Соединения фторфенильных смол

1 Область изобретения Данное изобретение относится к соединению фторфенильной смолы и его производным,к способам их получения и их применению в твердофазном синтезе амидов, пептидов, гидроксамовых кислот, аминов, уретанов, карбонатов,карбаматов, сульфонамидов и -замещенных карбонильных соединений. Предпосылки создания изобретения Методики твердофазного синтеза, в которых реагент иммобилизован на полимерном материале, который является инертным к используемым реагентам и условиям реакций, а также нерастворимым в используемой реакционной среде, представляют собой важный синтетический инструмент для получения амидов,и пептидов, а также эффективных преобразований различных функциональных групп. Для твердофазного пептидного синтеза краткое изложение многих способов можно найти в J.M.Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach (Твердофазный синтез пептидов: практический подход), IRL Press at Oxford University Press (Oxford, 1989). Применение твердофазной методологии для получения непептидных молекул описано в Leznoff, С.С., Асc.Chem. Res., 11, 327-333 (1978). Для применения полимерных реагентов при преобразованиях функциональных групп смотри A. Akelah andReagents, Polymer Supported Catalysts, and Polymer Supported Coupling Reactions (Реагенты на полимерном носителе, катализаторы на полимерном носителе и реагенты присоединения на полимерном носителе), в Preparative Chemistryusing Supported Reagents, Pierre Laszlo, ed., Academic Press, Inc., 193-212 (1987). Для применения полимерных реагентов в реакциях окисления, смотри J.M.J. Frechet et al., J. Org. Chem.,43, 2618 (1978) и G. Cainelli et al., J. Am. Chem.Soc., 98, 6737 (1976). Применение полимерных реагентов в реакциях галогенирования описано в J.M.J. Frechet et al., J. Macromol. Sci. Chem., A11, 507 (1977) и D.C. Sherrington et al., Eur.Polym. J., 13, 73, (1977). Применение полимерных реагентов в реакциях эпоксидирования описано в J.M.J. Frechet et al., Macromolecules, 8,130 (1975) и С. R. Harrison et al., J. Chem. Soc.Chem. Commun., 1009 (1974). Для применения полимерных реагентов в реакциях ацилирования смотри М.В. Shambhu et al., Tet. Lett., 1627Commun., 619 (1974). Для применения полимерных реагентов в реакциях Виттига смотри S.V.McKinley et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun.,134 (1972). Полимерные реагенты также нашли распространенное применение в комбинаторном синтезе и для получения комбинаторных библиотек. Смотри F. Balkenhohl et al., Angew.ACS National Meeting, April 13-17, 1997. Краткое изложение сущности изобретения Данное изобретение относится к соединению фторфенильной смолы формулы (I) где представляет собой твердый носитель; А выбирают из -L-SO2-, -L-NR3SO2-,D представляет СН или N;Ra и Rf независимо являются алифатическими или ароматическими;Rb и Rc независимо представляют Н, алифатический или ароматический радикал, или Rb и Rc, взятые вместе с атомом N, через который 3 они связаны, образуют азагетероциклил или азагетероцикленил;R0, R1 и R2 представляют собой заместители кольцевой системы, или R0 и R1, взятые вместе со смежными атомами углерода, через которые они связаны, образуют 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил;R4, R5, R6 и R7 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R4 иR5, взятые вместе с атомами углерода, через которые они связаны, образуют 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил; иR11 и R12 независимо представляют алкил,гетероарил или арил. Соединения фторфенильной смолы по данному изобретению обладают уникальным преимуществом относительно других реагентов твердофазного синтеза в том, что наличие атома фтора в орто-положении к заместителю В позволяет определять абсолютную нагрузку смолы с использованием метода 19F ЯМР. Большая разница в химических сдвигах, наблюдаемая в спектрах из-за различного окружения ортоатомов фтора в зависимости от того, является ли химический тип фенолятным анионом, фенолом или сложным фенолятным эфиром, чрезвычайно полезна для контроля степени нагрузки реагентов в тетрафторполимерной (ТФП) смоле. Степень протекания реакций, осуществляемых на соединениях фторфенильной смолы по данному изобретению, также может контролироваться с использованием метода 19F ЯМР, обеспечивая тем самым полезный аналитический метод для оптимизации реакции. Это особенно полезно в случае активированных сульфонатных сложных эфиров, где не имеется простого диагностического сигнала в ИК-спектре для контроля реакции. В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению фторфенильной активированной сложноэфирной смолы формулыR0, R1 и R2 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R0 и R1,взятые вместе со смежными атомами углерода,через которые они связаны, образуют 6 членный арил или 5-6-членный гетероарил; иR4, R5, R6 и R7 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R4 иR5, взятые вместе с атомами углерода, через которые они связаны, образуют 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил. Еще в одном аспекте данное изобретение относится к способу получения амида формулыRa является алифатическим или ароматическим; и Rb и Rc независимо представляют Н,алифатический или ароматический радикал; илиRb и Rc, взятые вместе с атомом N, через который они связаны, образуют азагетероциклил или азагетероцикленил, включающему взаимодействие соединения фторфенильной активированной сложноэфирной смолы формулыRa является алифатическим или ароматическим; представляет собой твердый носитель; А выбирают из -L-SO2-, -L-NR3SO2-, гдеRa является алифатическим или ароматическим; представляет собой твердый носитель; А выбирают из -L-SO2-, -L-NR3SO2-,R0, R1 и R2 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R0 и R1, 5 взятые вместе со смежными атомами углерода,через которые они связаны, образуют 6 членный арил или 5-6-членный гетероарил; иR4, R5, R6 и R7 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R4 иR5, взятые вместе с атомами углерода, через которые они связаны, образуют 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил, с соединением формулы HNRbRc. В другом аспекте данное изобретение относится к способу получения соединения фторфенильной активированной сложноэфирной смолы формулы 6 бромтрипирролидинофосфония (РуВrоР) в присутствии триэтиламина (ТЭА). В другом аспекте данное изобретение относится к способу получения соединения амина формулы гдеRa является алифатическим или ароматическим; и Rb и Rc независимо представляют Н,алифатический или ароматический радикал; илиRb и Rc, взятые вместе с атомом N, через который они связаны, образуют азагетероциклил или азагетероцикленил,включающему взаимодействие соединенияRa является алифатическим или ароматическим; представляет собой твердый носитель; А выбирают из -L-SO2-, -L-NR3SO2-, гдеRa является таким, как определено выше; представляет собой твердый носитель; А выбирают из -L-SO2-, -L-NR3SO2-,R0, R1 и R2 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R0 и R1,взятые вместе со смежными атомами углерода,через которые они связаны, образуют 6 членный арил или 5-6-членный гетероарил; иR4, R5, R6 и R7 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R4 иR5, взятые вместе с атомами углерода, через которые они связаны, образуют 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил,включающему взаимодействие соединения 4-гидроксифторфенильной смолы формулыA, R0, R1 и R2 являются такими, как определено выше,с соединением карбоновой кислоты формулы RaCO2H, где Ra такой, как определено выше, необязательно в присутствии активирующего агента, выбранного из группы, состоящей из диизопропилкарбодиимида в присутствии 4 диметиламинопиридина, и гексафторфосфатаR0, R1 и R2 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R0 и R1,взятые вместе со смежными атомами углерода,через которые они связаны, образуют 6 членный арил или 5-6-членный гетероарил,с соединением формулы HNRbRc. В другом аспекте данное изобретение относится к способу получения соединения 4(оксисульфонил)фторфенильной смолы формулыRa является алифатическим или ароматическим; представляет собой твердый носитель; А выбирают из -L-SO2-, -L-NR3SO2-, 7R0, R1 и R2 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R0 и R1,взятые вместе со смежными атомами углерода,через которые они связаны, образуют 6 членный арил или 5-6-членный гетероарил; иR4, R5, R6 и R7 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R4 иR5, взятые вместе с атомами углерода, через которые они связаны, образуют 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил,включающему взаимодействие соединения фторфенил-4-сульфонилхлоридной смолы формулыR0, R1 и R2 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R0 и R1,взятые вместе со смежными атомами углерода,через которые они связаны, образуют 6 членный арил или 5-6-членный гетероарил,R4, R5, R6 и R7 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R4 иR5, взятые вместе с атомами углерода, через которые они связаны, образуют 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил,с соединением амина формулы HNRbRc. В другом аспекте данное изобретение относится к способу получения соединения 4(сульфонилокси)фторфенильной смолы формулы где А, R0, R1 и R2 являются такими, как определено выше,с гидроксисоединением формулы RaOH,где Ra является таким, как определено выше. В другом аспекте данное изобретение относится к способу получения сульфонамидного соединения формулыRa является алифатическим или ароматическим; представляет собой твердый носитель; А выбирают из -L-SO2-, -L-NR3SO2-, гдеRa является алифатическим или ароматическим; и Rb и Rc независимо представляют Н,алифатический или ароматический радикал; илиRb и Rc, взятые вместе с атомом N, через который они связаны, образуют азагетероциклил или азагетероцикленил,включающему взаимодействие соединенияRa является алифатическим или ароматическим; и представляет собой твердый носитель;R0, R1 и R2 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R0 и R1,взятые вместе со смежными атомами углерода, 9 через которые они связаны, образуют 6 членный арил или 5-6-членный гетероарил; иR4, R5, R6 и R7 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R4 иR5, взятые вместе с атомами углерода, через которые они связаны, образуют 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил, включающему взаимодействие соединения 4-гидроксифторфенильной смолы формулы где А, R0, R1 и R2 являются такими, как определено выше,с соединением сульфонилхлорида формулы RaSO2Cl в присутствии основания. В другом аспекте данное изобретение относится к способу получения соединения 4(сульфонилокси)фторфенильной смолы формулы где А, R0, R1 и R2 являются такими, как определено выше,с соединением сульфоновой кислоты формулы RaSO3H, где Ra является таким, как определено выше. В другом аспекте данное изобретение относится к способу получения соединения 4(сульфонилокси)фторфенильной смолы формулыRa является алифатическим или ароматическим; представляет собой твердый носитель; А выбирают из -L-SO2-, -L-NR3SO2-, гдеRa является алифатическим или ароматическим;L представляет химическую связь, представляет собой твердый носитель; А выбирают из -L-SO2-, -L-NR3SO2-,R0, R1 и R2 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R0 и R1,взятые вместе со смежными атомами углерода,через которые они связаны, образуют 6 членный арил или 5-6-членный гетероарил; иR4, R5, R6 и R7 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R4 иR5, взятые вместе с атомами углерода, через которые они связаны, образуют 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил; включающему взаимодействие соединения 4-гидроксифторфенильной смолы формулыR0, R1 и R2 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R0 и R1,взятые вместе со смежными атомами углерода,через которые они связаны, образуют 6 членный арил или 5-6-членный гетероарил; иR4, R5, R6 и R7 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R4 и R5,взятые вместе с атомами углерода, через которые они связаны, образуют 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил,включающему взаимодействие соединения 4-гидроксифторфенильной смолы формулы где А, R0, R1 и R2 являются такими, как определено выше,с соединением сульфонового ангидрида формулы (RaSO2)2O. 11 В другом аспекте данное изобретение относится к способу получения соединения формулы 12 В другом аспекте данное изобретение относится к способу получения соединения формулы где где Т представляет RaO- или RdReN-,Ra является алифатическим или ароматическим и Rb, Rc, Rd и Re независимо представляют Н, алифатический или ароматический радикал; или Rb и Rc, взятые вместе с атомом N, через который они связаны, образуют азагетероциклил или азагетероцикленил, или Rd и Re, взятые вместе с атомом N, через который они связаны,образуют азагетероциклил или азагетероцикленил,включающему взаимодействие соединенияU представляет RfO- или RbRcNRa и Rf независимо являются алифатическими или ароматическими; иRb и Rc независимо представляют Н, алифатический или ароматический радикал; или Rb и Rc, взятые вместе с атомом N, через который они связаны, образуют азагетероциклил или азагетероцикленил,включающему взаимодействие соединенияRa является алифатическим или ароматическим; где представляет собой твердый носитель; А выбирают из -L-SO2-, -L-NR3SO2-, представляет собой твердый носитель; А выбирают из -L-SO2-, -L-NR3SO2-,R0, R1 и R2 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R0 и R1,взятые вместе со смежными атомами углерода,через которые они связаны, образуют 6 членный арил или 5-6-членный гетероарил,R4, R5, R6 и R7 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R4 иR5, взятые вместе с атомами углерода, через которые они связаны, образуют 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил,со спиртом формулы RaOH, где Ra определен выше или соединением формулы RdReNH,где Rd и Re определены выше, в присутствии основания.R0, R1 и R2 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R0 и R1,взятые вместе со смежными атомами углерода,через которые они связаны, образуют 6 членный арил или 5-6-членный гетероарил,R4, R5, R6 и R7 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R4 иR5, взятые вместе с атомами углерода, через которые они связаны, образуют 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил,со спиртом формулы RfOH, где Rf определен выше или соединением формулы RbRcNH,где Rb и Rc определены выше, в присутствии основания. В другом аспекте данное изобретение относится к способу получения соединения 4(аминокарбонилокси)фторфенильной смолы формулы где представляет собой твердый носитель; А выбирают из -L-SO2-, -L-NR3SO2-, 004061 14 с соединением формулы RbRcNH, где Rb и Rc определены выше, необязательно в присутствии основания. В другом аспекте данное изобретение относится к способу получения соединения 4(аминокарбонилокси)фторфенильной смолы формулы где представляет собой твердый носитель; А выбирают из -L-SO2-, -L-NR3SO2-,R0, R1 и R2 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R0 и R1,взятые вместе со смежными атомами углерода,через которые они связаны, образуют 6 членный арил или 5-6-членный гетероарил;R4, R5, R6 и R7 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R4 иR5, взятые вместе с атомами углерода, через которые они связаны, образуют 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил;Rb и Rc независимо представляют Н, алифатический или ароматический радикал; или Rb и Rc, взятые вместе с атомом N, через который они связаны, образуют азагетероциклил или азагетероцикленил,включающему превращение соединения 4 гидроксифторфенильной смолы формулыR0, R1 и R2 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R0 и R1,взятые вместе со смежными атомами углерода,через которые они связаны, образуют 6 членный арил или 5-6-членный гетероарил;R4, R5, R6 и R7 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R4 иR5, взятые вместе с атомами углерода, через которые они связаны, образуют 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил; иRb и Rc независимо представляют Н, алифатический или ароматический радикал; или Rb и Rc, взятые вместе с атомом N, через который они связаны, образуют азагетероциклил или азагетероцикленил,включающему взаимодействие соединения 4-гидроксифторфенильной смолы формулы А, R0, R1 и R2 определены выше, в соединение (4-карбонилокси)фторфенильной смолы формулы где где V представляет Сl или имидазол-1-ил; и взаимодействие соединения 4-(карбонилокси)фторфенильной смолы формулыA, R0, R1 и R2 определены выше,с соединением карбамоилхлорида формулы где Rb и Rc определены выше, необязательно в присутствии основания. В другом аспекте данное изобретение относится к способу получения соединения 4 15 представляет собой твердый носитель; А выбирают из -L-SO2-, -L-NR3SO2-, представляет собой твердый носитель; А выбирают из -L-SO2-, -L-NR3SO2-,R0, R1 и R2 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R0 и R1,взятые вместе со смежными атомами углерода,через которые они связаны, образуют 6 членный арил или 5-6-членный гетероарил;R4, R5, R6 и R7 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R4 иR5, взятые вместе с атомами углерода, через которые они связаны, образуют 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил; иRb представляет алифатический или ароматический радикал; включающему взаимодействие соединения 4-гидроксифторфенильной смолы формулыR0, R1 и R2 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R0 и R1,взятые вместе со смежными атомами углерода,через которые они связаны, образуют 6 членный арил или 5-6-членный гетероарил,R4, R5, R6 и R7 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R4 иR5, взятые вместе с атомами углерода, через которые они связаны, образуют 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил; с тиолом. В другом аспекте данное изобретение относится к способу получения соединения N,Nдизамещенной фторфенил-4-сульфонамидосмолы формулы где А, R0, R1 и R2 определены выше, с изоцианатным соединением формулы O=C=NRb, где Rb определен выше, необязательно в присутствии основания. В другом аспекте данное изобретение относится к способу получения соединения дизамещенного амина формулыRa является алифатическим или ароматическим;Rf является алифатическим или ароматическим, включающему взаимодействие соедине гдеRa является алифатическим или ароматическим;Rf является алифатическим или ароматическим,представляет собой твердый носитель; А выбирают из -L-SO2-, -L-NR3SO2-, 17R0, R1 и R2 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R0 и R1,взятые вместе со смежными атомами углерода,через которые они связаны, образуют 6 членный арил или 5-6-членный гетероарил;R4, R5, R6 и R7 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R4 иR5, взятые вместе с атомами углерода, через которые они связаны, образуют 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил; и включающему взаимодействие 4-фторфенилсульфонилхлоридного соединения формулыR0, R1 и R2 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R0 и R1,взятые вместе со смежными атомами углерода,через которые они связаны, образуют 6 членный арил или 5-6-членный гетероарил; иR4, R5, R6 и R7 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R4 иR5, взятые вместе с атомами углерода, через которые они связаны, образуют 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил; включающему взаимодействие соединения 4-фторфторфенильной смолы формулы А, R0, R1 и R2 определены выше, с гидроксидом. В другом аспекте данное изобретение относится к способу получения соединения 4 фторфторфенильной смолы формулыN,N-дизамещенной-4-(аминосульфонил)фторфенильной смолы. В другом аспекте данное изобретение относится к способу получения соединения 4 гидроксифторфенильной смолы формулы представляет собой твердый носитель; А выбирают из -L-SO2-, -L-NR3SO2-,L представляет химическую связь,где представляет собой твердый носитель; А выбирают из -L-SO2-, -L-NR3SO2-,R0, R1 и R2 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R0 и R1,взятые вместе со смежными атомами углерода,через которые они связаны, образуют 6 членный арил или 5-6-членный гетероарил; иR4, R5, R6 и R7 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R4 иR5, взятые вместе с атомами углерода, через которые они связаны, образуют 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил; включающему ацилирование соединения смолы формулы с соединением 4-фторфторбензоилхлорида формулы 20 где R0, R1 и R2 определены выше, в присутствии основания. В другом аспекте данное изобретение относится к способу получения соединения 4 гидроксифторфенильной смолы формулы где представляет собой твердый носитель; А выбирают из -L-SO2-, -L-NR3SO2-, где R0, R1 и R2 определены выше. В другом аспекте данное изобретение относится к способу получения соединения 4 фторфторфенильной смолы формулыL представляет химическую связь,где представляет собой твердый носитель; А выбирают из -L-SO2-, -L-NR3SO2-,R0, R1 и R2 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R0 и R1,взятые вместе со смежными атомами углерода,через которые они связаны, образуют 6 членный арил или 5-6-членный гетероарил;R4, R5, R6 и R7 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R4 иR5, взятые вместе с атомами углерода, через которые они связаны, образуют 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил; и включающему взаимодействие аминосмолы формулыR0, R1 и R2 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R0 и R1,взятые вместе со смежными атомами углерода,через которые они связаны, образуют 6 членный арил или 5-6-членный гетероарил;R4, R5, R6 и R7 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R4 иR5, взятые вместе с атомами углерода, через которые они связаны, образуют 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил; включающему присоединение аминосмолы формулы с соединением 4-гидроксифторфенилкарбоновой кислоты формулы где R0, R1 и R2 определены выше. В другом аспекте данное изобретение относится к способу получения соединения фторфенил-4-сульфоновая кислота - смолы формулы представляет собой твердый носитель; А выбирают из -L-SO2-, -L-NR3SO2-,R0, R1 и R2 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R0 и R1,взятые вместе со смежными атомами углерода,через которые они связаны, образуют 6 членный арил или 5-6-членный гетероарил;R4, R5, R6 и R7 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R4 иR5, взятые вместе с атомами углерода, через которые они связаны, образуют 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил; включающему взаимодействие 4-фторфторфенильной смолы формулы где R0, R1 и R2 определены выше, с эквивалентом SO3-. В другом аспекте данное изобретение относится к способу получения соединения фторфенил-4-сульфонилхлоридной смолы формулыR0, R1 и R2 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R0 и R1,взятые вместе со смежными атомами углерода,через которые они связаны, образуют 6 членный арил или 5-6-членный гетероарил; иR4, R5, R6 и R7 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R4 иR5, взятые вместе с атомами углерода, через которые они связаны, образуют 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил; включающему взаимодействие фторфенил 4-сульфоновая кислота - смолы формулы где R0, R1 и R2 определены выше, с хлорангидридом неорганической кислоты. В другом аспекте данное изобретение относится к способу получения -замещенного карбонильного соединения формулыRa является алифатическим или ароматическим; и Rg независимо представляет Ну алифатический или ароматический радикал, иRh является алифатическим или ароматическим; и включающему взаимодействие соединения фторфенильной активированной сложноэфирной смолы формулыRa является алифатическим или ароматическим; представляет собой твердый носитель; А выбирают из -L-SO2-, -L-NR3SO2-, где представляет собой твердый носитель; А выбирают из -L-SO2-, -L-NR3SO2-,R0, R1 и R2 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R0 и R1,взятые вместе со смежными атомами углерода,через которые они связаны, образуют 6 членный арил или 5-6-членный гетероарил,R4, R5, R6 и R7 независимо представляют собой заместители кольцевой системы, или R4 иR5, взятые вместе с атомами углерода, через которые они связаны, образуют 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил,с углеродным нуклеофилом формулыRgRhCH. Подробное описание изобретения Определение терминов Как использовано выше, а также по всему описанию изобретения, следует понимать, что следующие термины, если не указано другого,имеют следующие значения. Твердый носитель означает субстрат,который является инертным по отношению к описанным здесь реагентам и условиям реакции, а также он, по существу, является нерастворимым в используемых средах. Примеры твердых носителей включают неорганические субстраты, такие как кизельгур, силикагель и стекло с контролируемым размером пор; органические полимеры, включая полистирол, содержащий 1-2% сополистиролдивинилбензол(форма геля) и 20-40% сополистиролдивинилбензол (макропористая форма), полипропилен,полиэтиленгликоль, полиакриламид, целлюлозу и тому подобные; и композитные неорганические/полимерные композиции, такие как полиакриламид, нанесенный на матрицу частиц кизельгура. Смотри J.M. Stewart and J.D. Young,Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd Ed., PierceChemical Co (Chicago, IL, 1984). Кроме того, твердый носитель включает твердый носитель, как определено выше, который соединен со вторым инертным носителем,таким как пины (штифты), описанные в Техническом справочнике Multipin SPOC, ChironTechnologies (1995) и имеющихся там ссылках,которые содержат съемную головку на основе полиэтилена или полипропилена с привитым аминофункционализированным метакрилатным сополимером и инертный штырь. Кроме того, твердый носитель включает полимерные носители, такие как полиэтиленгликолевые носители, описанные Janda et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 6419-6423 (1995) и S. Brenner, WO 95/16918, которые растворимы во многих растворителях, но могут быть осаждены при добавлении осаждающего растворителя. Соединение полифторфенильной смолы означает твердый носитель, как определено выше, который химически модифицирован, как известно в данной области, так, чтобы он включал множество фторфенильных групп. Фторфенильные группы являются ковалентно связанными непосредственно с твердым носителем 24 или присоединены к твердому носителю посредством ковалентного связывания через связывающую группу. Соединения фторфенильных смол согласно данному изобретению обозначены здесь как где A, R0, R1 и R2 и В определены в данном описании, а означает твердый носитель, как определено в данном описании, или сочетание твердого носителя и связывающей группы. Полифторфенильная группа означает группу формулы где A, R0, R1 и R2 и В определены в данном описании. Связывающая группа или линкер означает группу, посредством которой фторфенильная группа может быть ковалентно связана с твердым носителем. Связывающая группа, по существу, инертна к описанным в данном изобретении реагентам и условиям реакции и обычно включает инертный полимерный материал, такой как полиэтиленгликоль (ПЭГ, также обычно упоминаемый как поли-оксиэтилен). Защитная группа амина означает легко удаляемую группу, которая известна в данной области для защиты аминогруппы от нежелательного взаимодействия в процессе синтеза и может быть селективно удалена. Применение Nзащитных групп хорошо известно в данной области для защитных групп против нежелательных реакций в процессе синтеза и известны многие такие защитные группы, см., например,Т.Н. Greene and P.G.M. Wuts, Protective GroupsSons, New York (1991), содержание которого включено в данное описание в качестве ссылки. Предпочтительные N-защитные группы представляют собой ацил, включая формил, ацетил,хлорацетил, трихлорацетил, о-нитрофенилацетил, о-нитрофеноксиацетил, трифторацетил,ацетоацетил, 4-хлорбутирил, изобутирил, онитроциннамоил, пиколиноил, ацилизотиоцианат, аминокапроил, бензоил и тому подобные, и ацилокси, включая метоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил,2,2,2-трифторэтоксикарбонил,2-триметилсилилэтоксикарбонил,винилоксикарбонил,трет-бутоксикарбонил(Alloc) и тому подобные. Защитная группа карбоновой кислоты и защитная группа кислоты означает легко уда 25 ляемую группу, которая известна в данной области для защиты группы карбоновой кислоты(-СО 2 Н) от нежелательного взаимодействия в процессе синтеза и удаляется селективно. Применение защитных групп карбоновой кислоты хорошо известно в данной области и известны многие такие защитные группы, см., например,Т.Н. Greene and P.G.M. Wuts, Protective GroupsSons, New York (1991), содержание которого включено в данное описание в качестве ссылки. Примеры защитных групп карбоновых кислот включают метоксиметил, метилтиометил, тетрагидропиранил, бензилоксиметил, замещенный и незамещенный фенацил, 2,2,2-трихлорэтил,трет-бутил, циннамил, замещенный и незамещенный бензил, триметилсилил, аллил и тому подобные, и амидные и гидразидные группы,включая N,N-диметил, 7-нитроиндолил, гидразид, N-фенилгидразид и тому подобные. Особенно предпочтительными защитными группами карбоновых кислот являются трет-бутил и бензил. Углеродный нуклеофил, как это использовано в данном описании, относится к донору электронной пары, имеющейся на атоме углерода. Защитная группа гидроксила означает легко удаляемую группу, которая известна в данной области для защиты гидрокси группы от нежелательного взаимодействия в процессе синтеза и удаляется селективно. Применение защитных групп гидроксила хорошо известно в данной области и известны многие такие защитные группы, см., например, Т.Н. Greene and(1991), включенной в данное описание в качестве ссылки. Примеры защитных групп гидроксила включают простые эфирные группы, такие как метиловый простой эфир, замещенные метиловые простые эфиры, такие как метоксиметиловый (MOM) простой эфир, метилтиометиловый (МТМ) простой эфир, 2-метоксиэтоксиметиловый (MEM) простой эфир, бис(2 хлорэтокси)метиловый простой эфир, тетрагидропираниловый (ТНР) простой эфир, тетрагидротиопираниловый простой эфир, 4-метокситетрагидропираниловый простой эфир, 4 метокситетрагидротиопираниловый простой эфир, тетрагидрофураниловый простой эфир,тетрагидротиофураниловый простой эфир и тому подобные, замещенные этиловые простые эфиры, такие как 1-этоксиэтиловый простой эфир, 1-метил-1-метоксиэтиловый простой эфир, 2-(фенилселенил)этиловый простой эфир,трет-бутиловый простой эфир, аллиловый простой эфир, бензиловый простой эфир, о-нитробензиловый простой эфир, трифенилметиловый простой эфир, а-нафтилдифенилметиловый простой эфир, п-метоксифенилдифенилметиловый простой эфир, 9-(9-фенил-10-оксо)антранило 004061 26 вый(тритилон)простой эфир и тому подобные; силиловые простые эфиры, такие как триметилсилиловый (ТМС) простой эфир, изопропилдиметилсилиловый простой эфир, трет-бутилдиметилсилиловый (ТВДМС) простой эфир, третбутил-дифенилсилиловый простой эфир, трибензилсилиловый простой эфир, три-п-ксилилсилиловый простой эфир, триизопропилсилиловый простой эфир и тому подобные; сложные эфиры, такие как формиат, ацетат, трихлорацетат, феноксиацетат, изобутират, пивалоат, адамантоат, бензоат, 2,4,6-триметилбензоат и тому подобные; и карбонаты, такие как метил, 2,2,2,трихлорэтил, аллил, п-нитрофенил, бензил, пнитробензил, S-бензилтиокарбонат и тому подобные. Аминокислота означает аминокислоту,выбранную из группы, состоящей из природных и неприродных аминокислот, как определено в данном описании. Природная аминокислота означает аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из аланина, валина, лейцина, изолейцина,пролина, фенилаланина, триптофана, метионина, глицина, серина, треонина, цистеина, тирозина, аспарагина, глутамина, лизина, аргинина,гистидина, аспартамовой кислоты и глутаминовой кислоты. Неприродная аминокислота означает аминокислоту, для которой не имеется кодона нуклеиновой кислоты. Примеры неприродных аминокислот включают, например, D-изомеры природных -аминокислот, как указано выше; аминобутановую кислоту (Abu), аминоизобутановую кислоту (Aib), 3-аминоизобутановую кислоту (bAib), норвалин (Nva), -Ala, 2-аминоадипиновую кислоту (Aad), 3-аминоадипиновую кислоту (bAad), 2-аминобутановую кислоту(Abu), -аминобутановую кислоту (Gaba), 6 аминокапроновую кислоту (Аср), 2,4-диаминобутановую кислоту (Dbu), -аминопимелиновую кислоту, триметилсилил-Ala (TMSA), аллоизолейцин (аIlе), норлейцин (Nie), трет-Leu,цитраллин (Cit), орнитин (Оrn), 2,2'-диаминопимелиновую кислоту (Dpm), 2,3-диаминопропионовую кислоту (Dpr), - или -Nal,циклогексил-Ala (Cha), гидроксипролин, capкозин (Sar) и тому подобные; циклические аминокислоты; Na-алкилированные аминокислоты,такие как Na-мeтилглицин (MeGly), Naэтилглицин (EtGly) и Na-этиласпарагин (EtAsp); и аминокислоты, в которых -углерод связан с двумя заместителями боковой цепи. Эквивалентная аминокислота означает аминокислоту, которая может быть замещена на другую аминокислоту в пептиде согласно изобретению, без какой-либо явной потери функции. При таких изменениях, замещения подобных аминокислот осуществляют на основе относительного подобия заместителей боковой цепи, например, с точки зрения размера, заряда, 27 гидрофильности, гидропрохождения и гидрофобности, как здесь описано. Пептид или полипептид означает полимер, в котором мономеры представляют собой остатки природных или неприродных аминокислот, связанных вместе посредством амидных связей. Термин пептидная основная цепь означает ряд амидных связей, которыми соединены остатки аминокислот. Термин остаток аминокислоты означает отдельные звенья аминокислот, введенных в пептид или полипептиды. Алифатический означает радикал, полученный из неароматической С-Н связи при удалении атома водорода. Алифатический радикал может быть дополнительно замещен дополнительными алифатическими или ароматическими радикалами, определенными в данном описании. Представительные алифатические группы включают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил,циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил,аралкенил, аралкилоксиалкил, аралкилоксикарбонилалкил, аралкил, аралкинил, аралкилоксиалкенил, гетероаралкенил, гетероаралкил, гетероаралкилоксиалкенил, гетероаралкилоксиалкил, гетероаралкинил, конденсированный арилциклоалкил, конденсированный гетероарилциклоалкил, конденсированный арилциклоалкенил,конденсированный гетероарилциклоалкенил,конденсированный арилгетероциклил, конденсированный гетероарилгетероциклил, конденсированный арилгетероцикленил, конденсированный гетероарилгетероцикленил и тому подобные. Ароматический означает одну или несколько групп атомов в циклической цепочке,которая содержит выше и ниже плоскости атомов облако делокализованных -электронов; кроме того, -облако должно содержать общее число (4q + 2) электронов, где q представляет любое целое число. Ароматический радикал включает как арильные, так и гетероарильные кольца, как определено в данном описании. Арильное или гетероарильное кольцо может быть дополнительно замещено дополнительными алифатическими или ароматическими радикалами, как определено в данном описании. Представительные ароматические группы включают арил, конденсированный циклоалкениларил, конденсированный циклоалкиларил,конденсированный гетероциклиларил, конденсированный гетероциклениларил, гетероарил,конденсированный циклоалкилгетероарил, конденсированный циклоалкенилгетероарил, конденсированный гетероцикленилгетероарил,конденсированнный гетероциклилгетероарил и тому подобные. Ацил означает Н-СО- или алкил-СОгруппу, где алкильная группа является такой,как определено в данном описании. Предпочтительные ацилы содержат низший алкил. Приме 004061 28 ры ацильных групп включают формил, ацетил,пропаноил, 2-метилпропаноил, бутаноил и пальмитоил. Ациламино означает группу ацил-NH-,где ацил такой, как определено в данном описании. Алкеноил означает группу алкенил-СО-,где алкенил такой, как определено в данном описании. Алкенил означает линейную или разветвленную алифатическую углеводородную группу из примерно 2 до 15 атомов углерода,которая содержит, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь. Предпочтительные алкенильные группы содержат от 2 до примерно 12 атомов углерода; более предпочтительные алкенильные группы имеют от 2 до примерно 4 атомов углерода. Алкенильная группа необязательно замещена одной или несколькими алкильными группами, как определено в данном описании. Представительные алкенильные группы включают этенил, пропенил, н-бутенил, изобутенил, 3-метилбут-2-енил,н-пентенил, гептенил, октенил, циклогексилбутенил и деценил. Алкениленил означает двухвалентную группу, полученную из линейной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь. Примеры алкенилена включают-СН=СН-,-СН 2 СН=СН-,-С(СН 3)=СН-,-CH2CH=CHCH2- и тому подобные. Алкенилокси означает группу алкенилO-, где алкенильная группа является такой, как определено в данном описании. Примеры алкенилокси групп включают аллилокси или 3 бутенилокси. Алкокси означает группу алкил-O-, где алкильная группа является такой, как определено в данном описании. Примеры алкокси групп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, гептокси и тому подобные. Алкоксиалкиленил означает алкил-Oалкиленилгруппу, где алкил и алкиленил являются такими, как определено в данном описании. Представительные алкоксиалкиленильные группы включают метоксиэтил, этоксиметил, нбутоксиметил и циклопентилметилоксиэтил. Алкоксиалкокси означает алкил-О-алкиленил-O-группу. Примеры алкоксиалкокси включают метоксиметокси, метоксиэтокси,этоксиэтокси и тому подобные. Алкоксикарбонил означает сложноэфирную группу; т.е. группу алкил-O-СО-, где алкил является таким, как определено в данном описании. Представительные алкоксикарбонильные группы включают метоксикарбонил,этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и тому подобные. Алкоксикарбонилалкиленил означает алкил-O-СО-алкиленилгруппу, где алкил и алкиленил являются такими, как определено в 29 данном описании. Представительные алкоксикарбонилалкилы включают метоксикарбонилметил и этоксикарбонилметил, метоксикарбонилэтил и тому подобные. Алкил означает алифатическую углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной и имеет примерно от 1 до 20 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкильные группы имеют примерно от 1 до 12 атомов углерода в цепи. Под разветвленной группой подразумевается, что один или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединено к линейной алкильной цепи. Низший алкил означает,что в цепи, которая может быть линейной или разветвленной, имеется примерно от 1 до 4 атомов углерода. Алкил может быть замещен одним или несколькими заместителями алкильной группы, которые могут быть одинаковыми или различными и включают галоген, циклоалкил, гидрокси, алкокси, амино, карбамоил, ациламино, ароиламино, карбокси, алкоксикарбонил, аралкилоксикарбонил или гетероаралкилоксикарбонил. Примеры алкильных групп включают метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3 пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилэтил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Алкиленил означает линейную или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, содержащую от 1 до примерно 20 атомов углерода. Алкиленил может быть замещен одним или несколькими заместителями алкильной группы, как определено в данном описании. Предпочтительными алкиленильными группами являются низшие алкиленильные группы,имеющие от 1 до примерно 4 атомов углерода. Представительные алкиленильные группы включают метилен, этилен и тому подобные. Алкилсульфинил означает алкил-SOгруппу, где алкильная группа определена выше. Предпочтительными алкилсульфинильными группами являются те, в которых алкильная группа представляет собой низший алкил. Алкилсульфонил означает алкил-SO2 группу, где алкильная группа является такой,как определено в данном описании. Предпочтительными алкилсульфонильными группами являются те, в которых алкильная группа представляет собой низший алкил. Алкилсульфонилкарбамоил означает алкил-SO2-NH-CO-группу, где алкильная группа определена в данном описании. Предпочтительными алкилсульфонилкарбамоильными группами являются те, в которых алкильная группа представляет собой низший алкил. Алкилтио означает алкил-S-группу, где алкильная группа определена в данном описании. Предпочтительными алкилтиогруппами являются те, в которых алкильная группа пред 004061 30 ставляет низший алкил. Представительные алкилтиогруппы включают метилтио, этилтио,изопропилтио, гептилтио и тому подобные. Алкинил означает линейную или разветвленную алифатическую углеводородную группу, включающую от 2 до примерно 15 атомов углерода, которая содержит, по крайней мере, одну углерод-углеродную тройную связь. Предпочтительные алкинильные группы содержат от 2 до примерно 12 атомов углерода. Более предпочтительные алкинильные группы содержат от 2 до примерно 4 атомов углерода. Низший алкинил означает алкинил, содержащий от 2 до примерно 4 атомов углерода. Алкинильная группа может быть замещена одним или несколькими заместителями алкильной группы,как определено в данном описании. Представительные алкинильные группы включают этинил,пропинил, н-бутинил, 2-бутинил, 3-метилбутинил, н-пентинил, гептинил, октинил, децинил и тому подобные. Алкиниленил означает двухвалентную группу, полученную удалением двух атомов водорода из линейной или разветвленной ациклической углеводородной группы, содержащей углерод-углеродную тройную связь. Примеры алкиниленила включают -СНСН-, -СНСНСН 2-, -СНСН-СН(СН 3)- и тому подобные. Алкинилокси означает алкинил-Oгруппу, где алкинильная группа определена в данном описании. Представительные алкинилокси группы включают пропинилокси, 3 бутинилокси и тому подобные. Алкинилоксиалкиленил означает алкинил-O-алкиленил группу, где алкинил и алкиленил определены в данном описании. Амидино или амидин означает группу формулы где R8 представляет водород; R10O2C, где R10 представляет водород, алкил, аралкил или гетероаралкил; R10O-; R10C(O)-; циано; алкил; нитро или амино, а R9 выбирают из водорода, алкила,аралкила и гетероаралкила. Амино означает группу формулыY1Y2N-, где Y1 и Y2 независимо представляют водород, ацил или алкил, или Y1 и Y2, взятые вместе с атомом N, через который Y1 и Y2 связаны, образуют 4-7-членный азагетероциклил или азагетероцикленил. Представительные аминогруппы включают амино (H2N-), метиламино,диметиламино, диэтиламино и тому подобные. Аминоалкиленил означает аминоалкиленилгруппу, где амино и алкиленил определены в данном описании. Представительные аминоалкиленилгруппы включают аминометил,аминоэтил, диметиламинометил и тому подобные. Аралкенил означает арилалкениленилгруппу, где арил и алкениленил определены в 31 данном описании. Предпочтительные аралкенилы содержат низший алкенильный фрагмент. Представительной аралкенильной группой является 2-фенетенил. Аралкилокси означает алалкил-Oгруппу, где аралкил определен в данном описании. Представительные аралкокси группы включают бензилокси, нафт-1-илметокси, нафт 2-илметокси и тому подобные. Аралкилоксиалкиленил означает аралкил-O-алкиленилгруппу, где аралкил и алкиленил определены в данном описании. Представительной аралкоксиалкиленильной группой является бензилоксиэтил. Аралкилоксикарбонил означает аралкилO-СО-группу, где аралкил определен в данном описании. Представительной аралкоксикарбонильной группой является бензилоксикарбонил. Аралкилоксикарбонилалкил означает аралкоксикарбонильную группу, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через алкилен. Представительные аралкоксикарбонилалкилы включают бензилоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилэтил. Аралкил означает арилалкиленил. Предпочтительные аралкилы содержат фрагмент низшего алкила. Представительные аралкильные группы включают бензил, 2-фенетил,нафталинметил и тому подобные. Аралкилоксиалкениленил означает аралкил-O-алкениленилгруппу, где аралкил и алкениленил определены в данном описании. Представительной аралкилоксиалкениленильной группой является 3-бензилоксиаллил. Аралкилсульфонил означает группу аралкил-SO2-, где аралкил определен в данном описании. Аралкилсульфинил означает группу аралкил-SO-, где аралкил определен в данном описании. Аралкилтио означает группу аралкил-S-,где аралкил определен в данном описании. Представительной аралкилтиогруппой является бензилтио. Ароил означает арил-СО-группу, где арил определен в данном описании. Представительный ароил включает бензоил, нафт-1-оил и нафт-2-оил. Арил означает ароматическую моноциклическую или мульти-циклическую кольцевую систему, состоящую примерно из 6-14 атомов углерода, предпочтительно, примерно из 6-10 атомов углерода. Арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями кольцевой системы, которые могут быть одинаковыми или различными и являются такими, как определено в данном описании. Представительные арильные группы включают фенил и нафтил. Аралкинил означает арилалкиниленилгруппу, где арил и алкиниленил определены в данном описании. Представительные аралки 004061 32 нильные группы включают фенилацетиленил и 3-фенилбут-2-инил. Арилдиазо означает арил-N=N-группу,где арил определен в данном описании. Представительные арилдиазо группы включают фенилдиазо и нафтилдиазо. Арилкарбамоил означает арил-NHCOгруппу, где арил определен в данном описании. Карбамоил означает группу формулыY1Y2NCO-, где Y1 и Y2 определены в данном описании. Представительные карбамоильные группы включают карбамил (H2NCO-), диметиламинокарбамоил (Me2NCO-) и тому подобные. Конденсированный арилциклоалкенил означает радикал, полученный из конденсированного арила и циклоалкенила, определенных в данном описании, путем удаления атома водорода от циклоалкенильной части. Предпочтительными конденсированными арилцилкоалкенилами являются те, где арил представляет фенил, а циклоалкенил состоит из примерно 5-6 кольцевых атомов. Конденсированный арилциклоалкенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями кольцевой системы, где заместитель кольцевой системы является таким, как определено в данном описании. Представительные конденсированные арилциклоалкенилы включают 1,2-дигидронафтилен, инден и тому подобные, в которых связь с исходным фрагментом осуществляется через неароматический атом углерода. Конденсированный циклоалкениларил означает радикал, полученный из конденсированного арилциклоалкенила, определенных в данном описании, путем удаления атома водорода от арильной части. Представительными конденсированными циклоалкениларилами являются те, которые описаны здесь в случае конденсированного арилциклоалкенила, за исключением того, что связь с исходным фрагментом осуществляется через ароматический атом углерода. Конденсированный арилциклоалкил означает радикал, полученный из конденсированного арила и циклоалкила, определенных в данном описании, путем удаления атома водорода от циклоалкильной части. Предпочтительными конденсированными арилциклоалкилами являются те, где арил представляет фенил, а циклоалкил состоит примерно из 5-6 кольцевых атомов. Конденсированный арилциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями кольцевой системы, где заместители кольцевой системы определены в данном описании. Представительные конденсированные арилциклоалкилы включают 1,2,3,4-тетрагидронафтил и тому подобные, в которых связь с исходным фрагментом осуществляется через неароматический атом углерода. Конденсированный циклоалкиларил означает радикал, полученный из конденсированного арилциклоалкила, определенного в данном 33 описании, путем удаления атома водорода от арильной части. Представителями конденсированных циклоалкиларилов являются соединения, которые описаны для случая конденсированного арилциклоалкильного радикала, за исключением того, что связь с исходным фрагментом осуществляет через ароматический атом углерода. Конденсированный арилгетероцикленил означает радикал, полученный из конденсированного арила и гетероцикленила, как определено в данном описании, путем удаления водорода из гетероцикленильной части. Предпочтительными конденсированными арилгетероцикленилами являются те, в которых арил представляет фенил, а гетероцикленил состоит примерно из 5-6 кольцевых атомов. Приставка аза-,окса- или тиа- перед гетероцикленильной частью конденсированного арилгетероцикленила означает, что, по крайней мере, атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствует в качестве атома кольца. Конденсированный арилгетероцикленил необязательно замещен одним или несколькими заместителями кольцевой системы, где заместитель кольцевой системы является таким, как определено в данном описании. Атомы азота или серы гетероцикленильной части конденсированного арилгетероцикленила необязательно окислены до соответствующих N-оксида, S-оксида или S,Sдиоксида. Представительные конденсированные арилгетероцикленилы включают 3 Н-индолинил,1 Н-2-оксохинолил, 2 Н-1-оксоизохинолил, 1,2 дигидрохинолинил, 3,4-дигидрохинолинил, 1,2 дигидроизохинолинил,3,4-дигидроизохинолинил и тому подобные, в которых связь с исходным фрагментом осуществляется через неароматический атом углерода или атом азота,способный к образованию связи. Конденсированный гетероциклениларил означает радикал, полученный из конденсированного арилгетероцикленила, как определено в данном описании, путем удаления атома водорода из арильной части. Представительные конденсированные гетероциклениларилы определены в данном описании для случая конденсированного арилгетероцикленильного радикала,за исключением того, что связь с исходным фрагментом осуществляется через ароматический атом углерода. Конденсированный арилгетероциклил означает радикал, полученный из конденсированного арила и гетероциклила, как определено в данном описании, путем удаления атома водорода из гетероциклильной части. Предпочтительными конденсированными арилгетероциклилами являются те, в которых арил представляет фенил, а гетероциклил состоит примерно из 5-6 кольцевых атомов. Приставка аза-, оксаили тиа- перед гетероциклилом означает, что, по крайней мере, атом азота, кислорода или серы,соответственно, присутствует в качестве цикли 004061 34 ческого атома. Конденсированный арилгетероциклил необязательно замещен одним или несколькими заместителями кольцевой системы,где заместитель кольцевой системы является таким, как определено в данном описании. Атомы азота или серы гетероциклильной части конденсированного арилгетероциклила необязательно окислены до соответствующих N-оксида,S-оксида или S,S-диоксида. Представительные предпочтительные конденсированные арилгетероциклильные кольцевые системы включают индолинил,1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1 Н-2,3-дигидроизоиндолил, 2,3-дигидробенз-[f]изоиндолил,1,2,3,4-тетрагидробенз[д]изохинолинил и тому подобные, в которых связь с исходным фрагментом осуществляется через неароматический атом углерода или атом азота. Конденсированный гетероциклиларил означает радикал, полученный из конденсированного арилгетероциклила, как определено в данном описании, путем удаления атома водорода из гетероциклильной части. Представительными предпочтительными конденсированными гетероциклиларильными кольцевыми системами являются те, которые описаны для случая конденсированного арилгетероциклила, за исключением того, что связь с исходным фрагментом осуществляется через ароматический атом углерода. Карбокси означает НО(О)С-группу (т.е. карбоновую кислоту). Карбоксиалкил означает НО 2 Салкиленилгруппу, где алкиленил определен в данном описании. Представительные карбоксиалкилы включают карбоксиметил и карбоксиэтил. Циклоалкилокси означает циклоалкилO-группу, где циклоалкил определен в данном описании. Представительные циклоалкилокси группы включают циклопентилокси, циклогексилокси и тому подобные. Циклоалкил означает неароматическую моно- или мультициклическую кольцевую систему примерно из 3 до 10 атомов углерода,предпочтительно примерно из 5-10 атомов углерода. Предпочтительные циклоалкильные кольца содержат примерно 5-6 кольцевых атомов. Циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями кольцевой системы, которые могут быть одинаковыми или различными и являются такими, как определено в данном описании. Представительный моноциклический циклоалкил включает циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобные. Представительные мультициклический циклоалкил включает 1-декалин, норборнил,адамантил и тому подобные. Циклоалкенил означает не ароматическую моно- или мультициклическую кольцевую систему из примерно 3 до 10 атомов углерода,предпочтительно примерно из 5 до 10 атомов 35 углерода, содержащую, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь. Предпочтительные циклоалкиленовые кольца содержат примерно 5-6 кольцевых атомов. Циклоалкенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями кольцевой системы, которые могут быть одинаковыми или различными и являются такими, как определено в данном описании. Представительный моноциклический циклоалкенил включает циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и тому подобные. Представительным мультициклическим циклоалкенилом является норборниленил. Циклоалкиленил означает двухвалентную насыщенную карбоциклическую группу,содержащую примерно от 4 до 8 атомов углерода. Предпочтительные циклоалкиленильные группы включают 1,2-, 1,3- или 1,4-цис- или транс-циклогексанилен. Диазо означает двухвалентный -N=Nрадикал. Химическая связь означает ординарную связь. Этиленил означает -СН=СН- группу. Гало или галоген означает фтор, хлор,бром или йод. Гетероаралкенил означает гетероарилалкениленилгруппу, где гетероарил и алкениленил определены в данном описании. Предпочтительные гетероаралкенилы содержат низший алкениленовый фрагмент. Примеры гетероаралкенильных групп включают 4-пиридилвинил, тиенилэтенил, пиридилэтенил, имидазолилэтенил, пиразинилэтенил и тому подобные. Гетероаралкил означает гетероарилалкиленилгруппу, где гетероарил и алкиленил определены в данном описании. Предпочтительные гетероаралкилы содержат низшую алкиленильную группу. Представительные гетероаралкильные группы включают тиенилметил,пиридилметил, имидазолилметил, пиразинилметил и тому подобные . Гетероаралкилокси означает гетероаралкил-O-группу, где гетероаралкил определен в данном описании. Представительной гетероаралкилокси группой является 4-пиридилметилокси. Гетероаралкилоксиалкенил означает гетероаралкил-O-алкениленилгруппу, где гетероаралкил и алкениленил определены в данном описании. Представительной гетероаралкилоксиалкенильной группой является 4-пиридилметилоксиаллил. Гетероаралкилоксиалкил означает гетероаралкил-O-алкиленовую группу, где гетероаралкил и алкилен определены в данном описании. Представительной гетероаралкилокси группой является 4-пиридилметилоксиэтил. Гетероаралкинил означает гетероарилалкиниленгруппу, где гетероарил и алкинилен определены в данном описании. Предпочтительные гетероаралкинилы содержат фрагмент 36 низшего алки-нилена. Представительные гетероаралкинильные группы включают пирид-3 илацетиленил, хинолин-3-илацетиленил, 4 пиридилэтинил и тому подобные. Гетероароил означает гетероарил-СОгруппу, где гетероарил определен в данном описании. Представительные гетероароильные группы включают тиофеноил, никотиноил, пиррол-2-илкарбонил, пиридиноил и тому подобные. Гетероарил означает ароматическую моноциклическую или мультициклическую кольцевую систему, состоящую из примерно 5-14 кольцевых атомов, предпочтительно примерно из 5-10 кольцевых атомов, в которой один или несколько атомов в кольцевой системе является/являются элементом(ами), отличающимися от углерода, например, азотом, кислородом или серой. Предпочтительные гетероарилы содержат от примерно 5 до примерно 6 кольцевых атомов. Гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями кольцевой системы, которые могут быть одинаковыми или различными и являются такими, как определено в данном описании. Приставка аза-,окса- или тиа- перед гетероарилом означает,что, по крайней мере, атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствует в качестве циклического атома. Атом азота гетероарила необязательно окислен до соответствующего Nоксида. Представительные гетероарилы включают пиразинил, фуранил, тиенил, пиридил,пиримидинил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, пирролил,пиразолил,триазолил,1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-а]пиридин, имидазо[1,2-b] тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил, хинолинил,имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидил, пирролопиридил, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил или 1,2,4 триазинил. Гетероарилдиазо означает гетероарилN=N-группу, где гетероарил определен в данном описании. Конденсированный гетероарилциклоалкенил означает радикал, полученный из конденсированного гетероарила и циклоалкенила,как определено в данном описании, путем удаления атома водорода из циклоалкенильной части. Предпочтительными конденсированными гетероарилциклоалкенилами являются те, в которых гетероарил и циклоалкенил, каждый содержит примерно 5-6 кольцевых атомов. Приставка аза-, окса- или тиа- перед гетероарилом означает, что, по крайней мере, атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствует в качестве циклического атома. Конденсированный гетероарилциклоалкенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями кольцевой системы, где заместитель кольцевой 37 системы является таким, как определено в данном описании. Атом азота гетероарильной части конденсированного гетероарилциклоалкенила необязательно окислен до соответствующего Nоксида. Представительные конденсированные гетероарилциклоалкенилы включают 5,6 дигидрохинолил,5,6-дигидроизохинолил, 5,6-дигидрохиноксалинил, 5,6-дигидрохиназолинил, 4,5-дигидро-1 Н-бензимидазолил,4,5-дигидробензоксазолил и тому подобные, в которых связь с исходным фрагментом осуществляется через неароматический атом углерода. Конденсированный циклоалкенилгетероарил означает радикал, полученный из конденсированного гетероарилциклоалкенила, как определено в данном описании, путем удаления атома водорода из гетероарильной части. Представительными конденсированными циклоалкенилгетероарилами являются те, которые определены для случая конденсированного гетероарилциклоалкенила, за исключением того, что связь с исходным фрагментом осуществляется через ароматический атом углерода. Конденсированный гетероарилциклоалкил означает радикал, полученный из конденсированного гетероарила и циклоалкила, как определено в данном описании, путем удаления атома водорода из циклоалкильной части. Предпочтительными конденсированными гетероарилциклоалкилами являются те, в которых гетероарил состоитпримерно из 5-6 кольцевых атомов, и циклоалкил состоит из примерно 5-6 кольцевых атомов. Приставка аза-, окса- или тиа- перед гетероарилом означает, что, по крайней мере, атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствует в качестве циклического атома. Конденсированный гетероарилциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями кольцевой системы, где заместитель кольцевой системы является таким, как определено в данном описании. Атом азота гетероарильной части конденсированного гетероарилциклоалкила необязательно окислен до соответствующего N-оксида. Представительные конденсированные гетероарилциклоалкенилы включают 5,6,7,8-тетрагидхинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолил, 4,5,6,7-тетрагидро-1 Н-бензимидазолил, 4,5,6,7-тетрагидробензоксазолил, 1 Н-4 окса-1,5-диазанафтален-2-онил,1,3-дигидроимидизол-[4,5]-пиридин-2-онил и тому подобные, в которых связь с исходным фрагментом осуществляется через неароматический атом углерода. Конденсированный циклоалкилгетероарил означает радикал, полученный из конденсированного гетероарилциклоалкила, как определено в данном описании, путем удаления атома водорода из гетероарильной части. Представительными конденсированными циклоалкилгетероарилами являются те, которые описаны 38 здесь для случая конденсированного гетероарилциклоалкила, за исключением того, что связь с исходным фрагментом осуществляется через ароматический атом углерода. Конденсированный гетероарилгетероцикленил означает радикал, полученный из конденсированного гетероарила и гетероцикленила, как определено в данном описании,путем удаления атома водорода из гетероцикленильной части. Предпочтительными конденсированными гетероарилгетероцикленилами являются те, в которых гетероарил состоит примерно из 5-6 кольцевых атомов, и гетероцикленил состоит из примерно 5-6 кольцевых атомов. Приставка аза-, окса- или тиа- перед гетероарилом или гетероцикленилом означает, что, по крайней мере, атом азота, кислорода или серы,соответственно, присутствует в качестве циклического атома. Конденсированный гетероарилгетероцикленил необязательно замещен одним или несколькими заместителями кольцевой системы, где заместитель кольцевой системы является таким, как определено в данном описании. Атом азота гетероарильной части конденсированного гетероарилгетероцикленила необязательно окислен до соответствующего Nоксида. Атомы азота или серы гетероцикленильной части конденсированного гетероарилгетероцикленила необязательно окислены до соответствующих N-оксида, S-оксида или S,Sдиоксида. Представительные конденсированные гетероарилгетероцикленилы включают 7,8 дигидро[1,7]нафтиридинил,1,2-дигидро[2,7]нафтиридинил, 6,7-дигидро-3 Н-имидазо[4,5-с]пиридил, 1,2-дигидро-1,5-нафтиридинил, 1,2 дигидро-1,6-нафтиридинил,1,2-дигидро-1,7 нафтиридинил, 1,2-дигидро-1,8-нафтиридинил,1,2-дигидро-2,6-нафтиридинил и тому подобные, в которых связь с исходным фрагментом осуществляется через неароматический атом углерода или атом азота. Конденсированный гетероцикленилгетероарил означает радикал, полученный из конденсированного гетероарилгетероцикленила,как определено в данном описании, путем удаления атома водорода из гетероарильной части. Представительными конденсированными гетероцикленилгетероарилами являются те, которые описаны в случае конденсированного гетероарилгетероцикленила, за исключением того, что связь с исходным фрагментом осуществляется через ароматический углерод или атом азота. Конденсированный гетероарилгетероциклил означает радикал, полученный из конденсированного гетероарила и гетероциклила, как определено в данном описании, путем удаления атома водорода из гетероциклильной части. Предпочтительными конденсированными гетероарилгетероциклилами являются те, в которых гетероарил состоит примерно из 5-6 кольцевых атомов, и гетероциклил состоит из примерно 5-6 кольцевых атомов. Приставка 39 аза-, окса- или тиа- перед гетероарилом или гетероциклильной частью конденсированного гетероарилгетероциклила означает, что, по крайней мере, атом азота, кислорода или серы,соответственно, присутствует в качестве циклического атома. Конденсированный гетероарилгетероциклил необязательно замещен одним или несколькими заместителями кольцевой системы, где заместитель кольцевой системы является таким, как определено в данном описании. Атом азота гетероарильной части конденсированного гетероарилгетероциклила необязательно окислен до соответствующего Nоксида. Атомы азота или серы гетероциклильной части конденсированного гетероарилгетероциклила необязательно окислены до соответствующих N-оксида, S-оксида или S,S-оксида. Представительные конденсированные гетероарилгетероциклилы включают 2,3-дигидро-1 Нпиррол[3,4-b]хинолин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидробенз[b][1,7]нафтиридин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидробенз[b][1,6]нафтиридин-2-ил,1,2,3,4-тетрагидро-9 Н-пиридо[3,4-b]индол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-9 Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил, 2,3-дигидро-1 Н-пирроло[3,4-b]индол-2-ил, 1 Н-2,3,4,5-тетрагидроазепино[3,4-b]индол-2-ил,1 Н-2,3,4,5 тетрагидроазепино[4,3-b]индол-3-ил, 1 Н-2,3,4,5 тетрагидроазепино[4,5-b]индол-2-ил,5,6,7,8 тетрагидро[1,7]-нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрагидро[2,7]нафтиридил,2,3-дигидро[1,4]диоксино[1,7]нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,8]нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрагидро[2,6]нафтиридинил и тому подобные, в которых связь с исходным фрагментом осуществляется через неароматический атом углерода или атом азота. Конденсированный гетероциклилгетероарил означает радикал, полученный из конденсированного гетероарилгетероциклила, как определено в данном описании, при удалении атома водорода от гетероарильной части. Представительными конденсированными гетероциклилгетероарилами являются те, которые описаны выше для конденсированного гетероарилгетероциклила, за исключением того, что связь с исходным фрагментом осуществляется через ароматический атом углерода. Гетероарилсульфонилкарбамоил означает гетероарил-SO2-NН-СО-группу, где гетероарил определен в данном описании. Гетероцикленил означает неароматическую моноциклическую или мультициклическую кольцевую систему, состоящую примерно из 3-10 кольцевых атомов, предпочтительно из примерно 5-10 атомов, в которой один или несколько атомов в кольцевой системе является/являются элементом(ами), отличающимися 40 от углерода, например, атомами азота, кислорода или серы, и которая содержит, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь или углерод-азотную двойную связь. Предпочтительные гетероцикленильные кольца содержат примерно от 5 до 6 кольцевых атомов. Приставка аза-, окса- или тиа- перед гетероцикленилом означает, что, по крайней мере, атом азота,кислорода или серы, соответственно, присутствует в качестве циклического атома. Гетероцикленил может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями кольцевой системы, где заместитель кольцевой системы определен в данном описании. Атомы азота или серы гетероцикленила необязательно окислены до соответствующего N-оксида, Sоксида или S,S-диоксида. Представительные моноциклические азагетероцикленильные группы включают 1,2,3,4-тетрагидропиридин, 1,2 дигидропиридил, 1,4-дигидропиридил, 1,2,3,6 тетрагидропиридин,1,4,5,6-тетрагидропиримидин, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 2-имидазолинил, 2-пиразолинил и тому подобные. Представительные оксагетероцикленильные группы включают 3,4-дигидро-2 Н-пиран, дигидрофуранил, фтордигидрофуранил и тому подобные. Представительной мультициклической оксигетероцикленильной группой является 7-оксабицикло[2.2.1]гептенил. Представительные моноциклические тиагетероцикленильные кольца включают дигидротиофенил, дигидротиопиранил и тому подобные. Гетероциклил означает неароматическую насыщенную моноциклическую или мультициклическую кольцевую систему, состоящую примерно из 3-10 кольцевых атомов, предпочтительно из примерно 5-10 кольцевых атомов, в которой один или несколько атомов в кольцевой системе является/являются элементом(ами) отличающимися от углерода, например, атомами азота, кислорода или серы. Предпочтительные гетероциклилы содержат примерно от 5 до 6 кольцевых атомов. Приставка аза-, окса- или тиа- перед гетероциклилом означает, что, по крайней мере, атом азота, кислорода или серы,соответственно, присутствует в качестве кольцевого атома. Гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими заместителями кольцевой системы, которые могут быть одинаковыми или различными и определены в данном описании. Атомы азота или серы гетероциклила необязательно окислены до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Представительные моноциклические гетероциклильные кольца включают 1,3-диоксоланил, 1,4 диоксанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил и тому подобные. Представительные моноциклические азагетероциклильные кольца включают пиперидил,пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил и тому подобные. 41 Гетероциклилалкил означает гетероциклилалкиленгруппу, где гетероциклил и алкилен определены в данном описании. Предпочтительные гетероциклилалкилы содержат низший алкиленовый фрагмент. Представительной гетероаралкильной группой является тетрагидропиранилметил. Гетероциклилалкилоксиалкил означает гетероциклилалкил-O-алкиленгруппу, где гетероциклилалкил и алкилен определены в данном описании. Представительной гетероциклилалкилоксиалкильной группой является тетрагидропиранилметилоксиметил. Гетероциклилокси означает гетероциклил-O-группу, где гетероциклил определен в данном описании. Представительные гетероциклилокси группы включают хинуклидилокси,пентаметиленсульфидокси, тетрагидропиранилокси, тетрагидротиофенилокси, пирролидинилокси, тетрагидрофуранилокси, 7-оксабицикло[2.2.1]-гептанилокси, гидрокситетрагидропиранилокси, гидрокси-7-оксабицикло[2.2.1]гептанилокси и тому подобные. Гидроксиалкил означает алкильную группу, определенную в данном описании, с одной или несколькими гидроксильными группами. Предпочтительные гидроксиалкилы содержат низший алкил. Представительные гидроксиалкильные группы включают гидроксиметил и 2-гидроксиэтил.N-оксид означает группу. Фенокси означает фенил-O-группу, где фенильное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями кольцевой системы, определенными в данном описании. Фенилен означает -фенилгруппу, где фенильное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями кольцевой системы, определенными в данном описании. Фенилтио означает фенил-S-группу, где фенильное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями кольцевой системы, определенными в данном описании. Пиридилокси означает пиридил-Oгруппу, где пиридильное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями кольцевой системы, определенными в данном описании. Заместители кольцевой системы означает заместители, присоединенные к ароматическим или неароматическим кольцевым системам, включая водород, алкил, аралкил, гетероарил, арил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, алкокси, арилокси, аралкокси, ацил, ароил, галоген, нитро, циано, формил, карбокси,алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил,гетероарилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, нитрил, NO2, гетероарилсульфинил,алкилтио, арилтио, гетероарилтио, аралкилтио, 004061 42 гетероаралкилтио, циклоалкил, циклоалкенил,гетероциклил, гетероцикленил, арилдиазо, гетероарилдиазо, амидино, амино, аминоалкил, карбамил и сульфамил. Когда кольцевая система является насыщенной или частично насыщенной, то заместитель кольцевой системы дополнительно включает метилен (H2C=), оксо(O=) и тиоксо(S=). Предпочтительными заместителями кольцевой системы являются водород, СF3, фтор, алкил, алкокси, нитрил илиNO2. Сульфамоил означает группу формулыY1Y2NSO2-, где Y1 и Y2 определены в данном описании. Примерами сульфамоильных групп являются сульфамоил (H2NSO2-) и диметиламиносульфамоил (Me2NSO2-). Предрочтительные варианты осуществления изобретения Получение соединения фторфенильной смолы формулы где А представляет -YC(O)-, а В представляет ОН, показано на схеме 1 Схема 1R1, R2 и R3 являются такими, как определено в данном описании. Согласно предшествующей схеме 1, аминосмолу 1 или гидроксисмолу 4 приводят во взаимодействие с производным гидроксифторбензойной кислоты 2 в подходящем органическом растворителе, таком как дихлорметан,ДМФ, ДМСО или ТГФ, с образованием соединения 4-гидроксифторбензамидосмолы 3 или соединения 4-гидроксифторбензоилоксисмолы 5. Время взаимодействия колеблется от примерно 2 до примерно 24 ч в зависимости от аминосмолы и производного 4-гидроксифторбензойной кислоты для присоединения, активирующего агента, растворителя и температуры. Взаимодействие осуществляют при от примерно -10 С до примерно 50 С, предпочтительно, примерно при температуре окружающей среды. Фрагмент карбоновой кислоты активируют подходящим активирующим агентом (перечень активирующих агентов с конкретными ссылками смотриArrieta et al., Synn. Commun., 13, 471, 1983), таким как изопропилхлорформиат в присутствии(TBTU) в присутствии диизопропилэтиламина,N-гидроксисукцинимид в присутствии N,N'дициклогексилкарбодимида (DCC), пиридиниевые соли-Вu3N, фенилдихлорфосфат PhOPOCl2,2-хлор-1,3,5-тринитробензол и пиридин, полифосфатный сложный эфир, хлорсульфонилизоцианат ClSO2NCO, хлорсилан, MeSO2Cl-Et3N,PH3P-CCl-Et3N и тому подобные. Предпочтительной аминосмолой 1 для получения 4-гидроксифторбензамидосмол по данному изобретению является аминометилполистирол. В зависимости от размера частиц(200 или 400 меш), аминометилполистирол имеет диапазон нагрузки от примерно 0,5 до примерно 1,2 ммоль/г и от примерно 0,1 до примерно 0,5 ммоль/г, соответственно. Предпочтительной гидроксисмолой 4 является гидроксиметильная смола. В предпочтительном способе получения 4 гидроксифторбензамидосмолы 3 смесь производного 4-гидроксифторбензойной кислоты 2,аминометилполистирола, диизопропилкарбодимида (DIC) и 4-диметиламинопиридина (DMAP) в безводном ДМФ перемешивают примерно при температуре окружающей среды в течение примерно 18 ч. Затем 4-гидроксифторбензамидосмолу 3 отфильтровывают, промывают одним или несколькими растворителями и сушат. Получение соединения фторфенильной смолы формулыD представляет СН или N, а В представляет ОН, показано на схеме 2. Схема 2 Как показано на схеме 2 выше, взаимодействие соединения азациклоалкильной смолы 6 с соединением 4-гидроксифторбензойной кислоты 2 приводит к соединению 4-гидроксифторбензоилазациклоалкильной смолы 7. Взаимодействие осуществляют с использованием реагентов и условий, описанных выше для схемы 1. Предпочтительным соединением азациклоалкильной смолы является (пиперидинометил) полистирол, обозначенный здесь как где А представляет и В представляет F, ОН, SO3 Н или SO2Cl показано на схеме 3. Схема 3 Как показано на схеме 3, ацилирование полистирола по Фриделю-Крафтсу с использованием производного 4-фторфторбензоилхлорида 8 в присутствии кислоты Льюиса, такой как FeCl3, SnCl4 или АlСl3 в подходящем органическом растворителе, дает соединение 4 фторфторбензоил-смолы 9. Взаимодействие 9 с гидроксидом дает соединение 4-гидроксифторбензоил-смолы 10. В предпочтительном аспекте полистирол ацилируют производным 4-фторбензоилхлорида 8 в присутствии АlСl3 в нитробензоле, получая соединение 4-фторбензоилсмолы 9. Смесь 9 в воде/циклогексане обрабатывают гидроксидом натрия и гидросульфатом тетрабутиламмония в соответствии с методикой Feldman et al., J. Org.Chem., 56 (26), 7350-7354 (1991), получая соединение 4-гидроксиполифторбензоил-смолы 10. Взаимодействие соединения 9 фторбензоил-смолы с эквивалентом SO3-, таким как метабисульфит калия в присутствии основания в подходящем органическом растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ,приводит к соединению фторбензоил-4-сульфоновокислотной смолы 11. Примеры оснований включают диизопропилэтиламин, пиридин,триэтиламин, N-метилпиперидин и тому подобные. Взаимодействие соединения фторбензоил 4-сульфоновокислотной смолы 11 с хлорангидридом кислоты, включая хлорсульфоновую кислоту, хлористый тионил, оксалилхлорид и тому подобные, в инертном растворителе, дает соединение 5,6-трифторбензоил-4-сульфонилхлоридной смолы 12. Получение соединения фторфенильной смолы формулы где А представляет -NR3SO2-, а В представляет F или ОН, охарактеризовано в общих чертах на схеме 4. Схема 4 Как показано на схеме 4, взаимодействие аминосмолы 1 с соединением 4-гидроксифторфенилсульфонилхлорида 13 в присутствии основания, такого как N-метилморфолин, пиридин, коллидин, триэтиламин или диизопропилэтиламин в подходящем органическом растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан, диоксан, ТГФ или ДМФ, приводит к соединению 4 гидроксифторфенилсульфонамидной смолы 14. Реакцию, предпочтительно, проводят в дихлорметане в присутствии коллидина. Альтернативно, аминосмола 1 взаимодействует с соединением 4-фторфторфенилсульфонилхлоридной смолы 15, как описано выше,давая 4-фторфторфенилсульфонамидной смолы 16, которое превращают в целевое соединение 4-гидроксифторфенилсульфонамидной смолы 14 с использованием реакционных условий,аналогичных описанным для превращения 9 в 10, как описано выше для схемы 3. Получение соединения фторфенильной смолы формулы где А представляет -С 6 Н 4-, а В представляет F,ОН, SO3 Н или SO2Cl показано на схеме 5. Схема 5 Как показано на схеме 5, бромирование полистирола, например, с использованием Вr2 в 46 присутствии FeCl3, Тl(ОАс)3 или ВF3 приводит к соединению бромированной полистирольной смолы 17. Замена галогена на металл, например,с использованием реагента алкиллития, такого как н-бутиллитий в бензоле или TMEDA; добавление триметилбората и кислотная обработка приводят к соединению смолы 18 полистирольной борной кислоты. Взаимодействие соединения 18 с соединением фторфенилгалогенида 19 с использованием условий Суцуки (Suzuki) (катализ Pd(0), основные условия; см.Brown et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 6331) приводит к соединению 4-фторфторфенилполистирольной смолы 20. Превращение 20 в соединение 4-гидроксифторфенилполистирольной смолы 21, соединение фторфенил-4 сульфоновая кислота полистирольной смолы 22 или соединение фторфенил-4-сульфониллоридполистирольной смолы 23 осуществляют в реакционных условиях, аналогичных описанным выше для схемы 3. Получение соединения фторфенильной смолы формулыF или ОН, представлено на схеме 6, которая описывает получением 4-гидроксиполифторфенилсульфонилполистирольных смол. Понятно, что описанная ниже методология легко может быть приспособлена для получения дополнительных соединений 4-гидроксифторфенилсульфонильных смол. Схема 6 Как показано на предшествующей схеме 6,взаимодействие тиополистирола с гексафторбензолом приводит к образованию соединения полифторфенилтиополистирольной смолы 24. Реакцию, предпочтительно, проводят в подходящем растворителе, таком как толуол, диоксан,ДМФ или ДМСО в присутствии основания,предпочтительно, каталитического пиридина или N-метилморфолина. Превращение 24 в соединение 4-гидроксиполифторфенилтиополистирольной смолы 25 осуществляют, как описано выше для схемы 3. Окисление 25, например,с использованием м-хлорпербензойной кислоты 47 Предпочтительные соединения фторфенильных смол по данному изобретению имеют формулу I, в которой R0, R1 и R2 независимо представляют нитро, моногалогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил (например, СF3),бром, хлор, фтор, циано, алкокси, формил, низший алканоил, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфинил и тому подобные. Предпочтительно фтор. Предпочтительные соединения фторфенильных смол по данному изобретению имеют формулу I, в которой R0, R1 и R2 представляютF; R4, R5, R6 и R7 представляют Н; и В представляет ОН, SO3 Н или SO2Cl. Примеры предпочтительных соединений фторфенильных смол включают, но не ограничиваются ими: 4-гидрокси-2,3,5,6-тетрафторбензамидометиловую полистирольную смолу, обозначенную в данном описании как 48 полистирольную смолу на основе 2,3,5,6 тетрафторбензоилоксиметил-4-сульфоновой кислоты, обозначенную в данном описании как полистирольную смолу на основе 2,3,5,6 тетрафторбензоил-4-сульфоновой кислоты, обозначенную в данном описании как 4-(N,N'-диизопропилизомочевина)-2,3,5,6 тетрафтортетрафторбензамидометилсополи полистирольную смолу на основе 2,3,5,6 тетрафторбензамидометил-4-сульфоновой кислоты, обозначенную в данном описании как полистирольную смолу на основе 2,3,5,6 тетраполифторфенилсульфонамидометил-4 сульфоновой кислоты, обозначенную в данном описании как полистирольную смолу на основе 2,3,5,6 тетраполифторфенил-4-сульфоновой кислоты,обозначенную в данном описании как полистирольную смолу на основе 2,3,5,6 тетраполифторфенилсульфонил-4-сульфоновой кислоты, обозначенную в данном описании как Более предпочтительные соединения полифторфенильных смол имеют формулу I, где А выбирают из -L-SO2-, -L-NR3SO2-,R3 представляет Н. Представительные, более предпочтительные соединения фторфенильных смол включают, но не ограничиваются ими: 4-гидрокси-2,3,5,6-тетрафторбензамидометиловую полистирольную смолу,полистирольную смолу на основе 2,3,5,6 тетрафторбензамидометил-4-сульфоновой кислоты,2,3,5,6-тетрафторбензамидометил-4-сульфонилхлоридную полистирольную смолу,4-гидрокси-2,3,5,6-пентафторбензоиловую полистирольную смолу,полистирольную смолу на основе 2,3,5,6 тетрафторбензоил-4-сульфоновой кислоты,2,3,5,6-тетрафторбензоил-4-сульфонилхлоридную полистирольную смолу,4-гидрокси-2,3,5,6-тетраполифторфенилсульфонамидометиловую полистирольную смолу, 51 4-(трипиролидиний-O-фосфоний)-2,3,5,6 тетрафтортетрафторбензамидометилсополи(стирол-1%-дивинилбензольную) смолу,полистирольную смолу на основе 2,3,5,6 тетраполифторфенилсульфонамидометил-4 сульфоновой кислоты и 2,3,5,6-тетраполифторфенилсульфонамидометил-4-сульфонилхлоридную полистрирольную смолу. Получение соединений фторфенильных активированных сложноэфирных смол с использованием соединений фторфенильной смолы по данному изобретению показано на схеме 7. На схеме 7 Ra представляет любую алифатическую или ароматическую группу, согласующуюся с присоединением соединения карбоновой кислоты 27 к соединению фторфенильной смолы IA с использованием описанных здесь реакционных условий. Группа Ra может быть дополнительно замещена и может содержать функциональные группы, подходящие для дальнейших химических превращений, когда она соединена со смолой. Понятно, что данные функциональные группы могут быть подходящим образом защищены, чтобы не мешать реакции присоединения и последующей реакции расщепления, описанной ниже. В качестве всестороннего справочника по защите и снятию защиты для обычных функциональных групп смотри Т.Н. Greene и P.G.M. Wuts, Protective Согласно предшествующей схеме, соединение 27 карбоновой кислоты присоединяют к соединению IA фторфенильной смолы с использованием условий присоединения, аналогичных описанным для схемы 1 выше, с образованием соединения II фторфенильной активированной сложноэфирной смолы. Время присоединения колеблется от примерно 2 до примерно 24 ч в зависимости от природы соединения I фторфенильной смолы, карбоновой кислоты 27, растворителя, температуры реакции и активирующего агента. Присоединение предпочтительно осуществляют с использованием диизопропилкарбодиимида (DIC) необязательно в присутствии каталитического 4-диметиламинопиридина(DMAP) или гексафторфосфата бромтрипирролидинофосфония (РуВroР) в присутствии триэтиламина (TEA). Реакцию присоединения осуществляют в подходящем растворителе, таком как бензол, дихлорметан, дихлорэтан, диоксан, ТГФ или ДМФ примерно при температуре 52 окружающей среды в течение приблизительно 18 ч. Предпочтительным растворителем является безводный ДМФ. Соединение II фторфенильной активированной сложноэфирной смолы затем промывают подходящим органическим растворителем или растворителями для удаления избытка реагентов. Соединение II фторфенильной активированной сложноэфирной смолы может быть высушено и сохранено для будущего применения или непосредственно использовано в последующих реакциях. Соединение II фторфенильной активированной сложноэфирной смолы не имеет запаха,стабильно на воздухе и является свободно текучим. Оно стабильно при хранении при температуре окружающей среды и с ним можно работать без каких-либо специальных мер предосторожности. Суспензия соединения II фторфенильной активированной сложноэфирной смолы в смеси растворителей, такой как ДМФ : дихлорметан, может быть использована для распределения смолы пипеткой, облегчая таким образом автоматизацию. Напротив, многие хлорангидриды кислот и сульфонилхлориды разлагаются в подобных условиях и обычно нестабильны по отношению к влаге воздуха. Расщепление соединения II фторфенильной активированной сложноэфирной смолы амином показано на схеме 8. На схеме 8 Rb и Rc независимо представляют Н, алифатическую группу или ароматическую группу, или Rb и Rc вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное азациклоалкильное кольцо или азациклоалкенильное кольцо, где Rb и Rc являются подходящими для реакции амина 28 с карбонильным фрагментом соединения II фторфенильной активированной сложноэфирной смолы для осуществления описанной ниже реакции расщепления с использованных описанных здесь реакционных условий. Схема 8 Как показано на схеме 8, соединение II фторфенильной активированной сложноэфирной смолы расщепляют при реакции с амином формулы HNRbRc в органическом растворителе,таком как дихлорметан, дихлорэтан, диоксан,ТГФ или ДМФ, при температуре от примерно 20 С до примерно 60 С с получением амида 29. Температура реакции и время, необходимое для реакции расщепления, зависят от природы заместителей Rb и Rc. Расщепление обычно осуществляют примерно при температуре окружающей среды в течение примерно от 2 до при 53 мерно 48 ч. Для ускорения реакции расщепления необязательно добавляют катализатор, такой как 4-диметиламинопиридин. Аналогичным образом, соединение II фторфенильной активированной сложноэфирной смолы расщепляют при реакции с гидроксиламином формулы H2NOP, где Р представляет защитную группу гидроксила, предпочтительно тетрагидропиранил (ТГП). Удаление защитной группы гидроксила, например, с использованием смеси трифторуксусная кислота/дихлорметан, где Р представляет ТГП, приводит к гидроксамовой кислоте 31. Реакционная способность соединение II фторфенильной активированной сложноэфирной смолы в отношении расщепления аминами сравнима с реакционной способностью соответствующего ацилирующего реагента без носителя. Многие амины, обладающие различной реакционной способностью, включая инактивированные анилины, такие как 4-нитроанилин,взаимодействуют с соединением II фторфенильной активированной сложноэфирной смолы, давая амидные продукты. Обычно необходимо менее одного эквивалента нуклеофила для достижения количественного ацилирования нуклеофила. Соединения полифторфенильной активированной сложноэфирной смолы обладают дополнительными преимуществами перед активированными сложными эфирами без носителя(например, пентафторфенол, 4-нитрофенол), а также перед ацилирующими агентами, такими как хлорангидриды кислот или ангидриды кислот, включая выделение продукта, состоящее в простом фильтровании и упаривании растворителя. При этом не образуется побочного продукта соли или побочного продукта фенола. Протон, генерируемый во время реакции расщепления, захватывается связанным со смолой фторфенолятным анионом,следовательно,обычно не требуется избытка основания. Соединения фторфенильной смолы по данному изобретению также могут использоваться для получения пептидов. Обычно, данный способ включает связывание карбоксильной группы N-защищенной подходящим образом первой аминокислоты со смолой с образованием связанного со смолой N-защищенного фторфенильного активированного сложноэфирного соединения смолы с последующим расщеплением соединения фторфенильной активированной сложноэфирной смолы карбоксизащищенной второй аминокислотой с образованием дипептида, который является защищенным по карбоксигруппе и N-концевой группе. Если желательно, добавляют третью аминокислоту путем удаления N-защитной группы из дипептида, полученного, как описано выше, с образованием карбоксизащищенного дипептида и расщепления соединения фторфенильной активированной сложноэфирной смолы третьей 54 аминокислотой (подходящим образом Nзащищенной) с образованием трипептида, который защищен по карбоксигруппе и N-концевой группе. Данный способ затем повторяют до тех пор, пока в пептид не будут введены целевые остатки аминокислот. Альтернативно, пептиды, включающие множество аминокислот, получают связыванием подходящим образом N-защищенной пептидной субъединицы, состоящей из двух или более аминокислот, с соединением фторфенильной смолы с образованием соединения фторфенильной активированной сложноэфирной смолы и расщеплением соединения фторфенильной активированной сложноэфирной смолы карбоксизащищенной аминокислотой или второй пептидной субъединицей. Таким образом, в дополнение к последовательному присоединению аминокислот, описанному выше, полипептид может быть получен с использованием соединений фторфенильной смолы по данному изобретению путем соединения N-защищенного пептида со смолой и расщепления соединения Nзащищенной пептидной фторфенильной активированной сложноэфирной смолы карбоксизащищенной аминокислотой или пептидом, или путем связывания N-защищенной аминокислоты со смолой и расщепления соединения Nзащищенной аминокислотной фторфенильной активированной сложноэфирной смолы карбоксизащищенным пептидом.N-защитные группы, подходящие для использования в пептидном синтезе с использованием соединений фторфенильной смолы по данному изобретению, должны обладать стабильностью по отношению к условиям связывания аминокислоты или пептида с соединением фторфенильной смолы и расщепления соединения фторфенильной активированной сложноэфирной смолы, при этом быть легко удаляемыми, без разрушения растущей пептидной цепи или без рацемизации любого из содержащихся в ней хиральных центров. Подходящие защитные группы включают 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), трет-бутоксикарбонил(Воc), бензилоксикарбонил (Cbz), бифенилизопропилоксикарбонил, трет-амилоксикарбонил,изоборнилоксикарбонил, (,) диметил-3,5 диметоксибензилоксикарбонил, о-нитрофенилсульфенил, 2-циано-трет-бутилоксикарбонил и тому подобные. Карбоксизащитные группы, подходящие для использования в пептидном синтезе с использованием соединений фторфенильной смолы по данному изобретению, должны обладать стабильностью в отношении расщепления связанного со смолой фторфенильного активированного сложного эфира, и при этом быть легко удаляемыми, без разрушения растущей пептидной цепи или без рацемизации любого из содержащихся в ней хиральных центров. Примеры карбоксизащитных групп включают сложные 55 эфиры, такие как метоксиметильный, метилтиометильный, тетрагидропиранильный, бензилоксиметильный, замещенный и незамещенный фенацильный, 2,2,2-трихлорэтильный, третбутильный, циннамильный, замещенный и незамещенный бензильный, триметилсилильный,аллильный и тому подобные, и амиды и гидразиды, включая N,N-диметил, 7-нитроиндолил,гидразид, N-фенилгидразид и тому подобные. Особенно предпочтительными защитными группами карбоновой кислоты являются третбутильная и бензильная. Соединения фторфенильной смолы по данному изобретению также могут использоваться для получения аминов, как показано на схемах 9 а и 9b. На схеме 9 а A, R0, R1, R2, Ra, Rb и Rc являются такими, как определено в данном описании. Схема 9 а Как показано на схеме 9 а, соединение 4(оксисульфонил)фторфенильной смолы 33 получают взаимодействием соединения фторфенил-4-сульфонилхлоридной смолы III с гидроксильным соединением RaOH 32. Взаимодействие предпочтительно осуществляют при температуре окружающей среды в подходящем органическом растворителе, таком как дихлорметан,дихлорэтан, диоксан, ТГФ или ДМФ, в присутствии основания, такого как N-метилморфолин,пиридин, коллидин, триэтиламин или диизопропилэтиламин. Взаимодействие соединения 4-(оксисульфонил)фторфенильной смолы 33 с амином 28 приводит к амину 34. Альтернативное получение аминов с использованием соединения фторфенильной смолы по данному изобретению показано на схеме 9b. На схеме 9b A, R0, R1, R2 и Ra являются такими, как определено в данном описании, a Ri представляет группу формулы -CH2Rf, где Rf представляет алифатическую или ароматическую группу, подходящую для реакции с соединением N-замещенной фторфенил-4-сульфонамидо-смолы 36 с образованием соединенияN,N-дизамещенной фторфенил-4-сульфонамидо-смолы 39 и для реакции 39 с тиолом с использованием описанных ниже реакционных условий. Схема 9b Как показано на схеме 9b, взаимодействие соединения III фторфенил-4-сульфонилхлоридной смолы с первичным амином 35 в подходя 004061 56 щем органическом растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан, диоксан, ТГФ или ДМФ, в присутствии основания, такого как Nметилморфолин, пиридин, коллидин, триэтиламин или диизопропилэтиламин, приводит к соединению N-замещенной фторфенил-4-сульфонамидо-смолы 36. Взаимодействие 36 с алкилирующим агентом формулы RiX, где Х представляет Вr или Сl в подходящем органическом растворителе, таком как ТГФ или ДМФ, в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат цезия, или со спиртом формулы RiOH с использованием условий реакции Мицунобу(Mitsunobu) (диэтилазодикарбоксилат или диизопропилазодикарбоксилат и трифенилфосфин или трибутилфосфин) приводит к соединению 39 N,N-дизамещенной фторфенил-4-сульфонамидо-смолы. Вторичный амин 40 затем замещают посредством обработки соединения N,Nдизамещенной фторфенил-4-сульфонамидосмолы 39 соединением тиола, таким как тиофенол или этантиол. Соединения фторфенильной смолы по данному изобретению, как показано на схеме 10, также могут использоваться для получения сульфонамидов, где Ra, Rb и Rc такие, как определено в данном описании. Схема 10 Как показано на схеме 10, взаимодействие соединения фторфенильной смолы IA с соединением сульфонилхлорида 41 или сульфоновым ангидридом 42 приводит к образованию соединения 4-(сульфонилокси)фторфенильной смолы 44. Взаимодействие, предпочтительно, проводят при температуре окружающей среды в подходящем органическом растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан, диоксан, ТГФ или ДМФ, в присутствии основания,такого как N-метилморфолин, пиридин, коллидин, триэтиламин или диизопропилэтиламин. Соединение 4-(сульфонилокси)фторфенильной смолы 44 также получают путем связывания IA с соединением сульфоновой кислоты 43 с использованием аналогичных реагентов и реакционных условий, как описано выше на схеме 7. Предпочтительным активирующим агентом является диизопропилкарбодиимид (DIC). Взаимодействие соединения 4-(сульфонилокси) фторфенильной смолы 44 с амином 28 в подходящем органическом растворителе, как описано выше, предпочтительно в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФ, приводит к образованию сульфонамида 45. Получение карбаматов 47 и уретанов 48 с использованием соединения фторфенильной 57 смолы по данному изобретению представлено на схеме 11. На схеме 11, Ra, Rb и Rc такие, как определено в данном описании, а Rd и Re независимо представляют Н, алифатическую группу или доступную ароматическую группу, или Rd иRe вместе с N-атомом, с которым они связаны,образуют необязательно замещенное азациклоалкильное кольцо или азациклоалкенильное кольцо, где Rd и Re согласуются с реакционными условиями, описанными здесь для расщепления соединения 46 4-(аминокарбонилокси) фторфенильной смолы. Схема 11 Как показано на схеме 11, взаимодействие соединения 4-(аминокарбонилокси)фторфенильной смолы 46 с гидроксильным соединениемHNRdRe в подходящем органическом растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан, диоксан, ТГФ или ДМФ, в присутствии основания,такого как N-метилморфолин, пиридин, коллидин, триэтиламин или диизопропилэтиламин,приводит к образованию уретана 48. Соединение 4-(аминокарбонилокси)фторфенильной смолы 46 получают взаимодействием соединения IA фторфенильной смолы с фосгеном или 1,1-карбонилдиимидазолом в подходящем органическом растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан, диоксан, ТГФ или ДМФ, необязательно в присутствии основания,такого как N-метилморфолин, пиридин, коллидин, триэтиламин или диизопропилэтиламин,приводящим к образованию соединения (4 карбонилокси)фторфенильной смолы 49. Взаимодействие 49 с амином формулы HNRdRe в подходящем органическом растворителе и основанием, как описано выше, дает соединение 46 4-(аминокарбонилокси)фторфенильной смолы. Соединение 46 4-(аминокарбонилокси) фторфенильной смолы также может быть полу 004061 58 чено в одну стадию взаимодействием соединения IA фторфенильной смолы с карбамоилхлоридом формулы ClC(O)NRbRc. Реакцию осуществляют в подходящем органическом растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан, диоксан, ТГФ или ДМФ, в присутствии основания,такого как N-метилморфолин, пиридин, коллидин, триэтиламин или диизопропилэтиламин. В тех случаях, когда один из Rb и Rc представляет Н, а другой является алифатической или ароматической группой, соединение 4-(аминокарбонилокси)фторфенильной смолы 46 может быть получено взаимодействием I с изоцианатом формулы O=C=N-Rb или O=C=N-Rc в подходящем органическом растворителе, необязательно в присутствии основания, как описано выше. Применение соединения фторфенильной смолы по данному изобретению для получения карбонатов и в альтернативном пути к карбаматам показано на схеме 12. На схеме 12 Ra, Rb, Rc и Rf являются такими, как определено в данном описании. Схема 12 Как показано на схеме 12, взаимодействие соединения IA фторфенильной смолы с хлорформиатом формулы ClC(O)ORa в подходящем органическом растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан, диоксан, ТГФ или ДМФ, в присутствии основания, такого как N-метилморфолин, пиридин, коллидин, триэтиламин или диизопропилэтиламин, приводит к соединению 4-(оксикарбонилокси)фторфенильной смолы 49. Взаимодействие 49 с амином HNRbRc,как описано на схеме 11, приводит к образованию карбамата 47. Так же, взаимодействие 49 со спиртом формулы RfOH в подходящем органическом растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан, диоксан, ТГФ или ДМФ, неообязательно в присутствии основания, такого как Nметилморфолин, пиридин, коллидин, триэтиламин или диизопропилэтиламин, приводит к карбонату 50. Дополнительно соединения фторфенольной смолы по данному изобретению могут использоваться для конструирования массивов комбинаторных библиотек амидов, пептидов,гидроксамовых кислот, аминов или сульфонамидов или массивов амидов, пептидов, гидроксамовых кислот, аминов или сульфонамидов в качестве реагентов в синтезе комбинаторных библиотек, например, реагентов для 4-х компо 59 нентной конденсации Уги (Ivar Ugi, в IsonitrileChemistry, 1971, р.145, Academic Press). Соединения фторфенильной смолы по данному изобретению могут использоваться для превращений одной функциональной группы и для многостадийного твердофазного синтеза для создания комбинаторных библиотек. Расщепление соединения фторфенильной активированной сложноэфирной смолы II углеродными нуклеофилами показано на схеме 13. На схеме 13 Ra является таким, как определено в данном описании, а группы Rg и Rh независимо представляют Н или любую алифатическую или ароматическую группу, которая по отдельности или в сочетании с другими из Rg и Rh придает водороду достаточную кислотность, чтобы дать возможность образованию углеродного нуклеофила -CHRgRh в описанных здесь основных условиях реакции. Rg и Rh могут содержать дополнительные функциональные группы. Следует понимать, что такие функциональные группы могут быть подходящим образом защищены,чтобы предотвратить нежелательное воздействие на реакции депротонирования и расщепления, описанные ниже. В качестве всесторонней монографии по защите и снятию защиты для обычных функциональных групп смотри Т.Н. Как показано выше на схеме 13, обработка-кислотного углеродного соединения H2CRgRh 51 или галогенуглерода HXCR1Rm (52, X = галоген) основанием, таким как триэтиламин, диизопропилэтиламин, К 2 СО 3, NaH, LiH, КН, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития и тому подобными, приводит к образованию углеродного нуклеофила RgRhCHM 53, где М представляет катион металла, такой как К+, Na+ или Li+ или разновидность четвертичного азота,полученную при извлечении протона основанием амина, таким как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Углеродный нуклеофил 53 также может быть получен обменом металлгалоген, например, с использованием металла магния для образования реактива Гриньяра, в таком случае М представляет МgBr. Реакцию осуществляют в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан при температуре от примерно -78 С до примерно температуры окружающей среды. Взаимодействие 53 с соединение фторфенильной активирован 004061 60 ной сложноэфирной смолы II приводит к образованию -замещенного карбонильного соединения 54. Альтернативно, углеродный нуклеофил 53 может быть генерирован с использованием полимерного основания, такого как полимерный реагент тритиллития, описанный Cohen et al., J.Amer. Chem. Soc., 1977, 99, 4165. Предпочтительные -кислотные углеродные соединения, подходящие для применения в качестве углеродных нуклеофилов, включают кислоту Мелдрама (Meldrum), бензилцианид,ацетофенон, этилфенилацетат, этилацетоацетат,триэтилфосфонацетат и(карбэтоксиметилен)трифенилфосфоран. Наиболее предпочтительным углеродным нуклеофилом является литиевый енолят кетона, например, литиевый енолят ацетофенона, как показано в примере 7. Применение соединений фторфенильной смолы по данному изобретению для параллельного синтеза множества различных конечных продуктов амидов, пептидов, гидроксамовых кислот, аминов, карбаматов, уретанов или сульфонамидов, иллюстрируется получением множества амидов, как показано на схемах 14 а и 14b ниже. На схемах 14 а и 14b Ra, Rb и Rc являются такими, как определено в данном описании, а n является целым числом, которое представляет общее число получаемых различных амидных продуктов. Схема 14 а Параллельный синтез множества амидов с использованием множества соединений карбоновых кислот от Ra1CO2H до RanCO2H и отдельного амина HNRbRc показан на схеме 14 а. Согласно схеме 14 а фторфенильную смолу по данному изобретению делят на n порций. Каждую порцию смолы затем связывают с различными соединениями карбоновых кислот, получая n порций соединения фторфенильной активированной сложноэфирной смолы. Каждую порцию соединения фторфенильной активированной сложноэфирной смолы затем расщепляют амином формулы HNRbRc, получая n порций амидного производного одного амина, но имеющего различные заместители у карбонильной группы.