Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение, которое имеет структуру формулы (XII)

Рисунок 1

в которой X1 представляет собой СН, CR3 или N;

X2 представляет собой N, СН или CR3;

Z представляет собой -ОН или -OR10;

R2 представляет собой С14алкил, С14фторалкил, С14дейтероалкил, С36циклоалкил или -С14алкилен-W;

W представляет собой гидрокси, галоген, CN, С14алкил, С14галогеналкил, C14алкокси, С14гало­геналкокси или С36циклоалкил;

каждый R3 независимо представляет собой галоген, С14алкил или C14фторалкил;

каждый R4 независимо представляет собой галоген, -CN, -OR9, -S(=O)2R10, C14алкил, С14фторалкил или С14гетероалкил;

каждый R5 независимо представляет собой галоген, -CN, -OR9, -S(=O)2R10, C14алкил, С14фторалкил или С14гетероалкил;

R6 представляет собой Н, С14алкил или галоген;

R7 представляет собой Н, С14алкил или галоген;

R9 представляет собой Н, C16алкил, C16фторалкил или С36циклоалкил;

R10 представляет собой C16алкил;

m равен 0, 1 или 2;

n равен 0, 1, 2, 3 или 4;

р равен 0, 1 или 2,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль,

в котором Z представляет собой -ОН;

каждый R3 независимо представляет собой галоген, С14алкил или C14фторалкил;

каждый R4 независимо представляет собой галоген, -CN, -ОН, -OR9, -S(=O)2R10, C14алкил, С14фторалкил или С14гетероалкил;

каждый R5 независимо представляет собой галоген, С14алкил или C14фторалкил;

R6 представляет собой Н, -СН3, F или Cl;

R7 представляет собой Н, -СН3, F или Cl;

m равен 0 или 1;

n равен 0, 1 или 2;

р равен 0 или 1.

3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль,

в котором Z представляет собой -ОН;

R2 представляет собой С14алкил, С14фторалкил, С14дейтероалкил, С36циклоалкил или -С14алки­лен-W;

W представляет собой гидрокси, галоген, CN, С14алкокси или С36циклоалкил;

R6 представляет собой Н;

R7 представляет собой Н;

m представляет собой 0 или 1;

n равен 0, 1 или 2;

р равен 0.

4. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором соединение формулы (XII) имеет структуру формулы (XIII)

Рисунок 2

в которой R2 представляет собой -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2,
-CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CD3, -CH2CD3, -CD2CD3, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -CH2-W или -CH2CH2-W;

W представляет собой гидрокси, F, Cl, -CN, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2СН3, -ОСН(СН3)2, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;

каждый R3 независимо представляет собой F, Cl или -СН3;

каждый R4 независимо представляет собой галоген, -CN, -ОН, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -OCF3, -OCH3 или -ОСН2СН3;

каждый R5 независимо представляет собой F, Cl или -СН3;

m равен 0 или 1;

n равен 0, 1 или 2;

р равен 0 или 1.

5. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (XII) имеет структуру формулы (XIV) или формулы (XV)

Рисунок 3

в которых R2 представляет собой -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CD3, -CH2CD3, -CD2CD3, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -CH2-W или -CH2CH2-W;

W представляет собой гидрокси, F, Cl, -CN, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2СН3, -ОСН(СН3)2, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;

каждый R3 независимо представляет собой F, Cl или -СН3;

каждый R4 независимо представляет собой галоген, -CN, -ОН, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2CH3, -СН3, -СН2СН3,
-CF3, -CH2OH, -OCF3, -OCH3 или -ОСН2СН3;

каждый R5 независимо представляет собой F, Cl или -СН3;

m равен 0 или 1;

n равен 0, 1 или 2;

р равен 0 или 1.

6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль,

в котором R2 представляет собой -СН2СН3 или циклобутил;

каждый R4 независимо представляет собой F, Cl, -CN, -ОН, -СН3, -СН2СН3, -CF3, -СН2ОН, -OCF3, -ОСН3 или -ОСН2СН3;

m равен 0 или 1;

n равен 0, 1 или 2;

р равен 0.

7. Соединение по п.1, при этом соединение представляет собой следующее:

(Е)-этил 3-(4-((Е)-1-(1H-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акрилат;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-фторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-хлорфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3-метоксифенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-(гидроксиметил)фенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-(гидроксиметил)фенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-(гидроксиметил)фенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(о-толил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(м-толил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(п-толил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(2-метоксифенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

((Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлорфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-хлорфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-фторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-фторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-этилфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(2-(трифторметил)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-4-хлор-1-(1H-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-фторфенил)-1-(1H-индазол-4-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-цианофенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-3-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-циклопропил-1-(1H-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-фтор-2-метилфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,6-дифторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,6-дихлорфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-4,4,4-тридейтеро-1-(1H-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(5-фтор-2-метилфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,3-дифторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,5-дифторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-5-фторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-6-метилфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(4-метил-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(6-метил-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(3-метил-1H-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(3-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-хлор-2-метилфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилпроп-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилпент-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-цианофенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-цианофенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-4-гидрокси-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-4-метокси-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Z)-1-(1Н-индазол-5-ил)-3-метокси-2-фенилпроп-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(6-хлор-1H-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-4-метил-2-фенилпент-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2-(2-хлор-4-фторфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(4-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-циклопентил-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-циклогексил-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-3-метил-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-3-циклопропил-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилпроп-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлорфенил)-2-циклопропил-1-(1H-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(6-фтор-1H-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилгекс-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-3-циклопентил-1-(1H-индазол-5-ил)-2-фенилпроп-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(4-фтор-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(7-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(7-фтор-1Н-индол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)-4-метилпент-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Z)-3,3-дифтор-1-(1H-индазол-5-ил)-2-фенилпроп-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(7-фтор-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-4-фтор-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Z)-3,3,3-трифтор-1-(1H-индазол-5-ил)-2-фенилпроп-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-хлор-2-метилфенил)-1-(4-фтор-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-циклопропил-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенил)винил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-хлор-2-метилфенил)-2-циклопропил-1-(4-фтор-1H-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(4-хлор-1H-индазол-5-ил)-2-(2-хлор-4-фторфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Z)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-3,3-дифтор-1-(1H-индазол-5-ил)проп-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-циклопропил-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-4-хлор-1-(4-фтор-1H-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-4-фтор-2-(4-фторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-4-фтор-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-5-метокси-2-фенилпент-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-6-метокси-2-фенилгекс-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)-3-метилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3-(трифторметокси)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-циклобутил-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-2-циклобутил-1-(1H-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(3-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-циклобутил-1-(3-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(3-фтор-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-2-циклобутил-1-(3-фтор-1H-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-этил-3-(4-((Е)-2-(4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилат;

(Е)-этил-3-(4-((Е)-1-(1H-индазол-5-ил)-2-(2-метоксифенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилат;

(Е)-этил-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилат;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)-2-метилакриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Z)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-3-метилфенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-2-метилфенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Z)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-2-хлорфенил)акриловая кислота;

(Z)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)-2-фторакриловая кислота;

(Z)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)-2-хлоракриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Z)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-3-фторфенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Z)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-2-фторфенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Z)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Z)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-3-метоксифенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Z)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-2-метоксифенил)акриловая кислота;

(Е)-этил-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата гидрохлорид;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-этил-3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилат;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-хлор-2-(трифторметил)фенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-2-циклопропил-1-(1H-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-фтор-2-(трифторметил)фенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-(1-(4-фтор-1H-индазол-5-ил)-2-(4-фтор-2-(трифторметил)фенил)бутил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-хлор-2-(трифторметил)фенил)-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-фтор-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-метоксифенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-4-фтор-1-(4-фтор-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-циклопропил-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-фтор-1H-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-2-циклопропил-1-(4-фтор-1H-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-циклопропил-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-хлор-2-метилфенил)-2-циклопропил-1-(1Н-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(1H-индазол-5-ил)-2-(2-метил-5-(метилсульфонил)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-метокси-2-метилфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-фтор-4-метоксифенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-5-метоксифенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-3,3,4,4,4-пентадейтеро-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрило­вая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3-(метилсульфонил)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(7-фтор-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-3-метоксифенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(7-фтор-1H-индол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(7-фтор-1H-индол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-3,3,4,4,4-пентадейтеро-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акри­ловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-хлор-2-цианофенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-циано-4-фторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-циано-4-(трифторметил)фенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-цианофенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-циано-2-метилфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-циано-2-метилфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(5-циано-2-метилфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-циано-4-метоксифенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-гидроксифенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-гидроксифенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-гидроксифенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-(1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)пропановая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-(3-метоксипропокси)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3-(3-метоксипропокси)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-(циклогексилокси)фенил)-1-(4-фтор-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-бутоксифенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3-(пентилокси)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-(гексилокси)фенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-бутоксифенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-(пентилокси)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-(гексилокси)фенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-(2-гидроксиэтокси)фенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(2-(метилсульфонил)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлорфенил)-1-(1-метил-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-циклобутил-1-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1-метил-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1-(дифторметил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота

или их фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение следующей формулы:

Рисунок 4

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение следующей формулы:

Рисунок 5

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение следующей формулы:

Рисунок 6

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение следующей формулы:

Рисунок 7

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение следующей формулы:

Рисунок 8

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Фармацевтически приемлемая соль соединения по любому из пп.1-12.

14. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения заболеваний или состояний, которые являются эстроген-чувствительными, зависимыми от эстрогеновых рецепторов или опосредованными эстрогеновыми рецепторами, содержащая соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый неактивный ингредиент.

15. Фармацевтическая композиция по п.14, которая составлена для внутривенной инъекции, подкожной инъекции, перорального введения или местного введения.

16. Фармацевтическая композиция по п.14, которая находится в форме таблетки, пилюли, капсулы, жидкости, суспензии, геля, дисперсии, раствора, эмульсии, мази или лосьона.

17. Применение соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака у млекопитающего.

18. Применение по п.17 для лечения рака молочной железы, рака яичников, рак эндометрия, рака предстательной железы или рака матки у млекопитающего.

19. Применение соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака кости, рака молочной железы, колоректального рака, рака эндометрия, рака предстательной железы, рака яичников, рака матки, рака шейки матки, рака легкого, лейомиомы, лейомиомы матки, алкоголизма, мигрени, аневризмы аорты, предрасположенности к инфаркту миокарда, склероза аортального клапана, сердечно-сосудистого заболевания, заболевания коронарных артерий, гипертензии, тромбоза глубоких вен, болезни Грейвса, артрита, множественного склероза, цирроза, гепатита В, хронического заболевания печени, плотности костной ткани, холестаза, гипоспадии, ожирения, остеоартрита, остеопении, остеопороза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, мигрени, головокружения, нервной анорексии, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), деменции, глубокой депрессии, психоза, возраста менархе, эндометриоза или бесплодия у млекопитающего.

Текст

Смотреть все

МОДУЛЯТОРЫ ЭСТРОГЕНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В изобретении описаны соединения, которые представляют собой модуляторы эстрогеновых рецепторов. Кроме того, описаны фармацевтические композиции, которые содержат описанные здесь соединения, а также применения таких модуляторов эстрогеновых рецепторов для лечения заболеваний или состояний, которые являются эстроген-чувствительными, опосредованы или являются зависимыми от эстрогеновых рецепторов. По данной заявке испрашивается приоритет согласно предварительной заявке на патент США 61/383659 под названием "МОДУЛЯТОРЫ ЭСТРОГЕНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ",поданной 16 сентября 2010 г.; предварительной заявке на патент США 61/410727 под названием"МОДУЛЯТОРЫ ЭСТРОГЕНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ", поданной 5 ноября 2010 г.; предварительной заявке на патент США 61/446967 под названием "МОДУЛЯТОРЫ ЭСТРОГЕНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ", поданной 25 февраля 2011 г.; заявке на патент Великобритании 1104288.4 под названием "МОДУЛЯТОРЫ ЭСТРОГЕНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ", поданной 15 марта 2011 г.; каждая из которых в полном объеме включена в настоящее описание путем отсылки. Область техники, к которой относится изобретение В настоящем изобретении описаны соединения, включая их фармацевтически приемлемые соли,сольваты, метаболиты, пролекарства, способы получения таких соединений, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений для лечения, предупреждения или диагностики заболеваний или состояний, которые являются эстроген-чувствительными, зависимыми от эстрогеновых рецепторов, или опосредованными эстрогеновыми рецепторами. Сведения о предшествующем уровне техники Эстрогеновый рецептор ("ER") представляет собой лигандактивируемый транскрипционный регуляторный белок, который опосредует индукцию различных биологических эффектов посредством своего взаимодействия с эндогенными эстрогенами. Эндогенные эстрогены включают 17-эстрадиол или эстроны. Было обнаружено, что ER имеет две изоформы, ER- и ER-. Эстрогены и эстрогеновые рецепторы вовлечены в развитие ряда раболеваний или состояний, таких как рак молочной железы, рак яичников, колоректальный рак, рак предстательной железы, рак эндометрия, рак матки, а также других заболеваний или состояний. Сущность изобретения В одном аспекте предложены соединения формул (XII)-(XV), которые ослабляют эффекты эстрогенов с эстрогеновыми рецепторами и/или уменьшают концентрации эстрогеновых рецепторов и, следовательно, являются эффективными в качестве агентов для лечения или предупреждения заболеваний или состояний, в которых действия эстрогенов и/или эстрогеновых рецепторов вовлечены в этиологию или патологию заболевания или состояния, или способствуют развитию по меньшей мере одного симптома заболевания или состояния, и где такие действия эстрогенов и/или эстрогеновых рецепторов являются нежелательными. В некоторых вариантах соединения, описанные здесь, представляют собой соединения,разрушающие эстрогеновые рецепторы. В одном аспекте соединение формул (XII)-(XV) или его фармацевтически приемлемая соль является эффективным для лечения связанных с ER заболеваний или состояний, включая, без ограничения,дисфункцию ER-, ассоциированную с раком (например, рак кости, рак молочной железы, колоректальный рак, рак эндометрия, рак предстательной железы, рак яичников и матки), лейомиому (например,лейомиома матки), нарушения функций центральной нервной системы (CNS) (например, алкоголизм,мигрень), нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы (например, аневризма аорты, предрасположенность к инфаркту миокарда, склероз аортального клапана, сердечно-сосудистое заболевание,заболевание коронарных артерий, гипертензия), нарушения со стороны кроветворной системы (например, тромбоз глубоких вен), иммунные и воспалительные заболевания (например, болезнь Грейвса, артрит, множественный склероз, цирроз), восприимчивость к инфекции (например, гепатит В, хроническое заболевание печени), нарушения обмена веществ (например, плотность костной ткани, холестаз, гипоспадия, ожирение, остеоартрит, остеопения, остеопороз), неврологические нарушения (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, мигрень, головокружение), психиатрические расстройства (например,нервная анорексия, неврологическо-поведенческое расстройство (ADHD), деменция, клиническая депрессия, психоз) и нарушения репродуктивной функции (например, возраст менархе, эндометриоз, бесплодие). В одном аспекте описаны соединения формул (XII)-(XV), их фармацевтически приемлемые соли. Соединения формул (XII)-(XV) представляют собой модуляторы эстрогеновых рецепторов. В некоторых вариантах соединение формул (XII)-(XIV) или (XV) представляет собой антагонист эстрогеновых рецепторов. В некоторых вариантах соединение формул (XII)-(XIV) или (XV) представляет собой разрушитель эстрогеновых рецепторов. В некоторых вариантах соединение формулы (XII) представляет собой антагонист эстрогеновых рецепторов, а также разрушитель эстрогеновых рецепторов. В некоторых вариантах соединение формул (XII)-(XIV) или (XV) проявляет минимальную или отсутствие агонистической активности в отношении эстрогеновых рецепторов. В некоторых вариантах, в отношении лечения рака,соединение формул (XII)-(XIV) или (XV) обеспечивает улучшенную терапевтическую активность, характеризующуюся полной или длительной регрессией опухоли, снижением частоты возникновения или скорости развития резистентности к лечению, и/или снижением инвазивности опухоли. В одном аспекте предложено соединение формулы (XII) или его фармацевтически приемлемая сольW представляет собой гидрокси, галоген, CN, С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 галогеналкил, С 1-С 4 алкокси,С 1-С 4 галогеналкокси или С 3-С 6 циклоалкил; каждый R3 независимо представляет собой галоген, С 1-С 4 алкил или C1-С 4 фторалкил; каждый R4 независимо представляет собой галоген, -CN, -OR9, -S(=O)2R10, C1-С 4 алкил, С 1-С 4 фторалкил или С 1-С 4 гетероалкил; каждый R5 независимо представляет собой галоген, -CN, -OR9, -S(=O)2R10, C1-С 4 алкил, С 1-С 4 фторалкил или С 1-С 4 гетероалкил;n равен 0, 1, 2, 3 или 4; и р равен 0, 1 или 2. В некоторых вариантах X1 представляет собой СН или CR3 и X2 представляет собой N. В некоторых вариантах X1 представляет собой СН и X2 представляет собой N. В некоторых вариантах X1 представляет собой СН или CR3 и X2 представляет собой СН или CR3. В некоторых вариантах X1 представляет собой СН и X2 представляет собой СН. В некоторых вариантах X1 представляет собой N и X2 представляет собой N. В некоторых вариантах Z представляет собой -ОН. В некоторых вариантах Z представляет собой-OR10. В некоторых вариантах Z представляет собой -ОН, -ОСН 3 или -ОСН 2 СН 3. В некоторых вариантах R6 представляет собой Н, -СН 3, F или Cl. В некоторых вариантах R6 представляет собой Н. В некоторых вариантах R7 представляет собой Н, -СН 3, F, или Cl. В некоторых вариантах R7 представляет собой Н. В некоторых вариантах R3 независимо представляет собой галоген, С 1-С 4 алкил или С 1-С 4 фторалкил. В некоторых вариантах каждый R3 независимо представляет собой F, Cl или -СН 3. В некоторых вариантах каждый R4 независимо представляет собой галоген, -CN, -ОН, -OR9,-S(=O)2R10, С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 фторалкил или С 1-С 4 гетероалкил. В некоторых вариантах каждый R4 независимо представляет собой галоген, -CN, -ОН, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2CH3, -СН 3, -СН 2 СН 3, -CF3,-CH2OH, -OCF3, -OCH3 или -ОСН 2 СН 3. В некоторых вариантах каждый R4 независимо представляет собой F, Cl, -CN, -ОН, -СН 3, -СН 2 СН 3, -CF3, -CH2OH, -OCF3, -OCH3 или -ОСН 2 СН 3. В некоторых вариантах каждый R4 независимо представляет собой F или Cl. В некоторых вариантах каждый R5 независимо представляет собой галоген, C1-С 4 алкил или С 1-С 4 фторалкил. В некоторых вариантах каждый R5 независимо представляет собой F, Cl или -СН 3. В некоторых вариантах m равен 0 или 1. В некоторых вариантах m равен 0. В некоторых вариантахn равен 1. В некоторых вариантах n равен 2. В некоторых вариантах р равен 0 или 1. В некоторых вариантах р равен 0. В некоторых вариантах р равен 1. В некоторых вариантах Z представляет собой -ОН; R6 представляет собой Н, -СН 3, F или Cl; R7 представляет собой Н, -СН 3, F или Cl; каждый R3 независимо представляет собой галоген, С 1-С 4 алкил или С 1-С 4 фторалкил; каждый R4 независимо представляет собой галоген, -CN, -OR9, -S(=O)2R10,С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 фторалкил или С 1-С 4 гетероалкил; каждый R5 независимо представляет собой галоген,С 1-С 4 алкил или С 1-С 4 фторалкил; m равен 0 или 1; n равен 0, 1 или 2 и р равен 0 или 1. В некоторых вариантах R2 представляет собой С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 фторалкил, C1-С 4 дейтероалкил,С 3-С 6 циклоалкил или -С 1-С 4 алкилен-W; W представляет собой гидрокси, галоген, CN, С 1-С 4 алкокси илиR2 представляет собой -СН 3, -СН 2 СН 3, -СН 2 СН 2 СН 3, -СН(СН 3)2, -СН 2 СН 2 СН 2 СН 3, -СН 2 СН(СН 3)2, -CH2F,-CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CD3, -CH2CD3, -CD2CD3, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил,-CH2-W или -CH2CH2-W; W представляет собой гидрокси, F, Cl, -CN, -ОСН 3, -ОСН 2 СН 3, -ОСН 2 СН 2 СН 3,-ОСН(СН 3)2, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В некоторых вариантах W представляет собой гидрокси, F, Cl, -CN, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В некоторых вариантах R2 представляет собой -СН 3, -СН 2 СН 3, -СН 2 СН 2 СН 3, -СН(СН 3)2, -СН 2 СН 2 СН 2 СН 3,-СН 2 СН(СН 3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CD3, -CH2CD3, -CD2CD3, -CH2-W или -CH2CH2-W. В некоторых вариантах R2 представляет собой -СН 3, -СН 2 СН 3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CD3, -CD2CD3,-CH2CD3 или циклопропил. В некоторых вариантах Z представляет собой -ОН; R6 представляет собой Н; R7 представляет собой Н; m равен 0; n равен 0, 1 или 2 и р равен 0. В некоторых вариантах предложено соединение формулы (XII), которое имеет структуру формулы(XIII), или является его фармацевтически приемлемой сольюW представляет собой гидрокси, F, Cl, -CN, -ОСН 3, -ОСН 2 СН 3, -ОСН 2 СН 2 СН 3, -ОСН(СН 3)2, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; каждый R независимо представляет собой F, Cl или -СН 3; каждый R4 независимо представляет собой галоген, -CN, -ОН, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2CH3, -CH3,-CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -OCF3, -OCH3 или -ОСН 2 СН 3; каждый R5 независимо представляет собой F, Cl или -СН 3;n равен 0, 1 или 2 и р равен 0 или 1 В некоторых вариантах предложено соединение формулы (XII), которое имеет структуру формулы(XIV), или является его фармацевтически приемлемой солью В некоторых вариантах предложено соединение формулы (XII), которое имеет структуру формулы(XV), или является его фармацевтически приемлемой сольюW представляет собой гидрокси, F, Cl, -CN, -ОСН 3, -ОСН 2 СН 3, -ОСН 2 СН 2 СН 3, -ОСН(СН 3)2, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; каждый R3 независимо представляет собой F, Cl или -СН 3;-3 023947 каждый R4 независимо представляет собой галоген, -CN, -ОН, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2CH3, -CH3,-CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -OCF3, -OCH3, или -ОСН 2 СН 3; каждый R5 независимо представляет собой F, Cl, или -СН 3;R2 представляет собой -СН 2 СН 3 или циклобутил; каждый R4 независимо представляет собой F, Cl, -CN, -ОН, -СН 3, -СН 2 СН 3, -CF3, -СН 2 ОН, -OCF3,-ОСН 3 или -ОСН 2 СН 3; m равен 0 или 1; n равен 0, 1 или 2 и р равен 0. В некоторых вариантах соединение формулы (XII) представляет собой соединения или их фармацевтимчески приемлемую соль. В одном аспекте предложено соединение следующей формулы: или его фармацевтически приемлемая соль В одном аспекте предложено соединение следующей формулы: или его фармацевтически приемлемая соль. В одном аспекте предложено соединение следующей формулы: или его фармацевтически приемлемая соль. В одном аспекте предложено соединение следующей формулы: или его фармацевтически приемлемая соль. В одном аспекте предложено соединение следующей формулы: или его фармацевтически приемлемая соль. По всему описанию группы и их заместители могут быть выбраны опытным специалистом в данной области для обеспечения стабильных фрагментов и соединений. Описанные здесь соединения представляют собой модуляторы эстрогеновых рецепторов. В некоторых вариантах описанные здесь соединения имеют высокую специфичность в отношении эстрогенового рецептора и обладают желаемой тканеселективной и фармакологической активностью. Желаемая тканеселективная фармакологическая активность включает, без ограничения, антагонистическую активность в отношении ER в клетках молочной железы и минимальную или отсутствие агонистической активности в отношении ER в клетках матки. В некоторых вариантах описанные здесь соединения представляют собой разрушители эстрогеновых рецепторов, которые проявляют полную антагонистическую активность в отношении эстрогеновых рецепторов с негативной или минимальной агонистической активностью в отношении эстрогеновых рецепторов. В некоторых вариантах описанные здесь соединения представляют собой разрушители эстрогеновых рецепторов. В некоторых вариантах описанные здесь соединения представляют собой антагонисты эстрогеновых рецепторов. В некоторых вариантах описанные здесь соединения обладают минимальной или отрицательной агонистической активностью в отношении эстрогеновых рецепторов. В некоторых вариантах предложена фармацевтически приемлемая соль любого из описанных выше соединений. В некоторых вариантах предложены соединения, выбранные из фармацевтически приемлемых солей соединения формул (XII)-(XV). Кроме того, описаны фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формул (XII)-(XIV) или (XV) или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах фармацевтические композиции предназначены для лечения или предотвращения заболеваний или состояний, которые являются эстроген-чувствительными, зависимыми от эстрогеновых рецепторов, или опосредованными эстрогеновыми рецепторами. Кроме того, в некоторых вариантах фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый неактивный ингредиент. В некоторых вариантах фармацевтическая композиция формулирована для внутривенной инъекции, подкожной инъекции, перорального введения или местного введения. В некоторых вариантах фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, пилюлю, капсулу, жидкость, суспензию, гель, дисперсию,взвесь, раствор, эмульсию, мазь или лосьон. В некоторых вариантах фармацевтическая композиция, кроме того, содержит один или несколько дополнительных терапевтически активных агентов, выбранных из: кортикостероидов, противорвотных средств, анальгетиков, противораковых агентов, противовоспалительных средств, ингибиторов киназы,антител, ингибиторов HSP90, ингибиторов гистондеацетилазы (HDAC), ингибиторов поли(ADPрибоза)полимеразы (PARP) и ингибиторов ароматазы. Фармацевтические композиции, описанные здесь, вводят млекопитающему различными путями,включая, без ограничения, пероральный, парентеральный (например, внутривенный, подкожный, внутримышечный), буккальный, местный или трансдермальный способы. Описанные здесь фармацевтические композиции включают, без ограничения, водные жидкие дисперсии, самоэмульгирующиеся дисперсии, твердые растворы, липосомальные дисперсии, твердые лекарственные формы, порошки, составы с немедленным высвобождением, составы с контролируемым высвобождением, быстро расплавляющиеся составы, таблетки, капсулы, пилюли, составы с отсроченным высвобождением, составы с пролонгированным высвобождением, составы с пульсирующим высвобождением, составы, состоящие из множества частиц, и смешанные составы с немедленным и контролируемым высвобождением. В некоторых вариантах соединение формул (XII)-(XIV) или (XV) или его фармацевтически приемлемую соль вводят млекопитающему перорально. В некоторых вариантах соединение формул (XII)-(XIV) или (XV) или его фармацевтически приемлемую соль вводят млекопитающему системно. В некоторых вариантах соединение формул (XII)-(XIV) или (XV) или его фармацевтически приемлемую соль вводят млекопитающему внутривенно. В некоторых вариантах соединение формул (XII)-(XIV) или (XV) или его фармацевтически приемлемую соль вводят млекопитающему подкожно. В некоторых вариантах соединение формул (XII)-(XIV) или (XV) или его фармацевтически приемлемую соль вводят млекопитающему местно. В таких вариантах соединение формул (XII)-(XIV) или(XV) или его фармацевтически приемлемая соль представлено в форме различных вводимых местно композиций, таких как растворы, суспензии, лосьоны, гели, пасты, шампуни, скрабы, средства для вти- 15023947 рания, вязкие вещества, лекарственные палочки, лекарственные повязки, бальзамы, кремы или мази. В некоторых вариантах соединение формул (XII)-(XIV) или (XV) или его фармацевтически приемлемую соль вводят местно на кожу млекопитающего. В любом из указанных выше аспектов имеются дополнительные варианты, в которых эффективное количество соединения формул (XII)-(XIV) или (XV) или его фармацевтически приемлемой соли: (а) вводят системно млекопитающему; и/или (b) вводят перорально млекопитающему; и/или (с) вводят внутривенно млекопитающему; и/или (d) вводят путем инъекции млекопитающему; и/или (е) вводят местно млекопитающему; и/или (f) вводят несистемно или местно млекопитающему. В любом из указанных выше аспектов имеются дополнительные варианты, включающие однократные введения эффективного количества соединения, включая дополнительные варианты, в которых (i) соединение вводят однократно; (ii) соединение вводят млекопитающему многократно в течение одного дня; (iii) непрерывно; или (iv) в течение длительного времени. В любом из упомянутых выше аспектов имеются дополнительные варианты, которые предусматривают многократные введения эффективного количества соединения, включая дополнительные варианты,в которых (i) соединение вводят непрерывно или прерывистыми курсами: как при введении в виде однократной дозы; (ii) интервал между многократными введениями составляет 6 ч; (iii) соединение вводят млекопитающему через каждые 8 ч; (iv) соединение вводят млекопитающему через каждые 12 ч; (v) соединение вводят млекопитающему через каждые 24 ч. В дополнительных или альтернативных вариантах способ включает лекарственные каникулы, во время которых введение соединения временно прекращается или доза вводимого соединения временно уменьшается; в конце лекарственных каникул дозирование соединения возобновляется. В одном варианте продолжительность лекарственных каникул колеблется от 2 дней до 1 года. В одном аспекте предложено применение соединения формул (XII)-(XIV) или (XV) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболеваний или состояний, которые являются эстрогенчувствительными, зависимыми от эстрогеновых рецепторов или опосредованных эстрогеновыми рецепторами. В некоторых вариантах заболеванием или состоянием является рак молочной железы, рак яичников, колоректальный рак, рак предстательной железы, рак эндометрия или рак матки. В некоторых вариантах заболевание или состояние описано здесь. В некоторых случаях, описанных здесь, предложено применение соединения формул (XII)-(XIV) или (XV) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или предупреждения заболеваний или состояний, которые являются эстроген-чувствительными, зависимыми от эстрогеновых рецепторов или опосредованных эстрогеновыми рецепторами. В некоторых вариантах заболевание или состояние описано здесь. В одном аспекте предложено применение соединения формул (XII)-(XIV) или (XV) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака кости, рака молочной железы, колоректального рака, рака эндометрия, рака предстательной железы, рака яичников, рака матки, рака шейки матки, рака легкого,лейомиомы, лейомиомы матки, алкоголизма, мигрени, аневризмы аорты, предрасположенности к инфаркту миокарда, склероза аортального клапана, сердечно-сосудистого заболевания, заболевания коронарных артерий, гипертензии, тромбоза глубоких вен, болезни Грейвса, артрита, множественного склероза, цирроза, гепатита В, хронического заболевания печени, плотности костной ткани, холестаза, гипоспадии, ожирения, остеоартрита, остеопении, остеопороза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона,мигрени, головокружения, нервной анорексии, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью(ADHD), деменции, глубокой депрессии, психоза, возраста менархе, эндометриоза или бесплодия у млекопитающего. В любом из описанных здесь вариантов млекопитающим является человек. В некоторых вариантах предложенные здесь соединения применяются для ослабления, уменьшения или устранения активности эстрогеновых рецепторов. Другие цели, признаки и преимущества соединений, способов и композиций, описанных здесь, станут очевидны из следующего подробного описания. Однако следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры, несмотря на указание конкретных вариантов, представлены только в качестве иллюстрации, таким образом, различные изменения и модификации в пределах сущности и объема настоящего изобретения станут очевидными для опытных специалистов в данной области из этого подробного описания. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Эстрогеновый рецептор альфа (ER-; NR3A1) и эстрогеновый рецептор бета (ER-; NR3A2) представляют собой рецепторы стероидных гормонов, которые являются членами большого суперсемейства ядерных рецепторов. Ядерные рецепторы имеют общую модулярную структуру, которая включает как минимум ДНК-связывающий домен (DBD) и лиганд-связывающий домен (LBD). Рецепторы стероидных гормонов представляют собой растворимые внутриклеточные белки, которые действуют как регулируемые лигандом факторы транскрипции. Позвоночные содержат пять близкородственных рецепторов стероидных гормонов (эстрогеновый рецептор, андрогеновый рецептор, прогестероновый рецептор, глюкокортикоидный рецептор, минералокортикоидный рецептор), которые регулируют широкий спектр ре- 16023947 продуктивной, метаболической и развивающей активности. Активности ER контролируются связыванием эндогенных эстрогенов, включая 17-эстрадиол и эстроны. Ген ER- расположен на 6q25.1 и кодирует белок 595 АА. Ген ER- расположен на хромосоме 14q23.3 и продуцирует белок 530 АА. Однако, благодаря альтернативному сплайсингу и сайтам инициации трансляции, каждый из этих генов может вызывать образование множества изоформ. Дополнительно к ДНК-связывающему домену (называемому домен С) и лигандсвязывающему домену (домен Е), эти рецепторы содержат N-терминальный (А/В) домен, шарнирный (D) домен, который соединяет домены С и Е, и С-терминальное расширение (домен F) (Gronemeyer and Laudet; Protein Profile 2: 1173-1308, 1995). Несмотря на то что домены С и Е ER- и ER- являются полностью консервативными (95% и 55% идентичности аминокислотной последовательности соответственно), консерватизм доменов А/В, D и F является низким (ниже 30% идентичности аминокислотной последовательности). Оба рецептора вовлечены в регулирование и развитие женского репродуктивного тракта, но также обладают различными функциями в центральной нервной системе, сердечно-сосудистой системе и обмене веществ в костной ткани. Лигандсвязывающий карман рецепторов стероидных гормонов глубоко залегает в лигандсвязывающем домене. При связывании лиганд становится частью гидрофобного ядра этого домена. Соответственно большинство рецепторов стероидных гормонов являются нестабильными в отсутствии гормона и требуют содействия от шаперонов, таких как Hsp90, для поддержания гормон-связывающей способности. Взаимодействие с Hsp90 также контролирует транслокацию этих рецепторов в ядро. Связывание с лигандом стабилизирует рецептор и инициирует последовательные конформационные изменения, которые высвобождают шапероны, изменяют взаимодействия между различными доменами рецептора и ремоделируют поверхности взаимодействия белка, что позволяет этим рецепторам транслоцироваться в ядра, связываться с ДНК и участвовать во взаимодействиях с хроматин-ремодулирующими комплексами и транскрипционным комплексом. Хотя ER могут взаимодействовать с Hsp90, это взаимодействие не требуется для связывания гормона и, в зависимости от клеточного окружения, аро-ER может быть цитоплазматическим и ядерным. Биофизические исследования показали, что ДНК-связывание скорее, чем связывание с лигандом способствует стабильности рецептора (Greenfield et al., Biochemistry 40: 66466652, 2001).ER могут взаимодействовать с ДНК непосредственно путем связывания со специфическим мотивом в последовательности ДНК, называемым ответный элемент для эстрогенов (ERE) (классический путь),или опосредованно через взаимодействия белок-белок (неклассический путь) (Welboren et al., EndocrineRelated Cancer 16: 1073-1089, 2009). В неклассическом пути ER показал связывание с другими факторами транскрипции, включая SP-1, AP-1 и NF- B. Оказалось, что эти взаимодействия играют ключевую роль в способности ER регулировать пролиферацию и дифференциацию клеток. Оба типа взаимодействий ER с ДНК могут привести к активации гена или репрессии в зависимости от транскрипционных корегуляторов, которые рекрутированы соответствующим комплексом ER-ERE(Klinge, Steroid 65: 227-251, 2000). Рекрутинг корегуляторов опосредован, в первую очередь, поверхностями взаимодействия двух белков, AF2 и AF1. AF2 расположен в Е-домене ER, и его конформация напрямую регулируется лигандом (Brzozowski et al., Nature 389: 753-758, 1997). Оказалось, что полные агонисты способствуют рекрутингу коактиваторов, тогда как слабые агонисты и антагонисты способствуют связыванию корепрессоров. Регуляция белка с помощью AF1 является менее понятной, но может контролироваться фосфорилированием серина (Ward and Weigel, Biofactors 35: 528-536, 2009). Оказалось,что один из вовлеченных участков фосфорилирования (S118) контролирует транскрипционную активность ER в присутствии антагонистов, таких как тамоксифен, который играет важную роль в лечении рака молочной железы. Оказалось, что полные агонисты блокируют ER в определенной конформации,тогда как слабые агонисты поддерживают ER в равновесии между различными конформациями, что позволяет клеточнозависимым различиям в наборе корегуляторов модулировать активность ER клеточнозависимым образом (Tamrazi et al., Mol. Endocrinol. 17: 2593-2602, 2003). Взаимодействия ER с ДНК являются динамическими и включают, без ограничения, разрушение ER протеасомой (Reid et al., Mol. Cell 11: 695-707, 2003). Разрушение ER лигандами обеспечивает привлекательную стратегию лечения заболевания или состояния, которое является эстроген-чувствительным и/или резистентным к существующим антигормональным терапиям. Передача сигнала ER является решающей для развития и поддержания женских репродуктивных органов, включая молочные железы, овуляцию и толщину эндометрия. Передача сигнала ER также играет роль в костной массе, липидном метаболизме, раке и т.д. Примерно 70% рака молочной железы экспрессируют ER- (ER- позитивный) и зависят от эстрогенов для роста и выживаемости. Полагают, что другие виды рака также зависят от передачи сигнала ER- в отношении роста и выживаемости, такие как, например, рак яичников и эндометрия. Тамоксифен, антагонист ER-, применяют для лечения раннего и распространенного ER-позитивного рака молочной железы у женщин в период пред- и постменопаузы. Фулвестрант (Faslodex), стероидный антагонист ER, применяют для лечения рака молочной железы у женщин, который прогрессировал, несмотря на терапию тамоксифеном. Стероидные и нестероидные ингибиторы ароматазы также применяют для лечения рака у человека. В некоторых вариантах стероидные и нестероидные ингибиторы ароматазы блокируют продукцию эстрогена из андростенедиона и тестостерона в период постменопаузы у женщин, блокируя тем самым ER-зависимый рост опухолей. Дополнительно к этим антигормональным агентам прогрессирующий ER-позитивный рак молочной железы лечат в некоторых случаях рядом других химиотерапии, таких как, например, антрациклины,платины, таксаны. В некоторых случаях ER-позитивный рак молочной железы с амплификацией генаERB-B/HER2 тирозинкиназного рецептора лечат моноклональным антителом трастузумабом(Herceptin) или низкомолекулярным ингибитором пан-ERB-B, лапатинибом. Помимо этой батареи антигормональных, химиотерапевтических и низкомолекулярных, и основанных на антителах целевых терапий, много женщин с ER- позитивной молочной железой развивают прогрессирующее метастатическое заболевание и нуждаются в новых терапиях. Важно отметить, что большинство ER-позитивных опухолей, которые прогрессируют на существующих антигормональных, а также других терапиях, повидимому, остаются зависимыми от ER- в отношении роста и выживаемости. Таким образом, существует потребность в новых агентах, направленных на ER-, которые обладают активностью в начале метастатического заболевания и требуемой резистентностью. В одном аспекте описаны соединения, которые являются селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов (SERM). В конкретных вариантах SERM, описанные здесь, представляют собой селективные разрушители эстрогеновых рецепторов (SERD). В некоторых вариантах в клеточных анализах описанные здесь соединения вызывают понижение устойчивых уровней концентраций ER- (то есть разрушение ER) и являются эффективными для лечения эстроген-чувствительных заболеваний или состояний, и/или заболеваний или состояний, которые развили резистентность к антигормональным терапиям. В некоторых вариантах соединения, описанные здесь, сводят к минимуму уровни эстрогенового рецептора в ядрах. Учитывая центральную роль ER- в развитии и прогрессировании рака молочной железы, описанные здесь соединения являются эффективными для лечения рака молочной железы, отдельно или в комбинации с другими агентами, которые модулируют другие критически важные пути развития рака молочной железы, включающие, но не ограничивающиеся такими, которые воздействуют на IGF1R, EGFR,erB-В 2 и сигнальный путь PDK/AKT/mTOR, HSP90, PARP или гистондеацетилазы. Учитывая центральную роль ER- в развитии и прогрессировании рака молочной железы, описанные здесь соединения являются эффективными для лечения рака молочной железы, отдельно или в комбинации с другим агентом, применяемым для лечения рака молочной железы, включая, но без ограничения, ингибиторы ароматазы, антрациклины, платины, алкилирующие агенты типа азотистого иприта,таксаны. Примеры агентов, применяемых для лечения рака молочной железы, включают, но без ограничения, паклитаксел, анастрозол, эксеместан, циклофосфамид, эпирубицин, фулвестрант, летрозол, гемцитабин, трастузумаб, пегфилграстим, филграстим, тамоксифен, доцетаксел, торемифен, винорелбин,капецитабин, иксабепилон, а также другие описанные здесь агенты. Заболевания или состояния, связанные с ER (для которых описанные здесь агенты являются терапевтически значимыми), включают дисфункцию ER-, также ассоциированную с раком (например, рак кости, рак молочной железы, колоректальный рак, рак эндометрия, рак предстательной железы, рак яичников и матки), лейомиому (например, лейомиома матки), нарушения функций центральной нервной системы (CNS) (например, алкоголизм, мигрень), нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы(например, аневризма аорты, предрасположенность к инфаркту миокарда, склероз аортального клапана,сердечно-сосудистое заболевание, заболевание коронарных артерий, гипертензия), нарушения со стороны кроветвороной системы (например, тромбоз глубоких вен), иммунные и воспалительные заболевания(например, болезнь Грейвса, артрит, множественный склероз, цирроз), восприимчивость к инфекции (например, гепатит В, хроническое заболевание печени), нарушения обмена веществ (например, плотность костной ткани, холестаз, гипоспадия, ожирение, остеоартрит, остеопения, остеопороз), неврологические нарушения (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, мигрень, головокружение), психиатрические расстройства (например, нервная анорексия, неврологическо-поведенческое расстройство(ADHD), деменция, глубокая депрессия, психоз) и нарушения репродуктивной функции (напрю, возраст менархе, эндометриоз, бесплодие). В некоторых вариантах описанные здесь соединения применяются для лечения рака у млекопитающего. В некоторых вариантах рак представляет собой рак молочной железы, рак эндометрия, рак предстательной железы, рак матки, рак шейки матки или рак легкого. В некоторых вариантах рак представляет собой рак молочной железы. В некоторых вариантах рак представляет собой гормонозависимый рак. В некоторых вариантах рак представляет собой рак, зависимый от эстрогеновых рецепторов. В некоторых вариантах рак представляет собой эстроген-чувствительный рак. В некоторых вариантах рак является резистентным к антигормональному лечению. В некоторых вариантах рак представляет собой эстроген-чувствительный или зависимый от эстрогеновых рецепторов рак, который является резистентным к антигормональному лечению. В некоторых вариантах антигормональное лечение включает лечение по меньшей мере одним агентом, выбранным из тамоксифена, фулвестранта, стероидных ингибиторов ароматазы и нестероидных ингибиторов ароматазы. В некоторых вариантах описанные здесь соединения применяются для лечения позитивного по гормональному рецептору рака молочной железы у женщин в период постменопаузы с прогрессированием заболевания после антиэстрогенной терапии. В некоторых вариантах описанные здесь соединения применяются для лечения гормонозависимого доброкачественного или злокачественного заболевания молочной железы или репродуктивного тракта у млекопитающего. В некоторых вариантах доброкачественным или злокачественным заболеванием является рак молочной железы. В некоторых вариантах описанные здесь соединения применяются для лечения рака у млекопитающего, при этом млекопитающее является чувствительным к химиотерапии. В некоторых вариантах описанные здесь соединения применяются для лечения рака у млекопитающего, при этом лечение млекопитающего от рака проводят по меньшей мере одним противораковым агентом. В одном варианте рак представляет собой гормонорезистентный рак. В некоторых вариантах описанные здесь соединения применяются для лечения эндометриоза у млекопитающего. В некоторых вариантах описанные здесь соединения применяются для лечения лейомиомы у млекопитающего. В некоторых вариантах лейомиома представляет собой лейомиому матки, эзофагеальную лейомиому, кожную лейомиому или лейомиому тонкой кишки. В некоторых вариантах описанные здесь соединения применяются для лечения фиброидов у млекопитающего (например, маточных фиброидов). Соединения Соединения формулы (I), включая их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, активные метаболиты и фармацевтически приемлемые сольваты, представляют собой модуляторы эстрогеновых рецепторов. В конкретных вариантах соединения, описанные здесь, представляют собой разрушители эстрогеновых рецепторов. В конкретных вариантах соединения, описанные здесь, представляют собой антагонисты эстрогеновых рецепторов. В конкретных вариантах соединения, описанные здесь, представляют собой разрушители эстрогеновых рецепторов и антагонисты эстрогеновых рецепторов с минимальной или отсутствием агонистической активности в отношении эстрогеновых рецепторов. В некоторых вариантах описанные здесь соединения представляют собой разрушители эстрогеновых рецепторов и антагонисты эстрогеновых рецепторов, которые проявляют минимальный или отсутствие агонизма в отношении эстрогеновых рецепторов; и/или антипролиферативную активность в отношении линий клеток рака молочной железы, рака яичников, рака эндометрия, рака шейки матки; и/или максимальную антипролиферативную эффективность in vitro в отношении линий клеток рака молочной железы, рака яичников, рака эндометрия, рака шейки матки; и/или минимальный агонизм в линии клеток эндометрия (Ishikawa) человека; и/или отсутствие агонизма в линии клеток эндометрия (Ishikawa) человека; и/или минимальный или отсутствие агонизма в анализе in vivo незрелой матки крыс; и/или обратный агонизм в анализе in vivo незрелой матки крыс; и/или антиопухолевую активность в линиях клеток рака молочной железы, рака яичников, рака эндометрия, рака шейки матки в анализах in vivo ксенотрансплантата или других моделях на грызунах для этих видов рака. В одном аспекте предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль,сольват, метаболит или пролекарство-Р(=О)(ОН)2, где AR представляет собой фенил или моноциклический гетероарил;W представляет собой гидрокси, галоген, CN, NO2, C1-С 6 алкил, C1-С 6 галогеналкил, C1-С 6 алкокси,C1-С 6 галогеналкокси или С 3-С 6 циклоалкил; каждый R3, R4, R5 независимо выбран из Н, галогена, -NO2, -NR8R8', -CN, -ОН, -OR9, -SR9, -S(=O)R10,-S(=O)2R10, -NHS(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -C(=O)N(R9)2,-OC(=O)N(R9)2, -NR9C(=O)N(R9)2, -NR9C(=O)R10, -NR9C(=O)OR10, замещенного или незамещенногоC1-С 6 алкила, замещенного или незамещенного С 2-С 6 алкенила, замещенного или незамещенного С 2-С 6 алкинила, замещенного или незамещенного C1-С 6 фторалкила, замещенного или незамещенногоC1-С 6 гетероалкила, замещенного или незамещенного C1-С 6 фторалкокси, замещенного или незамещенного C1-С 6 алкокси, замещенного или незамещенного фенила, и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила;R6 и R7 независимо представляют собой Н, OR9, NR8R8', C1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, С 2-С 6 алкинил,-X-C1-С 6 алкил, -Х-С 2-С 6 алкенил, -Х-С 2-С 6 алкинил или галоген;R8 и R8' независимо представляют собой Н, замещенный или незамещенный C1-С 6 алкил, замещенный или незамещенный С 2-С 6 алкенил, замещенный или незамещенный С 2-С 6 алкинил, замещенный или незамещенный C1-С 6 фторалкил, замещенный или незамещенный C1-С 6 гетероалкил, замещенный или незамещенный С 3-С 10 циклоалкил, замещенный или незамещенный С 2-С 10 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил, или замещенный или незамещенный бензил; каждый R9 независимо выбран из Н, замещенного или незамещенного C1-С 6 алкила, замещенного или незамещенного C1-С 6 гетероалкила, замещенного или незамещенного C1-С 6 фторалкила, замещенного или незамещенного С 3-С 10 циклоалкила, замещенного или незамещенного С 2-С 10 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, и замещенного или незамещенного бензила; каждый R10 независимо выбран из замещенного или незамещенного C1-С 6 алкила, замещенного или незамещенного C1-С 6 гетероалкила, замещенного или незамещенного C1-С 6 фторалкила, замещенного или незамещенного С 3-С 10 циклоалкила, замещенного или незамещенного С 2-С 10 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, и замещенного или незамещенного бензила;n равен 0, 1, 2, 3 или 4; р равен 0, 1, 2, 3 или 4. Для любого или всех вариантов заместители выбраны из набора перечисленных альтернатив. Например, в некоторых вариантах R1 представляет собой Y, -X-C1-С 6 алкилен-Y, -С 1-С 6 алкилен-Y, -С 2 С 6 алкинилен-Y, -C(R6)=C(R7)-Y, -X-C1-С 6 алкинилен-Y, -Х-С 3-С 6 циклоалкилен-Y или -С 3-С 6 циклоалкилен-Y. В некоторых вариантах R1 представляет собой -C(R6)=C(R7)-Y. В некоторых вариантах Y представляет собой -C(=O)-Z, тетразолил, необязательно замещенный пиперидинил, необязательно замещенный пирролидинил, -NR8R8', -AR-OH, -SO3H, и -Р(=О)(ОН)2, гдеAR представляет собой фенил или моноциклический гетероарил. В некоторых вариантах Y представляет собой -C(=O)-Z, тетразолил, биоизостер карбоновой кислоты, необязательно замещенный пиперидинил,необязательно замещенный пирролидинил, -NR8R8', -AR-OH, -SO3H, -SO2NHR9 и -Р(=О)(ОН)2, где AR представляет собой фенил или моноциклический гетероарил. В некоторых вариантах Y представляет собой -C(=O)-Z или биоизостер карбоновой кислоты. В некоторых вариантах Y представляет собой-NR OR10. В некоторых вариантах Z представляет собой -ОН, -OR10, -NR8R8', -NR8S(=O)2R10 или -NHOH. В некоторых вариантах Z представляет собой -ОН или -OR10. В некоторых вариантах Z представляет собой -ОН или -О(С 1-С 4 алкил). В некоторых вариантах Z представляет собой -ОН. В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, или 8-, 9- или 10-членный бициклический гетероцикл; кольцо В представляет собой фенил, нафтил,5- или 6-членный моноциклический гетероарил, или 8-, 9- или 10-членный бициклический гетероцикл; кольцо С представляет собой фенил, или 5- или 6-членный моноциклический гетероарил. В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил. В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 6-членный моноциклический гетероарил. В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1-3 атома N в кольце. В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1 или 2 атома N в кольце. В некоторых вариантах кольцо А представляет собой фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил или триазинил. В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 8-, 9- или 10-членный бициклический гетероцикл по меньшей мере с одним атомом азота в кольце. В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 8-, 9- или 10-членный бициклический гетероарил по меньшей мере с одним атомом азота в кольце. В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 8-, 9- или 10-членный бициклический гетероарил по меньшей мере с одним атомом азота в кольце. В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 9-членный бициклический гетероарил по меньшей мере с одним атомом азота в кольце. В некоторых вариантах кольцо А представляет собой хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил, индолизинил, азаиндолизинил, индолил, азаиндолил, индазолил, азаиндазолил, бензимидазолил, азабензимидазолил, бензотриазолил, азабензотриазолил, бензоксазолил, азабензоксазолил, бензизоксазолил, азабензизоксазолил, бензофуранил, азабензофуранил, бензотиенил, азабензотиенил, бензотиазолил, азабензотиазолил или пуринил. В некоторых вариантах кольцо А представляет собой индазолил, азаиндазолил, бензимидазолил, азабензимидазолил, бензотриазолил или азабензотриазолил. В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил или 8-, 9- или 10-членный бициклический гетероцикл; кольцо В представляет собой фенил, нафтил,5- или 6-членный моноциклический гетероарил, или 8-, 9- или 10-членный бициклический гетероцикл; кольцо С представляет собой фенил, или 5- или 6-членный моноциклический гетероарил; каждый R3 независимо выбран из Н, галогена, -NR8R8', -CN, -ОН, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -NHS(=O)2R10,-S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, С 1-С 4 алкила, С 2-С 4 алкенила, С 2-С 4 алкинила,С 1-С 4 фторалкила, С 1-С 4 гетероалкила, C1-С 4 фторалкокси и С 1-С 4 алкокси; каждый R4 независимо выбран из Н, галогена, -NO2, -NR8R8', -CN, -ОН, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -NHS(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2,-C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR9C(=O)N(R9)2,-NR9C(=O)R10, -NR9C(=O)OR10, замещенного или незамещенного С 1-С 6 алкила, замещенного или незамещенного С 2-С 6 алкенила, замещенного или незамещенного С 2-С 6 алкинила, замещенного или незамещенного C1-С 6 фторалкила, замещенного или незамещенного C1-С 6 гетероалкила, замещенного или незамещенного C1-С 6 фторалкокси, замещенного или незамещенного C1-С 6 алкокси, замещенного или незамещенного фенила, и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила; каждый R5 независимо выбран из Н, галогена, -NR8R8', -CN, -ОН, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -NHS(=O)2R10,-S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, С 1-С 4 алкила, С 2-С 4 алкенила, С 2-С 4 алкинила,С 1-С 4 фторалкила, С 1-С 4 гетероалкила, С 1-С 4 фторалкокси и С 1-С 4 алкокси. При этом R3 может присутствовать на любом открытом положении кольца А. При этом R4 может присутствовать на любом открытом положении кольца В. При этом R5 может присутствовать на любом открытом положении кольца С. В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил. В некоторых вариантах кольцо А представляет собой фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил или триазинил. В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 8-, 9- или 10-членный бициклический гетероцикл по меньшей мере с одним атомом азота в кольце; кольцо В представляет собой фенил, нафтил, инданил, инденил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил,тетразолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил,циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил, инолизинил, азаинолизинил, индолил, азаиндолил, индазолил, азаиндазолил, бензимидазолил, азабензимидазолил, бензотриазолил, азабензотриазолил, бензоксазолил, азабензоксазолил, бензизоксазолил, азабензизоксазолил,бензофуранил, азабензофуранил, бензотиенил, азабензотиенил, бензотиазолил, азабензотиазолил или пуринил. В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 8-, 9- или 10-членный бициклический гетероарил по меньшей мере с одним атомом азота в кольце; кольцо В представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил; кольцо С представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6 членный гетероарил. В некоторых вариантах кольцо А представляет собой хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил, индолизинил, азаиндолизинил, индолил, азаиндолил, индазолил, азаиндазолил, бензимидазолил, азабензимидазолил, бензотриазолил, азабензотриазолил, бензоксазолил, азабензоксазолил, бензизоксазолил, азабензизоксазолил, бензофуранил, азабензофуранил, бензотиенил, азабензотиенил, бензотиазолил, азабензотиазолил или пуринил; кольцо В представляет собой фенил, фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиридинил,пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или триазинил; кольцо С представляет собой фенил, фуранил,тиенил, оксазолил, триазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиридинил, пиридазинил,пиримидинил, пиразинил или триазинил. В некоторых вариантах кольцо А представляет собой В некоторых вариантах кольцо А представляет собой В некоторых вариантах кольцо А представляет собой рых вариантах кольцо А представляет собой. В некото В некоторых вариантах кольцо А представляет. В некоторых вариантах кольцо А представляет собой. В некоторых вариантах собой кольцо А представляет собой индолил, азаиндолил, индазолил, азаиндазолил, бензимидазолил, азабензимидазолил, бензотриазолил или азабензотриазолил. В некоторых вариантах соединение формулы (I) имеет структуру формулы (II) В некоторых вариантах соединение формулы (II) имеет структуру формулы (III) или (IV) В некоторых вариантах соединение формулы (I) имеет структуру формулы (V) В некоторых вариантах соединение формулы (I) имеет структуру формулы (XI) В некоторых вариантах Y представляет собой -C(=O)-Z, тетразолил, необязательно замещенный пиперидинил, необязательно замещенный пирролидинил, -NR8R8', -AR-OH, -SO3H и -Р(=О)(ОН)2, где AR представляет собой фенил или моноциклический гетероарил; Z представляет собой -ОН, -OR10, -NR8R8',-NR8S(=O)2R10 или -NHOH; R8 и R8' независимо представляют собой Н, C1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил или С 2 С 6 алкинил. В некоторых вариантах R8 и R8' независимо представляют собой Н, замещенный или незамещенныйC1-С 6 алкил, замещенный или незамещенный С 2-С 6 алкенил, замещенный или незамещенный С 2 С 6 алкинил, замещенный или незамещенный C1-С 6 фторалкил, замещенный или незамещенный C1 С 6 гетероалкил, замещенный или незамещенный С 3-С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил, или замещенный или незамещенный бензил. В некоторых вариантах R8 и R8' независимо представляют собой Н, C1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, С 2 С 6 алкинил, C1-С 6 фторалкил, C1-С 6 гетероалкил, С 3-С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил,замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил, или замещенный или незамещенный бензил. В некоторых вариантах R8 представляет собой Н или C1-С 6 алкил, C1-С 6 фторалкил, C1-С 6 гетероалкил,С 3-С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил, или замещенный или незамещенный бензил. В некоторых вариантах R8 представляет собой Н, C1-С 6 алкил или С 3-С 6 циклоалкил. В некоторых вариантах R8 представляет собой Н или C1 С 6 алкил. В некоторых вариантах R8 и R8' независимо представляют собой Н, C1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил или С 2-С 6 алкинил. В некоторых вариантах R8' представляет собой Н или C1-С 6 алкил. В некоторых вариантах кольцо С представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил. В некоторых вариантах кольцо С представляет фенил, фуранил, тиенил, оксазолил, триазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил или триазинил. В некоторых вариантах кольцо С представляет собой фенил или 6-членный гетероарил. В некоторых вариантах кольцо С представляет собой фенил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил или триазинил. В некоторых вариантах кольцо С представляет собой фенил. В некоторых вариантах кольцо В представляет собой фенил, нафтил, инданил, инденил, фуранил,- 23023947 тиенил, оксазолил, тиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил,хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил, инолизинил, азаинолизинил, индолил, азаиндолил, индазолил, азаиндазолил, бензимидазолил, азабензимидазолил, бензотриазолил, азабензотриазолил,бензоксазолил, азабензоксазолил, бензизоксазолил, азабензизоксазолил, бензофуранил, азабензофуранил,бензотиенил, азабензотиенил, бензотиазолил, азабензотиазолил или пуринил. В некоторых вариантах кольцо В представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил. В некоторых вариантах кольцо В представляет собой фенил, фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или триазинил. В некоторых вариантах кольцо В представляет собой фенил, тиенил или пиридинил. В некоторых вариантах кольцо В представляет собой тиенил. В некоторых вариантах кольцо В представляет собой пиридинил. В некоторых вариантах кольцо В представляет собой фенил. В. В некоторых вариантах представляет рых вариантах собой фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,3-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,5 дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4 дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 2 метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2-этилфенил, 3-этилфенил, 4-этилфенил, 2-метоксифенил, 3 метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2 фтор-4-метоксифенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 2-фтор-3-хлорфенил, 2-фтор-4 хлорфенил, 2-фтор-5-хлорфенил, 2-фтор-6-хлорфенил, 2-хлор-3-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2 фтор-5-фторфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2-метил-3-хлорфенил, 2-метил-4-хлорфенил, 2-метил-5 хлорфенил, 2-метил-6-хлорфенил, 2-метил-3-фторфенил, 2-метил-4-фторфенил, 2-метил-5-фторфенил, 2 метил-6-фторфенил, 3-метил-4-фторфенил, 2-трифторметил-3-хлорфенил, 2-трифторметил-4-хлорфенил,2-трифторметил-5-хлорфенил, 2-трифторметил-6-хлорфенил, 2-метил-4-метоксифенил, 2-циано-4 метоксифенил, 2-хлор-4-цианофенил, 2-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 2 гидроксиметилфенил, 3-гидроксиметилфенил, 4-гидроксиметилфенил, 2-метилсульфонилфенил, 3 метилсульфонилфенил, 4-метилсульфонилфенил, 2-фенилфенил, 3-фенилфенил, 4-фенилфенил, 2 метилтиофен-3-ил,4-метилтиофен-3-ил,3-метилтиофен-2-ил,2-трифторметилтиофен-3-ил,4 трифторметилтиофен-3-ил, 3-трифторметилтиофен-2-ил, 2-этилтиофен-3-ил, 4-этилтиофен-3-ил, 3 этилтиофен-2-ил, 2-хлортиофен-3-ил, 4-хлортиофен-3-ил, 3-хлортиофен-2-ил, 2-фтортиофен-3-ил, 4 фтортиофен-3-ил, 3-фтортиофен-2-ил, 2-цианотиофен-3-ил, 4-цианотиофен-3-ил, 3-цианотиофен-2-ил,пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, 2-фторпиридин-3-ил, 2-хлорпиридин-3-ил, 2-метилпиридин-3-ил, 2 этилпиридин-3-ил, 2-метоксипиридин-3-ил, 2-трифторметилпиридин-3-ил, 2-цианопиридин-3-ил, 2 гидроксипиридин-3-ил, 4-фторпиридин-3-ил, 4-хлорпиридин-3-ил, 4-метилпиридин-3-ил, 4-этилпиридин 3-ил, 4-метоксипиридин-3-ил, 4-трифторметилпиридин-3-ил, 4-цианопиридин-3-ил, 4-гидроксипиридин 3-ил, пиридин-4-ил, 3-фторпиридин-4-ил, 3-хлорпиридин-4-ил, 3-метилпиридин-4-ил, 3-этилпиридин-4 ил,3-метоксипиридин-4-ил,3-трифторметилпиридин-4-ил,3-цианопиридин-4-ил или 3 гидроксипиридин-4-ил. представляет собой фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4 В некоторых вариантах фторфенил, 2,3-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлорфенил, 3 хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2 бромфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2-этилфенил, 3 этилфенил, 4-этилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-трифторметилфенил, 3 трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2-фтор-4-метоксифенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4 цианофенил, 2-фтор-3-хлорфенил, 2-фтор-4-хлорфенил, 2-фтор-5-хлорфенил, 2-фтор-6-хлорфенил, 2 хлор-3-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-хлор-5-фторфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2-метил-3 хлорфенил, 2-метил-4-хлорфенил, 2-метил-5-хлорфенил, 2-метил-6-хлорфенил, 2-метил-3-фторфенил, 2 метил-4-фторфенил,2-метил-5-фторфенил,2-метил-6-фторфенил,3-метил-4-фторфенил,2 трифторметил-3-хлорфенил,2-трифторметил-4-хлорфенил,2-трифторметил-5-хлорфенил,2 трифторметил-6-хлорфенил,2-гидроксифенил,3-гидроксифенил,4-гидроксифенил,2 гидроксиметилфенил, 3-гидроксиметилфенил, 4-гидроксиметилфенил, 2-метилсульфонилфенил, 3 метилсульфонилфенил, 4-метилсульфонилфенил, 2-фенилфенил, 3-фенилфенил или 4-фенилфенил. В некоторых вариантах кольцо В представляет собой фенил; и кольцо С представляет собой фенил.R2 представляет собой C1-С 6 алкил, C1-С 6 фторалкил, С 3-С 6 циклоалкил, -С 1-С 4 алкилен-W или -C1 С 4 фторалкилен-W. В некоторых вариантах R2 представляет собой С 1-С 4 алкил, C1-С 4 фторалкил,С 1-С 4 дейтероалкил, С 3-С 6 циклоалкил, -С 1-С 2 алкилен-W или -C1-С 2 фторалкилен-W. В некоторых вариантах W представляет собой гидрокси, галоген, CN, NO2, C1-С 6 алкил, C1-С 6 галогеналкил, C1-С 6 алкокси, C1 С 6 галогеналкокси или С 3-С 6 циклоалкил. В некоторых вариантах R2 представляет собой С 1-С 4 алкил или C1-С 2 алкилен-W. В некоторых вариантах R2 представляет собой C1-С 6 алкил, C1-С 6 фторалкил, C1 С 6 дейтероалкил или С 3-С 6 циклоалкил. В некоторых вариантах R2 представляет собой C1-С 6 алкил или С 3 С 6 циклоалкил. В некоторых вариантах R2 представляет собой С 1-С 4 алкил. В некоторых вариантах R2 представляет собой -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -СН 3, -СН 2 СН 3, -СН 2 СН 2 СН 3,-СН(СН 3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, циклопропил, циклобутил, -CH2-W, -CH2CH2-W или -CF2-W. В некоторых вариантах R2 представляет собой -СН 3, -СН 2 СН 3, -СН 2 СН 2 СН 3, -СН(СН 3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3,-CH2CF3, -CH2-W, -CH2CH2-W или -CF2-W. В некоторых вариантах R2 представляет собой -СН 3,-СН 2 СН 3, -СН 2 СН 2 СН 3, -СН(СН 3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2F, циклопропил или циклобутил. В некоторых вариантах R2 представляет собой -СН 2 СН 3, -СН(СН 3)2, -CH2CF3, -CH2CH2F, циклопропил или циклобутил. циклопропил или циклобутил R2 представляет собой -СН 2 СН 3 или циклобутил. циклопропил или циклобутил R2 представляет собой -СН 2 СН 3. В некоторых вариантах W представляет собой гидрокси, галоген, CN, NO2, C1-С 6 алкил, C1 С 6 галогеналкил, C1-С 6 алкокси, C1-С 6 галогеналкокси или С 3-С 6 циклоалкил. В некоторых вариантах W представляет собой гидрокси, галоген, CN, NO2, C1-С 6 алкил, C1 С 6 галогеналкил, C1-С 6 алкокси, C1-С 6 галогеналкокси или С 3-С 6 циклоалкил. В некоторых вариантах W представляет собой гидрокси, F, Cl, -CN, -NO2, -СН 3, -СН 2 СН 3, -СН 2 СН 2 СН 3, -СН(СН 3)2, -CH2F, -CHF2,-CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -ОСН 2 СН 2 СН 3, -ОСН(СН 3)2, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, циклопропил или циклобутил. В некоторых вариантах кольцо С представляет собой фенил; R2 представляет собой галоген, -CN,-NO2, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, C1-С 6 алкил, C1-С 6 фторалкил, C1-С 6 дейтероалкил, С 3-С 6 циклоалкил, -С 1 С 4 алкилен-Y или -С 1-С 4 фторалкилен-W; W представляет собой гидрокси, галоген, CN, NO2, C1-С 6 алкил,C1-С 6 галогеналкил, C1-С 6 алкокси, C1-С 6 галогеналкокси или С 3-С 6 циклоалкил. В некоторых вариантах R2 представляет собой галоген, -CN, -NO2, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, C1 С 6 алкил, C1-С 6 фторалкил, C1-С 6 дейтероалкил, С 3-С 6 циклоалкил, -C1-С 4 алкилен-W или -С 1 С 4 фторалкилен-W; W представляет собой гидрокси, галоген, CN, NO2, C1-С 6 алкил, C1-С 6 галогеналкил,C1-С 6 алкокси, C1-С 6 галогеналкокси или С 3-С 6 циклоалкил. В некоторых вариантах R2 представляет собой -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -CH3, -СН 2 СН 3, -СН 2 СН 2 СН 3,-СН(СН 3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, циклопропил, циклобутил, -CH2-W, -CH2CH2-W или -CF2-W; W представляет собой гидрокси, F, Cl, -CN, -NO2, -СН 3, -СН 2 СН 3, -СН 2 СН 2 СН 3, -СН(СН 3)2, -CH2F, -CHF2,-CF3, -ОСН 3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -ОСН(СН 3)2, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, циклопропил или циклобутил. В некоторых вариантах R1 представляет собой -C(R6)=C(R7)-Y; Y представляет собой C(=O)-Z или тетразолил; Z представляет собой -ОН, -OR10, -NR8R8', -NR8S(=O)2R10 или -NHOH; R2 представляет собой-S(=O)R10, -S(=O)2R10, -CH3, -CH2CH3, -СН 2 СН 2 СН 3, -СН(СН 3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, циклопропил, циклобутил, -CH2-W, -CH2CH2-W или -CF2-W; W представляет собой гидрокси, F, Cl, -CN, -NO2,-СН 3, -СН 2 СН 3, -СН 2 СН 2 СН 3, -СН(СН 3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -ОСН 3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3,-ОСН(СН 3)2, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, циклопропил или циклобутил; R6 представляет собой Н, F, Cl,-OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -СН 3 или -СН 2 СН 3; R7 представляет собой Н, F, Cl, -OCH3,-OCH2CH3, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -СН 3 или -СН 2 СН 3. В некоторых вариантах Z представляет собой -ОН, -ОСН 3, -ОСН 2 СН 3, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3,-NHSO2CH3 или -NHOH; R6 представляет собой Н; R7 представляет собой Н. В некоторых вариантах кольцо А представляет собой бензотиазолил; кольцо С представляет собой фенил; R1 представляет собой -C(R6)=C(R7)-Y; R2 представляет собой С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 фторалкил, С 1 С 4 дейтероалкил, С 3-С 6 циклоалкил или -C1-С 4 алкилен-W; W представляет собой гидрокси, галоген, CN,С 1-С 4 алкил, C1-С 4 галогеналкил, С 1-С 4 алкокси, С 1-С 4 галогеналкокси и С 3-С 6 циклоалкил; R6 представляет собой Н, С 1-С 4 алкил или галоген; R7 представляет собой Н, С 1-С 4 алкил или галоген. В некоторых вариантах каждый R3 независимо представляет собой галоген, C1-С 4 алкил или С 1 С 4 фторалкил; каждый R4 независимо представляет собой галоген, -CN, -OR9, -S(=O)2R10, С 1-С 4 алкил, С 1 С 4 фторалкил или С 1-С 4 гетероалкил; каждый R5 независимо представляет собой галоген, -CN, -OR9,-S(=O)2R10, С 1-С 4 алкил, C1-С 4 фторалкил или С 1-С 4 гетероалкил; R9 представляет собой Н, C1-С 6 алкил, C1 С 6 фторалкил или С 3-С 6 циклоалкил; R10 представляет собой C1-С 6 алкил; m равен 0, 1 или 2; n равен 0, 1,2, 3 или 4 и р равен 0, 1 или 2. В некоторых вариантах R1 представляет собой Y. В некоторых вариантах Y представляет собой В некоторых вариантах R1 представляет собой -C(R6)=C(R7)-Y. В некоторых вариантах R представляет собой -CH=CH-Y. В некоторых вариантах R1 представляет собой -C(R6)=C(R7)-C(=O)-Z. В некоторых вариантах R1 представляет собой -СН=СН-C(=O)-Z. В некоторых вариантах R1 представляет собой -C(R6)=C(R7)-Y; Y представляет собой C(=O)-Z или тетразолил; Z представляет собой -ОН, -OR10, -NR8R8', -NR8S(=O)2R10 или -NHOH. В некоторых вариантах R6 представляет собой Н, F, Cl, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -NH(CH3),-N(CH3)2, -СН 3 или -СН 2 СН 3; R7 представляет собой Н, F, Cl, -ОСН 3, -ОСН 2 СН 3, -NH2, -NH(CH3),-N(CH3)2, -CH3 или -СН 2 СН 3. В некоторых вариантах R6 представляет собой Н. В некоторых вариантах R7 представляет собой Н. В некоторых вариантах R6 представляет собой Н; и R7 представляет собой Н. В некоторых вариантах Z представляет собой -ОН, -ОСН 3, -ОСН 2 СН 3, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3,-NHSO2CH3 или -NHOH. В некоторых вариантах Z представляет собой -ОН, -ОСН 3, -ОСН 2 СН 3,-NHSO2CH3 или -NHOH. В некоторых вариантах Z представляет собой -ОН, -ОСН 3 или -ОСН 2 СН 3. В некоторых вариантах соединение формулы (I) имеет структуру формулы (VI) В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 8-, 9- или 10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-5 атомов N в бициклическом кольце; Z представляет собой -ОН, -OR10, -NR8R8',-NR8S(=O)2R10 или -NHOH. В некоторых вариантах кольцо А представляет собой индолил, азаиндолил, индазолил, азаиндазолил, бензимидазолил, азабензимидазолил, бензотриазолил или азабензотриазолил. В некоторых вариантах кольцо А представляет собой индазолил или бензотриазолил. В некоторых вариантах соединение формулы (VI) имеет структуру формулы (VII) в которой X1 представляет собой СН, CR3 или N. В некоторых вариантах соединение формулы (VII) имеет структуру формулы (VIII) В некоторых вариантах соединение формулы (VII) имеет структуру формулы (IX) В некоторых вариантах соединение формулы (VI) имеет структуру формулы (X)W представляет собой гидрокси, галоген, CN, NO2, С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 галогеналкил, С 1-С 4 алкокси, С 1 С 4 галогеналкокси и С 3-С 6 циклоалкил; каждый R3, R4, R5 независимо выбран из Н, галогена, -NO2,-NR8R8', -CN, -ОН, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -NHS(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10,-OC(=O)R10, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, С 1-С 4 алкила, С 2-С 4 алкенила, С 2-С 4 алкинила, C1-С 4 фторалкила,С 1-С 4 гетероалкила, С 1-С 4 фторалкокси и С 1-С 4 алкокси; R6 представляет собой Н, F, Cl, -ОСН 3, -ОСН 2 СН 3,-NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3 или -СН 2 СН 3; R7 представляет собой Н, F, Cl, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2,-NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3 или -СН 2 СН 3; m равен 0, 1 или 2; n равен 0, 1 или 2 и р равен 0, 1 или 2. В некоторых вариантах Z представляет собой -ОН, -О(С 1-С 4 алкил), -NH2, -NH(С 1-С 4 алкил) или-NHO2(С 1-С 4 алкил); R2 представляет собой -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -СН 3, -СН 2 СН 3, -СН 2 СН 2 СН 3,-СН(СН 3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, циклопропил, циклобутил, -CH2-W, -CH2CH2-W или -CF2-W; W представляет собой гидрокси, F, Cl, -CN, -NO2, -СН 3, -СН 2 СН 3, -СН 2 СН 2 СН 3, -СН(СН 3)2, -CH2F, -CHF2,-CF3, -ОСН 3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -ОСН(СН 3)2, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, циклопропил или циклобутил; каждый R3, R4, R5 независимо выбран из Н, галогена, -CN, -ОН, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10,-C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, С 1-С 4 алкила, С 2-С 4 алкенила, С 2-С 4 алкинила, С 1-С 4 фторалкила, С 1-С 4 гетероалкила, С 1-С 4 фторалкокси и С 1-С 4 алкокси; каждый R9 независимо выбран из Н, C1 С 6 алкила, C1-С 6 фторалкила, С 3-С 6 циклоалкила, замещенного или незамещенного фенила, и замещенного или незамещенного бензила; каждый R10 независимо выбран из C1-С 6 алкила, C1-С 6 фторалкила, С 3 С 6 циклоалкила, замещенного или незамещенного фенила, и замещенного или незамещенного бензила. В некоторых вариантах Z представляет собой -ОН, -ОСН 3 или -ОСН 2 СН 3; R2 представляет собой-СН 2 СН 3, -CH2CF3, -CH2-W или -CF2-W; каждый R3, R4, R5 независимо выбран из Н, галогена, -CN, -ОН,С 1-С 4 алкила, С 2-С 4 алкенила, С 2-С 4 алкинила, С 1-С 4 фторалкила, С 1-С 4 гетероалкила, С 1-С 4 фторалкокси и С 1-С 4 алкокси. В некоторых вариантах каждый R3, R4, R5 независимо выбран из Н, галогена, -NO2, -NR8R8', -CN,-ОН, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -NHS(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9,-OCO2R10, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR9C(=O)N(R9)2, -NR9C(=O)R10, -NR9C(=O)OR10, замещенного или незамещенного C1-С 6 алкила, замещенного или незамещенного С 2-С 6 алкенила, замещенного или незамещенного С 2-С 6 алкинила, замещенного или незамещенного C1-С 6 фторалкила, замещенного или незамещенного C1-С 6 гетероалкила, замещенного или незамещенного C1-С 6 фторалкокси, и замещенного или незамещенного C1-С 6 алкокси. В некоторых вариантах каждый R3, R4, R5 независимо выбран из Н, галогена, -NO2, -NR8R8', -CN, -ОН, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -NHS(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2,-C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR9C(=O)N(R9)2,-NR9C(=O)R10, -NR9C(=O)OR10, C1-С 6 алкила, С 2-С 6 алкенила, С 2-С 6 алкинила, C1-С 6 фторалкила, C1 С 6 гетероалкила, C1-С 6 фторалкокси, и C1-С 6 алкокси. В некоторых вариантах каждый R3, R4, R5 независимо выбран из Н, галогена, -CN, -ОН, -OR9, -S(=O)2R10, C1-С 6 алкила, C1-С 6 фторалкила, C1-С 6 гетероалкила,C1-С 6 фторалкокси и C1-С 6 алкокси. В некоторых вариантах m равен 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах m равен 0, 1 или 2. В некоторых вариантах m равен 0 или 1. В некоторых вариантах n равен 0,1,2 или 3. В некоторых вариантах n равен 0, 1 или 2. В некоторых вариантах n равен 0 или 1. В некоторых вариантах р равен 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах р равен 0, 1 или 2. В некоторых вариантах р равен 0 или 1.- 27023947 В некоторых вариантах X1 представляет собой СН или CR3. В некоторых вариантах X1 представляет собой СН. В некоторых вариантах соединение формулы (I) имеет структуру формулы (XII)W представляет собой гидрокси, галоген, CN, С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 галогеналкил, С 1-С 4 алкокси, С 1 С 4 галогеналкокси и С 3-С 6 циклоалкил; каждый R3 независимо представляет собой галоген, С 1-С 4 алкил или C1-С 4 фторалкил; каждый R4 независимо представляет собой галоген, -CN, -OR9, -S(=O)2R10, C1-С 4 алкил, С 1 С 4 фторалкил или С 1-С 4 гетероалкил; каждый R5 независимо представляет собой галоген, -CN, -OR9, -S(=O)2R10, C1-С 4 алкил, С 1 С 4 фторалкил или С 1-С 4 гетероалкил;n равен 0, 1, 2, 3 или 4; р равен 0, 1 или 2. В некоторых вариантах X1 представляет собой СН или CR3; и X2 представляет собой N. В некоторых вариантах X1 представляет собой СН; и X2 представляет собой N. В некоторых вариантах X1 представляет собой СН или CR3; и X2 представляет собой СН или CR3. В некоторых вариантах X1 представляет собой СН; и X2 представляет собой СН. В некоторых вариантах X1 представляет собой N; и X2 представляет собой N. В некоторых вариантах Z представляет собой -ОН. В некоторых вариантах Z представляет собой OR10. В некоторых вариантах Z представляет собой -ОН, -ОСН 3 или -ОСН 2 СН 3. В некоторых вариантах R6 представляет собой Н, -СН 3, F или Cl. В некоторых вариантах R6 представляет собой Н. В некоторых вариантах R7 представляет собой Н, -СН 3, F или Cl. В некоторых вариантах R7 представляет собой Н. В некоторых вариантах R3 независимо представляет собой галоген, С 1-С 4 алкил или С 1-С 4 фторалкил. В некоторых вариантах каждый R3 независимо представляет собой F, Cl или -СН 3. В некоторых вариантах каждый R4 независимо представляет собой галоген, -CN, -ОН, -OR9,-S(=O)2R10, С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 фторалкил или С 1-С 4 гетероалкил. В некоторых вариантах каждый R4 независимо представляет собой галоген, -CN, -ОН, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2CH3, -СН 3, -СН 2 СН 3, -CF3,-CH2OH, -OCF3, -OCH3 или -ОСН 2 СН 3. В некоторых вариантах каждый R4 независимо представляет собой F, Cl, -CN, -ОН, -СН 3, -СН 2 СН 3, -CF3, -CH2OH, -OCF3, -OCH3 или -ОСН 2 СН 3. В некоторых вариантах каждый R независимо представляет собой F или Cl. В некоторых вариантах каждый R5 независимо представляет собой галоген, C1-С 4 алкил или С 1 С 4 фторалкил. В некоторых вариантах каждый R5 независимо представляет собой F, Cl или -СН 3. В некоторых вариантах m равен 0 или 1. В некоторых вариантах m равен 0. В некоторых вариантахn равен 1. В некоторых вариантах n равен 2. В некоторых вариантах р равен 0 или 1. В некоторых вариантах р равен 0. В некоторых вариантах р равен 1. В некоторых вариантах Z представляет собой -ОН; R представляет собой Н, -СН 3, F или Cl; R7 представляет собой Н, -СН 3, F или Cl; каждый R3 независимо представляет собой галоген, С 1-С 4 алкил или С 1 С 4 фторалкил; каждый R4 независимо представляет собой галоген, -CN, -OR9, -S(=O)2R10, С 1-С 4 алкил, С 1 С 4 фторалкил или С 1-С 4 гетероалкил; каждый R5 независимо представляет собой галоген, С 1-С 4 алкил или С 1-С 4 фторалкил; m равен 0 или 1; n равен 0, 1 или 2; и р равен 0 или 1.- 28023947 В некоторых вариантах R2 представляет собой С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 фторалкил, C1-С 4 дейтероалкил, С 3 С 6 циклоалкил или -С 1-С 4 алкилен-W; W представляет собой гидрокси, галоген, CN, С 1-С 4 алкокси или С 3 С 6 циклоалкил. В некоторых вариантах R2 представляет собой С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 фторалкил или С 1 С 4 дейтероалкил. В некоторых вариантах R2 представляет собой С 1-С 4 алкил. В некоторых вариантах R2 представляет собой -СН 3, -СН 2 СН 3, -СН 2 СН 2 СН 3, -СН(СН 3)2, -СН 2 СН 2 СН 2 СН 3, -СН 2 СН(СН 3)2, -CH2F,-CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CD3, -CH2CD3, -CD2CD3, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил,-CH2-W или -CH2CH2-W; W представляет собой гидрокси, F, Cl, -CN, -ОСН 3, -ОСН 2 СН 3, -ОСН 2 СН 2 СН 3,-ОСН(СН 3)2, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В некоторых вариантах W представляет собой гидрокси, F, Cl, -CN, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В некоторых вариантах R2 представляет собой -СН 3, -СН 2 СН 3, -СН 2 СН 2 СН 3, -СН(СН 3)2, -СН 2 СН 2 СН 2 СН 3,-СН 2 СН(СН 3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CD3, -CH2CD3, -CD2CD3, -CH2-W или -CH2CH2-W. В некоторых вариантах R2 представляет собой -СН 3, -СН 2 СН 3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CD3, -CD2CD3,-CH2CD3 или циклопропил. В некоторых вариантах Z представляет собой -ОН; R6 представляет собой Н; R7 представляет собой Н; m равен 0; n равен 0, 1 или 2 и р равен 0. В некоторых вариантах предложено соединение формулы (XII), которое имеет структуру формулы(XIII), или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид В некоторых вариантах предложено соединение формулы (XII), которое имеет структуру формулы(XIV), или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид В некоторых вариантах предложено соединение формулы (X), которое имеет структуру формулы(XV), или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид В некоторых вариантах предложено соединение формулы (X), имеющее структуру формулы (XVI),или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид В некоторых вариантах каждый R3 независимо представляет собой F, Cl или -СН 3; каждый R4 независимо представляет собой галоген, -CN, -ОН, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2CH3, -СН 3, -СН 2 СН 3, -CF3,-CH2OH, -OCF3, -OCH3 или -ОСН 2 СН 3; каждый R5 независимо представляет собой F, Cl или -СН 3; m равен 0 или 1; n равен 0, 1 или 2 и р равен 0 или 1. В некоторых вариантах R2 представляет собой -СН 3, -СН 2 СН 3, -СН 2 СН 2 СН 3, -СН(СН 3)2,-СН 2 СН 2 СН 2 СН 3, -СН 2 СН(СН 3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CD3, -CD2CD3, циклопропил, циклобутил,циклопентил, циклогексил, -CH2-W или -СН 2 СН 2-W; W представляет собой гидрокси, F, Cl, -CN, -ОСН 3,- 29

МПК / Метки

МПК: C07D 249/18, C07D 409/06, C07D 401/06, A61P 35/00, A61K 31/416, C07D 231/56, A61K 31/4192

Метки: эстрогеновых, применение, модуляторы, рецепторов

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-23947-modulyatory-estrogenovyh-receptorov-i-ih-primenenie.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Модуляторы эстрогеновых рецепторов и их применение</a>

Похожие патенты