Биодоступная лекарственная форма изотретиноина

1 Область техники Настоящее изобретение относится к биодоступной фармацевтической композиции на основе кислотной формы 13-цис-витамина А(также известной как 13-цис-ретиноевая кислота или изотретиноин) и способу ее получения. Кислотная форма 13-цис-витамина А является относительно нерастворимым в воде веществом,которое разлагается под действием света и атмосферного кислорода. Нестабильность и относительная нерастворимость затрудняют биодоступность этого лекарственного вещества при пероральном введении, что всегда вызывало проблемы у фармацевтов при разработке композиций. Таким образом желательно создать лекарственную форму, которая обеспечивает стабильность и предсказуемую биодоступность данного лекарственного вещества. Уровень техники В патенте US 4,464,394, выданномHoffman La Roche Inc., раскрыты композиции и способы применения кислотной формы 13-цисвитамина А для лечения эпителиальных карцином кожи, желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей и мочеполовых органов. Однако в этом патенте приведено только общее описание композиции и отсутствуют какие-либо данные по биодоступности активного ингредиента композиции. В Европейском патенте 184942, выданном Ortho Pharmaceutical Corp., раскрыты фармацевтические композиций, содержащие не более, чем 22% воска, что в данном патенте является критическим ограничением, поскольку увеличение содержания воска приводит к уменьшению биодоступности. Размер частиц лекарственного вещества также доводят до величины менее, чем 12 мкм, прежде чем включить его в состав композиции. Необходимый уровень биодоступности достигается путем регулирования размера частиц и содержания воска. Поскольку 13-цис-витамин А при высоких концентрациях может вызвать ухудшение ночного зрения и помутнение роговицы, его микроизмельчение в виде порошка может быть опасным, так как предусматривает проведение множества операций с сухим порошком. Кроме того, проведение операций с изотретиноином при комнатной температуре в присутствии атмосферного кислорода может привести к его разложению, поскольку он представляет собой очень нестабильное лекарственное вещество. Сущность изобретения Целью настоящего изобретения является решение проблем уровня техники и разработка способа, в котором используются условия, подходящие для производства продукта в промышленном масштабе и безопасного проведения операций. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу получения биодоступной композиции на основе кислотной формы 13 004808 2 цис-витамина А в виде капсул, включающему стадии (а) смешивания указанной кислотной формы с носителем с образованием лекарственной массы (b) измельчения лекарственной массы до достижения размера частиц менее, чем 300 мкм и площади поверхности частиц 0,05-0,3 м 2/г, и (с) смешивания измельченной лекарственной массы с суспендирующим агентом и,необязательно, с веществом-носителем и другими фармацевтически приемлемыми наполнителями. Было обнаружено, что размер частиц является критическим параметром для достижения биоэквивалентности по сравнению с коммерчески доступной на рынке композицией на основе изотретиноина, которая продается под торговым наименованием Аккутан (Accutane). В предпочтительном варианте осуществления изобретения размер частиц кислотной формы 13-цис-витамина А в лекарственной массе составляет менее чем 275 мкм. Площадь поверхности частиц лекарственного вещества в лекарственной массе изменяется от 0,05 до 0,3 м 2/г. Массу, содержащую лекарственное вещество,измельчают, используя любую из общеизвестных методик, например, при помощи шаровой мельницы, коллоидной мельницы и т.д. Вещество-носитель, используемый в соответствии с настоящим изобретением, можно выбрать из группы, состоящей из арахисового масла, соевого масла, кунжутного масла, минерального масла, масла хлопковых семян, полиэтиленгликоля и их смесей. Суспендирующий агент в соответствии с настоящим изобретением представляет собой восковую смесь, включающую 1 вес.ч. гидрированного соевого масла, 1,2 вес.ч. белого воска и 4,2 вес.ч. гидрированного растительного масла. Суспендирующий агент используют в количестве, составляющем более чем 30 мас.% состава композиции. Более предпочтительно, суспендирующий агент используют в количестве 30-40 мас.% состава композиции. Композиция по настоящему изобретению может также содержать подходящие фармацевтические наполнители, такие как антиоксиданты и комплексообразующие агенты. Антиоксидант, используемый в настоящем изобретении, можно выбрать из группы, состоящей из -токоферола, бутилированного гидроксианизола (БГА), бутилированного гидрокситолуола (БГТ), аскорбилпальмиата и пропилгаллата. Комплексообразующие агенты могут быть выбраны из динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты и кальцийдинатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты. Были проведены исследования с целью определения влияния размера частиц на биодоступность кислотной формы 13-цис-витамина А в композициях по изобретению. Уровень лекарственного вещества в крови сравнивали с соот 3 ветствующим значением для коммерчески доступной композиции на основе кислотной формы 13-цис-витамина А, продаваемой в виде мягких желатиновых капсул под торговым наименованием Аккутан. Определяли площадь по кривой зависимости концентрации в плазме (кислотной формы 13-цис-витамина А) от времени(ППК) между значениями времени 0 и t для получения величины ППК(0-t), а затем экстраполировали кривую до бесконечностидля получения величины, при которой в плазме совсем не остается лекарственного вещества. Эта величина обозначена как ППК(0-). Также определяли максимальную концентрацию в плазме (Сmax) для каждого объекта после каждой обработки. Подробное описание изобретения Следующие примеры приведены для дальнейшей иллюстрации изобретения, но не направлены на ограничение его объема. Мягкие желатиновые капсулы были изготовлены, как описано в табл. 1. Изотретиноин Восковая смесь Бутилированный гидрокситолуол Динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты Соевое масло Всего Восковая смесь состоит из гидрированного соевого масла, белого воска и гидрированного растительного масла в соотношении 1 : 1,2 : 4,2. Изотретиноин смешали с соевым маслом с образованием 25% дисперсии или массы, содержащей лекарственное вещество. Массу, содержащую лекарственное вещество, измельчили и после измельчения определили размер частиц лекарственного вещества в массе. Затем к измельченной массе, содержащей лекарственное вещество, добавили оставшееся количество вещества-носителя (соевого масла), восковой смеси и других ингредиентов, и перемешали. Полученную таким образом композицию использовали для изучения влияния размера частиц на биодоступность лекарственного вещества при сохранении постоянства всех остальных параметров композиции. Пример 1. Размер частиц лекарственного вещества в содержащей его массе на 90% составлял менее, чем 240 мкм и на 50% менее чем 118 мкм. Площадь поверхности частиц лекарственного вещества в указанной массе изменялась от 0,06 до 0,13 м 2/г. Композицию подвергли перекрестному исследованию биоэквивалентности по сравнению с Аккутаном (который использовали в качестве контрольного продукта) двумя способами. В каждом исследовании принимали участие семнадцать нормальных пациентов мужского пола. Все образцы крови отбирали в определенные моменты времени после каждой обработки. Оп 4 ределяли уровень лекарственного вещества в крови для тестируемой и контрольной композиции и сравнивали по двум критическим параметрам ППК и Сmаx. (табл. 1.1). В качестве теста использовали композицию, полученную в соответствии с настоящим изобретением, а в качестве контроля - композицию на основе кислотной формы 13-цис-витамина А, продаваемую под торговым наименованием Аккутан. Тест/контроль (%) Пример 2. При сохранении постоянства всех остальных параметров средний размер частиц лекарственного вещества в содержащей его массе увеличили до значения на 90% менее чем 276 мкм, и на 50% менее чем 169 мкм, а площадь их поверхности составила от 0,05 до 0,18 м 2/г. Эту композицию подвергли исследованию биоэквивалентности на 19 здоровых пациентах мужского пола. Образцы крови отбирали через определенные промежутки времени после каждой обработки, образцы плазмы исследовали на наличие кислотной формы 13-цис-витамина А для определения ППК и Сmах по сравнению с Аккутаном. Результаты представлены в табл. 2.1. Тест/контроль (%) Пример 3. В следующем эксперименте размер частиц уменьшили для изучения его влияния на биодоступность лекарственного вещества по сравнению с Аккутаном. Размер частиц лекарственного вещества в содержащей его массе уменьшили до значения на 90% менее,чем 131 мкм, и на 50% менее чем 52,4 мкм. Площадь их поверхности составила около 0,20 м 2/г. Исследование биоэквивалентности проводили на 19 здоровых пациентах мужского пола и определяли соотношение тест/контроль для ППК и Сmax по сравнению с Аккутаном в качестве контрольного продукта. Тест/контроль (%) Пример 4. Размер частиц лекарственного вещества в содержащей его массе на 90% составлял менее чем 225 мкм и на 50% менее чем 110 мкм. Площадь поверхности частиц лекарственного вещества в указанной массе составила от 0,09 до 0,11 м 2/г. Влияние такого размера частиц на биодоступность лекарственного вещества определяли, как описано в примере 1, а соотношение тест/контроль определяли по сравнению с Аккутаном в качестве контрольного продукта (табл. 4.1). Тест/контроль (%) 5 Хотя настоящее изобретение было описано в рамках его конкретных вариантов осуществления, для специалистов в данной области будут очевидны его определенные модификации и эквиваленты, которые также следует включить в объем настоящего изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Биодоступная композиция на основе кислотной формы 13-цис-витамина А в виде капсул, включающая(a) лекарственную массу кислотной формы 13-цис-витамина А и носитель, причем размер частиц указанной кислотной формы составляет менее чем 300 мкм и площадь поверхности частиц составляет 0,05-0,3 м 2/г,(b) суспендирующий агент и другие фармацевтически приемлемые наполнители. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем,что 90% частиц указанной кислотной формы имеют размер частиц менее чем примерно 240 мкм и что 50% частиц указанной кислотной формы имеют размер частиц менее чем примерно 118 мкм. 3. Композиция по п.1, отличающаяся тем,что 90% частиц указанной кислотной формы имеют размер частиц менее чем примерно 131 мкм и что 50% частиц указанной кислотной формы имеют размер частиц менее чем примерно 52 мкм. 4. Композиция по п.1, отличающаяся тем,что размер частиц указанной кислотной формы составляет менее чем 275 мкм. 5. Композиция по п.1, отличающаяся тем,что носитель выбирают из группы, состоящей из арахисового масла, соевого масла, кунжутного масла, минерального масла, масла хлопковых семян и полиэтиленгликоля. 6. Композиция по п.1, отличающаяся тем,что суспендирующий агент представляет собой восковую смесь, включающую 1 вес.ч. гидрированного соевого масла, 1,2 вес.ч. белого воска и 4,2 вес.ч. гидрированного растительного масла. 7. Композиция по п.6, отличающаяся тем,что суспендирующий агент включает более 30 мас.% композиции. 8. Композиция по п.7, отличающаяся тем,что суспендирующий агент составляет 30-40 мас.% композиции. 9. Композиция по п.1, отличающаяся тем,что содержит другие фармацевтически приемлемые наполнители, такие как комплексообразующие агенты и антиоксиданты. 10. Композиция по п.9, отличающаяся тем,что комплексообразующий агент выбирают из динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты и кальцийдинатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты. 11. Композиция по п.9, отличающаяся тем,что антиоксиданты выбирают из группы, состоящей из -токоферола, бутилированного 6 гидроксианизола, бутилированного гидрокситолуола, аскорбилпальмитата и пропилгаллата. 12. Композиция по п.1, отличающаяся тем,что эту кислотную форму в лекарственной массе измельчают при помощи общеизвестных методик, таких как использование шаровой мельницы или коллоидной мельницы. 13. Способ получения биодоступной композиции на основе кислотной формы 13-цисвитамина А в виде капсул, включающий стадии(a) смешивания указанной кислотной формы с носителем с образованием лекарственной массы;(b) измельчения лекарственной массы до достижения размера частиц указанной кислотной формы менее чем 300 мкм и площади поверхности частиц 0,05-0,3 м 2/г;(c) смешивания измельченной лекарственной массы с суспендирующим агентом и другими фармацевтически приемлемыми наполнителями. 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что 90% частиц указанной кислотной формы имеют размер частиц менее чем примерно 240 мкм и что 50% частиц указанной кислотной формы имеют размер частиц менее чем примерно 118 мкм. 15. Способ по п.13, отличающийся тем, что 90% частиц указанной кислотной формы имеют размер частиц менее чем примерно 131 мкм и что 50% частиц указанной кислотной формы имеют размер частиц менее чем примерно 52 мкм. 16. Способ по п.13, отличающийся тем, что размер частиц указанной кислотной формы составляет менее чем 275 мкм. 17. Способ по п.13, отличающийся тем, что носитель выбирают из группы, состоящей из арахисового масла, соевого масла, кунжутного масла, минерального масла, масла хлопковых семян и полизтиленгликоля. 18. Способ по п.13, отличающийся тем, что суспендирующий агент представляет собой восковую смесь, включающую 1 вес.ч. гидрированного соевого масла, 1,2 вес.ч. белого воска и 4,2 вес.ч. гидрированного растительного масла. 19. Способ по п.18, отличающийся тем, что композиция включает более чем 30 мас.% суспендирующего агента. 20. Способ по п.19, отличающийся тем, что композиция содержит 30-40 мас.% суспендирующего агента. 21. Способ по п.13, отличающийся тем, что композиция может содержать другие фармацевтически приемлемые наполнители, такие как комплексообразующие агенты и антиоксиданты. 22. Способ по п.21, отличающийся тем, что комплексообразующий агент выбирают из динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты и кальцийдинатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты. 23. Способ по п.13, отличающийся тем, что антиоксиданты выбирают из группы, состоящей из -токоферола, бутилированного гидроксианизола, бутилированного гидрокситолуола, аскорбилпальмитата и пропилгаллата. 8 24. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанную кислотную форму в лекарственной массе измельчают при помощи общеизвестных методик, таких как использование шаровой мельницы или коллоидной мельницы.