Ингибиторы вируса гепатита с

ИНГИБИТОРЫ ВИРУСА ГЕПАТИТА С В изобретении описан класс соединений, имеющих структуру ингибирующих вирус гепатита С (HCV), вместе с композициями, содержащими эти соединения, а также способы применения этих композиций для лечения индивидуумов, инфицированных HCV. Область техники Настоящее изобретение относится к соединениям, полезным для ингибирования репликации вируса гепатита С ("HCV"), в частности функций неструктурного белка 5 В HCV ("NS5B"). Уровень техникиHCV является одноцепочечным РНК-вирусом, который является членом семейства Flaviviridae. Этот вирус демонстрирует большую генетическую гетерогенность, поскольку в настоящее время существует семь идентифицированных генотипов и более 50 идентифицированных подтипов. В инфицированных HCV клетках вирусная РНК транслируется в полипротеин, который расщепляется на десять отдельных белков. На N-конце находятся структурные белки: капсидный (С) белок и оболочечные гликопротеины, Е 1 и Е 2. р 7, интегральный мембранный белок, следует за Е 1 и Е 2. Кроме того, существует шесть неструктурных белков, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B, которые играют функциональную роль в жизненном цикле HCV (смотри, например, публикацию B.D. Lindenbach and С.М. Rice, Nature. 436:933-938, 2005). NS5B является РНК полимеразой или репликазой этого вируса и отвечает за репликацию плюс- и минус-цепи геномной РНК во время репликативного цикла вируса. NS5B играет жизненно важную и решающую роль в репликации вируса, и функциональная репликаза NS5B необходима для репликации и инфицирования HCV. Следовательно, ингибирование активности NS5B РНК-зависимой полимеразы, предположительно, является эффективным способом лечения инфекции HCV. Инфекция HCV является серьезной проблемой здравоохранения. По имеющимся оценкам 170 млн людей во всем мире хронически инфицированы HCV. Инфекция HCV может приводить к хроническому гепатиту, циррозу, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциноме. Поэтому хроническая инфекция HCV является самой распространенной в мире причиной преждевременной смерти из-за заболеваний печени. В настоящее время стандартная схема лечения инфекции HCV включает интерферональфа, самостоятельно или в комбинации с рибавирином и ингибитором протеазы. Это лечение является трудоемким и иногда оказывает подрывающие здоровье серьезные побочные эффекты, и у многих пациентов не наблюдается устойчивой реакции на лечение. Существует острая необходимость в новых и эффективных способах лечения инфекции HCV. Сущность изобретения Жизненно важные функции белка NS5B в репликации HCV делают его привлекательной мишенью для воздействия при лечении инфекции HCV. В настоящем изобретении описан класс соединений, воздействующих на белок NS5B, и способы их применения для лечения инфекции HCV у людей. В настоящем изобретении описан класс гетероциклических соединений, воздействующих на NS5B полимеразу HCV, и способы их применения для лечения инфекции HCV у людей. В первом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, которое имеет структуру Соединение в этом варианте воплощения изобретения может быть выбрано из группы, состоящей из соединений: В 45, В 118, В 148, В 168, В 190, В 191, В 192, В 196, В 197, В 207, В 212, В 214, В 218, В 221,В 226, В 232, В 233, В 236, В 237, (S,S)-35-5d, B238, (S,S)-35-5 с, В 239, (S,S)-35-3b, В 240, В 22, В 116, В 119,В 153, В 167, В 176, В 183, В 184, В 195, В 202, В 205, В 210, В 215, В 216, В 217, В 219, В 220, В 222, В 223, В 224,В 225, В 227, В 228, В 229, В 230, В 231, В 234, В 235, В 241, D40 и (S,S)-35-5a,. Во втором аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, включающая соединения настоящего изобретения, в том числе иллюстративные соединения. Эта композиция может быть составлена для пероральной доставки и может включать второе и/или третье анти-HCV средство. Также описан способ лечения инфекции HCV у пациента поэтапным введением этому пациенту фармацевтически приемлемой дозы представленного выше соединения и продолжением этого введения до достижения заданного снижения титра HCV в организме пациента. Вводимыми соединениями может быть одно или несколько иллюстративных соединений. Способ может включать введение пациенту, путем одновременного или раздельного введения, второго антиHCV средства, выбранного из группы, состоящей из интерферона-альфа, рибавирина или их обоих. Введение может осуществляться пероральным путем. Также описано представленное выше соединение для применения при лечении инфекции HCV у-3 025151 инфицированного пациента. Соединением может быть одно из соединений, представленных выше. Дополнительно описывается применение представленного выше соединения, для приготовления лекарственных средств для лечения HCV у HCV-инфицированного пациента. Некоторые соединения настоящего изобретения имеют хиральные атомы углерода. Настоящее изобретение содержит все стереоизомерные формы, включая энантиомеры и диастереомеры, а также смеси стереомеров, такие как рацематы. Стереомеры или их предшественники могут быть либо асимметрично синтезированы, либо получены разделением рацематов по способам, общеизвестным в данной области. Настоящее изобретение включает все аналоги соединений настоящего изобретения с изотопными метками. Изотопы включают атомы, которые имеют одинаковый атомный номер, но разную массу. Например,изотопы водорода содержат 2H(D) и 3 Н(Т), а изотопы углерода включают 13 С и 14 С. Соединения настоящего изобретения с изотопными метками могут быть получены по способам, общеизвестным в данной области. Такие соединения могут иметь различные потенциальные области применения, такие как, но не ограничиваясь этим, эталоны и реагенты при определении биологической/фармакологической активности. Устойчивые соединения настоящего изобретения с изотопной меткой могут обладать способностью благоприятно модулировать биологические, фармакологические или фармакокинетические свойства. Подробное описание Если не указано иное, то следующие термины, используемые в настоящей заявке, включая описание и формулу изобретения, имеют определения, данные ниже. Необходимо отметить, что при использовании в настоящем описании и приложенной формуле изобретения, единственные формы включают множественные ссылки, если из контекста очевидно не следует иное. Определение стандартных химических терминов можно найти в справочных работах, включая Carey and Sundberg (2007) "Advanced Organic Chemistry 5th Ed.", тома А и В, Springer Science+Business Media LLC, Нью-Йорк. При практическом применении настоящего изобретения, если не указано иное, используются обычные способы синтетической органической химии, масс-спектроскопии, препаративные и аналитические методы хроматографии,белковой химии, биохимии, технологии рекомбинантных ДНК и фармакологии. Термин "алканоил" при использовании в настоящем документе подразумевает карбонильную группу с низшей алкиловой группой в качестве заместителя. Термин "алкенил" при использовании в настоящем документе подразумевает замещенные или незамещенные алкеновые радикалы прямого или разветвленного строения, включая обе Е- и Z-формы, содержащие от двух до восьми атомов углерода. Алкениловая группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, -NO2, CO2R, C(O)R, -O-R, -N(RN)2, -N(RN)C(O)R,-N(RN)S(O2)R, -SR, -C(O)N(RN)2, -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2, S(O)R, SO2R, -SO3R, -S(O)2N(RN)2, фосфата,фосфоната, циклоалкила, циклоалкенила, арила и гетероарила. Термин "алкокси" при использовании в настоящем документе подразумевает кислород с низшей алкиловой группой в качестве заместителя и включает метокси, этокси, бутокси, трифторметокси и тому подобное. Он также включает двухвалентные заместители, связанные с двумя различными атомами кислорода, такие как, без ограничений, -O-CF2-O-, -O-(СН 2)1-4-O-(СН 2 СН 2-O)1-4- и -(O-CH2CH2-O)1-4-. Термин "алкоксикарбонил" при использовании в настоящем документе подразумевает карбонильную группу с алкокси-группой в качестве заместителя. Термин "алкил" при использовании в настоящем документе подразумевает замещенные или незамещенные алкиловые радикалы прямого или разветвленного строения, содержащие от одного до пятнадцати атомов углерода. Термин "низший алкил" при использовании в настоящем документе подразумевает прямые и разветвленные алкиловые радикалы, содержащие от одного до шести атомов углерода, и включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третбутил и тому подобное. Алкиловая группа может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -CN, -NO2, -C(O)2R, -C(O)R, -O-R, -N(RN)2,-N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2, -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2, -SOR, -SO2R, -SO3R,-S(O)2N(RN)2, фосфата, фосфоната, циклоалкила, циклоалкенила, арила и гетероарила. Термин "алкилен","алкенилен" и "алкинилен" при использовании в настоящем документе относится к группам "алкил","алкенил" и "алкинил" соответственно, в случае если они являются двухвалентными, то есть присоединенными к двум атомам. Термин "алкилсульфонил" при использовании в настоящем документе подразумевает сульфониловую группу, которая имеет низшую алкиловую группу в качестве заместителя. Термин "алкинил" при использовании в настоящем документе подразумевает замещенную или незамещенную, прямую или разветвленную углеродную цепь, содержащую от двух до восьми атомов углерода, и имеющую по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь. Термин алкинил включает,например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 3-метил-1-бутинил и тому подобное. Алкиниловая группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -CN, -NO2, -CO2R, -C(O)R, -O-R, -N(RN)2, -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR,-C(O)N(RN)2, -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2, -SOR, -SO2R, -SO3R, -S(O)2N(RN)2, фосфата, фосфоната, циклоалкила, циклоалкенила, арила и гетероарила. Термин "амино" при использовании в настоящем документе подразумевает группу структуры-NRN2. Термин "аминокислота" при использовании в настоящем документе подразумевает группу структу-4 025151 ры или в D- или L-конфигурации и включает, но не ограничиваясь этим, двадцать"стандартных" аминокислот: изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан,валин, аланин, аспарагин, аспартат, цистеин, глутамат, глютамин, глицин, пролин, серин, тирозин, аргинин и гистидин. Настоящее изобретение включает также, без ограничений, аминокислоты в Dконфигурации, бета-аминокислоты, аминокислоты, имеющие боковые цепи, а также все неприродные аминокислоты, известные специалистам в данной области. Термин "аралкил" при использовании в настоящем документе подразумевает низшую алкиловую группу, которая имеет в качестве заместителя ароматическую группу, и эта ароматическая группа может быть замещенной или незамещенной. Аралкиловая группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -CN, -NO2, -CO2R, -C(O)R, -O-R, -N(RN)2,-N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2, -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2, -SOR, -SO2R, -SO3R,-S(O)2N(RN)2, фосфата, фосфоната, циклоалкила, циклоалкенила, арила и гетероарила. Термины "арил","ароматическая группа" или "ароматическое кольцо" при использовании в настоящем документе подразумевают замещенные или незамещенные однокольцевые или сложные ароматические группы (например, фенил, пиридил, пиразол и так далее), а также полициклические кольцевые системы (нафтил и хинолил, и так далее). Полициклические кольца могут иметь два кольца или более, в которых два атома являются общими для двух соседних колец (кольца являются "конденсированными"), где по меньшей мере одно из этих колец является ароматическим, например, другие кольца могут быть циклоалкилами,циклоалкенилами, арилами, гетероциклами и/или гетероарилами. Ариловая группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, алкила, -CN, -NO2,-CO2R, -C(O)R, -O-R, -N(RN)2, -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2, -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2,-SOR, -SO2R, -SO3R, -S(O)2N(RN)2, -SiR3, -P(O)R, фосфата, фосфоната, циклоалкила, циклоалкенила, арила и гетероарила. Термин "арилсульфонил" при использовании в настоящем документе подразумевает сульфониловую группу, которая имеет в качестве заместителя ариловую группу. Этот термин включает, без ограничений, одновалентные, а также поливалентные арилы (например, двухвалентные арилы). Термин "карбамоил" при использовании в настоящем документе подразумевает группу структуры Термин "карбонил" при использовании в настоящем документе подразумевает группу структуры Термин "карбоксил" при использовании в настоящем документе подразумевает группу структуры Термин "циклоалкил" при использовании в настоящем документе подразумевает замещенные или незамещенные циклические алкиловые радикалы, содержащие от трех до двенадцати атомов углерода, и включает циклопропил, циклопентил, циклогексил и тому подобное. Термин "циклоалкил" также включает полициклические системы, имеющие два кольца, в которых два атома или более являются общими для двух соседних колец (кольца являются "конденсированными"). Циклоалкиловая группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -CN, -NO2,-CO2R, -C(O)R, -O-R, -N(RN)2, -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2, -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2,-SOR, -SO2R, -S(O)2N(RN)2, фосфата, фосфоната, алкила, циклоалкенила, арила и гетероарила. Термин"циклоалкенил" при использовании в настоящем документе подразумевает замещенные или незамещенные циклические алкениловые радикалы, содержащие от четырех до двенадцати атомов углерода, в которых существует по меньшей мере одна двойная связь между двумя из кольцевых атомов углерода, и включает циклопентенил, циклогексенил и тому подобное. Термин "циклоалкенил" также включает полициклические системы, имеющие два кольца, в которых два или более атомов являются общими для двух соседних колец (кольца являются "конденсированными"). Циклоалкениловая группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -CN, -NO2,-CO2R, -C(O)R, -O-R, -N(RN)2, -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2, -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2,-SOR, -SO2R, -S(O)2N(RN)2, фосфата, фосфоната, алкила, циклоалкенила, арила и гетероарила. Термины"гало" или "галоген" при использовании в настоящем документе включает фтор, хлор, бром и йод. Термин "гетероалкил" при использовании в настоящем документе подразумевает алкил с одним или несколькими гетероатомами. Термин "гетероатом", в частности, в кольцевой системе относится к N, О и S. Термины "гетероциклическая группа", "гетероцикл" или "гетероциклическое кольцо" при использовании в настоящем документе подразумевает замещенные или незамещенные ароматические и неароматические циклические радикалы, имеющие по меньшей мере один гетероатом в качестве члена кольца. Предпочтительные гетероциклические группы являются группами, содержащими от пяти до шести кольцевых атомов, которые включают по меньшей мере один гетероатом и циклические амины, такие как морфолино, пиперидино,пирролидино и тому подобное, а также циклические простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, тетрагидропиран и тому подобное. Ароматические гетероциклические группы, также называемые "гетероари-5 025151 ловыми" группами, подразумевают однокольцевые гетероароматические группы, которые могут включать от одного до трех гетероатомов, например пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, триазол, пиразол, оксодиазол, тиадиазол, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и тому подобное. Термин гетероарил также включает полициклические гетероароматические системы, имеющие два кольца или более, в которых два атома или более являются общими для двух соседних колец (кольца являются "конденсированными"), где по меньшей мере одно из колец является гетероарилом, например, другие кольца могут быть циклоалкилами, циклоалкенилами, арилами, гетероциклами и/или гетероарилами. Примеры полициклических гетероароматических систем включают хинолин, изохинолин, циннолин, тетрагидроизохинолин, хиноксалин, хиназолин, бензимидазол, бензофуран, бензотиофен, бензоксазол, бензотиазол,индазол, пурин, бензотриазол, пирролопиридин, пиразолопиридин и тому подобное. Гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, -CN, -NO2, -CO2R, -C(O)R, -O-R, -N(RN)2, -N(RN)C(O)R,-N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2, -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2, -SOR, -SO2R, -SO3R, -S(O)2N(RN)2, -SiR3,-P(O)R, фосфата, фосфоната, циклоалкила, циклоалкенила, арила и гетероарила. Термин "оксо" при использовании в настоящем документе подразумевает кислород, присоединенный двойной связью. Под "фармацевтически приемлемым" или "фармакологически приемлемым" подразумевается материал, который не является биологически или другим образом нежелательным, то есть этот материал может вводиться индивидууму, не вызывая каких-либо нежелательных биологических эффектов или пагубных взаимодействий с любым из компонентов композиции, в которой он содержится."Фармацевтически приемлемая соль" относится к соли соединения настоящего изобретения, которая получена с противоионами, известными в данной области, и, в общем, является приемлемой для фармацевтического применения и обладает заданной фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают (1) соли присоединения кислот, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота,фосфорная кислота и тому подобное; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота,3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этан-дисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота,бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4 толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третбутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и тому подобное; или(2) соли, образованные при замещении кислотного протона, присутствующего в исходном соединении,металлом иона, например ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или ионом алюминия; или координации с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин, морфолин, пиперидин, диметиламин, диэтиламин и подобными. Также включены соли аминокислот, такие как аргинаты и тому подобное, а также соли органических кислот,таких как глюкуроновая или галактуроновая кислоты, и тому подобное (смотри, например, Berge et al.,1977, J. Pharm. Sci. 66:1-19). Термины "фосфат" и "фосфонат" при использовании в настоящем документе относятся к фрагментам, имеющим следующие структуры соответственно: Термины "соли" и "гидраты" относятся к гидратированным формам соединения, которые благотворно влияют на физические или фармакокинетические свойства этого соединения, такие как растворимость, вкусовые качества, абсорбция, распределение, метаболизм и экскреция. Другие факторы, более практические по своей природе, которые специалисты в данной области могут учитывать, делая выбор,включают стоимость исходных материалов, простоту кристаллизации, выход, устойчивость, растворимость, гигроскопичность, текучесть и технологичность получающейся нерасфасованной лекарственной формы. Термин "сульфонамид" при использовании в настоящем документе подразумевает группу, имеющую структуру Термин "сульфонат" при использовании в настоящем документе подразумевает группу, имеющую структуру, где Rs выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C10 алкила, C1-C10 алкенила,C1-C10 алкинила, C1-C10 алканоила или C1-C10 алкоксикарбонила.-6 025151 Термин "сульфонил" при использовании в настоящем документе подразумевает группу, имеющую структуру"Замещенный сульфонил" при использовании в настоящем документе подразумевает группу, имеющую структуру, включая, но не ограничиваясь этим, алкилсульфонил и арилсульфонил. Термин "тиокарбонил" при использовании в настоящем документе обозначает карбонил, в котором атом кислорода заменен атомом серы. Каждый R независимо выбран из водорода, -ОН, -CN, -NO2, галогена, C1-C12 алкила, C1-C12 гетероалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероцикла, арила, гетероарила, аралкила, алкокси, алкоксикарбонила, алканоила, карбамоила, замещенного сульфонила, сульфоната, сульфонамида, амино и оксо. Каждый RN независимо выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, C1-C12 алкила, C1-C12 гетероалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероцикла, арила, гетероарила, аралкила, алкокси, алкоксикарбонила, алканоила, карбамоила, замещенного сульфонила, сульфоната и сульфонамида. Два RN могут быть взяты вместе с С, О, N или S, к которому они присоединены, с образованием пяти-семичленного кольца, которое может необязательно содержать дополнительный гетероатом. Соединения настоящего изобретения могут использоваться для ингибирования или снижения активности HCV, в частности белка NS5B HCV. В этом контексте ингибирование и снижение активности белка NS5B относится к более низкому уровню измеренной активности по сравнению с контрольным экспериментом, в котором клетки или организмы пациентов не обработаны испытуемым соединением. В конкретных аспектах ингибирование или снижение измеренной активности составляет по меньшей мере 10% снижение или ингибирование. Специалисту в данной области понятно, что снижение или ингибирование измеренной активности, составляющее по меньшей мере 20, 50, 75, 90 или 100%, или любое промежуточное значение может быть предпочтительным для конкретных применений. В первом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, которое имеет структуру, a R2 может быть или Одна группа иллюстративных высокоактивных соединений идентифицируется ID номерами В 45,В 118, В 148, В 168, В 190, В 191, В 192, В 196, В 197, В 207, В 212, В 214, В 218, В 221, В 226, В 232, В 233, В 236,В 237, В 238, В 239 и В 240 в приложении А, а вторая группа высокоактивных соединений идентифицируется ID номерами В 22, В 116, В 119, В 153, В 167, В 176, В 183, В 184, В 195, В 202, В 205, В 210, В 215, В 216,В 217, В 219, В 220, В 222, В 223, В 224, В 225, В 227, В 228, В 229, В 230, В 231, В 234, В 235 и В 241. Во втором аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, включающая соединения настоящего изобретения. В третьем аспекте настоящего изобретения представлено применение соединений настоящего изобретения для производства лекарственных средств. В первом варианте третьего аспекта лекарственное средство предназначено для лечения гепатита С. В четвертом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения гепатита С, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения. Общие способы синтеза Соединения настоящего изобретения могут быть получены различными синтетическими путями,примеры которых проиллюстрированы схемами синтеза, представленными ниже. В общем, синтез начинается с создания центральной структуры, такой как бензофуран, бензотиофен, имидазопиридин или пиразолопиридин, с использованием различных методик синтеза, известных специалистам в данной области (например, описанных в книге Heterocyclic Chemistry, J.A. Joule and K. Mills, J Wiley and Sons, 2010). После создания соответствующих замещенных центральных структур выполняются последующие действия с функциональными группами, включая, но не ограничиваясь этим, удлинение цепи, амидирование,эстерификацию, циклизацию, необходимые для получения заданных молекул. Если это химически возможно, а в некоторых случаях необходимо, центральные структуры могут быть предпочтительно встроены в конце синтеза. Зачастую для выполнения заданных преобразований необходима стратегия установки и снятия защиты, а в некоторых случаях независимой установки и снятия защиты. Более полное описание таких методик и способов синтеза можно найти в нижеприведенных и других ссылках: Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock Ed., Wiley-RCH, 1999. Protective Groups in Organic Synthesis,T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd ed. J Willey and Sons, 1999. В настоящей заявке используются следующие аббревиатуры: Реагенты и растворители, используемые ниже, могут быть приобретены из коммерческих источников, таких как Aldrich Chemical Co. (Милуоки, штат Висконсин, США). Спектры 1 Н ЯМР были записаны на ЯМР-спектрометре Bruker 400 МГц или 500 МГц. Значимые пики записаны в следующем порядке: мультиплетность (s, синглет; d, дублет; t, триплет; q, квартет; т, мультиплет; br s, широкий синглет), константа(-ы) взаимодействия в Герцах (Гц) и количество протонов. Масс-спектрометрический анализ электрораспылительной ионизации (ESI) был выполнен на электрораспылительном масс-спектрометре Hewlett-Packard 1100 MSD с использованием ВЭЖХ НР 1 100 для доставки образцов. Результаты массспектрометрии записаны как отношение массы к заряду с последующей относительной распространенностью каждого иона (в скобках), или только значение m/z для М+Н (или, если указано, М-Н) иона, содержащего наиболее распространенные атомные изотопы. Изотопные характеристики во всех случаях соответствуют ожидаемой формуле. Обычно аналит растворяли в метаноле в концентрации 0,1 мг/мл, и 5 мкл вливали с растворителем-носителем в масс-спектрометр, сканирующий от 100 до 1500 Да. Все соединения можно анализировать в положительном ESI режиме, используя градиент ацетонитрил/вода (10- 11025151 90%) ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислоты в качестве растворителя-носителя. Соединения,представленные ниже, можно анализировать в отрицательном ESI режиме, с использованием 2 мМNH4OAc в ацетонитриле/воде в качестве растворителя-носителя. Энантиомерную чистоту определили с использованием системы Hewlett-Packard серии 1050, оснащенной хиральной ВЭЖХ колонкой (ChiralPakAD, 4,6150 мм), и изократического элюирования с использованием смеси 5:95 изопропанола-гексана в качестве подвижной фазы. Названия соединений были созданы при помощи программы ChemDraw производства CambridgeSoft Inc. На схеме А описан общий подход к созданию конденсированных колец различных размеров, которые присоединяются к бензазольным фрагментам, а также некоторые химические преобразования этих конденсированных колец. Восстановление NO2-замещенного бензазола А-1 с последующим сульфонилированием дает А-3, на которое устанавливается замещенный концевой алкин с образованием А-5. В результате [Pd]-опосредованной циклизации кольца (реакция Хека) образуется А-6. Альтернативно, А-6 можно получить, используя А-7 в качестве исходного материала для реакции Хека. Гидрогенирование А-6 дает А-8, которое также можно получить гидрогенированием из А-10. А-10 может быть преобразовано из А-6 путем изомеризации. Расщепление двойной связи А-6 с использованием определенных условий, таких как озонолиз, дает А-9, которое может быть легко преобразовано в соединения от А-11 до А-21 в стандартных условиях восстановления, -алкилирования, О-алкилирования, элиминирования и/или гидрогенирования. Схема А На схеме В описан общий подход к получению В-3 с двумя заместителями у бензилового углерода.N-алкилирование А-3 при помощи В-1 дает В-2, которое легко превращается в В-3 по внутримолекулярной реакции Хека, если X1 является галогенидом. Если X1 является -OR (R=Н, Me, iPr и так далее), то В-3 может быть получено с использованием В-4 в качестве предшественника. На схеме С описан общий подход к получению циклопропил-замещенных аналогов С-1, С-2, С-3 и С-4 из А-6, А-10, А-13 и А-18 соответственно. Схема D На схеме D описан общий подход к получению аналога D-2 из А-6. Гидроборирование А-6 даетD-1, в котором -ОН может быть легко превращен в его мезилат, тозилат или галогенид. Последующее нуклеофильное замещение нуклеофилом дает D-2. Схема Е На схеме Е описан альтернативный подход к созданию конденсированных колец различных размеров, которые присоединены к бензазольным фрагментам. Реакция Соногашира А-1 или Е-3 с Е-1 дает Е-2, которое гидрогенируется с образованием Е-4. Селективное сульфонилирование Е-4 с последующим замыканием кольца дает А-14. Преобразование тройной связи Е-2 в карбонильную группу, с последующим восстановлением -NO2, сульфонилированием и замыканием кольца дает А-9. На схеме F описан общий подход к получению аналогов F-4 и F-7 из А-2. Сульфонилирование F-1 при помощи F-2 дает F-3, которое подвергается циклизации с образованием F-4. Точно так же F-7 можно получить, используя для взаимодействия с F-1 F-6 вместо F-2. Схема G На схеме G описан общий подход к получению конденсированных аналогов G-6, G-7, G-8, G-12 иG-14. Реакция Хека А-1 с G-1 дает G-2, которое может быть также получено из Е-2. Восстановление G-2 с последующим сульфонилированием дает G-3, которое является основным предшественником для последующих преобразований, которые дают различные конденсированные аналоги G-6, G-7, G-8, G-12 и На схеме Н описан общий способ получения Н-5, Н-6 и Н-7. Связывание Сузуки А-1 и Н-1 дает Н-2,которое превращается в Н-4 по такой же последовательности, которая изображена на схеме Е. Дальнейшие преобразования Н-4 могут легко привести к Н-5, Н-6 и Н-7. Точно так же, можно синтезировать Н-9 заменой А-1 на соответствующие исходные материалы. Схема I На схеме I описаны общие способы создания функционализированного бензофуранового фрагмента. О-защита I-1 с последующей реакцией Соногашира с замещенным алкином дает 1-3, с которого снимается защита в присутствии кислоты с образованием I-4. Это соединение подвергается [Pd]опосредованной циклизации кольца с образованием I-5, которое можно легко преобразовать в I-7 по двухстадийной последовательности омыления и получения амида. Альтернативно, I-4 может быть преобразовано в I-5 двухстадийным превращением NIS- или NBS-промотированной циклизации и [Pd]опосредованного карбонилирования. Схема J На схеме J описан общий способ создания функционализированного пиразолпиридинового фрагмента. N-аминирование J-1 дает соль пиридиния J-2, которая подвергается циклизации кольца с алкин- 15025151 карбоксилатом J-3 с образованием замещенного пиразолпиридина J-4. Омыление J-4 с последующим получением амида дает J-5. Схема K На схеме K описан общий способ создания функционализированного имидазолпиридинового фрагмента. Циклизация замещенного аминопиридина K-1 с бром-кетоэфиром K-2 дает циклизованный продукт K-3, который может быть легко преобразован в K-4 по двухстадийной последовательности омыления и амидного связывания. Схема L На схеме L описан общий способ создания функционализированного бензотиофенового фрагмента. Реакция Соногашира L-1 с замещенным алкином дает L-2, которое превращается в тиоэфир L-3.I2-промотированная циклизация кольца L-3 дает бензотиофен L-4. Группа йода может быть легко преобразована в карбоксилат с образованием функционализированного L-5, который подвергается омылению и образованию амида для получения L-6. Схема М На схеме М описаны общие способы создания функционализированного 2 Н-имидазолового фрагмента. Cu-опосредованное N-арилирование дает смесь 1H-индазола М-2 и заданного 2H-индазола М-3. Последний может быть легко превращен в М-4 по двухстадийной последовательности омыления и получения амида. Альтернативно, 2 Н-индазол М-5 можно бромировать в положении С-3 для получения М-6,которое подвергается [Pd]-опосредованному карбонилированию с образованием М-3. Схема N На схеме N описан общий способ создания функционализированного индолового фрагмента. Конденсация N-1 со сложным кетоэфиром N-2 дает N-3. Восстановление N-3 с последующим образованием кольца приводит к замещенному индолу N-4, который может быть легко превращен в N-5 по двухстадийной последовательности омыления и получения амида.