Аминопроизводные как ингибиторы протеазы

1 Область техники,к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к области химии и медицины, а именно к соединениям и композициям для лечения болезней, связанных с активностью цистеинпротеазы, в частности, болезней, связанных с активностью катепсинов В, К, L или S. Уровень техники Цистеинпротеазы представляют собой класс пептидаз, характеризующихся присутствием цистеинового остатка в каталитическом сайте фермента. Цистеинпротеазы связаны с нормальным разложением и процессингом белков. Однако отклоняющаяся от нормы активность цистеинпротеаз, например, в результате повышенной экспрессии или усиленной активации, может вести к патологическим последствиям. При этом определенные цистеинпротеазы связаны с рядом болезненных состояний, включая артрит, мышечную дистрофию, воспаление,возникновение опухолевого процесса, гломерулонефрит, малярию, заболевания околозубных тканей, метахроматическую лейкодистрофию и другие. Например, в опухолях обнаруживают повышенные уровни содержания катепсина В и перераспределение этого фермента; таким образом, подтверждается роль этого фермента в возникновении опухолей и метастазов. Кроме того,отклоняющаяся от нормы активность катепсина В связана с такими болезненными состояниями,как ревматоидный артрит, остеоартрит, пневмоцистная пневмония, острый панкреатит, воспалительные заболевания дыхательных путей и костей, а также с заболеваниями суставов. Заметная экспрессия катепсина К в остеокластах и в связанных с остеокластами многоядерных клетках и его высокая коллагенолитическая активность подтверждают, что этот фермент принимает участие в резорбции костей,происходящей при посредстве остеокластов, и следовательно, связан с нарушениями костей,такими, как наблюдающиеся при остеопорозе. Кроме того, экспрессия катепсина К в легком и его эластинолитическая активность подтверждают, что этот фермент также играет роль в заболеваниях легких. Катепсин L связан с нормальными процессами лизосомального протеолиза, а также с некоторыми болезненными состояниями, включая,но не ограничиваясь нижеуказанным, метастазированием меланом. Катепсин S связан с болезнью Альцгеймера и с некоторыми аутоиммунными нарушениями, включая, но не ограничиваясь, такими, как диабет у детей и подростков, множественный склероз, пузырчатка обыкновенная, болезнь Грейвса, медленно протекающая миостения, системная красная волчанка, ревматоидный артрит и тиреоидит Хашимото; аллергические нарушения, включая, но не ограничиваясь, астму; и аллогенные иммунные реакции, включая, но не ограничиваясь, оттор 004807 2 жение пересаженных органов или тканевых трансплантатов. Поскольку существует множество болезней, для которых установлено, что в их патологию и/или симптоматологию вносит свой вклад повышение активности цистеинпротеазы, соединения, оказывающие ингибирующее воздействие на активность ферментов этого класса, в частности, соединения, являющиеся ингибиторами катепсинов В, К, L или S, были бы полезными в качестве терапевтических агентов. Сущность изобретения В одном из конкретных вариантов его осуществления настоящее изобретение касается ингибиторов протеазы формулы I в которой А представляет собой гетеромоноциклическое кольцо, содержащее от 5 до 6 атомов, или конденсированную гетеропоциклическую кольцевую систему, содержащую от 8 до 14 входящих в состав колец атомов, в которой каждое кольцо содержит от 5 до 7 атомов; X1 представляет собой входящий в кольцо атом углерода, а каждый входящий в состав кольца атом, не являющийся X1, представляет собой атом углерода или гетероатом, при условии, что (i) по меньшей мере один входящий в состав кольца атом представляет собой гетероатом и (ii) если А представляет собой гетеромоноциклический радикал, содержащий 5 атомов, входящих в состав кольца, то не более двух входящих в состав кольца атомов, входящих в А, представляют собой гетероатомы;X2 представляет собой связь или дивалентную группу формулы (а) или (b)R9 и R10 независимо представляют собой водород, (C1-6)алкил или такие, как определено ниже;R11 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород илиR17, где R14 каждый раз, когда он встречается,независимо представляет собой водород, (С 1-6) алкил или галогензамещенный (C1-3)алкил, R15 представляет собой (С 1-6)алкил или галогензамещенный (C1-3)алкил, галоген, R16 представляет собой (С 3-12)циклоалкил(С 0-6)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил(С 0-6)-алкил, (С 6-12)арил(С 0-6) алкил, гетеро(C5-12)арил(С 0-6)алкил, (С 9-12)полициклоарил(С 0-6)алкил или гетеро-(C8-12)полициклоарил(С 0-6)алкил, и R17 представляет собой водород или (C1-6)алкил, и при этом в R16 указанное циклоалкильное, гетероциклоалкильное,арильное, гетероарильное, полициклоарильное или гетерополициклоарильное кольцо необязательно замещено группой, выбранной из -R18,-X5OR18, -X5SR18, -Х 5S(О)R18, -Х 5S(O)2R18, -X5C-X5NR19C(NR19)NR18R19, где X5 представляет собой связь или (C1-6)алкилен, R18 представляет собой водород или (C1-6)алкил, а R19 представляет собой (С 3-12)циклоалкил(С 0-6)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил(С 0-6)алкил, (C6-12)арил(С 0-6) алкил, гетеро(C5-12)арил-(С 0-6)алкил, (С 9-12)полициклоарил(С 0-6)алкил или гетеро(С 8-12)полициклоарил(С 0-6)алкил, или (ii) группу, выбранную из (С 3-12)циклоалкил(С 0-6)алкила, гетеро (С 312)циклоалкил-(С 0-6)алкила, (С 6-12)арил(С 0-6) алкила, гетеро(C5-12)арил(С 0-6)алкила, (С 9-12) полициклоарил(С 0-6)алкила и гетеро(С 8-12)полициклоарил(С 0-6)алкила, при этом указанное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное,гетероарильное, полициклоарильное или гетерополициклоарильное кольцо необязательно замещено группой, выбранной из -R18, -X5OR18,-X5SR18, -X5S(O)R18, -Х 5S(O)2R18, -X5C(O)R18,-X5C(O)OR18, -Х 5 ОС(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19R13 любая присутствующая алициклическая или ароматическая система может быть, кроме того,замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (C1-6)алкила, (C1-6)алкилидена,циано, галогена, галогензамещенного (C1-4) алкила, нитрогруппы, -X5NR14R14, -X5NR14CR12 вместе с R9 и/или R13 вместе с R10 образуют триметилен, тетраметилен или фенилен 1,2-диметилен, необязательно замещенный от 1-X6X7R20, где X6 представляет собой -С(О)-,-С(О)С(О)- или -S(O)2-, X7 представляет собой связь, -О- или -NR21, где R21 представляет собой водород или (C1-6)алкил, а R20 представляет собой (i) (C1-6)алкил, необязательно замещенный цианогруппой,галогеном,нитрогруппой,-NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14,-NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14,-C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14,-OP(O) (OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15,-S(O)2R15 , -C(O)R15, -OR22, -SR22, -S(O)R22,-S(O)2R22, -C(O)R22, -C(O)OR22, -C (O)NR22R23,-NR22R23, -NR23C(O)R22, -NR23C(O)OR22, -NR23R15 такие, как определены выше, R22 представляет собой (С 3-12)циклоалкил(С 0-6)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил(С 0-6)алкил, (С 6-12)арил(С 0-6) алкил, гетеро(C5-12)арил(С 0-6)алкил, (С 9-12)бициклоарил(С 0-6)алкил или гетеро(C8-12)бициклоарил(С 0-6)алкил, и R23 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород или (C1-6)алкил, или (ii) (C3-12)циклоалкил(С 0-6)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил(С 0-6) алкил, (С 6-12)арил(С 0-6)алкил, гетеро(C5-12)арил(С 5-6)арил(С 0-6)алкил, причем указанный циклоалкил, гетероциклоалкил, фенил или гетероарил замещен -R24, -X5OR24, -X5SR24, -X5S(O)R24,-X5S(O)2R24, -X5C(O)R24, -X5C(O)OR24, -X5C(O)(NR25)NR24R25, где X5 такой, как определен выше, R24 представляет собой (С 3-6)циклоалкил(С 0-6)алкил, гетеро(С 3-6)циклоалкил(С 0-6)алкил,фенил(С 0-6)алкил или гетеро(С 5-6)арил(С 0-6)алкил, а R25 каждый раз, когда он встречается,независимо представляет собой водород или (C11 6)алкил; причем в R любая присутствующая алициклическая или ароматическая система может быть, кроме того, замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (C1-6) алкила, (C1-6)алкилидена, цианогруппы, галогена,галогензамещенного (C1-4)алкила, нитрогруппы,-X5NR14R14,-X5NR14C(О)OR14,-X5NR14 14 14 5 14 14 14 14-X5C(O)R15, где X5, R14 и R15 такие, как опреде 5 лены выше; или, когда X2 представляет собой дивалентную группу формулы (а) или (b), R1 может также представлять собой водород, карбокси, оксало или карбамоил;R2 представляет собой водород или (C1-6) алкил;R26R26, -Р(О) (OR26)OR26, -ОР(О) (OR26)OR26,-S(O)R27, -S(O)2R27 или -C(O)R27, где R26 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (C1-6)алкил или галогензамещенный (C1-3)алкил, а R27 представляет собой(C1-6)алкил или галогензамещенный (C1-3)алкил,или (ii) (С 5-6)циклоалкил(С 2-3)алкил, гетеро(С 3(С 6-12)арил(C2-3)алкил 6)циклоалкил(С 2-3)алкил,или гетеро(C5-6)арил(С 2-3)алкил, причем указанные циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно дополнительно замещены от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (C1-6)алкила, (C1-6)алкилидена,цианогруппы, галогена, галогензамещенного(C1-5)алкил, а R4 представляет собой водород или незамещенный (C1-5)алкил, X2 может не представлять собой (i) связь, если R1 представляет собой -C(O)R20, -C(O)2R20 или -S(O)2OR20,где R20 представляет собой (C1-6)алкил, фенил(C1-4)алкил, фенил, (С 3-7)циклоалкил, камфан-10 ил, нафт-1-ил, нафт-2-ил, фенил, замещенный одной или более группами, выбранными из (C1 перфтор(C1-4)алкила, (C1-4)алкокси,4)алкила,гидрокси, галогена, амидо, нитро, амино, (C1-4) алкиламино, (C1-4)диалкиламино, карбокси или(C1-4)алкоксикарбонила, или нафт-1-ил или нафт-2-ил, замещенные одной или более группами, выбранными из (C1-4)алкила, перфтор(C1-4)алкила, (C1-4)алкокси, гидрокси, галогена,амидо, нитро, амино, карбокси или (C1-4)алкоксикарбонила, или (ii) дивалентную группу формулы (а) или (b), в которой группа R12 представляет собой метил, изопропил, н-бутил, вторбутил, трет-бутил, 1-метилпропил, бензил,нафт-1-илметил,нафт-2-илметил,тиен-2 илметил, тиен-3-илметил, или в которой R9 и R12 образуют этилен, триметилен, гидроксизамещенный триметилен, тетраметилен или фенилен-1,2-диметилен; илиR3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому присоединены как R3, так и R4, образуют(С 3-8)гетероциклоалкилен, причем указанные циклоалкилен или гетероциклоалкилен необязательно замещены от 1 до 3 радикалами, независимо выбранными(O)NR29R30, -X5S(O)2NR29R30, -X5P(O)(ОR30) ОR29, -X5OP(O)(OR29)OR29, -X5NR30 С(О)R31,-X5S(O)R31, -X5S(O)2R31 и -X5C(O)R31, где X5 таков, как он определен выше, R29 представляет собой водород или -R31, R30 каждый раз, когда он встречается, представляет собой водород или(С 1-6)алкил, а R31 представляет собой (С 1-6) алкил, (С 3-12)циклоалкил(С 0-6)алкил, гетеро(С 3-12) циклоалкил(С 0-6)алкил,(C6-12)арил(С 0-6)алкил или гетеро(C5-12)арил(С 0-6)алкил; причем в R7 любая присутствующая алициклическая или ароматическая система может быть, кроме того,замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (C1-6)алкила, (C1-6)алкилидена,цианогруппы, галогена, галогензамещенногоR8 каждый раз, когда он встречается, независимо выбирают из (C1-6)алкила, (C1-6)алкилидена, циано, галогена, галогензамещенногоOR14, -X5OP(O) (ОR14)ОR14, -X5NR14C(O)R15,-X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 и -X5C(O)R15, где X5, R14 и R15 такие, как определены выше; и их N-оксидных производных, пролекарственных производных, защищенных производных, отдельных изомеров и смесей изомеров, а также их фармацевтически приемлемых солей; однако за исключением соединений, выбранных из группы, состоящей из сложного эфира бензила и S)-1-(S)-1-([(S)-1-(1-бензооксазол-2-илметаноил)-3-метилбутилкарбамоил]-3-метилбутилкарбамоил-3-метилбутил)-карбаминовой кислоты, сложного эфира трет-бутила и 1-[1(1-1 Н-имдазол-2-илметаноил)-3-метилбутилкарбамоил]-3-метилбутилкарбаминовой кисло 7 ты, сложного эфира бензила и [(S)-3-метил-1S)-3-метил-1-1-[1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1 Н-имидазол-2-ил]метаноилбутилкарбамоил)бутил]карбаминовой кислоты; сложного эфира бензила и (S)-1-[(S)-1-(1-1 Н-имидазол-2 илметаноил)-3-метилбутилкарбамоил]-3-метилбутилкарбаминовой кислоты, сложного эфира бензила и S)-1-(S)-1-[1-(1-бензил-1 Н-имидазол-2-ил)метаноил]-3-метилбутилкарбамоил-3 метилбутил)карбаминовой кислоты, сложного эфира трет-бутила и (S)-1-[(S)-1-(1-(1-1 Нимидазол-2-илметаноил)-3-метилбутилкарбамоил]-3-метилбутилкарбаминовой кислоты,сложного эфира этила и 3-[1-(4-хлорфенил) метаноил]амино-4-оксо-4-пиридин-3-илмасляной кислоты, сложного эфира этила и 4-фуран 2-ил-4-оксо-3-[1-(4-трифторметилфенил)метаноил]аминомасляной кислоты, сложного эфира этила и 3-(2-(метилпропаноиламино)-4 оксо-4-тиофен-2-илмасляной кислоты, сложного эфира этила и 4-оксо-4-тиофен-2-ил-3-[(1-ртолилметаноил)амино]масляной кислоты, сложного эфира этила и 4-(5-бромтиофен-2-ил)-3[1-(4-хлорфенил)метаноил]амино-4-оксомасляной кислоты, сложного эфира этила и 3-[1(4-хлорфенил)метаноил]амино-4-(5-метилтиофен-2-ил)-4-оксомасляной кислоты, сложного эфира этила и 4-оксо-4-тиофен-3-ил-3-[(1-ртолилметаноил)амино]масляной кислоты, сложного эфира этила и 3-[1-(4-метоксифенил)метаноил]амино-4-оксо-4-тиофен-3-илмасляной кислоты, сложного эфира этила и 3-[1-(3,4 дихлорфенил)метаноил]амино-4-оксо-4 тиофен-3-илмасляной кислоты, 4-фтор-N-[1-(1 тиофен-3-илметаноил)пропил]бензамида, сложного эфира этила и 4-[1-(4-фторфенил)метаноил]амино-5-оксо-5-тиофен-3-илпентановой кислоты и сложного эфира этила и 3-[1-(4 фторфенил)метаноил]амино-2-метил-4-оксо-4 тиофен-3-ил-масляной кислоты. В другом конкретном варианте его осуществления настоящее изобретение касается ингибиторов протеазы формулы в которой А представляет собой гетеромоноциклическое кольцо, содержащее от 5 до 6 атомов, или конденсированную гетерополициклическую кольцевую систему, содержащую от 8 до 14 входящих в состав колец атомов, в которой каждое кольцо содержит от 5 до 7 атомов; X1 представляет собой входящий в кольцо атом углерода, а каждый входящий в состав кольца атом, не являющийся X1, представляет собой атом углерода или гетероатом, при условии, что(i) по меньшей мере один входящий в состав кольца атом представляет собой гетероатом и(ii) если А представляет собой гетеромоноцик 004807 8 лический радикал, содержащий 5 атомов, входящих в состав кольца, то не более двух входящих в состав кольца атомов, входящих в А,представляют собой гетероатомы;X2 представляет собой связь или дивалентную группу формулы (а) или (b)R9 и R10 независимо представляют собой водород, (С 1-6)алкил или такие, как определены ниже;R11 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород или (C1-6) алкил;(NR17)NR16R17, где R14 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (C1-6)алкил или галогензамещенный(C1-3)алкил, R15 представляет собой (C1-6)алкил или галогензамещенный (C1-3)алкил, R16 представляет собой (С 3-12)циклоалкил(С 0-6)алкил,гетеро(С 3-12)циклоалкил(С 0-6)алкил, (С 6-12)арил(С 0-6)алкил, гетеро(C5-12)арил(С 0-6)алкил, (C9-12) полициклоарил(С 0-6)алкил или гетеро(C8-12) полициклоарил(С 0-6)алкил, и R17 представляет собой водород или (C1-6)алкил, и где в R16 указанное циклоалкильное, гетероциклоалкильное,арильное, гетероарильное, полициклоарильное или гетерополициклоарильное кольцо необязательно замещено группой, выбранной из -R18,-X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5CR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19 или -Х 5NR19C(NR19)NR18R19, где X5 представляет собой связь или (C1-6)алкилен, R18 представляет собой водород или (C1-6)алкил, а R19 представляет собой (С 3-12)циклоалкил(С 0-6)алкил,гетеро(С 3-12)циклоалкил(С 0-6)алкил, (С 6-12)арил(С 0-6)алкил, гетеро(C5-12)арил(С 0-6)алкил, (C9-12) полициклоарил(С 0-6)алкил или гетеро(С 8-12) полициклоарил(С 0-6)алкил, или (ii) группу, выбранную из (С 3-12)циклоалкил(С 0-6)алкила, гетеро(С 3-12)циклоалкил(С 0-6)алкила, (С 6-12)арил(С 0-6) алкила, гетеро(C5-12)арил(С 0-6)алкила, (C9-12) по 9 лициклоарил(С 0-6)алкила и гетеро(С 8-12)полициклоарил(С 0-6)алкила, в которой указанное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное, гетероарильное, полициклоарильное или гетерополициклоарильное кольцо необязательно замещено группой, выбранной из -R18,-X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C-X5NR19C(NR19)NR18R19, где X5 , R18 и R19 такие,как определены выше; причем в R12 и/или R13 любая присутствующая алициклическая или ароматическая система может быть, дополнительно, замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (C1-6)алкила, (C1-6)алкилидена, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (C1-4)алкила, нитрогруппы, -X5NR14R14,-X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14OR14, -X5OP(O) (OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15,-X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 и -X5C(O)R15, где X5 ,R14 и R15 такие, как определены выше; или R12 вместе с R9 и/или R13 вместе с R10 образуют триметилен, тетраметилен или фенилен-1,2 диметилен, необязательно замещенный от 1 до 3 радикалами, независимо выбранными из (C1-6) алкила, (C1-6)алкилидена, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (C1-4)алкила, нитрогруппы,оксогруппы,-X5NR14C(O)OR14,5 14 14 14 5-С(О)-, -С (О)С(О)- или S(O)2-, X7 представляет собой связь, -O-или -NR21, где R21 представляет собой водород или (С 1-6)алкил, а R20 представляет собой (i) (C1-6)алкил, необязательно замещенный цианогруппой, галогеном, нитрогруппой, -NR14R14, -NR14C(О)OR14, -NR14C(O)NR14R15 такие, как определены выше, R22 представляет собой (С 3-12)циклоалкил(С 0-6)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил(С 0-6)алкил, (С 6-12)арил(С 0-6) алкил, гетеро(C5-12)арил(С 0-6)алкил, (С 9-12)бициклоарил(С 0-6)алкил или гетеро(C8-12)бициклоарил(C0-6)алкил, и R23 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород или (C1-6)алкил, или (ii) (С 3-12)циклоалкил(С 0-6)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил(С 0-6) алкил, (С 6-12)арил(С 0-6)алкил, дифенил(С 0-6)алкил, гетеро(C5-12)арил(С 0-6)алкил, дигетеро(С 5-6) 10 арил(С 0-6)алкил, (С 9-12)бициклоарил-(С 0-6)алкил или гетеро(C8-12)бициклоарил(С 0-6)алкил, где указанные циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил могут быть замещены -R24,-X5OR24, -X5SR24, -X5S(O)R24, -X5S(O)2R24, -X5CC(O)NR24R25 или -X5NR25C(NR25)NR24R25, где X5 таков, как он определен выше, R24 представляет собой (С 3-12)циклоалкил(С 0-6)алкил, гетеро(С 3-12)(С 0-6)алкил или гетеро(C8-12)бициклоарил(С 0-6) алкил, а R25 каждый раз, когда он встречается,независимо представляет собой водород или (C11 6)алкил; причем в R любая присутствующая алициклическая или ароматическая система может быть, кроме того, замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (C1-6) алкила, (C1-6)алкилидена, цианогруппы, галогена,галогензамещенного (C1-4)алкила, нитрогруппы,-X5NR14R14,-X5NR14 С(O)ОR14,-X5N 14 14 14 5 14 14 14 14(O)2R15 и -X5C(O)R15, где X5, R14 и R15 такие, как определены выше; или, когда X2 представляет собой дивалентную группу формулы (а) или (b),R1 может также представлять собой водород,карбокси, оксало или карбамоил;R2 представляет собой водород или (C1-6) алкил;R24R24, -Р(О)(OR24)OR24, -ОР(О) (OR24)OR24 ,-S(O)R25, -S(O)2R25 или -С(O)OR25, где R24 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (C1-6)алкил или галогензамещенный (C1-3)алкил, а R25 представляет собой (C1-6)алкил или галогензамещенный (C1-3) алкил, или (ii) (С 5-6)циклоалкил(С 2-3)алкил, гетеро(С 3-6)циклоалкил(С 2-3)алкил, (С 6-12)арил(С 2-3) алкил или гетеро(С 5-6)арил(С 2-3)алкил, причем указанный циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно дополнительно замещены от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (C1-6)алкила, (C1-6)алкилидена,цианогруппы, галогена, галогензамещенного(O)2R15 и -X5C(O)R15, где X5, R14 и R15 такие, как определены выше, при условии, когда R3 представляет собой незамещенный (C1-5)алкил, а R4 представляет собой водород или незамещенный(C1-5)алкил, X2 может не представлять собой (i) связь, если R1 представляет собой -C(O)R20,-C(O)2R20 или -S(O)2R20, где R20 представляет 11 собой (C1-6)алкил, фенил(C1-4)алкил, фенил,(С 3-7)циклоалкил, камфан-10-ил, нафт-1-ил,нафт-2-ил, фенил, замещенный одной или более группами,выбранными из(C1-4)алкила,перфтор(C1-4)алкила, (C1-4)алкокси, гидрокси,галогена, амидо, нитро, амино, (C1-4)алкиламино, (C1-4)диалкиламино, карбокси или (C1-4)алкоксикарбонила, или нафт-1-ил или нафт-2-ил,замещенные одной или более группами, выбранными из (C1-4)алкила, перфтор(C1-4)алкила,(C1-4)алкокси, гидрокси, галогена, амидо, нитро,амино, карбокси или (C1-4)алкоксикарбонила,или (ii) дивалентную группу формулы (а) илиR3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому присоединены как R3, так и R4, образуют(С 3-8)гетероциклоалкилен, причем указанные циклоалкилен или гетероциклоалкилен необязательно замещены от 1 до 3 радикалами, независимо выбранными из (C1-6)алкила, (C1-6)алкилидена, цианогруппы,галогена, галогензамещенного (C1-4)алкила,нитрогруппы, -X5NR14 С(O)ОR14, -X5NR14 С(O)(O)OR29, где X5 и R20 такие, как определены выше, R29 представляет собой водород или -R20,причем R20 такой, как определен выше; R30 каждый раз, когда он встречается, представляет собой водород или (C1-6)алкил, R42 представляет собой водород, (С 1-6)алкил или вместе с R43 образует триметилен, тетраметилен или фенилен 1,2-диметилен, необязательно замещенный гидрокси или оксо, а R43 такой, как определен выше или представляет собой (i) (С 1-6)алкил, необязательно замещенный цианогруппой, галогеном,нитрогруппой, NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(С 0-6)алкила и гетеро(C8-12)полициклоарил(С 0-6) алкила, в которых указанное циклоалкильное,гетероциклоалкльное, арильное, гетероарильное, полициклоарильное или гетерополициклоарильное кольцо необязательно замещено -R18,-X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5CR7 любая присутствующая алициклическая или ароматическая система может быть, кроме того,замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (C1-6)алкила, (C1-6)алкилидена,цианогруппы, галогена, галогензамещенногоOR14, -X5OP(O) (OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15,-X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 и -X5C(O)R15, где X5, R14 и R15 такие, как определены выше; и R8 каждый раз, когда он встречается, независимо выбирают из (C1-6)алкила, галогензамещенного (C1-4)алкила, (C1-6)алкилидена, цианогруппы, галогена,нитрогруппы, -X5NR14R14, -X5NR14C(О)OR14,-X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14 С(NR14)NR14R14,-X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14,-X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OР(O)(O)2R15 и -X5C(O)R15, где X5 представляет собой связь или (C1-6)алкилен, R14 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (C1-6)алкил или галогензамещенный(С 1-3)алкил, и R15 представляет собой (С 1-6)алкил или галогензамещенный (C1-3)алкил; и их Nоксидных производных, пролекарственных производных, защищенных производных, отдельных изомеров и смесей изомеров, а также их фармацевтически приемлемых солей. В другом конкретном варианте его осуществления настоящее изобретение касается соединения формулы II в которой А представляет собой гетеромоноциклическое кольцо, содержащее от 5 до 6 атомов, или конденсированную гетерополициклическую 13 кольцевую систему, содержащую от 8 до 14 входящих в состав колец атомов, в которой каждое кольцо содержит от 5 до 7 атомов; Х 1 представляет собой входящий в кольцо атом углерода, а каждый входящий в состав кольца атом, не являющийся X1, представляет собой атом углерода или гетероатом, при условии, что по меньшей мере один входящий в состав кольца атом представляет собой гетероатом;R21 представляет собой водород или (С 1-6)алкил,а R20 представляет собой (i) (C1-6)алкил, необязательно замещенный цианогруппой, галогеном,нитрогруппой, -NR14R14, -NR14C(О)OR14, -NR14CR14 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (C1-6)алкил или галогензамещенный (C1-3)алкил, R15 представляет собой (С 1-6)алкил или галогензамещенный(С 0-6)алкил, (С 6-12)арил(С 0-6)алкил, гетеро(C5-12) арил(С 0-6)алкил, (C9-12)бициклоарил(С 0-6)алкил или гетеро(C8-12)бициклоарил(С 0-6) алкил, и R23 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород или (C1-6)алкил,или (ii) (С 3-12)циклоалкил(С 0-6)алкил, гетеро-X5NR25C(NR25)NR24R25, где Х 5 представляет собой связь или (C1-6)алкилен, R24 представляет собой (С 3-6)циклоалкил(С 0-6)алкил, гетеро(С 36)циклоалкил(С 0-6)алкил, фенил(С 0-6) алкил или гетеро(С 5-6)арил(С 0-6)алкил, а R25 каждый раз,когда он встречается, независимо представляет собой водород или (C1-6)алкил; причем в R1 любая присутствующая алициклическая или ароматическая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (C1-6) алкила, (C1-6)алкилидена,цианогруппы, галогена, галогензамещенногоR2 представляет собой водород или (C1-6) алкил;(O)NR16R17 или -NR17C(NR17)NR16R17, где R14 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (С 1-6)алкил, или галогензамещенный (C1-3)алкил, R15 представляет собой (C1-6)алкил или галогензамещенный(С 0-6)алкил, (С 9-12)полициклоарил(С 0-6)алкил или гетеро(С 8-12)полициклоарил(С 0-6)алкил, и R17 представляет собой водород или (C1-6)алкил, и при этом в R16 указанное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное, гетероарильное,полициклоарильное или гетерополициклоарильное кольцо необязательно замещено -R18, X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C-X5NR19C(NR19)NR18R19, где Х 5 такой, как определен выше, R18 представляет собой водород или (C1-6)алкил, и R19 представляет собой (С 3-12) циклоалкил(С 0-6)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил(С 0-6)алкил, (С 6-12)арил(С 0-6)алкил, гетеро(C5-12) арил(С 0-6)алкил, (C9-12)полициклоарил(С 0-6)алкил или гетеро(С 8-12)полициклоарил(С 0-6)алкил,или (ii) группу, выбранную из (С 3-12)циклоалкил(С 0-6)алкила, гетеро(С 3-12)циклоалкил(С 0-6) алкила, (С 6-12)арил(С 0-6)алкила, гетеро(С 5-12)арил(С 0-6)алкила, (С 9-12)полициклоарил(С 0-6)алкила и гетеро(С 8-12)полициклоарил(С 0-6)алкила, в которой указанное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное, гетероарильное, полициклоарильное или гетерополициклоарильное кольцо необязательно замещено -R18, -X5OR18,-X5SR18, -X5S(O)R18, X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5(NR19)NR18R19, где X5 , R18 и R19 такие, как они определены выше; причем в R12 и/или R13 любая присутствующая алициклическая или ароматическая система может быть, кроме того, заме 15 щена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (C1-6)алкила, (C1-6)алкилидена, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (C1-4)алкила, нитрогруппы, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому присоединены как R3, так и R4, образуют(С 3-8)циклоалкилен или (С 3-8)гетероциклоалкилен, причем указанные циклоалкилен или гетероциклоалкилен необязательно замещены от 1 до 3 радикалами, независимо выбранными из-X5C(O)R31, где X5 такой, как определен выше,R29 представляет собой водород или -R31, R30 каждый раз, когда он встречается, представляет собой водород или (С 1-6)алкил, и R31 представляет (С 1-6)алкил, (С 3-12)циклоалкил(С 0-6)алкил,гетеро(С 3-12)циклоалкил(С 0-6)алкил, (С 6-12)арил(С 0-6)алкил или гетеро(C5-12)арил(С 0-6)алкил,причем в R7 любая присутствующая алициклическая или ароматическая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами,независимо выбранными из (C1-6)алкила, (C1-6) алкилидена, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (C1-4)алкила, нитрогруппы, -X5NR8 каждый раз, когда он встречается, независимо выбирают из (C1-6)алкила, (C1-6) алкилидена, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (C1-4)алкила, нитрогруппы, -X5N R14R14,-X5NR14C(O)OR14,-X5NR14C(O)NR14R14,5 14 14 14 14R9 представляет собой водород или (С 1-6) алкил; и R32 представляет собой (С 1-8)алкил,(С 3-12)циклоалкил(С 0-6)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил(С 0-6)алкил, (С 6-12)арил-(С 0-6)алкил, гетеро(С 0-6)алкил или гетеро(C8-12)полициклоарил(С 0-6) алкил, причем в R30 любая присутствующая алициклическая или ароматическая система может быть, кроме того, замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (C1-6) алкила, (C1-6)алкилидена, цианогруппы, галогена,галогензамещенного (C1-4)алкила, нитрогруппы,-X5NR14R14,-X5NR14C(О)OR14,-X5NR14 14 14 5 14 14 14 14-X5C(O)OR15, где X5, R14 и R15 такие, как определены выше; и их N-оксидных производных,пролекарственных производных, защищенных производных, отдельных изомеров и смесей изомеров, а также их фармацевтически приемлемых солей. В другом конкретном варианте его осуществления настоящее изобретение касается фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы I или II или N-оксидное производное, пролекарственное производное,отдельный изомер или смесь изомеров, или их фармацевтически приемлемую соль, или смесь с одним или более подходящих наполнителей. Еще в одном конкретном варианте его осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни у животного, в котором ингибирование цистеинпротеазы может предотвратить, ингибировать или облегчить патологию и/или симптоматологию болезни,при этом способ включает введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы I или II или N-оксидного производного, пролекарственного производного, отдельного изомера или смеси изомеров, или их фармацевтически приемлемой соли. В следующем конкретном варианте его осуществления настоящее изобретение касается способов получения соединений формул I и II и их N-оксидных производных, пролекарственных производных, защищенных производных, отдельных изомеров или смеси изомеров, а также их фармацевтически приемлемых солей, как описано в разделе Подробное описание изобретения. В следующем конкретном варианте его осуществления настоящее изобретение касается ингибиторов протеазы формулы III 17 в которой А представляет собой гетеромоноциклический радикал, содержащий от 5 до 6 входящих в состав колец атомов, или конденсированный гетерополициклический радикал, содержащий от 8 до 14 входящих в состав колец атомов, в котором каждое кольцо содержит от 5 до 7 атомов; X1 представляет собой входящий в состав кольца атом углерода, а каждый входящий в состав кольца атом, не являющийся X1, необязательно представляет собой гетероатом, при условии, что, когда А представляет собой гетеромоноциклический радикал, содержащий 5 атомов, входящих в состав кольца, то не более двух входящих в это кольцо атомов представляют собой гетероатомы;X2 представляет собой связь или дивалентную группу формулы (а) или (b)R13R14, где R13 представляет собой водород,(C1-6)алкил, (С 3-12)циклоалкил(С 0-3)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил(С 0-3)алкил, (С 6-12)арил(С 0-3) алкил или гетеро(C5-12)арил(С 0-3)алкил, a R14 представляет собой водород или (C1-6)алкил,или (ii) (C3-12)циклоалкил(С 0-3)алкил, гетероR15R16 или -NR16C(NR16)NR15R16, где X7 представляет собой связь или метилен, R15 представляет собой (С 3-12)циклоалкил(С 0-3)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил(С 0-3)алкил, (С 6-12)арил(С 0-3) алкил, гетеро(C5-12)арил(С 0-3)алкил, (C9-12) полициклоарил(С 0-3)алкил или гетеро(C8-12)полициклоарил(С 0-3)алкил, и R16 представляет собой водород или (C1-6)алкил, или (iii) вместе с R9 и-CHR12-, образует триметилен, тетраметилен или фенилен-1,2-диметилен, необязательно замещенный гидрокси или оксо; при этом любые от 1 до 3 входящих в состав кольца атомов лю 004807 18 бого ароматического кольца со свободными валентностями, входящего в R11 и/или R12, необязательно независимо замещены галогеном,нитрогруппой, цианогруппой, (C1-6) алкилом,галогензамещенным(C1-6)алкилом,-OR17, -C(O)R17, -С(О)OR17, -C(O)NR17R17, -S(O)2X7 такой, как определен выше, а каждый R17 независимо представляет собой водород или (C19 10 независимо представляют 6)алкил; и R и R собой водород или (C1-6)алкил или такой, как определены выше;R1 представляет собой водород или -X8 9 18-NR19-, где R19 представляет собой водород или(C1-6)алкил, а R18 представляет собой (i) (C1-6) алкил или галогензамещенный (C1-6)алкил, необязательно замещенный -OR13, -SR13, -S(O) R13,-S(O)2R13, -C(O)R13, -С(O)OR13, -NR13R14,-NR14C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -S(O)2NR13R14,-NR14C(O)NR13R14 или -NR14C(NR14)NR13R14, гдеR15, -C(O)OR15, -X7NR15R16, -X7NR16C(O)OR15,-C(O)NR15R16, -S(O)2NR15R16, -NR16C(O)NR15R16 или -NR16C(NR16)NR15R16, где X7, R15 и R16 такие, как определены выше; при этом любые от 1 до 3 входящих в состав кольца атомов любого ароматического кольца со свободными валентностями, входящего в R1, независимо необязательно замещены галогеном, нитрогруппой, цианогруппой, (C1-6) алкилом, галогензамещенным (C1-6)алкилом,-OR17, -C(O)R17, -С(О)OR17, -C(O)NR17R17, -S(O)2R2 представляет собой водород или (C1-6) алкил;R3 представляет собой фенил (С 2-3)алкил,гетеро(C5-6)арил-(С 2-3)алкил,(С 5-6)циклоалкил(С 2-3)алкил или гетеро-(С 5-6)циклоалкил(С 2-3)алкил, в котором 1 до 3 входящих в состав кольца атомов любого ароматического кольца со свободными валентностями, входящего в R3, независимо необязательно замещены галогеном,нитрогруппой, цианогруппой, (C1-6)алкилом,галогензамещенным (C1-6)алкилом, -OR17, -C(O)R17 или -X7NR17C(NR17)NR17R17, где X7 и R17 такие, как определены выше, а R4 представляет собой водород, или R3 и R4 оба представляют собой метил, этил или пропил, или вместе сR21, -C(O)NR20R21 или -С(О)NR22CHR23C(О)OR20 и связаны с любым кольцевым атомом углерода со свободной валентностью, входящим в А,:R20 представляет собой водород или R18,где R18 такой, как определен выше;R21 представляет собой водород или (С 1-6) алкил;R22 представляет собой водород или (C1-6) алкил, или вместе с R23 образует триметилен или фенилен-1,2-диметилен, необязательно замещенный гидрокси или оксо; иR23 такой, как определен выше, или представляет собой (i) (C1-6)алкил или галогензамещенный (С 1-6)алкил, необязательно замещенный(С 8-12)полициклоарил(С 0-3)алкил, необязательно замещенный -R15, -X7OR15, -X7SR15, -S(O)R15,-S(O)2R15, -C(O)R15, -С(О)OR15, -Х 7NR15R16,-X7NR16C(O)OR15, -С(О)NR15R16, -S(O)NR15R16,-NR16C(O)NR15R16 или -NR16C(NR16)NR15R16, где Х 7, R15 и R16 такие, как определены выше; при этом любые от 1 до 3 входящих в состав кольца атомов любого ароматического кольца со свободными валентностями, входящего в R20 и/илиR21, независимо необязательно замещены галогеном, нитрогруппой, цианогруппой, (C1-6) алкилом,галогензамещеннымR8 представляет собой водород, галоген,гидрокси, формил, карбокси, карбамоил, сульфамоил или (С 1-6)алкил и присоединен к любому кольцевому атому углерода со свободной валентностью, входящему в А; и их N-оксидных производных, пролекарственных производных,защищенных производных, отдельных изомеров и смесей изомеров, а также их фармацевтически приемлемых солей. Подробное описание изобретения Определения Кроме особо оговоренных случаев, используемым в данном описании и формуле изобретения перечисленным ниже терминам даются определения в соответствии с целями данной 20 заявки на изобретение, и эти термины имеют значения, указанные в этом разделе. Алициклическая (группа) обозначает группу, характеризующуюся расположением атомов углерода в структурах закрытых неароматических колец, которая имеет свойства, напоминающие свойства алифатических групп, и которая может быть насыщенной или частично ненасыщенной, с двумя или более двойными или тройными связями. Алифатическая (группа) обозначает группу, характеризующуюся неразветвленной или разветвленной цепью сруктурообразующих атомов углерода, и которая может быть насыщенной или частично ненасыщенной, с двумя или более двойными или тройными связями. Алкенил обозначает алкил, как он определен в настоящей заявке, в случае, если радикал включает по меньшей мере одну двойную связь. Следовательно, необязательно замещенный (С 2-6)-алкенил, используемый в настоящей заявке для определения R32, включает 2 бромвинил(-СН:СНВr), бута-1,3-диенил (-СН: СН-СН-:СН 2),2-хлор-1-метилпропенил(-СН:СН 2) и т.п.). Алкокси обозначает радикал -OR, в котором R обозначает алкил, как он определен в данной заявке на изобретение, имеющий указанное количество атомов углерода (например,(C1-4)алкокси включает радикалы метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, вторбутокси, изобутокси, трет-бутокси, винилокси,аллилокси, 1-пропенилокси, изопропенилокси,1-бутенилокси, 2-бутенилокси, 3-бутенилокси,2-метилаллилокси, этинилокси, 1-пропинилокси, 2-пропинилокси и т.п.). Алкил, представленный сам по себе,обозначает неразветвленный или разветвленный насыщенный или ненасыщенный алифатический радикал, имеющий указанное количество атомов углерода (например, (C1-6)алкил включает радикалы метил, этил, пропил, изопропил,бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, винил,аллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2 бутенил, 3-бутенил, 2-метилаллил, этинил, 1 пропинил, 2-пропинил и т.п.). Алкил, представленный наряду с другим радикалом (как, например, в арилалкиле), обозначает насыщенный или ненасыщенный алифатический дивалентный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий указанное количество атомов углерода, или, когда никакие атомы не указаны,обозначает связь (например, (С 6-12)арил(С 0-6) алкил включает фенил, бензил, фенетил, 1 фенилэтил, 3-фенилпропил и т.п.). 21 Алкилен, кроме особо оговоренных случаев, обозначает насыщенный или ненасыщенный алифатический дивалентный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий указанное количество атомов углерода (например, (С 1-6)алкилен включает метилен (-СН 2-),этилен (-СН 2 СН 2-), триметилен(-СН 2 СH2 СН 2-),2-метилтриметилен (-СН 2 СН(СН 3)СН 2-), тетраметилен (-СН 2 СН 2 СН 2 СН 2-), 2-бутенилен (-СН 2 СН=СНСН 2-), 2-метилтетраметилен (-СН 2 СН(СН 3)СН 2 СН 2-), пентаметилен (-СН 2 СН 2 СН 2 СH2 СН 2-) и т.п.). Например, группа формулы (а), в которой R11 представляет собой водород, a R12 вместе с R9 образует необязательно замещенный триметилен, следующей структуры: в которой R представляет собой необязательную группу гидрокси или оксо, а X3 и R1 такие, как определены в разделе Сущность изобретения для формул I и II. Алкилиден обозначает насыщенный или ненасыщенный алифатический дивалентный радикал с прямой или разветвленной цепью,имеющий указанное количество атомов углерода (например, (C1-6)алкилиден включает метилен (:СН 2), этилиден (:СНСН 3), изопропилиден(:С(СН 3)2), пропилиден (:СНСН 2 СН 3), аллилиден (:СНСН:СН 2) и т.п.). Амино обозначает радикал -NН 2. Кроме особо оговоренных случаев, соединения по настоящему изобретению, содержащие аминогруппы, включают их защищенные производные. Подходящие защитные группы для аминогрупп включают ацетил,третбутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п. Животное включает человека, не относящихся к человеку млекопитающих (например,собак, кошек, кроликов, крупный рогатый скот,лошадей, овец, коз, свиней, оленей и т.п.) и животных, не являющихся млекопитающими (например, птиц и т.п.). Арил обозначает моноциклическую или бициклическую систему (состоящую из конденсированных или связанных одной связью колец), содержащую указанное общее количество атомов углерода, входящих в кольца, в которой каждое кольцо состоит из 6 атомов углерода и является ароматическим, или, в случае конденсации со вторым кольцом, образует ароматическую кольцевую систему. Например, (С 6-12) арил, используемый в настоящей заявке для определения R1, включает фенил, нафтил и бифенил. Ароматическая (группа) обозначает группу, в которой структурообразующие атомы образуют ненасыщенную кольцевую систему,все атомы в этой кольцевой системы sp2 гибридизированы и общее количество piэлектронов составляет 4n+2.-C(O)NH2. Кроме особо оговоренных случаев,соединения по настоящему изобретению, содержащие карбамоильные группы, включают их защищенные производные. Подходящие защитные группы для карбамоильных групп включают ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п., при этом как незащищенные,так и защищенные производные охватываются объемом настоящего изобретения. Карбокси обозначает радикал -С(О)ОН. Кроме особо оговоренных случаев, соединения по настоящему изобретению, содержащие карбоксильные группы, включают их защищенные производные. Подходящие защитные группы для карбоксильных групп включают бензил,трет-бутил и т.п. Например, соединение формулы I, в котором R7 содержит карбоксильную группу, может существовать в виде как незащищенных, так и защищенных производных,например, когда R7 представляет собой метоксикарбонил, при этом как незащищенные, так и защищенные производные охватываются объемом настоящего изобретения. Циклоалкил обозначает насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую или бициклическую систему (состоящую из напрямую связанных одной связью или конденсированных колец) или соединенную мостиковой связью полициклическую систему, содержащую указанное количество атомов углерода, входящих в состав колец, а также любое их карбоциклическое кетопроизводное, тиокетопроизводное или иминокетопроизводное (например,(С 3-12)циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, 2,5-циклогексадиенил, бициклогексилил,циклопентилциклогексил, бицикло[2,2,2]октил,адамантан-1-ил, декагидронафталенил, оксоциклогексил, диоксоциклогексил, тиоциклогексил, 2-оксобицикло[2,2,1]гепт-1-ил и т.п.). Циклоалкилен обозначает насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую систему или соединенную мостиковой связью полициклическую, содержащую указанное количество атомов углерода, входящих в состав колец, а также любое их карбоциклическое кетопроизводное, тиокетопроизводное или иминокетопроизводное. Например, случай, когда R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому присоединены как R3, так и R4, образуют (С 3-8) циклоалкилен, включает, не ограничиваясь этим,следующее: где R2, R5 и R6 таковы, как они определены в разделе Сущность изобретения, а также представляют собой любое их производное. 23 Болезнь конкретно обозначает любое нездоровое состояние животного или его части и включает нездоровое состояние, которое может быть вызвано медицинской или ветеринарной терапией, применявшейся по отношению к этому животному, или свойственно такой терапии,т.е. является побочным действием такой терапии. Конденсированная гетерополициклическая кольцевая система обозначает насыщенную, частично насыщенную или ароматическую группу, содержащую два или более колец, в которой по меньшей мере два атома, входящих в состав одного кольца, являются общими со вторым кольцом, содержащая указанное количество входящих в кольца атомов, в которой по меньшей мере один из входящих в кольца атомов представляет собой гетероатом, а также их любые карбоциклические кетопроизводные,тиокетопроизводные или иминокетопроизводные. Например, термин конденсированный гетерополициклическиий радикал, содержащий от 8 до 12 атомов, входящих в кольцо, как он используется в настоящей заявке на изобретение для определения А, может включать акридинил,бензофурил, бензооксазолил, бензотиазолил,карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил,циннолинил, индазолил, индолинил, индолил,индолизинил, изобензофурил, изохроменил,изохроманил, изоиндолинил, изохинолил, нафтиридинил, пермидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пирролизинил, хиназолинил, хинолизинил, хинолил, хиноксалинил, хинуклидинил, ксантенил и т.п. Гуанидино обозначает радикал-NHC(NH)NH2-. Кроме особо оговоренных случаев, соединения по настоящему изобретению,содержащие гуанидиногруппы, включают их защищенные производные. Подходящие защитные группы для аминогрупп включают ацетил,трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п., при этом как незащищенные, так и защищенные производные охватываются объемом настоящего изобретения. Галоген обозначает фтор, хлор, бром или йод. галогензамещенный алкил, как группа или часть группы, обозначает алкил, замещенный одним или более атомами галогена,как эти термины определены в настоящей заявке на изобретение. Галогензамещенный алкил включает галоалкил, дигалоалкил, тригалоалкил, пергалоалкил и т.п. (например, Галогензамещенный (C1-3)алкил включает хлорметил, дихлорметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2 трифторэтил, перфторэтил, 2,2,2-трифтор-1,1 дихлорэтил и т.п.). Гетероарил обозначает арил, как он определен здесь, при условии, что один или более указанных атомов углерода, входящих в кольцо, 004807 24 замещены гетероатомной группой, выбранной из -N, -NR-, -О- или -S-, где R представляет собой водород, (C1-6)алкил или защитную группу,и каждое содержащееся в нем кольцо включает от 5 до 6 атомов. Например, термин гетеро(C5-12) арил, как он используется в данной заявке на изобретение, включает бензофурил, бензаоксазолил, бензотиазолил, [2,4']бипиридинил, карбазолил, карболинил, хроменил, циннолинил, фуразанил, фурил, имидазолил, индазолил, индолил, индолизинил, изобензофурил, изохроменил, изооксазолил, изохинолил, изотиазолил,нафтиридинил, оксазолил, перимидинил, 2 фенилпиридил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиразинил, пирадазинил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пирролизинил, пирролидинил, пирролил, пиранил, хиназолинил, хинолизинил, хинолил, хиноксалинил, тетразолил, 4 тиазол-4-илфенил, тиенил, ксантенил и т.п. Гетероатомная группа включает -N,-NR-, -О-, -S- или -S(O)2-, где R представляет собой водород, (С 1-6)алкил или защитную группу. Гетероциклоалкил обозначает циклоалкил, как он определен здесь, при условии, что один или более указанных атомов углерода,входящих в кольцо, замещены гетероатомной группой, выбранной из -N, -NR-, -О- или -S-, гдеR представляет собой водород, (C1-6)алкил или защитную группу, и любое его карбоциклическое кетопроизводное, тиокетопроизводное или иминокетопроизводное (например, термин гетеро(С 5-12)циклоалкил включает [1,4']бипиридинилил, дигидрооксазолил, морфолинил, 1 морфолин-4-илпиперидинил, пиперазинил, пиперидил, пиразолидинил, пиразолинил, пирролинил, пирролидинил, хинуклидинил и т.п.). Подходящие защитные группы включают третбутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил,4-метоксибензил, 2-нитробензил и т.п. Например, соединение формулы I, в которой R1 представляет собой пиперидин-4-илкарбонил, может существовать как в виде незащищенного, так и в виде защищенного производного, например,когда R1 представляет собой 1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илкарбонил, при этом как незащищенные, так и защищенные производные охватываются объемом настоящего изобретения. Гетероциклоалкилен обозначает циклоалкилен, как он определен в данной заявке на изобретение, при условии, что один или более указанных атомов углерода, входящих в кольцо,замещены гетероатомной группой, выбранной из -N, -NR-, -O-,-S- или -S(O)2-, где R представляет собой водород или (C1-6)алкил. Например,случай, когда R3 и R4 вместе с атомом углерода,к которому присоединены как R3, так и R4, образуют гетеро-(С 3-8)циклоалкилен, включает, не ограничиваясь этим, нижеследующее: где R представляет собой водород, (C1-6)алкил или защитную группу, а R2 таков, как он определен в разделе Краткое описание изобретения, а также представляет любые его замещенные производные. Гетеромоноциклический (радикал) обозначает насыщенный, частично насыщенный или ароматический моноциклический радикал,содержащий указанное количество атомов, входящих в состав кольца, в котором по меньшей мере один из атомов, входящих в состав кольца,представляет собой гетероатом, и любое его карбоциклическое кетопроизводное, тиокетопроизводное, иминокетопроизводное или замещенное производное. Например, термин гетеромоноциклический радикал, содержащий от 5 до 6 атомов, входящих в кольцо, как он используется в настоящей заявке на изобретение для определения А, может включать дигидрооксазолилил, фуразанил, фурил, имидазолил, имидазолидинл, изооксазолил, изотиазолил, тиазолил, тиенил, морфолинил, оксазолил, пиперазинил, пиперидинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиранил, пиразинил, пирадазинил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил,пирролинил, пирролил, тетразолил и т.п. Гетерополициклоарил обозначает полициклоарил, как он определен здесь, за исключением того, что один или более указанных атомов, входящих в кольцо, замещены гетероатомной группой, выбранной из -N, -NR-, -O- или -S-,где R представляет собой водород, (С 1-6)алкил или защитную группу, и любое его карбоциклическое кетопроизводное, тиокетопроизводное или иминокетопризводное. Например, гетеро(C8-12)полициклоарил включает 1',2'-дигидро 2 Н-[1,4']биперидинил, хроманил, имидазолинил,индолинил, изохроманил, изоиндолинил и т.п. Гидрокси обозначает радикал -ОН. Кроме особо оговоренных случаев, соединения по настоящему изобретению, содержащие гидроксильные радикалы, включают их защищенные производные. Подходящие защитные группы для гидроксильных групп включают бензил и тому подобные, при этом как незащищенные,так и защищенные производные охватываются объемом настоящего изобретения. Иминокетопроизводное обозначает производное, содержащее группу -C(NR)-, где R представляет собой водород или (C1-6)алкил. Изомеры обозначают соединения формулы I, имеющие идентичные молекулярные формулы, но отличающиеся природой или последовательностью связывания их атомов или расположением их атомов в пространстве. Изомеры, отличающиеся расположением их атомов 26 в пространстве, называются стереоизомерами. Стереоизомеры, не являющиеся зеркальным отображением друг друга, называются диастереоизомерами, а стереоизомеры, которые представляют собой не накладывающиеся друг на друга зеркальные отображения, называются энантиомерами или иногда оптическими изомерами. Атом углерода, соединенный с четырьмя неидентичными заместителями, называется хиральным центром. Соединение с хиральным центром, которое имеет две энантиомерные формы с противоположной хиральностью, называется рацемической смесью. Соединение, имеющее более одного хирального центра, имеет 2n-1 энантиомерных пар, где n обозначает количество хиральных центров. Соединения, имеющее более одного хирального центра, могут существовать как в виде отдельных диастереоизомеров, так и в виде смеси диастереоизомеров, называемой диастереоизомерной смесью. Если имеется один хиральный центр,то стереоизомер может характеризоваться абсолютной конфигурацией этого хирального центра. Термин абсолютная конфигурация относится к расположению в пространстве заместителей, присоединенных к хиральному центру. Энантиомеры характеризуются абсолютной конфигурацией хирального центра и описываются правилами R- и S-последовательностей Кана, Ингольда и Прелога. Соглашения по стереохимической номенклатуре, способам определения стереохимических характеристик и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области техники (например, см. "Advanced Organic Chemistry", 3rd Edition, March,Jerry, John WileySons, New York, 1985). Следует иметь в виду, что наименования и иллюстрации, использованные в настоящей заявке на изобретение для описания соединений формулыI, охватывают все возможные стереоизомеры и их любые смеси, рацемические или иные. Кетопроизводное обозначает производное, содержащее группу -С(О)-. Нитро (нитрогруппа) обозначает радикал -NO2. Необязательный или необязательно обозначает, что описываемое далее событие или обстоятельство может иметь место или может не иметь места, и что описание включает случаи, когда событие и обстоятельство имеет место, и случаи, когда они не имеют места. Например, фраза (C1-6)алкил, необязательно замещенный цианогруппой, галогеном, нитрогруппой обозначает, что описываемая алкильная группа может быть замещена или не замещена, чтобы это охватывалось объемом настоящего изобретения. Оксало обозначает радикал-С(О)С(О)ОН. Термин N-оксидные производные обозначает производные соединения формулы I, в которых атомы азота находятся в окисленном 27 состоянии (т.е. O-N) и которые обладают желаемой фармакологической активностью. Оксо (оксогруппа) обозначает радикал =O. Патология болезни обозначает основную природу, причины и развитие болезни, а также структурные и функциональные изменения,возникающие в результате болезни. Фармацевтически приемлемый обозначает пригодный для получения фармацевтической композиции, которая, как правило, безопасна, нетоксична и не является нежелательной ни биологически, ни в ином смысле, и включает пригодность для использования как в ветеринарии, так и для фармацевтического использования для человека. Термин фармацевтически приемлемые соли обозначает соли соединений формулы I,которые фармацевтически приемлемы, как определено выше, и обладают желаемой фармакологической активностью. Такие соли включают кислотные аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и др.; или с органическими кислотами, такими, как уксусная кислота, пропионовая кислота,гексаноевая кислота, гептаноевая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота,яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота,бензойная кислота, о-(4-гидроксибензоил) бензойная кислота, коричная кислота, маделевая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, р-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталенсульфоновая кислота, ртолуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1 карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота,4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-ен)-1-карбоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, четвертичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глютаминовая кислота, гидроксинафтоевая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п. Фармацевтически приемлемые соли включают также основные аддитивные соли, которые могут образовываться, когда присутствующие кислотные протоны способны реагировать с неорганическими или органическими основаниями. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид натрия, карбонат натрия,гидроксид калия, гидроксид аммония, гидроксид алюминия и гидроксид кальция. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п. 28 Фенилен-1,2-диметилен обозначает дивалентный радикал -СН 2 С 6 Н 4 СН 2-, в котором метиленовые группы присоединены к позициям 1 и 2 фениленовой группы. Например, группа формулы (а), в которой R12 вместе с R9 образует необязательно замещенный фенилен-1,2 диметилен, иллюстрируется нижеследующей формулой в которой R представляет собой необязательную гидроксильную группу, а X3 и R1 таковы, как они определены в разделе Краткое описание изобретения для формул I и II. Полициклоарил обозначает бициклическую систему (напрямую связанную одинарной связью или конденсированную), содержащую указанное количество атомов углерода, входящих в состав колец, в которой по меньшей мере одно, но не все, из конденсированных колец,входящих в радикал, является ароматическим, а также любые их карбоциклические кетопроизводные, тиокетопроизвводные или иминокетопроизводные (например, (C9-12)полициклоарил включает инданил,инденил,1,2,3,4 тетрагидронафталенил, 1,2-дигидронафталенил,циклогексилфенил, фенилциклогексил, 2,4 диоксо-1,2,3,4-тетрагидронафталенил и т.п.). Пролекарство (пролекарственное производное обозначает соединение, которое может преобразовываться in vivo метаболическим путем (например, путем гидролиза) в соединение формулы (I). Например, сложный эфир соединения формулы (I), содержащий гидроксильную группу, может преобразоваться путем гидролизаin vivo до исходной молекулы. Или же сложный эфир соединения формулы (I), содержащий карбоксильную группу, может преобразоваться путем гидролиза in vivo до исходной молекулы. Подходящими сложными эфирами соединений формулы (I), содержащими гидроксильную группу, являются, например, ацетаты, цитраты,лактаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метилен-бис-b-гидроксинафтоаты, гентизаты, изетионаты, ди-р-толуилтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, р-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы и хинаты. Подходящими сложными эфирами соединений формулы (I), содержащими карбоксильную группу, являются, например, соединения, описанные в публикации F.J. Leinweber,Drug Metab. Res., 1987, 18, page 379. Особо полезный класс соединений формулы (I), содержащих гидроксильную группу, может быть образован из кислых групп, выбранных из описанных в публикации Bundgaard et. al., J. Med.Chem., 1989, 32, p. 2503-2507, и включает замещенные (аминометил)-бензоаты, например, ди 29 алкиламино-метилбензоаты, в которых две алкильные группы могут быть соединены вместе и/или разделены атомом кислорода или необязательно замещенным атомом азота, например,алкилированным атомом азота, более конкретно, (морфолинометил)бензоаты, например, 3 или 4-(морфолинометил)-бензоаты, и (4 алкилпиперазин-1-ил)бензоаты, например, 3 или 4-(4-алкилпиперазин-1-ил)бензоаты. Пролекарственное производное соединения формулыI, в котором R5 и R6 вместе представляют собой оксо, изображается нижеследующей формулой в которой X13 представляет собой связь, неразветвленный насыщенный этилен или(-CH2CR41R42CH2-), где R41 и R42 независимо представляют собой водород, галоген или (С 1-3) алкил, или, взятые вместе, образуют метилен. Термин защищенные производные обозначает соединения формулы I, в которых реактивный сайт или сайты блокированы защитными группами. Защищенные производные соединений формулы I можно использовать для получения соединений формулы I или же сами по себе они могут быть активными ингибиторами цистеинпротеазы. Например, соединение формулы I, которое представляет собой 2S-аминоN-(2-бензооксазол-2-ил-2-гидрокси-1S-фенетилэтил)-3-циклогексилпропионамид (т.е. соединение 55, описанное в примере 6, ниже) может быть защищено подходящей аминозащитной группой,например,9 Н-флуорен-9 илметоксикарбонилом, или подходящей гидроксизащитной группой,например,третбутилдиметилсиланилом, с получением, соответственно,9 Н-флуорен-9-илметил 1S-(2 бензооксазол-2-ил-2-гидрокси-1S-фенетилэтилкарбамоил)-2-циклогексилэтилкарбамата(т.е. соединения 51, описанного в примере 4, ниже) и 2S-амино-N-[2-бензооксазол-2-ил-2-(третбутилдиметилсиланилокси)-1S-фенетилэтил]-3 циклогексилпропионамида (т.е. соединения 56,описанного в примере 7, ниже). Исчерпывающий перечень подходящих защитных групп можно найти в публикации T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John WileySons, Inc., 1981. Термин атом, входящий в кольцо, как например, в конденсированной гетерополициклической системе, содержащей от 8 до 14 атомов, входящих в кольцо, относится к атомам,входящим в состав колец конденсированного гетерополициклического радикала, но не принимая в расчет атомы, входящие в кольца любых присутствующих заместителей. Так, например, гетерополициклический радикал, содержащий 8 атомов, входящих в кольца, вклю 004807-S(O2)NH2. Кроме особо оговоренных случаев,соединения по настоящему изобретению, содержащие сульфамоильные радикалы, включают их защищенные производные. Подходящие защитные группы для сульфамоильных радикалов включают ацетил, трет-бутоксикарбонил,бензилоксикарбонил и т.п., при этом как незащищенные, так и защищенные производные охватываются объемом настоящего изобретения. Терапевтически эффективное количество обозначает количество, которое, будучи введенным животному для лечения болезни,является достаточным для осуществления такого лечения этой болезни. Тиокетопроизводное обозначает производное, содержащее группу -С(S)-. Лечение обозначает любое введение соединения по настоящему изобретению и включает(1) предотвращение возникновения болезни у животного, которое может быть предрасположенным к данной болезни, но еще не испытывает или не проявляет патологии или симптоматологии этой болезни,(2) подавление болезни у животного, испытывающего или проявляющего патологию или симптоматологию этой болезни (т.е. предотвращение дальнейшего развития патологии и/или симптоматологии), или(3) излечение болезни у животного, проявляющего патологию или симптоматологию этой болезни (т.е. возвращение патологии и/или симптоматологии к прежнему состоянию). Конкретные варианты осуществления изобретения Хотя в разделе Сущность изобретения представлено самое широкое определение данного изобретения, но некоторые аспекты этого изобретения являются предпочтительными. Предпочтительным аспектом изобретения являются соединения формулы I, в которой Х 1 представляет собой =С-. В частности, гетеромоноциклическую или конденсированную гетерополициклическую кольцевую систему А выбирают из 4,5-дигидрооксазол-2-ила, бензооксазол-2-ила, бензотиазол-2-ила и оксазол-2-ила,каждый из которых замещен группой R7 и необязательно замещен группой R8, в частности,когда R7 представляет собой водород, галоген,(C1-4)алкокси, (C1-4)алкоксикарбонил, нитрогруппу или фенил, а R8 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой галоген, (C1-4)алкокси, (C1-4)алкоксикарбонил,нитрогруппу или трифторметил. Кольцевая система А предпочтительно представляет собой бензооксазол-2-ил, замещенный группой R7 и необязательно замещенный группой R8, в частности, когда R7 представляет собой водород, 31 галоген, (C1-4)алкокси, (C1-4)алкоксикарбонил или нитрогруппу, а R8 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой галоген, (C1-4)алкокси, (C1-4)алкоксикарбонил,нитрогруппу или трифторметил.X2, в частности, представляет собой связь или дивалентную группу формулы (а); в частности, когда в формуле (а) X3 представляет собой С(О)-, R9 представляет собой водород, R11 представляет собой водород или метил, как правило,водород, а R12, в частности, представляет собой(ii) (С 3-12)циклоалкил) (С 0-6)алкил или (С 6-12) арил(С 0-6)алкил; причем в R12 любая присутствующая алициклическая или ароматическая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (C1-6)алкила, (C1-6)алкилидена, цианогруппы,галогена, галогензамещенного (C1-4)алкила,нитрогруппы, -X5NR14R14, -X5NR14C(О)OR14 ,-X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14,-X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)R14, -X5C(O)NR14R14,-X5S(O)2NR14R14, -X5P(O) (OR14)OR14, -X5OР(O)(O)2R15 и -X5C(O)R15, где Х 5 представляет собой связь или (C1-6)алкилен, R14 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (С 1-6)алкил или галогензамещенный в которой q представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, а R33 каждый раз, когда он встречается, независимо выбирают из группы, состоящей из (C14)алкила, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (C1-4)алкила, нитрогруппы, -X5NR14 R14,-X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)NR14R14, -X5C(O)X5 представляет собой связь или (C1-6)алкилен,R14 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (C1-3) алкил или галогензамещенный (С 1-3)алкил, а R15 представляет собой (C1-3)алкил или галогензамещенный(C1-3)алкил; более конкретно, в которой q представляет собой 0, 1 или 2, а R33 каждый раз, когда он встречается, независимо выбирают из группы, состоящей из (C1-4)алкила, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (C1-4)алкила,нитрогруппы, -OR14, -SR14 и -С(О)OR14, где R14 независимо представляет собой водород, (C1-3) алкил или галогензамещенный (C1-3)алкил; более конкретно, в которой R33 каждый раз, когда он встречается, независимо выбирают из груп 004807-NR21-, причем R21 представляет собой водород или (C1-6)алкил, а R20 представляет собой (i)(iii) (С 3-6)циклоалкил(С 0-6)алкил, гетеро(С 3-6) циклоалкил(С 0-6)алкил, фенил(С 0-6)алкил или гетеро(C5-6)арил(С 0-6)алкил, в которых указанное циклоалкильное, гетероциклоалкильное,фенильное или гетероарильное кольцо замещено -X5OR24, -X5C(O)R24, -X5C(O)OR24, -X5C(O)(NR25)NR24R25, где X5 представляет собой связь или (C1-6)алкилен, R24 представляет собой (С 3-6) циклоалкил(С 0-6)алкил, гетеро(С 3-6)циклоалкил(С 0-6)алкил, фенил(С 0-6)алкил или гетеро(С 5-6) арил(С 0-6)алкил, а R25 представляет собой водород или (C1-6)алкил; причем в R1 любая присутствующая алициклическая или ароматическая система может быть, кроме того, замещена от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из(C1-4)алкила, -OR14 и -С(О)OR14, где R14 представляет собой водород или (C1-6)алкил, или,когда X2 представляет собой дивалентную группу формулы (а), то R1 может представлять собой, не ограничиваясь этим, водород или оксало.R1 предпочтительно выбирают из ацетила,азетидин-3-илкарбонила, бензилоксикарбонила,1-бензилоксикарбонилпиперидин-4-илкарбонила, бензилсульфонила, бицикло[2.2.2]гепт-2 илкарбонила,бицикло[2,2,1]гепт-2-илкарбонила, трет-бутоксикарбонила, карбоксиацетила,2-карбоксиропионила, 3-карбоксипропионила,2-циклогексилацетила, 4-циклогексилбутирила,2-циклогексилэтилсульфонила, циклогексилметоксикарбонила, 3-циклогексипропионила, 2 циклопентилэтилсульфонила, 3-циклопентилпропионила, ди(2-метоксиэтил)карбамоила, диметилкарбамоила, 6-гидроксипирид-3-илкарбонила, 1 Н-имидазол-4-илкарбонила, метокси 33 карбонила, метилсульфонила, 4-метилвалерила,морфолин-4-илкарбонила,2-морфолин-4-илэтилкарбонила,нафт-1-илацетила,нафт-1 илметилкарбонила, оксало, 3-фенилпропионила,пиперазин-1-илкарбонила, пиперидин-4-илкарбонила,пиразин-2-илкарбонила,пирид-3 илкарбонила, пирид-4-илкарбонила, пирид-3 иламинокарбонила,тетрагидропиран-4 илкарбонила и тетрагидропиран-4-илоксикарбонила. Более предпочтительно, R1 представляет собой морфолин-4-илкарбонил, метоксикарбонил, метилсульфонил, пиперидин-4-илкарбонил,пиразин-2-илкарбонил,пирид-3-илкарбонил,пирид-4-илкарбонил,тетрагидропиран-4-илкарбонил или тетрагидропиран-4-илоксикарбонил.OR27, где R26 каждый раз, когда он встречается,независимо представляет собой водород, (С 1-6) алкил или галогензамещенный (С 1-3)алкил, а R27 представляет собой (С 1-6)алкил или галогензамещенный (С 1-3)алкил или (С 6-12)арил(C1-3) алкил, причем указанный арил необязательно дополнительно замещен от 1 до 5 радикалами,независимо выбранными из (C1-6)алкила, (C1-6) алкилидена, цианогруппы, галогена, галогензамещенногоOR14, -X5OP(O) (OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15,-X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 и -X5C(O)R15, где Х 5 представляет собой связь или (C1-6)алкилен, R14 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (С 1-6)алкил или галогензамещенный (С 1-3)алкил, а R15 представляет собой (C1-6)алкил или галогензамещенный(С 1-3)алкил; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому присоединены как R3, так и R4,образуют (С 3-6)циклоалкилен. В частности, R3 можно выбрать из водорода, (С 1-4)алкила (например, метила, этила, n-пропила, n-бутила),фенил(С 2-3)алкила (например, фенетила) или(C1-4)алкилсульфонил(С 2-4)алкила (например, 2 метилсульфонила), или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому присоединены как R3, так и R4, образуют (С 3-6)циклоалкилен (например,циклобутилен или циклогексилен). R3 предпочтительно представляет собой (C1-4)алкил.R4, в частности, представляет собой водород, или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому присоединены как R3, так и R4, образуют (С 3-6)циклоалкилен (например, циклобутилен или циклогексилен).R5 и R6 предпочтительно вместе образуют оксо. 34 Предпочтительными являются те соединения формулы II, в которыхX1 представляет собой =С-, а кольцевую систему А выбирают из 4,5-дигидрооксазол-2 ила, бензоаксазол-2-ила, бензотиазол-2-ила и оксазол-2-ила, каждый из которых замещен группой R7 и необязательно замещен группойR8, в частности, когда R7 представляет собой водород, галоген, (C1-4)алкокси, (C1-4)алкоксикарбонил, нитрогруппу или фенил, а R8 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой (C1-4)алкокси, (C1-4)алкоксикарбонил,нитрогруппу или трифторметил.X8 представляет собой метилен или этилен;-СR :NR , когда R и R вместе с атомами, к которым присоединены как R35, так и R36, образуют(С 2-6)алкенил,(C5-12)циклоалкенил,гетеро(C5-12)циклоалкенил,(С 6-12)арил,гетеро(C5-12)арил, (C9-12)бициклоарил или гетеро(С 8-12)бициклоарил, а R37 и R38 вместе с атомами, к которым присоединены как R37, так иR38, образуют гетеро(С 5-12)циклоалкенил, гетеро(С 6-12)арил или гетеро(С 8-12)бициклоарил,причем в R34 указанные циклоалкенил, гетероциклоалкенил, арил, гетероарил, бициклоарил или гетеробициклоарил могут быть дополнительно замещены от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (C1-6)алкила, (C1-6) алкилидена, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (С 1-4)алкила, нитрогруппы, -X5N R14R14,-X5NR14C(О)OR14,-X5NR14C(O)NR14R14,5 14 14 14 14R15, где X5 представляет собой связь или (C1-6) алкилен, R14 каждый раз, когда он встречается,независимо представляет собой водород, (C1-6) алкил или галогензамещенный (С 1-3)алкил, а R15 представляет собой (C1-6)алкил или галогензамещенный (C1-3)алкил.R34, в частности, представляет собой (С 6-12) арил или гетеро(C5-12), каждый из которых необязательно замещен от 1 до 5 радикалами, выбранными из группы, состоящей из (C1-6) алкила, цианогруппы, галогена, галогензамещенного-X S(O)R , X S(O)2R или -X С(O)R15, где X5 представляет собой связь или (C1-2)алкилен, R14 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (C1-3)алкил или(С 1-3)алкил. Более предпочтительно, когда R34 представляет собой бифенил, изооксазол, нафтил, фенил, пиридил или тиенил, каждый из которых необязательно замещен от 1 до 5 радикалами, выбранными из группы, состоящей из (C16)алкила, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (C1-4)алкила, нитрогруппы, -X5NR14 R14,-X5OR14, -X5SR14, X5C(O)NR14R14, -X5C(O) OR14,-X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 или -X5C(O)R15, где X4 представляет собой связь или (C1-2)алкилен, R14 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (С 1-3) алкил или галогензамещенный (С 1-3)алкил, а R15 представляет собой (С 1-3)алкил или галогензамещенный(C1-3)алкил. Более предпочтительно, когда R34 представляет собой бифенил-2-ил,2,4 бистрифторметилфенил,2,5-бистрифторметилфенил, 4-трет-бутилфенил, 2-бромфенил,3-бромфенил, 4-бромфенил, 2-бром-5-фторфенил, 3-хлор-2-фторфенил, 2-хлорфенил, 3 хлорфенил, 4-хлорфенил, 5-хлортиен-2-ил, 2 хлор-5-трифторметил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 1,5-дихлорфенил, 2,6 дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 2 дифторметоксифенил, 3-дифторметоксифенил,4-дифторметоксифенил, 2,5-дифторфенил, 2,6 дифторфенил, 3,5-диметилизооксазол-4-ил, 3,5 диметилфенил, 2-фтор-6-нитрофенил, 2-фторфенил, 4-фторфенил, 2-фтор-3-трифторметилфенил, 2-фтор-4-трифторметилфенил, 2-фтор-5 трифторметилфенил, 2-фтор-6-трифторметилфенил, 4-фтор-2-трифторметилфенил, 4-фтор-3 трифторметилфенил, 2-йодфенил, 3-йодфенил,4-йодфенил, 2-метоксифенил, 4-метоксифенил,2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 6 метилпирид-2-ил, 3-метил-2-фторфенил, нафт-2 ил, 2-нитрофенил, 3-нитрофенил, 4-нитрофенил,2,3,4,5,6-пентафторфенил, фенил, проп-2-ен-1 ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, тиен-3 ил, о-толил, 2-трифторметоксифенил, 3 трифторметоксифенил,4-трифторметоксифенил,3-трифторметилфенил,4-трифторметилфенил, 2-трифторметилсульфанилфенил,3-трифторметилсульфанилфенил, 4-трифторметилсульфанилфенил, 2,3,4-трифторфенил, 2,3,5 трифторфенил,2,4,6-трифторфенил,2,4,5 трифторфенил или 2,3,6-трифторфенил. Предпочтительной группой соединений формулы II являются те, в которых -X8S(O)2R32 представляет собой группу, имеющую следующую формулу в которой q представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, a R33 каждый раз, когда он встречается, независимо выбирают из группы, состоящей из-X C(O)R , где X представляет собой связь или(C1-2)алкилен, R14 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород,(C1-3)алкил или галогензамещенный (C1-3)алкил,а R15 представляет собой (C1-3)алкил или галогензамещенный (C1-3)алкил; более конкретно, в которой q представляет собой 0, 1 или 2, а R33 каждый раз, когда он встречается, независимо выбирают из группы, состоящей из (C1-4)алкила,цианогруппы, галогена, галогензамещенного(C1-4)алкила, нитрогруппы, -OR14, -SR14 и С(О)OR14, где R14 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород,(C1-3)алкил или галогензамещенный (C1-3)алкил; более конкретно, в которой R33 каждый раз, когда он встречается, независимо выбирают из группы, состоящей из (C1-4)алкила, брома, карбокси, хлора, цианогруппы, дифторметокси,фтора, йода, метокси, нитрогруппы, трифторметокси, трифторметила и трифторсульфанила. В частности, -X8S(O)2R32 представляет собой бензилсульфонилметил, 2-хлорбензилсульфонилметил,2-цианобензилсульфонилметил,2 дифторметоксибензилсульфонилметил,3,5 диметилизооксазол-4-илметилсульфонилметил,2-метоксибензилсульфонилметил,6-метилпирид-2-илметилсульфонилметил, 2-нитробензилсульфонилметил,пирид-2-илметилсульфонилметил, о-толилметилсульфонилметил или 2-трифторметилбензилсульфонилметил. Ссылки на предпочтительные варианты осуществления изобретения, представленные выше, подразумевают включение всех комбинаций конкретных и предпочтительных групп. Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы I, выбранные из группы,состоящей из 2S-ацетиламино-N-(1S-бензооксазол-2 илкабонил)-3-фенилпропил)-3-циклогексипропиоамида иN[1S-(1S-бензооксазол-2-илкарбонил-3 фенилпропилкарбамоил)-2-циклогексилэтилизоникотинамида, а также N-оксидных производных, производных предлекарств, защищенных производных, отдельных изомеров и смесей изомеров; и их фармацевтически пригодных солей. Предпочтительными также являются соединения формулы I, выбранные из группы,состоящей из следующих соединений:N-[1R-(1S-бензооксазол-2-илкарбонил-3 фенилпропилкарбамоил)-2-(2-цианобензилсульфонил)этил]пиперидин-4-карбоксамид; и Nоксидные производные, пролекарственные производные, защищенные производные, отдельные изомеры и смеси изомеров; и их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительный аспект данного изобретения представляют соединения формулы I, в которой Х представляет собой =С-. В частности,гетерополициклическую кольцевую систему или конденсированную гетеромоноциклическую кольцевую систему А выбирают из тиен-2 ила, оксазол-2-ила, 4,5-дигидрооксазол-2-ила,фур-2-ила, 1 Н-индол-5-ила, пирид-2-ила, пирид 3-ила, тиазол-2-ила, 1-метил-1 Н-имидазол-2 ила, 1-бензил-1 Н-имидазол-2-ила, бензооксазол 2-ила, бензофур-2-ила, бензотиазол-2-ила, 1 Нбензоимидазол-2-ила, 1,1-диоксо-1H-16-бензо[b]тиен-2-ила, хинол-3-ила, [1,3]диоксолан-2 ила,нафто[2,3-d]оксазол-2-ила,нафто[1,2d]оксазол-2-ила и нафто[2,1-d]оксазол-2-ила,каждый из которых замещен группой R7 и необязательно замещен группой R8, в частности,когда R7 представляет собой галоген, нитрогруппу, -R29, -OR29, -C(O)R20, -С(О)OR29,-S(О)2NR29R30, -C(O)NR29R30 или -C(O)NHCH(С 0-6)алкил, a R29 представляет собой водород или -R20, где R20 определяется так, как указано выше, причем указанный гетероциклоалкил может быть замещен (С 6-12)арил(С 0-3)алкилом, R30 каждый раз, когда он встречается, представляет собой водород или (C1-6)алкил, R43 представляет собой (C1-6)алкил, а R8 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (C1-6)алкил или галогензамещенный(C1-4)алкил; при этом в R7 любая присутствующая алициклическая или ароматическая система 39 может быть, кроме того, замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (C16)алкила, (C1-6)алкилидена, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (C1-4)алкила, нитрогруппы, -X6NR14R14, -X6NR14C(O)OR14, -Х 6(O)2R15 и -X6C(O)R15, где Х 6 представляет собой связь или (C1-3)алкилен, R14 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (C1-6)алкил или галогензамещенный(C1-3)алкил, а R15 представляет собой (C1-6)алкил или галогензамещенный (C1-3)алкил. Кольцевая система А предпочтительно представляет собой оксазол-2-ил, 4,5-дигидрооксазол-2-ил, бензооксазол-2-ил, нафто[2,3d]оксазол-2-ил, нафто[1,2-d]оксазол-2-ил или нафто[2,1-d]оксазол-2-ил, каждый из которых замещен группой R7 и необязательно замещен группой R8, в частности, когда R7 представляет собой галоген, -R29, -C(O)R20, -С(О)OR29, -C(O)NR29R30 или -S(O)2NR29R30, где R20 представляет собой (C1-6)алкил, (С 3-12)циклоалкил(С 0-6)алкил,(С 6-12)арил(С 0-6)алкил, гетеро(C5-12)арил(С 0-6)алкил или гетеро(C8-12)полициклоарил-(С 0-6)алкил. Более предпочтительно, когда кольцевая система А представляет собой оксазол-2-ил, 4,5 дигидрооксазол-2-ил, бензооксазол-2-ил или нафто[1,2-d]оксазол-2-ил, каждый из которых замещен группой R7 и необязательно замещен группой R8, в частности, когда R7 представляет собой адамантан-1-илметилкарбамоил, бензил,бензилкарбамоил, бензил(метил)карбамоил, 1 бензилоксикарбонил-3-метилбутилкарбамоил,4-бензилпиперидин-1-карбонил,трет-бутил,хлор, 2,3-дигидроиндол-1-илкарбонил, 3,4-дигидро-1 Н-изохинол-2-илкарбонил, 3,4-дигидро 1 Н-хинол-2-илкарбонил, дифенилметилкарбамоил, фур-2-илметилкарбамоил, водород, 2-(1Hиндол-3-ил)этилкарбамоил, метокси, метоксикарбонил, метил, 3-метилбутилкарбамоил, метилкарбамоил, 1-метилэтилкарбамоил, нафт-1 илметилкарбонил, нитрогруппу, фенил, фенилкарбамоил, 2-фенилциклопропилкарбамоил, 1 фенилэтилкарбамоил, сульфамоил, трифторметил, фенетилкарбамоил, 3-фенилпропилкарбамоил, пиперид-1-илкарбонил, пирид-2-илметилкарбамоил, пирид-3-илметилкарбамоил, пирид 4-илметилкарбамоил или пирролидин-1 илкарбонил, а R8 представляет собой метил.X2, в частности, представляет собой связь или дивалентную группу формулы (а), при этом в формуле (а) X3 представляет собой -С(О)-, R9 представляет собой водород, R11 представляет собой водород или метил, как правило, водород,и R12, в частности, представляет собой (C1-6) алкил, предпочтительно изобутил, втор-бутил или изопропил.R1, в частности, представляет собой водород или -X8X9R20, где X8 представляет собой-С(О)- или -S(O)2, X9 представляет собой связь или -О-, и R20 представляет собой (C1-6)алкил,(С 3-12)циклоалкил(С 0-6)алкил, гетеро(С 3-12) циклоалкил(С 0-6)алкил, (С 6-12)арил(С 0-6)алкил или гетеро(C5-12)арил(С 0-6)алкил; при этом в R1 любая присутствующая алициклическая или ароматическая система может быть, кроме того,замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (C1-6)алкила, -С(О)OR14, -X6NR14R14 и -X6NR14C(О)OR14, где X6 представляет собой связь или (C1-6)алкилен, R14 каждый раз,когда он встречается, независимо представляет собой водород, (C1-6)алкил или галогензамещенный (C1-3)алкил, а R15 представляет собойR1, в частности, представляет собой ацетил, бензоил, бензилоксикарбонил, бензилсульфонил, бицикло[2.2.2]гепт-2-илкарбонил, третбутоксикарбонил, трет-бутирил, 4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-илкарбонил,1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илкарбонил, 2-циклогексилацетил, 4-циклогексилбутирил, 2-циклогексилэтилсульфонил, 3-циклогексилпропионил, 2-циклопентилэтилсульфонил, водород, 4 метилпиперазин-1-илкарбонил, метилсульфонил, 4-метилвалерил, 3-морфолин-4-илпропионил, нафт-2-илметил, 3-фенилпропионил,пиперазин-1-илкарбонил,пиперидин-4 илкарбонил или пирид-3-илкарбонил, при этом в R1 любая присутствующая алициклическая или ароматическая система может быть, кроме того, замещена от 1 до 3 радикалами, независимо выбранными из 3-аминометила и 3-третбутоксикарбониламинометила.R4 предпочтительно представляет собой водород или (C1-6)алкил, предпочтительно - водород или метил, или R3 и R4 либо R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому присоединены как R3, так и R4, образуют (С 3-6)циклоалкилен, более предпочтительно - циклопропилен.R5 и R6 предпочтительно вместе образуют оксо. Ссылки на предпочтительные варианты осуществления изобретения, представленные выше, подразумевают включение всех комбинаций конкретных и предпочтительных групп. Фармакология и применение: Соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами цистеинпротеазы, в частности, соединения по настоящему изобретению ингибируют активность катепсинов В, L,К и/или S, и вследствие этого полезны для лечения болезней, на патологию и/или симптоматологию которых оказывает влияние активность 41 катепсинов В, L, К и/или S. Например, соединения по настоящему изобретению полезны для лечений опухолей и метастазов, в частности, в качестве антиангиогенных агентов, для лечения ревматоидного артрита, остеоартрита, пневмоцистной пневмонии, острого панкреатита, воспалительных заболеваний дыхательных путей и костей, а также заболеваний суставов. Кроме того, соединения по настоящему изобретению полезны для лечения заболеваний, связанных с резорбцией костей, например, остеопороза. Соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами катепсина S и вследствие этого полезны для лечения болезней, на патологию и/или симптоматологию которых оказывает влияние активность катепсина S. Например, соединения по настоящему изобретению полезны для лечения аутоиммунных нарушений, включая, но не ограничиваясь такими, как диабет у детей и подростков, множественный склероз, пузырчатку обыкновенную, болезнь Грейвса, медленно протекающую миостению,системную красную волчанку, ревматоидный артрит и тиреоидит Хашимото; аллергических нарушений, включая, но не ограничиваясь, астму; и аллогенных иммунных реакций, включая,но не ограничиваясь, отторжение пересаженных органов или тканевых трансплантатов. Катепсин S также связан с нарушениями,включающими избыточный эластолиз, такими,как обструктивные заболевания легких (например, эмфизема), бронхиолит, избыточный эластолиз дыхательных путей при астме и бронхите, пневмониты, а также с сердечнососудистыми заболеваниями, такими, как вызванный тромбом разрыв сосуда и атерома. Катепсин S связан с образованием фибрилл, и поэтому ингибиторы катепсина S можно применять для лечения системного амилоидоза. Ингибитирующую активность соединений по настоящему изобретению в отношении цистеинпротеазы можно определить способами,известными специалистам обычной квалификации в данной области техники. Подходящие методы анализов in vitro для измерения активности протеазы и ингибирования ее испытуемыми соединениями известны. Как правило, в этих анализах измеряют индуцированный протеазой гидролиз основанного на пептиде субстрата. Кроме того, соединения по настоящему изобретению полезны как промежуточные соединения для получения соединений формулы I. Например, соединения формулы I, в которых R5 представляет собой гидрокси, можно использовать для получения соединений формулы I, в которых R5 и R6, взятые вместе, образуют оксо. Номенклатура Соединениям формулы I, а также промежуточным соединениям и исходным материалам, использованным для их получения, дают наименования в соответствии с правилами но 004807 42 менклатуры IUPAC, в которых характерные группы имеют уменьшающийся приоритет для цитирования в качестве основной группы, как указано ниже: кислоты, сложные эфиры, амиды и др. В качестве альтернативы, соединениям дают наименования согласно AutoNom 4.0 (Beilstein Information Sysrems, Inc.). Например, соединение формулы I, в котором А представляет собой бензооксазол-2-ил; X2 представляет собой группу формулы (а), в которой R9 представляет собой водород, а R12 представляет собой циклогексиметил; R1 представляет собой ацетил; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой фенетил; R4 представляет собой водород; и R5 и R6 вместе образуют оксо; т.е. соединение,имеющее следующую структуруX2 представляет собой группу формулы (а), в которой R9 представляет собой водород, а R12 представляет собой бензилсульфонилметил; R1 представляет собой морфолин-4-илкарбонил; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой фенетил; R4 представляет собой водород;I, в котором А представляет собой бензооксазол-2-ил; X2 представляет собой группу формулы (а), в которой R9 представляет собой водород, а R12 представляет собой циклогексиметил; называется N-[1S-(1S-бензооксазол-2-илкарбонил-3-фенилпропилкарбамоил)-2-циклогексилэтил]малонамовой кислотой или N-1(S)-[(1S)1-(1-бензооксазол-2-илметаноил-3-фенилпропилкарбамоил]-2-циклогексилэтилмалонамовой кислотой; и соединение формулы I, в котором А представляет собой бензооксазол-2-ил; X2 представляет собой группу формулы (а), в которой R9 представляет собой водород, а R12 представляет собой 2-нитробензилсульфонилметил; R1 представляет собой морфолин-2 илкарбонил; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой фенетил; R4 представляет собой водород; и R5 и R6 вместе образуют оксо; т.е. соединение, имеющее следующую структуру называется N-[1R-(1S-бензооксазол-2-илкарбонил-3-фенилпропилкарбамоил)-2-(2-нитробензилсульфонил)этил]морфолин-4-карбоксамидом или [(R)-1-[(1S)-бензооксазол-2-илметаноил)-3 фенилпропилкарбамоил]-2-(2-нитрофенилметансульфонил)этил]амидом морфолин-4-карбоновой кислоты; и соединение формулы I, в котором А представляет собой бензооксазол-2-ил; Х 2 представляет собой группу формулы (а), в которой R9 представляет собой водород, а R12 представляет собой бензилсульфонилметил; R1 представляет собой тетрагидропиран-4-илоксикарбонил; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой фенетил; R4 представляет собой водород; и R5 и R6 вместе образуют оксо; т.е. соединение, имеющее следующую структуру называется тетрагидропиран-4-ил 1R-(1S-бензооксазол-2-илкарбонил-3-фенилпропилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтилкарбаматом или сложным эфиром (R)-1-[(1S)-бензооксазол-2 ил-метанонил)-3-фенилпропилкарбамоил]-2 фенилпропилкарбамоил]-2-фенилметансульфо 004807 44 нилэтилкарбаминовой кислоты и тетрагидропиран-4-ила. Соединение формулы I, в котором А представляет собой пирид-2-ил; X2 представляет собой группу формулы (а), в которой R9 представляет собой водород, а R11 представляет собой 2-метилпропил; R1 представляет собой бензилоксикарбонил; каждый из элементов R2, R4 и называется бензил 1S-(1S-пирид-2-илкарбонил 3-фенилпропилкарбамоил)-3-метилбутилкарбаматом или сложным эфиром (S)-1-[(1S)-1-(1 гидрокси-1-пиридин-2-илметил)-3-фенилпропилкарбамоил]-3-метилбутилкарбаминовой кислоты и бензила; и соединение формулы I, в котором А представляет собой тиазол-2-ил; X2 представляет собой группу формулы (а), в которой R9 представляет собой водород, а R11 представляет собой 2-метилпропил; R1 представляет собой 4 метилпиперазин-1-илкарбонил; каждый из элементов R2 и R4 представляет собой водород; R3 представляет собой фенетил; и R5 и R6 вместе образуют оксо; т.е. соединение, имеющее следующую структуру называется N-[3-метил-1S-(3-фенил-1-тиазол-2 илкарбонилпропилкарбамоил)бутил]-4-метилпиперазин-1-карбоксамидом или 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислотой или (S)-3 метил-1-[(S)-3-фенил-1-(1-тиазол-2-илметаноил) пропилкарбамоил]бутиламидом; и соединение формулы I, в котором А представляет собой 4,5 тетрагидро-4-метоксикарбонилоксазол-2-ил; Х представляет собой группу формулы (а), в которой R9 представляет собой водород, a R11 представляет собой 2-метилпропил; R1 представляет собой бензилоксикарбонил; каждый из элементов R2 и R4 представляет собой водород; R3 представляет собой фенетил; и R5 и R6 вместе образуют оксо; т.е. соединение, имеющее следующую структуру 45 называется метил 2S-(2S-бензилоксикарбониламино-4-метилвалериламино)-4-фенилбутирил-4,5-дигидрооксазол-4-карбоксилатом или сложным эфиром 2-[(S)-2-S)-2-бензилоксикарбониламино-4-метилпентаноиламино)-4 фенилбутаноил]-4,5-дигидрооксазол-4-карбоновой кислоты и метила. Некоторые соединения формулы I существуют в таутомерном равновесии. Соединения формулы I, которые существуют в виде таутомеров, поименованы, проиллюстрированы или иным образом описаны в настоящей заявке на изобретение в виде одного возможного таутомера. Однако следует иметь в виду, что при этом подразумевается, что эти наименования,иллюстрации и описания охватывают все возможные таутомеры. Некоторые соединения формул I и II существуют в таутомерном равновесии. Соединения формул I и II, которые существуют в виде таутомеров, поименованы, проиллюстрированы или иным образом описаны в настоящей заявке на изобретение в виде одного возможного таутомера. Однако следует иметь в виду, что при этом подразумевается, что эти наименования,иллюстрации и описания охватывают все возможные таутомеры. Введение и фармацевтические композиции Как правило, соединения формулы I вводят в терапевтически эффективных количествах любым из возможных способов, известных в данной области техники, либо по отдельности,либо в сочетании с другим терапевтическим агентом. Терапевтически эффективные количества могут очень различаться, в зависимости от тяжести болезни, возраста и состояния здоровья субъекта, потенциальной эффективности используемого соединения и от других факторов. Например, терапевтически эффективные количества соединения формулы I могут находиться в интервале от 0,1 мкг на килограмм массы тела(мкг/кг) в день до 10 мг на килограмм массы тела (мкг/кг) в день, как правило, от 1 мкг/кг/день до 1 мг/кг/день. Следовательно, терапевтически эффективное количество для человека весом в 80 кг может находиться в интервале от 10 мкг/день до 100 мг/день, обычно от 0,1 мг/день до 10 мг/день. Как правило, специалист обычного уровня квалификации в данной области техники, действуя на основании своих знаний и руководствуясь описанием настоящего изобретения, в состоянии определить терапевтически эффективное количество соединения формулы I для лечения данной болезни. Соединения формулы I можно вводить в виде фармацевтических композиций с помощью одного из следующих путей введения: перорального, системного (например, трансдермального, интраназального или с помощью суппозиториев) или парентерального (например, внутримышечного, внутривенного или подкожного). Композиции могут иметь форму таблеток, пи 004807 46 люль, капсул, могут представлять собой полутвердые, порошковидные составы или составы с замедленным высвобождением активного вещества, растворы, суспензии, эликсиры, аэрозоли или любые другие подходящие композиции, и состоят, как правило, из соединения формулы I в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым наполнителем. Подходящие наполнители представляют собой нетоксичные вспомогательные вещества для облегчения введения лекарств, не оказывающие отрицательного влияния на терапевтическую эффективность активного компонента. Такие наполнители могут представлять собой твердые, жидкие, полутвердые или, в случае аэрозольной композиции, газообразные наполнители, как правило, доступные специалистам в данной области техники. Твердые фармацевтические наполнители включают крахмал, целлюлозу, тальк, глюкозу,лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку,мел, силикагель, стеарат магния, стеарат натрия,моностерат глицерина, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко и т.п. Жидкие и полутвердые наполнители можно выбрать из воды,этанола, глицерина, пропиленгликоля и различных масел, включая масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения (например, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло или т.п.). Предпочтительные жидкие наполнители, в частности, для растворов для инъекций,включают воду, физиологический раствор, водный раствор декстрозы и гликоли. Количество соединения формулы I в композиции может варьировать в широких пределах, в зависимости от типа лекарственного состава, размера унифицированной дозы, вида наполнителей и других факторов, известных специалистам в области фармацевтики. Как правило, композиция соединения формулы I для лечения данной болезни включает от 0,01 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,3 до 1 мас.%, активного компонента, а остальное составляют наполнитель или наполнители. Предпочтительно фармацевтическую композицию вводят в форме унифицированной одноразовой дозы для продолжительного лечения или в форме унифицированной одноразовой дозы, вводимой adlibitum (no желанию), когда особенно требуется облегчить симптомы заболевания. Соединения формулы I можно вводить в отдельности или в сочетании с другими соединениями формулы I, или в сочетании с одним или более других активных компонентов. Например, соединения формулы I можно вводить в сочетании с терапевтически эффективным количеством бифосфоновой кислоты или ее кислоэфирного производного или любой ее терапевтически приемлемой соли. Подходящие бифосфоновые кислоты и их кислоэфирные про 47 изводные включают соединения, соответствующие нижеследующей формуле в которой X11 представляет собой связь или(C1-7)алкилен, каждый из элементов R43 независимо представляет собой водород или(C1-30)алкил, R44 и R45 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного (C1-30)алкила, (С 3-30) циклоалкила, гетеро(С 5-30)циклоалкила, необязательно замещенного (С 6-10)арила, -NR46R46,-OR46, -SR46, в которых каждый из элементов R46 независимо представляет собой водород, (C1-10) алкил, (С 3-10)циклоалкил, необязательно замещенный (С 6-10)арил, при условии, что как R44,так и R45 не выбирают из водорода или гидрокси, когда X11 представляет собой связь; или R44 и R45, взятые вместе, образуют (С 2-9)алкилен; причем (С 3-10)циклоалкил включает адамантил и т.п., гетеро(C5-10)циклоалкил включает пирролидинил и т.п., (С 6-10)арил включает фенил и нафтил, и гетеро(С 6-10)арил включает хинолил, изохинолил, пиридил, фурил, имидазолил, имидазопиридил и т.п. Случаи, когда R44 и/или R45 замещены(C1-30)алкилом, могут включать, не ограничиваясь нижеуказанным, (C1-30)алкил, замещенный гетеро(C15-10)циклоалкилом, (С 6-10)арил, гетеро(С 6-10)арил, -NR47R47, -OR47 и -SR47, в которых каждый из элементов R47 независимо представляет собой водород или (C1-10)алкил; при этом гетеро(С 5-10)циклоалкил включает пирролидин и подобные ему соединения, (C6-10)арил включает фенил и нафтил, и гетеро(С 6-10)арил включает хинолил, изохинолил, пиридил, фурил, имидазолил, имидазопиридил и им подобные. Подходящие необязательно замещенные арильные группы включают, не ограничиваясь этим, галогензамещенный фенил. Не ограничивающий объем настоящего изобретения класс бифосфоновых кислот и их кислоэфирных производных, подходящих для введения в сочетании с соединениями формулыI, включает те из них, в которых R44 выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси или галогена, а R45 выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного (C1-30) алкила, галогена и -SR46, где R46 представляет собой (C1-10)алкил или фенил. Не ограничивающий объем настоящего изобретения подкласс бифосфоновых кислот и их кислоэфирных производных, подходящих для введения в сочетании с соединениями формулы I, включает те из них, в которых R44 выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси и хлора, а R45 выбирает из группы, состоящей из необязательно замещенного (C1-30)алкила, хлора и хлорфенилтио. 48 Не ограничивающий объем настоящего изобретения пример бифосфоновых кислот,подходящих для введения в сочетании с соединениями формулы I, включает те из них, в которых X11 представляет собой связь, R43 представляет собой водород, R44 представляет собой гидрокси и R45 представляет собой 3-аминопропил,а именно 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1 бифосфоновую кислоту (ака-алендроновую кислоту) или ее мононатрийтригидратную соль, а именно 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бифосфонатмононатрийтригидрат (ака-алендронатмононатрийтригидрат), описанные в патентах США 4922007, Kieczykowsky et. al.,опубликованном 1 мая 1990; 5019651, Kieczykowsky et. al., опубликованном 28 мая 1991; 5510517, Dauer et. al., опубликованном 23 апреля 1996; 5648491, Dauer et. al., опубликованном 15 июля 1997, и включенные в настоящее описание в качестве ссылок во всей их полноте. Дополнительные не ограничивающие объем настоящего изобретения примеры бифосфоновых кислот, подходящих для введения в сочетании с соединениями формулы I, включают следующее: циклогептиламинометилен-1,1-бифосфоновую кислоту, (ака-цимадроновую кислоту) описанную в патенте США 4970335, Isomuraet. al., опубликованном 13 ноября 1990; 1,1-дихлорметилен-1,1-дифосфоновую кислоту (ака-клодроновую кислоту) и ее двунатриевую соль, описанные в патенте Бельгии 672205 (1966) и в публикации J. Org. Chem., 32,4111 (1967); 1-гидрокси-3-пирролидин-1-илпропилиден-1,1-бифосфоновую кислоту (ака-ЕВ-1053); 1-гидроксиэтилиден-1,1-дифосфоновую кислоту (ака-этидроновую кислоту); 1-гидрокси-3-(N-метил-N-пентиламино) пропилиден-1,1-бифосфоновую кислоту (акаибандроновую кислоту), описанную в патенте США 4927814, опубликованном 22 мая 1990; 6-амино-1-гидроксигексилиден-1,1-бифосфоновую кислоту (ака-неридроновую кислоту); 3-(диметиламино-1-гидроксипропилиден 1,1-бифосфоновую кислоту (ака-олпадроновую кислоту); 3-амино-1-гидроксипропилиден-1,1-бифосфоновую кислоту (ака-памидроновую кислоту); 2-пирид-2-илэтилиден-1,1-бифосфоновую кислоту (ака-пиридроновую кислоту), описанную в патенте США 4761406; 1-гидрокси-2-пирид-3-этилиден-1,1-бифосфоновую кислоту (ака-ризедроновую кислоту); 4-хлорфенилтиометиленбисфосфоновую кислоту (ака-тилудроновую кислоту), описанную в патенте США 4876248, Breliere et. al.,24 октября 1989; и 1-гидрокси-2-(1 Н-имидазол-1-ил)этилиден-1,1-бифосфоновую кислоту (ака-золедроновую кислоту); причем все выше указанные патенты и другие документы включены в настоя 49 щее описание в качестве ссылок во всей их полноте. Не ограничивающий объем настоящего изобретения подкласс бифосфоновых кислот,подходящих для введения в сочетании с соединениями формулы I, включает кислоты, выбранные из группы, состоящей из алендроновой кислоты, цимадроновой кислоты, клодроновой кислоты, тилудроновой кислоты, этидроновой кислоты, ибандроновой кислоты, ризедроновой кислоты, пиридроновой кислоты, памидроновой кислоты, золендроновой кислоты, их фармацевтически приемлемых солей и их смесей. Следующим примером бифосфоновой кислоты,подходящей для введения в сочетании с соединениями формулы I, является алендроновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или и их смеси. Еще одним не ограничивающим объем настоящего изобретения примером является алендронатмононатрийтригидрат. Соединения формулы I можно вводить в сочетании с терапевтически активным количеством агониста рецепторов эстрогена. Не ограничивающие объем настоящего изобретения примеры агонистов рецеторов эстрогена, подходящих для введения в сочетании с соединениями формулы I, включают существующие в природе эстрогены, такие, как эстрадиол, эстрон и эстройл, или синтетические агонисты рецепторов эстрогена, такие, как [6-гидрокси-2-(4 гидроксифенил)бензо[b]тиен-3-ил][4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанон(ака-ралоксифен) и 2-[4-(1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси] этилдиметиламин (ака-тамоксифен). Не ограничивающий объем настоящего изобретения подкласс агонистов рецеторов эстрогена, подходящих для введения в сочетании с соединениями формулы I, составляют частичные агонисты рецепторов эстрогена (т.е. агонисты рецепторов эстрогена со смешанными свойствами агонистов/антагонистов), иногда называемые модуляторами рецепторов эстрогена. Частичные агонисты рецепторов эстрогена могут избирательно действовать в отношении различных тканей. Например, тамоксифен оказывает избирательное действие как агонист эстрогена на кости человека. Дополнительные подходящие частичные агонисты рецепторов эстрогена описываются в публикации Tissue-Selective Actionsal., 14 сентября 1999; замещенные соединения бензотиофена, описанные в патенте США 5962475, Schmid et. al., 4 октября 1999, являются подходящими частичными агонистами рецепторов эстрогена для введения в сочетании с со 004807 50 единениями формулы I; причем все вышеуказанные патенты и другие документы включены в настоящее описание в качестве ссылок во всей их полноте. Более конкретно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может включать терапевтически эффективное количество соединения формулы I в сочетании с одним или более активными компонентами, выбранными из группы, состоящей из (i) терапевтически эффективного количества бифосфоновой кислоты или ее кислого эфира или ее фармацевтически приемлемой соли и (ii) терапевтически эффективного количества агониста рецепторов эстрогена или его фармацевтически приемлемой соли; а также одного или более фармацевтически приемлемых наполнителей. Не ограничивающие объем настоящего изобретения примеры таких бифосфоновых кислот включают 1,1 дихлорметилен-1,1-дифосфоновую кислоту, 1 гидрокси-3-пирролидин-1-илпропилиден-1,1 бифосфоновую кислоту, 1-гидроксиэтилиден 1,1-дифосфоновую кислоту, 1-гидрокси-3-(Nметил-N-пентиламино)пропилиден-1,1-бифосфоновую кислоту, 6-амино-1-гидроксигексилиден-1,1-бифосфоновую кислоту, 3-(диметиламино)-1-гидроксипропилиден-1,1-бифосфоновую кислоту, 3-амино-1-гидроксипропилиден 1,1-бифосфоновую кислоту,2-пирид-2 илэтилиден-1,1-бифосфоновую кислоту, 1 гидрокси-2-пирид-3-илэтилиден-1,1-бифосфоновую кислоту,4-хлорфенилтиометиленбифосфоновую кислоту и 1-гидрокси-2-(1 Нимидазол-1-ил)этилиден-1,1-бифосфоновую кислоту или ее кислый эфир или ее фармацевтически приемлемую соль; в частности, 1,1 дихлорметилен-1,1-дифосфоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и предпочтительно 1,1-дихлорметилен-1,1-дифосфонатмононатрийтригидрат. Химия Способы получения соединений формулы I Соединения формулы I, в которых R5 и R6 вместе образуют оксо, можно получить в соответствии со следующей схемой 1. Схема 1 в которой n, А, Х 1, X2, R1, R2, R3, R4, R7 и R8 такие, как определены в разделе Сущность изобретения для формул I и II. Соединения формул I и II, в которых R5 и 6R вместе образуют оксо (формула I (а можно получить путем взаимодействия металлоорга 51 нического соединения формулы 2 с соединением формулы 3. Реакцию осуществляют в подходящем растворителе (например, в тетрагидрофуране (THF), эфире или т.п.) при температуре от -80 до -70 С, предпочтительно при температуре около -78 С, и для ее завершения требуется от 30 минут до одного часа. Металлоорганическое соединение формулы 2 получают путем обработки соответствующего органического соединения или его бромированного производного н-бутиллитием или трет-бутиллитием в подходящем растворителе-80 до -70 С, предпочтительно при температуре около -78 С, в течение примерно от 30 минут до одного часа. Соединения формулы I, в которых кольцо,входящее в состав Х 1 , представляет собой 4,5 тетрагидрооксазол-2-ил или оксазол-2-ил или их группу, R5 представляет собой водород, a R6 представляет собой гидрокси, можно получить в соответствии со следующей схемой 2. Схема 2 в которой X2, R1, R2, R3, R4, R7 и R8 такие, как определены в разделе Сущность изобретения для формул I и II. Соединения формулы I можно получить путем взаимодействия соединения формулы 4 с соединением формулы 5 (а). Реакцию осуществляют в подходящем растворителе (например, в хлороформе, этаноле или т.п.) при температурах перегонки, и для ее завершения требуется от 3 до 24 ч. Подобным же образом, используя условия реакции, аналогичные описанным в схеме 1,соединения формулы I, в которых А представляет собой гетероциклический радикал, где Х является атомом, входящим в оксазольное кольцо, R5 представляет собой водород, a R6 представляет собой гидрокси, можно получить путем взаимодействия соединения формулы 4 с соединением формулы 5(b) в которой n представляет собой 0, 1, 2 или 3, а В представляет собой гетеромоноциклический радикал, содержащий от 5 до 6 входящих в кольцо атомов или конденсированный гетерополициклический радикал, содержащий от 8 до 11 входящих в кольца атомов, причем каждое 52 кольцо содержит от 5 до 7 атомов, и каждый входящий в состав кольца атом представляет собой атом углерода или гетероатом, а R7 и R8 такие, как определены в разделе Сущность изобретения для формул I и II. Соединения формулы I можно получить в соответствии со следующей схемой 3. Схема 3 в которой Y представляет собой водород или активирующую группу(например,2,5 диоксопирролидин-1-ил (NBS) или т.п.), а n, X1,X2, R1, R2, R3, R4, R7 и R8 такие, как определены в разделе Сущность изобретения для формул I и II. Соединения формулы I можно получить путем взаимодействия соединения формулы 6 или его защищенного производного с соединением формулы R1X2OY или с его защищенным производным, с последующим необязательным удалением защитной группы. Реакцию проводят в присутствии походящего основания (например, триэтиламина, диизопропилэтиламина или т.п.) и в подходящем растворителе (например, в ацетонитриле, N,N-диметилформамиде (DMF),дихлорметане или в любой подходящей их комбинации, или т.п.), при температуре от 10 до 30 С, предпочтительно при температуре около 25 С, и для ее завершения требуется от 24 до 30 ч. Если Y представляет собой водород, то требуется подходящий связующий агент (например,бензотриазол-1-илокситриспирролидинофосфоний гексафторфосфат (РуВОР), 1(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид(HBTU),О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3 тетраметилуроний гексафторфосфат (HATU),1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC) или т.п.) и основание (например, N,N-диизопропилэтиламин, триэтиламин или т.п.), и для завершения реакции требуется от 2 до 3 часов. Удаление защитных групп можно осуществить любым способом, который позволяет удалить защитную группу и получить желаемый продукт с приемлемым выходом. Подробное описание способов создания защитных групп и их удаления можно найти в публикации T.W. Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis, JohnWileySons, Inc. 1981. Подробные описания получения соединений формулы I в соответст 53 вии со схемой 3 представлены ниже, в примерах 8, 9, 10 и 12. Соединения формулы I можно получить в соответствии со следующей схемой 4: Схема 4 в которой R39 представляет собой -X7X8R20, a n,Х 1, X2, X7, X8, R1, R2, R3, R4, R7 и R20 такие, как определены в разделе Сущность изобретения для формул I и II. Дополнительные способы получения соединений формулы I Соединения формулы I, в которых А необязательно замещен оксазол-2-илом, можно получить путем окисления соответствующего соединения формулы I, в котором А представляет собой 4,5-дигидрооксазол-2-ил. Восстановление осуществляют в присутствии основания(DBU), 1,5-диазабицикло[3,4,0]нон-5-ена (DBN) или т.п.), в подходящем растворителе (например, в дихлорметане или т.п.) при температуре от 20 до 25 С, и для ее завершения требуется от 6 до 12 ч. Соединения формулы I, в которой R7 представляет собой -С(О)ОН, можно получить из соответствующего соединения формулы I, в котором R7 представляет собой метоксикарбонил. Преобразование можно осуществить с помощью обработки сложного эфира метила гидроксидом натрия в подходящем растворителе(например, в этаноле или т.п.), при температуре от 20 до 25 С, и для ее завершения требуется от 6 до 12 ч. Соединения формулы I, в которых R7 представляет собой -С(O)NR29R30 или -C(O)NR42CHR43C(O)OR29, можно получить путем взаимодействия соответствующего соединения формулы I, в котором R7 представляет собой-C(O)OH, с соединением формулы NHR20R21 или NHR42CHR43C(О)OR29, соответственно. Реакцию проводят в присутствии подходящего связующего агента (РуВОР, EDC, HBTU, DCC или т.п.) и основания (N,N-диизопропилэтиламина, триэтиламина или т.п.) в подходящем растворителе (например, в DMF или т.п.), при температуре от 20 до 25 С, и для ее завершения требуется от 2 до 4 ч. 54 Соединения формулы I, в которых R7 представляет собой -X6X7R20, можно получить путем взаимодействия соединения формулы I, в котором R1 представляет cобой водород, с соединением формулы R20X7X6OH. Реакцию проводят с помощью методик, аналогичных описанным выше для осуществления схемы 3 реакции. Соединения формулы I, в которых R5 и R6 вместе образуют оксо, можно получить путем окисления соединения формулы I, в которой R5 представляет собой водород, а R6 представляет собой гидрокси. Окисление осуществляют с помощью подходящего окислителя (например,периодината Десс-Мартина или т.п.) в подходящем растворителе (например, в дихлорметане или т.п.) при температуре от 15 до 25 С, и для ее завершения требуется от 10 до 20 ч. Соединения формулы I, в которых R12 содержит сульфонильную группу, можно получить путем окисления соответствующего соединения формулы I, содержащего сульфанильную группу. Окисление проводят с помощью подходящего окислителя (например, пероксимоносульфата калия (OXONE) или т.п.) в подходящем растворителе (например, в метаноле, воде или т.п., или в любой подходящей их комбинации), при температуре окружающей среды, и для ее завершения требуется от 16 до 24 ч. Соединение формулы I, в котором А представляет собой 1,1-диоксо-1H-16-бензо[b] тиен 2-ил, можно получить путем окисления соответствующего соединения формулы I, в котором А представляет собой бензо[b]тиен-2-ил. Поступая таким образом, получили бензил 1-[1-(1,lдиокco-1H-16-бeнзo[b]тиен-2-илкарбонил)-3 фенилпропилкарбамоил]-3-метилбутилкарбамат(bs, 1H),7,06-7.62 (m, 14H). Соединение формулы I можно получить в виде фармацевтически приемлемой кислой аддитивной соли путем проведения реакции соединения в форме свободного основания с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. И наоборот, фармацевтически приемлемую основную аддитивную соль соединения формулы I можно получить путем проведения реакции соединения в форме свободной кислоты с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Неорганические и органические кислоты и основания, пригодные для получения фармацевтически приемлемых солей соединений формулы I, представлены в разделе дефиниций настоящего описания. В качестве альтернативы,соли соединений формулы I можно получить,используя соли исходных материалов или промежуточных материалов. 55 Формы соединений формулы I, представляющие собой свободные кислоты или свободные основания, можно получить из соответствующей основной аддитивной соли или кислой аддитивной соли. Например, соединение формулы I в форме кислой аддитивной соли можно преобразовать в соответствующее свободное основание путем обработки подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксидом натрия или т.п.). Соединение формулы I в форме основной аддитивной соли можно преобразовать в соответствующую свободную кислоту путем обработки подходящей кислотой (например, соляной кислотой и др.).N-оксиды соединений формулы I можно получить способами, известными специалистам обычной квалификации в данной области техники. Например, N-оксиды можно получить путем обработки неокисленной формы соединений формулы I окислителем (например, трифторперуксусной кислотой, пермалеиновой кислотой, пербензойной кислотой, перуксусной кислотой, мета-хлорпероксибензойной кислотой или т.п.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, в галогенированном углеводороде, таком, как дихлорметан) при температуре около 0 С. В качестве альтернативы, N-оксиды соединений формулы I можно получить из N-оксида соответствующего исходного материала. Соединения формулы I в неокисленной форме можно получить из N-оксидов соединений формулы I путем обработки их восстановителем (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, боргидридом лития, боргидридом натрия, трихлоридом фосфора, трибромидом или т.п.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, в ацетонитриле, этаноле, водном растворе диоксана и т.п.) при температуре от 0 до 80 С. Пролекарственные производные соединений формулы Ib можно получить способами,известными специалистам обычной квалификации в данной области техники (подробности см.,например, в публикации Sauliner et. al. (1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,4:1985). Например, подходящие пролекарства можно получить путем проведения реакции непреобразованного соединения формулы I с подходящим карбамоилирующим агентом (например,с 1,1-ацилоксиалкилкарбонохлоридатом, паранитрофенилкарбонатом или т.п.). Защищенные производные соединений формулы I можно получить способами, известными специалистам обычной квалификации в данной области техники. Подробное описание способов создания защитных групп и их удаления можно найти в публикации T.W. Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis, JohnWileySons, Inc. 1981. Соединения формулы Ib можно получить в виде их отдельных стереоизомеров путем про 004807 56 ведения реакции рацемической смеси соединения с оптически активным агентом для повторного растворения (перерастворения), с получением пары диастереоизомерных соединений,разделения этих диастереоизомеров и получения оптически чистого энантиомера. Хотя повторное растворение энантиомеров можно осуществлять с помощью ковалентных диастереомерных производных соединений формулы I, но предпочтительными являются диссоциируемые комплексы (например, кристаллические диастереоизомерные соли. Диастереоизомеры обладают отличающимися физическими свойствами(например, разными температурами плавления,температурами кипения, растворимостью, реактивностью и т.п.) и на основании этих различий легко поддаются разделению. Диастереоизомеры можно разделять с помощью хроматографии или, предпочтительно, с помощью способов разделения/перерастворения, основанных на различиях в растворимости. Затем получают оптически чистый энантиомер, наряду с агентом для перерастворения, любым известным в практике способом, не приводящим к рацемизации. Более подробное описание способов, применимых для повторного растворения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси можно найти в публикации Jean Jacques Andreand Resolutions, John WileySons, Inc. (1981). Вкратце, одним из аспектов изобретения является способ получения соединения формулы I, включающий(А) взаимодействие металлоорганического соединения формулы 2 в которой n, А, X1, X2, R1, R2, R3, R4, R7 и R8 такие, как определены выше, с получением соединения формулы I, в котором R5 и R6 вместе образуют оксо; или(В) взаимодействия соединения формулы 4 в которой пунктирная линия обозначает необязательную связь, а В представляет собой моноциклический радикал, содержащий от 5 до 6 входящих в кольцо атомов или конденсированный полициклический радикал, содержащий от 57 8 до 11 входящих в кольца атомов, причем каждое кольцо содержит от 5 до 6 атомов и каждый входящий в кольцо атом представляет собой атом углерода или гетероатом, а n, R1, R2, R3, R4,R7 и R8 такие, как определены в разделе Сущность изобретения для формул I и II, с получением соединения формулы I, в котором кольцо,входящее в состав X1, представляет собой 4,5 тетрагидрооксазол-2-ил или оксазол-2-ил или их группу, соответственно, R5 представляет собой водород и R6 представляет собой гидрокси, или(С) взаимодействие соединения формулы 6 с соединением формулы R1X2OY, в которой Y представляет собой водород или активирующую группу, а n, А, X1, X2, R1, R2, R3, R4, R7 и R8 такие, как определены в разделе Сущность изобретения для формул I и II, с получением соединения формулы I, в которой R5 представляет собой водород, a R6 представляет собой гидрокси; или (D) взаимодействие соединения формулы 7 или его защищенного производного с R39OH,где R39 представляет собой -X7X8R20, а n, А, X1,X2, X7, X8, R2, R3, R4, R7, R8 и R20 такие, как определены в разделе Краткое описание изобретения для формул I и II, и удаление защитных групп, если это необходимо, с получением соединения формулы I, в которой R1 представляет собой -X7X8R20,(Е) необязательно окисление соединения формулы I, в которой R5 представляет собой водород, а R6 представляет собой гидрокси, с получением соединения формулы I, в которой(F) необязательно окисление соединения формулы I, в которой А представляет собой необязательно замещенный 4,5-дигидроксиоксазол-2-ил, с получением соединения формулы I, в которой А представляет собой необязательно замещенный оксазол-2-ил;(G) необязательно превращение соединения формулы I, в которой R7 представляет собой(Н) необязательно превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль;(I) необязательно превращение солевой формы соединения формулы I в несолевую форму;(J) необязательно превращение неокисленной формы соединения формулы I в фармацевтически приемлемый N-оксид;(K) необязательно превращение Nоксидной формы соединения формулы I в его неокисленную форму;(L) необязательно превращение непреобразованной формы соединения формулы I в фармацевтически приемлемое пролекарственное производное; и(М) необязательно превращение пролекарственного производного соединения формулы I в его непреобразованную форму. Способы получения промежуточных соединений Соединения формулы 3 можно получить путем взаимодействия соединения формулы 8 с соединением формулы R1X2OY, в которой Y представляет собой водород или активирующую группу (NBS или тому подобное). Реакцию проводят в условиях, аналогичных тем, которые описаны для схемы 3 реакции. Соединения формулы 8 можно получить путем взаимодействия соответствующей аминозащищенной карбоновой кислоты с N,Oдиметилгидроксиламингидрохлоридом, с последующим удалением защитной группы. Реакцию с амином проводят в присутствии подходящего связующего агента (РуВОР, EDC,HBTU, DCC или т.п.) и основания (например,N,N-диизопропилэтиламина, триэтиламина или т.п.) в подходящем растворителе (например, вDMF или т.п.), при температуре от 20 до 30 С,предпочтительно при температуре около 25 С, и для ее завершения требуется от 2 до 4 часов(например, см. ниже, сравнительный пример 1). Удаление защитной группы можно осуществить любым способом, который удаляет защитную группу и приводит к получению желаемого продукта с приемлемым выходом (например,см. ниже, пример 2). Подробное описание получения соединения формулы 8 представлено ниже, в сравнительных примерах 1 и 6. Соединения формулы 4 можно получить путем взаимодействия нитрила формулы 9 с этанолом. Реакцию проводят путем добавления нитрила к смеси, включающей каталитическое количество сухого хлористого водорода в подходящем растворителе (например, в хлороформе, этаноле и т.п.), после чего реакции дают протекать при температуре от 0 до 25 С в течение от 4 до 6 ч. Сухой хлористый водород обычно получают путем объединения слегка 59 избыточного количества этанола с ацетилхлоридом, перед добавлением к реакционной смеси имидата. В качестве альтернативы, хлористый водород вводят в реакционную среду в виде газа. Соединения формулы 6 можно получить способами, известными специалистам обычной квалификации в данной области техники. Например, соединения формулы 6, в которых А представляет собой необязательно замещенный бензооксазол-2-ил, можно получить путем проведения реакции соединения формулы 10 в которой R40 представляет собой защитную группу, с 2-аминофенолом, с последующим удалением защитной группы. Реакцию с фенолом проводят в присутствии подходящего основания (например, диизопропилэтиламина, триэтиламина или т.п.) и в подходящем растворителе (например, в хлороформе или т.п.), при температурах от температуры перегонки до 25 С, в течение от 10 до 12 ч. Удаление защитной группы можно осуществить любым способом, который удаляет защитную группу и приводит к получению желаемого продукта с приемлемым выходом. Подробное описание получения соединения формулы 6 представлено ниже, в сравнительном примере. Соединения формулы 7 можно получить путем конденсации соединения формулы 6 с соединением формулы R40X2OY, в которой R40 представляет собой защитную группу, с последующим удалением защитной группы. Конденсацию проводят в присутствии подходящего основания (например, триэтиламина диизопропилэтиламина или т.п.) и в подходящем растворителе (например, в ацетонитриле, DMF, дихлорметане, в любой их комбинации или т.п.),при температурах от 10 до 30 С, предпочтительно при температуре около 25 С, в течение от 24 до 30 ч. Если Y представляет собой водород, то требуются подходящий связующий агент (например, РуВОР, EDC, HBTU, HATU,DCC или т.п.) и основание (например, N,Nдиизопропилэтиламин, триэтиламин или т.п.), и для завершения реакции требуется от 2 до 3 ч. Удаление защитной группы можно осуществить любым способом, который удаляет защитную группу и приводит к получению желаемого продукта с приемлемым выходом. Примеры Нижеследующие аббревиатуры, использованные в настоящей заявке на изобретение, обозначают следующее: РуВОР обозначает бензотриазол-1 илокситриспирролидинофосфоний гексафторфосфат;HATU обозначает О-(7-азабензотриазол-1 ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат; НОВТ обозначает 1-гидроксибензотриазол гидрат. Сравнительный пример 1. Бензил 1S-(Nметокси-N-метилкарбамоил)-3-фенилпропилкарбамат. Раствор 2-бензилоксикарбониламино-4 фенилмасляной кислоты (5,05 г, 16,1 ммоль) в дихлорметане (70 мл) охлаждали до 0 С и обрабатывали диизопропилэтиламином (2,82 мл,16,2 ммоль), добавляемым по каплям, а затем добавляли одной порцией РуВОР (8,53 г, 16,4 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 минут, а затем обрабатывали N,O-диметилгидроксиламин гидрохлоридом (1,73 г, 17,71 ммоль), добавляемым одной порцией. Полученную смесь нейтрализовали диизопропилэтиламином (4,6 мл, 26,44 ммоль), добавляемым по каплям, перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем разбавляли дихлорметаном (70 мл). Разбавленную смесь поочередно промывали 1N водным раствором соляной кислоты (3 х 40 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 х 40 мл) и рассолом(40 мл), а затем концентрировали. Полученный продукт очищали от остатка с помощью колоночной хроматографии с использованием в качестве элюентов этилацетата/гексана (2:3), получив в результате бензил 1S-(N-метокси-Nметилкарбамоил)-3-фенилпропилкарбамат (5,48 г, 15,4 ммоль), в виде масла. MS(PCI) m/z = 357(m, 1H),3.00 (s, 3H) 3.52 (s, 3H),4,23 (m, 1H), 4,23 (m, 1H),7.10-7.37 (m, 5H). Сравнительный пример 2. 3-(2-Цианобензилсульфанил)-2R-пирид-4-илкарбониламинопропионовая кислота. Смесь изоникотиновой кислоты (3 г), Nгидроксисукцинимида (2,79 г) и N,Nдициклогексилкарбодиимида (5,52 г) перемешивали в THF (200 мл) в течение 16 ч. Отфильтровывали твердое вещество, а растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растирали в ступке с этилацетатом и опять отфильтровывали твердое вещество. Фильтраты концентрировали при пониженном давлении, с получением 2,5-диоксопирролидин 1-ил изоникотината (5,27 г). MS:221 [MH]+. Раствор L-цистеина (6 г) в этаноле (57 мл) поочередно обрабатывали водным 2N раство