что 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (соединение (I)) или его соль подвергают взаимодействию с источником иона DL тартрата в растворителе и затем, при необходимости, выделяют DL-Тартрат или его сольват.

10. Фармацевтическая композиция, включающая DL-тартрат 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель.

11. Соединение DL-тартрат 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его сольват для применения в качестве активного терапевтического вещества.

12. Применение DL-тартрата 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его сольвата для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных осложнений, связанных с ним.

 

Текст

Смотреть все

005408 Данное изобретение относится к новому лекарственному средству, способу получения лекарственного средства и к применению лекарственного средства в медицине. Заявка на европейский патент,публикации 0306228 относится к определенным производным тиазолидиндиона, которые описаны как имеющие гипогликемическое и гиполипидемическое действие. Соединение примера 30 ЕР 0306228 является 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дионом (далее обозначенное Соединение (I. В публикации международной заявки WO94/05659 описаны определенные соли соединений ЕР 0306228, одной из которых является тартратная соль. Предпочтительной солью в WO94/05659 является соль малеиновой кислоты. Было обнаружено, что соединение (I) образует новую тартратную соль (далее обозначенную DLТартрат). Неожиданно, кристаллическая структура DL-тартрата отличается от структуры как Dтартрата, так и L-тартрата или твердых смесей D- и L-тартратных солей. Новый DL-тартрат является стабильным кристаллическим продуктом с высокой температурой плавления, следовательно, он подходит для объемного получения и обработки. DL-тартрат подходит для фармацевтических процессов в крупном масштабе, особенно производственных процессов, которые требуют или при которых выделяется тепло, например, измельчение, сушка в псевдоожиженном слое, сушка распылением, обработка в горячем расплаве и стерилизация в автоклаве. DL-Тартрат также может быть получен эффективным, экономичным и воспроизводимым способом, особенно подходящим для крупномасштабного промышленного производства. Новый DL-тартрат также имеет полезные фармацевтические свойства и, в частности, показан для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных осложнений, связанных с ним. Следовательно, данное изобретение относится к DL-тартратной соли 5-[4-[2-(N-метил-N-(2 пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или ее сольвату.DL-Тартрат является монотартратной солью. Монотартратные соли также необязательно содержат другой одновалентный солеобразующий ион,такой как катион щелочного металла или аммония. В одном предпочтительном варианте DL-тартрат имеет инфракрасный спектр, по существу соответствующий фиг. 1. В другом предпочтительном варианте DL-тартрат имеет спектр комбинационного рассеяния (рамановский спектр), по существу соответствующий фиг. 2. В другом предпочтительном варианте, DL-тартрат имеет порошковую рентгенограмму (ПР), по существу соответствующую представленной в табл. 1 или на фиг. 3. В другом предпочтительном варианте DL-тартрат имеет 13 С ЯМР спектр в твердом состоянии, по существу соответствующий фиг. 4. В другом предпочтительном варианте DL-тартрат имеет температуру плавления в интервале от 190 до 195 С, такую как от 190 до 193 С, например 191,7 С. В предпочтительном варианте, данное изобретение относится к DL-тартратной соли 5-[4-[2-(Nметил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, характеризующейся тем, что имеет(i) инфракрасный спектр, по существу соответствующий фиг. 1; и(ii) спектр комбинационного рассеяния, по существу соответствующий фиг. 2; и(iii) порошковую рентгенограмму (ПР), по существу соответствующую представленной в табл. 1 или на фиг. 3; и(iv) 13C ЯМР спектр в твердом состоянии, по существу соответствующий фиг. 4. Данное изобретение включает DL-тартрат или его сольват, выделенный в чистой форме или в смеси с другими материалами. Таким образом, в одном аспекте представлен DL-тартрат или его сольват в выделенной форме. В другом аспекте представлен DL-тартрат или его сольват в очищенной форме. В еще одном аспекте представлен DL-тартрат или его сольват в кристаллической форме. Также, данное изобретение представляет DL-тартрат или его сольват в твердой фармацевтически приемлемой форме, такой как твердая дозированная форма, особенно предназначенная для перорального введения. Кроме того, данное изобретение представляет DL-тартрат или его сольват в фармацевтически приемлемой форме, особенно в объемной форме, причем такая форма особенно подходит для фармацевтической обработки, особенно для производственных процессов, которые требуют или при которых выделяется тепло, например, измельчения; например, сушки теплом, особенно сушки в псевдоожиженном слое или сушки распылением; например, для обработки в расплаве; например, для стерилизации нагреванием,такой как стерилизация в автоклаве. Далее, данное изобретение представляет DL-тартрат или его сольват в фармацевтически приемлемой форме, особенно в объемной форме, особенно в форме, прошедшей обработку в производственных процессах, которые требуют или при которых выделяется тепло, например, в измельченной форме; например, в высушенной теплом форме, особенно высушенной в псевдоожиженном слое форме или высу-1 005408 шенной распылением форме; например, в форме, обработанной в расплаве; например, в форме, стерилизованной нагреванием, такой как форма, стерилизованная в автоклаве. Подходящим сольватом является гидрат. Данное изобретение также представляет способ получения DL-тартрата или его сольвата, отличающийся тем, что 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (соединение (I или его соль, предпочтительно диспергированный или растворенный в подходящем растворителе, подвергают взаимодействию с источником иона DL-тартрата и затем, при необходимости, получают сольват полученного DL-тартрата; и выделяют DL-тартрат или его сольват. Подходящим растворителем в реакции является алканол, например, пропан-2-ол или углеводород,такой как толуол, кетон, такой как ацетон, сложный эфир, такой как этилацетат, простой эфир, такой как тетрагидрофуран, нитрил, такой как ацетонитрил, или галогенированный углеводород, такой как дихлорметан или вода, или органическая кислота, такая как уксусная кислота; или их смесь. Источником иона DL-тартрата является DL-винная кислота. DL-винную кислоту предпочтительно добавляют в виде твердого вещества или в растворе, например, в воде или в низшем спирте, таком как метанол, этанол или пропан-2-ол, или в смеси растворителей. Альтернативным источником иона DLтартрата является подходящим образом растворимая основная соль винной кислоты, например тартрат аммония или соль винной кислоты и амина, например этиламина или диэтиламина. Концентрация соединения (I) предпочтительно составляет от 2 до 25% мас./об., более предпочтительно в интервале от 5 до 20%. Концентрация раствора винной кислоты предпочтительно составляет от 4 до 40% мас./об. Обычно реакцию проводят при температуре окружающей среды или при повышенной температуре,например, при температуре кипения растворителя, хотя может быть использована любая подходящая температура, которая обеспечивает получение требуемого продукта. Сольваты, такие как гидраты, DL-тартрата получают обычными методами. Выделение требуемого соединения обычно включает кристаллизацию из подходящего растворителя или смеси растворителей, обычно растворителя реакции, обычно сопровождаемую охлаждением. Например, DL-тартрат может быть кристаллизован из спирта, такого как этанол, или кетона, такого как ацетон, или воды, или из их смеси. Улучшенный выход соли может быть получен выпариванием некоторого количества или всего растворителя или кристаллизацией при повышенной температуре с последующим контролируемым охлаждением, необязательно, постадийно. Для улучшения воспроизводимости формы продукта может быть использован тщательный контроль температуры осаждения. Кристаллизация также может быть инициирована внесением кристаллов DL-тартрата или его сольвата, но это не существенно. Если монотартратная соль содержит другой одновалентный солеобразующий ион, такой как катион щелочного металла или аммония, указанный ион может быть подходящим образом образован реакцией монотартратной соли с раствором выбранного одновалентного солеобразующего иона, например иона металла или аммония. Альтернативно, соединение (I) может быть обработано монотартратной солью указанного одновалентного солеобразующего иона. Соединение (I) получают известными методами, такими как методы, описанные в ЕР 0306228 иDL винная кислота является коммерчески доступным соединением. В данном описании термин Тначала обычно определяется дифференциальной сканирующей калориметрией и имеет значение, обычно принятое в данной области техники, например, указанное в Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications, Ford and Timmins, 1989, как температура, соответствующая точке пересечения базовой линии до перехода с экстраполированной передней гранью перехода. При использовании в данном описании термин профилактика состояний, связанных с сахарным диабетом включает лечение состояний, таких как резистентность к инсулину, ухудшенная переносимость глюкозы, гиперинсулинемия и диабет беременных. Сахарный диабет предпочтительно является сахарным диабетом II типа. Состояния, связанные с диабетом, включают гипергликемию и резистентность к инсулину и ожирение. Другие состояния, связанные с диабетом, включают гипертензию, сердечно-сосудистые заболевания, особенно, атеросклероз, определенные расстройства питания, в частности, регулирование аппетита и потребления пищи пациентами, страдающими расстройствами, связанными с недоеданием, такими как нервная анорексия, и расстройствами, связанными с перееданием, такими как ожирение и кинорексия. Другие состояния, связанные с диабетом, включают синдром поликистоза яичников и вызываемую приемом стероидов резистентность к инсулину. Осложнения состояний, связанных с сахарным диабетом, входящие в объем данного изобретения,включают заболевания почек, особенно заболевания почек, связанные с развитием диабета II типа, включая диабетическую нефропатию, гломерулонефрит, гломеросклероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз и конечную стадию заболевания почек.-2 005408 Как указано выше, соединение в соответствии с данным изобретением имеет полезные терапевтические свойства, следовательно, данное изобретение представляет DL-тартрат или его сольват для применения в качестве активного терапевтического вещества. Более конкретно, данное изобретение представляет DL-тартрат или его сольват для применения для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных осложнений, связанных с ним.DL-Тартрат или его сольват могут вводиться как таковой или, предпочтительно, в виде фармацевтической композиции, также включающей фармацевтически приемлемый носитель. Подходящие методы получения композиций с DL-тартратом или его сольватом обычно включают те, которые описаны для соединения (I) в указанных выше публикациях. Следовательно, данное изобретение также представляет фармацевтическую композицию, включающую DL-тартрат или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель.DL-Тартрат или его сольват обычно вводят в виде стандартной лекарственной формы. Активное соединение может вводиться любым подходящим способом, но обычно пероральным или парентеральным способом. Для такого применения соединение обычно применяют в виде фармацевтической композиции в сочетании с фармацевтическим носителем, разбавителем и/или наполнителем, хотя определенная форма композиции зависит от способа введения. Композиции получают смешиванием и адаптируют для перорального, парентерального или местного введения, как таковые они могут иметь форму таблеток, капсул, жидких пероральных препаративных форм, порошков, гранул, пастилок, жевательных пастилок, восстанавливаемых порошков, растворов или суспензий для инъекций и вливаний, суппозиториев и составов для чрескожного введения. Предпочтительны композиции для перорального введения, в частности, формованные композиции для перорального введения, так как они более удобны в использовании. Таблетки и капсулы для перорального введения обычно представлены в виде стандартной лекарственной формы и содержат обычные наполнители, такие как связующие агенты, наполнители, разбавители, таблетирующие агенты, смазывающие вещества, разрыхлители, красители, вкусовые добавки и увлажняющие агенты. Таблетки могут быть покрыты оболочками с использованием обычных методов, хорошо известных в данной области техники. Подходящие наполнители включают целлюлозу, маннит, лактозу и другие подобные агенты. Подходящие разрыхлители включают крахмал, поливинилпирролидон и производные крахмала, такие как натрийгликолят крахмала. Подходящие смазывающие вещества включают, например, стеарат магния. Подходящие фармацевтически приемлемые увлажняющие агенты включают лаурилсульфат натрия. Твердые композиции для перорального введения могут быть получены обычными методами смешивания, наполнения, таблетирования или подобными. Повторяющиеся операции смешивания могут быть использованы для распределения активного ингредиента в композиции, включающей большие количества наполнителей. Такие операции, конечно, являются обычными в данной области техники. Жидкие препаративные формы для перорального введения могут включать, например, водные или масляные суспензии, растворы, эмульсии, сиропы или эликсиры, или могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления водой или другими подходящими растворителями перед применением. Такие жидкие препаративные формы могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например, сорбит, сироп, метилцеллюлоза, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия или гидрированные пищевые жиры, эмульгирующие агенты, например, лецитин, моноолеат сорбита или аравийскую камедь; неводные носители (которые могут включать пищевые масла), например, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, масляные сложные эфиры, такие как сложные эфиры глицерина, пропиленгликоль или этиловый спирт; консерванты, такие как, например, метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбитовая кислота, и, при желании,обычные вкусовые добавки или красители. Для парентерального введения получают жидкие стандартные лекарственные формы, содержащие соединение в соответствии с данным изобретением и стерильный растворитель. Соединение, в зависимости от растворителя и концентрации, может быть либо суспендировано, либо растворено. Парентеральные растворы обычно получают растворением активного соединения в растворителе и стерилизацией фильтрованием до заполнения в подходящие пузырьки или ампулы, и запечатыванием. Преимущественно, в растворителе также могут быть растворены адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферные агенты. Для улучшения стабильности композиция может быть заморожена после заполнения в пузырьки и удаления воды в вакууме. Парентеральные суспензии получают практически тем же методом за исключением того, что активное соединение суспендируют в растворителе вместо растворения, и стерилизуют этиленоксидом до суспендирования в стерильном растворителе. Преимущественно, для улучшения однородного распределения активного соединения, в композицию включают поверхностно-активное вещество или увлажняющий агент. Согласно обычной практике, композиции обычно сопровождаются письменными или печатными указаниями по использованию для конкретного медицинского лечения.-3 005408 В данном описании термин фармацевтически приемлемый охватывает соединения, композиции и ингредиенты для использования у человека и в ветеринарии: например, термин фармацевтически приемлемая соль включает ветеринарно-приемлемые соли. Данное изобретение далее представляет способ лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных осложнений, связанных с ним у человека или животных млекопитающих, который включает введение эффективного нетоксичного количества DLтартрата или его сольвата человеку или животному млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Активный ингредиент может вводиться в виде фармацевтической композиции, определенной выше,и такие формы являются отдельным аспектом данного изобретения. В другом аспекте данное изобретение представляет применение DL-тартрата или его сольвата для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных осложнений, связанных с ним. При лечении и/или профилактике сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных осложнений, связанных с ним, DL-тартрат или его сольват могут быть взяты в таких количествах, чтобы обеспечить подходящие дозы соединения (I), такие, как описаны в ЕР 0306228,WO94/05659 или WO98/55122. При проведении описанного выше лечения соединениями в соответствии с данным изобретением никаких побочных токсикологических эффектов обнаружено не было. Приведенные ниже примеры иллюстрируют данное изобретение, но не ограничивают его. Примеры Пример 1. DL-тартрат 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона Смесь 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (10 г) и этанола(300 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником с получением прозрачного раствора. Добавляют горячий раствор DL-винной кислоты (4,2 г) в этаноле (80 мл) (полученный кипячением с обратным холодильником в течение 15 мин). Раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником до тех пор, пока не начнется кристаллизация и смесь затем охлаждают до температуры 21 С и перемешивают при этой температуре в течение 2,5 ч. Продукт собирают фильтрацией, промывают этанолом(100 мл) и сушат в вакууме над пентоксидом фосфора в течение 4 ч с получением DL-тартрата 5-[4-[2(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (14,2 г) в виде белого кристаллического твердого вещества. 1(50 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 50 мин. Добавляют горячий прозрачный раствор DL-винной кислоты (1,27 г) в воде (6,0 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 мин, затем охлаждают до температуры 21 С. Белое твердое вещество собирают фильтрацией, промывают ацетоном (50 мл) и сушат при пониженном давлении в течение 1,8 ч при температуре 21 С с получением DL-тартрата 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (4,0 г) в виде белого кристаллического твердого вещества. Характеристические данные, полученные для продукта примера 1 Спектр поглощения инфракрасных лучей дисперсии продукта в минеральном масле получают с помощью Nicolet 710 FT-IR спектрометра при разрешении 2 см-1 (фиг. 1). Данные были получены на интервалах 1 см-1. Полосы наблюдают при: 3451, 1751, 1696, 1639, 1630, 1610, 1539, 1513, 1461, 1414, 1378,1352, 1287, 1269, 1234, 1208, 1175, 1155, 1133, 1076, 1058, 1000, 922, 902, 839, 750, 713, 673, 600, 525, 508 см-1. Инфракрасный спектр твердого продукта регистрируют с помощью Perkin-Elmer Spectrum One FTIR спектрометра, оборудованного универсальным автоматическим устройством считывания. Полосы наблюдают при: 3457, 3070, 2785, 1750, 1694, 1639, 1628, 1610, 1543, 1512, 1462, 1414, 1352, 1314, 1287,1270, 1233, 1208, 1185, 1175, 1153, 1132, 1075, 1057, 1039, 1001, 983, 922, 902, 838, 827, 775, 749, 712, 668 см-1. Спектр комбинационного рассеяния продукта (фиг. 2) регистрируют с использованием образца в трубке ЯМР, используя Nicolet 960 E.S.P. FT-Raman спектрометр, при разрешении 4 см-1 с возбуждениемNd:V04 лазером (1064 нм) с выходной мощностью 400 мВт. Полосы наблюдают при: 3103, 3046, 2956,2924, 2901, 2859, 1749, 1712, 1610, 1584, 1545, 1463, 1444, 1384, 1353, 1333, 1316, 1292, 1240, 1208, 1185,1174, 1152, 1112, 1095, 1039, 984, 922, 902, 828, 778, 742, 667, 637, 622, 601, 540, 471, 422, 401, 347, 282,108 см-1. Порошковую рентгенограмму продукта (фиг. 3) регистрируют с использованием следующих условий: анодная трубка-Сu, напряжение генератора: 40 кВ, ток генератора: 40 мА, начальный угол: 2,0 2,конечный угол: 35,0 2, шаг: 0,02 2, время шага: 2,5 с. Характеристические углы ПР и относительная интенсивность показаны в табл. 1. ЯМР спектр продукта в твердом состоянии (фиг. 4) регистрируют на приборе Bruker АМХ 360, работающем при 90,55 МГц: твердое вещество помещают в 4 мм циркониевый MAS ротор, оборудованный крышкой Kel-F и ротор вращают с частотой около 10 кГц. 13 С MAS спектр получают кросс-поляризацией спаренными протонами Хартманна-Хана (время контакта СР 3 мс, время повтора 15 с) и протоны распаривали во время захвата, используя модулированную двухимпульсную фазовую (МДИФ) сложную последовательность. Химические сдвиги приведены к внешнему стандарту карбоксилатного сигнала глицина при 176,4 ч/млн относительно TMS и наблюдаются при: 177,9, 176,7, 174,6, 169,9, 156,3, 147,9, 137,5, 132,5, 126,3, 117,1, 116,1, 112,6, 111,1, 109,8, 107,2,74,2, 72,3, 65,9, 55,7, 49,5, 40,2, 38,3, 35,1 ч/млн.-6 005408 Свойства DL-тартрата, определенные для продукта примера 1 Стабильность DL-тартрата в твердом состоянии Стабильность в твердом состоянии лекарственного вещества определяют при хранении приблизительно 1,0 г материала в стеклянном пузырьке при i) при температуре 40 С/75% относительной влажности (OВ), открытом в течение 1 месяца и b) при температуре 50 С, закрытом в течение 1 месяца. Материал тестируют с помощью ВЭЖХ для определения конечного содержания и продуктов разложения в обоих случаях. а) 40 С/75% OВ: существенного разложения не обнаружено (ВЭЖХ 97% от исходного). б) 50 С: существенного разложения не обнаружено (ВЭЖХ 99% от исходного). Температура плавления DL-тартрата Температуру плавления DL-тартрата определяют методом, описанным в Фармакопее США, USP 23,1995, 741 Melting range or temperature. Procedure for Class Ia, используя прибор для определения температуры плавления Buchi 545. Температура плавления: 191,7 С. Тначала DL-тapтрата Тначала лекарственного вещества определяют дифференциальной сканирующей калориметрией с использованием аппарата Perkin-Elmer DSC7. Тначала (10 С/мин, закрытая чашка): 202 С. Растворимость DL-тартрата Растворимость материала определяют добавлением воды в аликвотах от 1 до 1000 мл приблизительно 100 мг лекарственного средства до растворения порошка. Визуальная растворимость подтверждается ВЭЖХ насыщенного раствора. Растворимость: 1 мг/мл. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение(i) инфракрасный спектр, по существу соответствующий фиг. 1;(ii) спектр комбинационного рассеяния, по существу соответствующий фиг. 2;(iii) порошковую рентгенограмму (ПР), по существу соответствующую представленной в табл. 1 или на фиг. 3; или(iv) 13 С ЯМР спектр в твердом состоянии, по существу соответствующий фиг. 4. 3. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что имеет две или более характеристики из:(i) инфракрасного спектра, по существу соответствующего фиг. 1; и(ii) спектра комбинационного рассеяния, по существу соответствующего фиг. 2; и(iii) порошковой рентгенограммы (ПР), по существу соответствующей представленной в табл. 1 или на фиг. 3; и(iv) 13 С ЯМР спектра в твердом состоянии, по существу соответствующего фиг. 4. 4. Соединение по любому из пп.1-3 в очищенной форме. 5. Соединение по любому из пп.1-3 в твердой дозированной форме. 6. Соединение по любому из пп.1-3 в форме, подходящей для фармацевтической обработки в производственных процессах, которые требуют или при которых выделяется тепло, например измельчения; например сушки теплом, особенно сушки в псевдоожиженном слое или сушки распылением; например для обработки в горячем расплаве; например для стерилизации нагреванием, такой как стерилизация в автоклаве. 7. Соединение по любому из пп.1-3 в форме, прошедшей обработку в производственных процессах,которые требуют или при которых выделяется тепло, например в измельченной форме; например в высушенной теплом форме, особенно высушенной в псевдоожиженном слое форме или высушенной распылением форме, например в форме, обработанной в горячем расплаве; например в форме, стерилизованной нагреванием, такой как форма, стерилизованная в автоклаве. 8. Соединение по любому из пп.1-3 в фармацевтически приемлемой форме, имеющей хорошие свойства текучести. 9. Способ получения DL-тартрата или его сольвата по п.1, отличающийся тем, что 5-[4-[2-(N-метилN-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (соединение (I или его соль подвергают взаимодействию с источником иона DL-тартрата в растворителе и затем, при необходимости, выделяют DLтартрат или его сольват. 10. Фармацевтическая композиция,включающаяDL-тартрат 5-[4-[2-(N-метил-N-(2 пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель.-7 005408 11. Соединение DL-тартрат 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4 диона или его сольват для применения в качестве активного терапевтического вещества. 12. Применение DL-тартрата 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4 диона или его сольвата для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных осложнений, связанных с ним.

МПК / Метки

МПК: C07D 417/12, A61P 3/08, A61K 31/44

Метки: тартратная, тиазолидиндиона, соль, производного

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/10-5408-tartratnaya-sol-proizvodnogo-tiazolidindiona.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Тартратная соль производного тиазолидиндиона</a>

Похожие патенты