Новые производные камптотецина

1 Данное изобретение относится к новым производньм камптотецина, которые растворимы в воде и обладают превосходными противоопухолевыми свойствами. Предшествующий уровень техники Авторами данного изобретения были проведены предварительные исследования новых производных камптотецина (далее КПТ), которые являются превосходными противоопухолевыми агентами, и множества уже имеющихся производных КПТ и было обнаружено, что особенно превосходное действие имеет группа производных, полученных полностью синтетическим способом, которая имеет низший алкил в положении 7 кольца В, и различные гетерозаместители и алкил в положениях 9, 10 и 11 кольца А (патент Японии, А, Н 1-186892, патент США А, 5,061,800). Авторы данного изобретения также разработали способ получения данных производных по различным методикам в растворимой в воде форме с целью решения проблемы введения данных форм и обнаружили, что производные 7-этил КПТ, в которых часть лактонового кольца Е открыта с помощью диамина и гидроксиметильная группа защищена подходящей ацильной группой, превосходно растворяются в воде без ослабления противоопухолевой активности в противоположность растворимым в воде производным КПТ с открытым кольцом Е, известным ранее (патент Японии A, H1-131179, патент США 4,914,205). Кроме того, получили новую группу производных, которые растворимы в воде и имеют превосходную противоопухолевую активность,превращением группы производных, имеющих низший алкил в положении 7 кольца В и различные гетерозаместители и алкил в положениях 9, 10 и 11 кольца А, в производные, в которых часть лактонового кольца Е открыта диамином и гидроксиметильная группа защищена подходящей ацильной группой (патент Японии А, Н 8-73461, патент Австралии 688547). Однако хотя данные производные и решают проблему растворимости в воде, они являются нестабильньми в основном водном растворе и не подходят для приготовления таких препаративных форм, как агенты для перорального введения. Хотя получение растворимых в воде производных и способствует их введению, существует необходимость в создании новых производных КПТ, которые имеют превосходную противоопухолевую активность, и являются стабильными в основном водном растворе. Описание изобретения С целью получения производных, имеющих превосходную противоопухолевую активность, авторы данного изобретения разработали группу новых производных КПТ, для которых решена проблема растворимости в воде и повышена стабильность в основном водном рас 002211 2 творе, с помощью превращения группы производных, имеющих низший алкил в положении 7 кольца В и различные гетерозаместители и алкил в положениях 9, 10 и 11 кольца А, в производные, в которых часть лактонового кольца Е открыта диамином и в которых гидроксиметильная группа защищена защитной группой типа карбамата или карбоната. Данное изобретение представляет производные камптотецина общей формулы где R1 является атомом водорода или алкильной группой с 1-6 атомами углерода,R2 означает одинаковые или различные присутствующие в количестве от 0 до 4 алкильные группы с 1-6 атомами углерода, атом галогена, алкоксильную или гидроксильную группу,R3 является низшей алкиламино, динизшей алкиламино, ариламино, циклической амино или низшей алкоксильной группами, и их соли. Далее данное изобретение описано более подробно. Методика получения производных данного изобретения Новые производные КПТ данного изобретения могут быть получены с использованием в качестве исходного соединения производного,имеющего атом водорода или низший алкил в положении 7 и различные гетерозаместители и алкил в положениях 9-12, которое обрабатывают N,N-диметилэтилендиамином и далее ацилируют гидроксильную группу в положении 17 подходящим ацилирующим агентом с получением карбоната или карбамата. Каждая группа производных, являющихся исходным материалом, включает известные производные КПТ природного происхождения (9-метокси КПТ,10-гидрокси КПТ, 10-метокси КПТ, 11-гидрокси КПТ, 11-метокси КПТ и так далее), или производные КПТ, полученные известными полусинтетическими или полностью синтетическими способами (описание к патентам Японии А, 5839684; Японии А, 58-134095; США А, 4,473,692; США А, 4,545,880; Японии А, 59-51287; Японии А, 59-51289; Японии А, Н 1-279891, США, А,4,939,255; США А, 5,061,795; Японии А, Н 1186892; США А, 5,061,800; Японии, А, Н 4503505; США, А, 4,981,968; Японии, А, Н 5502017; США, А, 5,049,668; европейской заявкеWO 91/04260; европейской заявке WO 92/11263; патенту США А, 5,122,606 и так далее). Специфически в качестве R1 в общей формуле может быть выбран атом водорода при 3 родного типа или низший алкил с 1-6 атомами углерода, причем в качестве последнего особенно предпочтительны метил, этил или пропил. В качестве R2 в общей формуле могут также быть выбраны от 0 до 4 заместителей в кольце А (положение 9-12), несмотря на это, специфически, в положениях 9, 10, 11 или 12 могут быть выбраны положения, которые замещены независимо или вместе гидроксилом, низшим алкоксилом, таким как метоксил, галогеном,таким как фтор, хлор или бром, или низшим алкилом, таким как метил или этил, при этом предпочтительны соединение, которое имеет фтор в положении 11, и соединение, которое имеет метил в положении 10, в частности, предпочтительно соединение, одновременно имеющее фтор в положении 11 и метил в положении 10. Кроме того, в качестве R3 в общей формуле может быть выбрана низшая алкиламиногруппа, такая как метиламино, этиламино, пропиламино или циклогексиламиногруппы, динизшая алкиламиногруппа, такая как диметиламино- или диэтиламиногруппы, ариламиногруппа, такая как фениламино- или фторфениламиногруппа, циклоаминогруппа, такая как 4 изопропиламинокарбонилпиперазинил,или низшая алкоксильная группа, такая как метоксильная, этоксильная или пропоксильная группа. Среди них особенно предпочтительны фениламино, диметиламино и метоксильная группы. Обработка N,N-диметилэтилендиамином и последующее ацилирование 17-гидроксильной группы ацилирующим агентом могут проводиться тем же способом, описанным в патенте Японии А, Н 1-131179 теми же авторами. А именно, реакцию раскрытия лактонового кольца Е N,N-диметилэтилендиамином, проводят без использования реакционного растворителя, но с использованием избытка N,Nдиметилэтилендиамина, что позволяет получать промежуточное соединение с открытым кольцом Е. Впоследствии, целевое соединение может быть получено с высоким выходом ацилированием 17-гидроксильной группы желательным ацилирующим агентом. Ацилирующие агенты, которые могут быть использованы в указанной выше реакции ацилирования, не ограничены, их иллюстративными примерами являются соответствующие алкилизоцианаты, арилизоцианаты или соответствующие алкилкарбамоилхлориды или хлоралкилкарбонаты. В реакции ацилирования пиридин, N,Nдиметиламинопиридин или подобные могут присутствовать одновременно в качестве катализаторов. Кроме того, можно увеличить выход целевого соединения сохранением условий реакции настолько безводными, насколько это возможно на всех стадиях за исключением реакции раскрытия кольца, т.е. во время ацилирования, или при дальнейшей обработке, такой 4 как измельчение, очистка и кристаллизация. Новые производные КПТ данного изобретения прекрасно растворяются в воде в виде солей подходящих кислот, таких как соляная кислота,и имеют превосходную стабильность в основном водном растворе. Кроме того, результаты тестирования противоопухолевой активности данных соединений показали, что они имеют превосходные свойства и очень полезны в качестве новых противоопухолевых агентов. Далее данное изобретение более подробно иллюстрируется с помощью примеров. Примеры Пример 1. 7-Этил-17-метилкарбамоилоксикамптотецин-21-(2-диметиламино)этиламид(соединение 1). К раствору 1-этил-17-гидроксикамптотецин-21-(2-диметиламино)этиламида (1,00 г,2,16 ммоль) в метиленхлориде (5 мл, высушенном на MS4A) добавляют метилизоцианат (0,11 мл, 1,81 ммоль, 1,2 экв.) в атмосфере аргона при охлаждении во льду и перемешивании. После перемешивания в течение получаса смесь перемешивают при комнатной температуре (25 С) в течение 6 ч. Реакционный раствор сразу же очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем при среднем давлении(СНСl3:МеОН) с получением 582 мг целевого соединения (52%) в виде бледно-желтых кристаллов. Т. пл. 188-190 С (разложение) ИК (КВr) 3300, 1685, 1645, 1590, 1510,1260 см-1 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3)1.07 (т, J=7.3 Гц, 3 Н, 18-СН 3), 1.34 (т, J=7.7 Гц, 3 Н, 7 СН 2 СН 3), 2.23-2.52 (м, 4 Н, CH2N(CH3)2 и 19 СН 2), 2.26 (с, 6 Н, N(СН 3)2), 2.76 и 2.78 (с, 3 Н,NНСН 3 два ротатора), 3.06-3.11 (м, 2 Н, 7 СН 2 СН 3), 3.34-3.45 (м, 2 Н, CONHCH2), 5.05 (д,J=18.8 Гц, 1 Н, 5-СН 2), 5.12 (д, J=18.8 Гц, 1 Н, 5 СН 2), 5.35 (д, J=12.0 Гц, 1 Н, 17-ОСН 2), 5.61 (д,J=12.0 Гц, 1 Н, 17-ОСН 2), 7.48-7.50 (м, 1 Н, 10-Н),7.59 (с, 1 Н, 14-Н), 7.67-7.69 (м, 1 Н, 11-Н), 7.88(д, J=8.3 Гц, 1 Н, 9-Н), 8.08 (д, J=8.3 Гц, 1 Н, 12 Н) МС вторичных ионов м/э 522 (M1) Пример 2. 7-Этил-17-этилкарбамоилоксикамптотецин-21-(2-диметиламино)этиламид(соединение 2). За исключением использования этилизоцианата, реакцию и последующую обработку проводят способом, описанным в примере 1, с получением 212 мг (18%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов. Т. пл. 168-170 С (разложение) ИК (КВr) 3305, 1685, 1650, 1595, 1510,1255 см-1 1 Н-ЯМР (400 МГц, СDСl3)1.06 (т, J=7.2 Гц, 3 Н, 18-СН 3), 1.12 (т, J=7.2 Гц, 3 Н,NНCH2 СН 3), 1.34 (т, J=7.7 Гц, 3 Н, 7-СН 2 СН 3),2.25-2.54 (м, 4 Н, СН 2N(СН 3)2 и 19-СН 2), 2.29 (с, 5 6 Н, N(СН 3)2), 3.02-3.11 (м, 2 Н, 7-СН 2 СН 3), 3.163.23 (м, 2 Н, NНCH2 СН 3), 3.32-3.51 (м, 2 Н,CONHCH2), 5.01 (д, J=18.7 Гц, 1 Н, 5-СН 2), 5.08(д, J=18.7 Гц, 1 Н, 5-СН 2), 5.34 (д, J=11.8 Гц, 1 Н,17-ОСН 2), 5.57 (д, J=11.8 Гц, 1 Н, 17-ОСН 2),7.40-7.48 (м, 1 Н, 10-Н), 7.58 (с, 1 Н, 14-Н), 7.617.69 (м, 1 Н, 11-Н). 7.83 (д, J=8.3 Гц, 1 Н, 9-Н),8.03 (д, J=8.3 Гц, 1 Н, 12-Н) МС вторичных ионов м/э 536 (M1) Пример 3. 7-Этил-17-н-пропилкарбамоилоксикамптотецин-21-(2-диметиламино)этиламид (соединение 3). За исключением использования нпропилизоцианата, реакцию и последующую обработку проводят способом, описанным в примере 1, с получением 240 мг (20%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов. Т. пл. 170-171 С (разложение) ИК (КВr) 3320, 1680, 1650, 1590, 1510,1265 см-1 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3)0.89 (т, J=7.3 Гц, 3 Н, CH2CH2 СН 3), 1.08 (т, J=7.2 Гц, 3 Н, 18 СН 3), 1.34 (т, J=7.7 Гц, 3 Н, 7-СН 2 СН 3), 1.47-1.53(м, 2 Н, CH2CH2 СН 3), 2.25 (с, 6 Н, N(СН 3)2), 2.252.50 (м, 4 Н, СН 2N(СН 3)2 и 19-СН 2), 3.07-3.14 (м,4 Н, 7-СН 2 СН 3 и NHCH2CH2CH3), 3.36-3.47 (м,2 Н, CONHCH2), 5.05 (д, J=18.8 Гц, 1 Н, 5-СН 2),5.11 (д, J=18.8 Гц, 1 Н, 5-СН 2), 5.34 (д, J=12.1 Гц,1H, 17-ОСН 2), 5.65 (д, J=12.1 Гц, 1 Н, 17-ОСН 2),6.83 (шс, 1 Н, ОН), 7.47-7.51 (м, 1 Н, 10-Н), 7.567.61 (м, 1 Н, NH), 7.60 (с, 1 Н, 14-Н), 7.67-7.70 (м,1H, 11-Н), 7.88 (д, J=8.3 Гц, 1 Н, 9-Н), 8.08 (д,J=8.5 Гц, 1 Н, 12-Н) МС вторичных ионов м/э 550 (M1) Пример 4. 7-Этил-17-изопропилкарбамоилоксикамптотецин-21-(2-диметиламино)этиламид (соединение 4). За исключением использования изопропил изоцианата, реакцию и последующую обработку проводят способом, описанным в примере 1, с получением 938 мг (79%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов. Т. пл. 179-180 С (разложение) ИК (КВr) 3300, 1685, 1650, 1595, 1510,1250 см-1 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3)1.06 (т, J=7.2 Гц, 3 Н, 18-СН 3), 1.11 (т, J=6.6 Гц, 3 Н,СН(СН 3)2), 1.14 (д, J=6.6 Гц, 3 Н, СН(СН 3)2), 1.36(т, J=7.6 Гц, 3 Н, 7-CH2 СН 3), 2.29 (с, 6 Н,N(СН 3)2), 2.31-2.51 (м, 4 Н, CH2N(CH3)2 и 19 СН 2), 3.09-3.15 (м, 2 Н, 7-СН 2 СН 3), 3.34-3.48 (м,2 Н, CONHCH2), 3.73-3.82 (м, 1 Н, СН(СН 3)2),5.09 (д, J=18.8 Гц, 1 Н, 5-СН 2), 5.16 (д, J=18.8 Гц,1 Н, 5-СН 2), 5.31 (д, J=11.6 Гц, 1 Н, 17-ОСН 2),5.69 (д, J=11.6 Гц, 1 Н, 17-ОСН 2), 7.53-7.57 (м,2 Н, 10-Н и NH), 7.63 (с, 1 Н, 14-Н), 7.69-7.73 (м,1 Н, 11-Н), 7.94-7.96 (м, 1 Н, 9-Н), 8.11-8.13 (м,1 Н, 12-Н) МС вторичных ионов м/э 550 (М 1)(соединение 5). За исключением использования нбутилизоцианата, реакцию и последующую обработку проводят способом, описанным в примере 1, с получением 598 мг (49%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов. Т. пл. 170-172 С (разложение) ИК (КВr) 3300, 1680, 1650, 1590, 1510,1460, 1250 см-1 1 Н-ЯМР (400 МГц, СDСl3)0.89 (т, J=7.3 Гц, 3 Н, NСH2CH2CH2 СН 3), 1.05 (т, J=7.2 Гц, 3 Н,18-СН 3), 1.26-1.49 (м, 4 Н, СH2CH2 СН 2CH3), 1.36(д, J=12.1 Гц, 1 Н, 17-ОСН 2), 5.69 (д, J=12.1 Гц,1 Н, 17-ОСН 2), 6.46 (шс, 1 Н, ОН), 7.55-7.59 (м,2 Н, 10-Н и NH), 7.64 (с, 1 Н, 14-Н), 7.70-7.74 (м,1 Н, 11-Н), 7.97 (д, J=7.6 Гц, 1 Н, 9-Н), 8.13 (д,J=8.3 Гц, 1 Н, 12-Н) МС вторичных ионов м/э 564 (M1) Пример 6. 7-Этил-17-с-гексилкарбамоилоксикамптотецин-21-(2-диметиламино)этиламид (соединение 6). За исключением использования сгексилизоцианата, реакцию и последующую обработку проводят способом, описанным в примере 1, с получением 888 мг (70%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов. Т. пл. 176-179 С (разложение) ИК (КВr) 3290, 1650, 1595, 1510, 1450,1230 см-1 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3)1.05-1.37 (м,3 Н, СН 2), 1.06 (т, J=7.2 Гц, 3 Н, 18-СН 3). 1.36 (т,J=7.6 Гц, 3 Н, 7-СН 2 СН 3), 1.52-1.72 (м, 3 Н, CH2),1.82-1.93 (м, 2 Н, СН 2), 2.05-2.21 (м, 2 Н, СН 2),2.29 (с, 6 Н, N(СН 3)2), 2.32-2.52 (м, 4 Н,СН 2N(СН 3)2 и 19-СН 2), 3.09-3.15 (м, 2 Н, 7 СН 2 СН 3), 3.34-3.49 (м, 3 Н, CONHCH2 иNHCH(CH2)2), 5.09 (д, J=18.5 Гц, 1 Н, 5-СН 2),5.16 (д, J=18.5 Гц, 1 Н, 5-СН 2), 5.30 (д, J=12.0 Гц,1 Н, 17-ОСН 2), 5.69 (д, J=12.0 Гц, 1 Н, 17-ОСН 2),7.52-7.60 (м, 2 Н, 10-Н и NН), 7.64 (с, 1 Н, 14-Н),7.69-7.71 (м, 1 Н, 11-Н), 7.95 (д, J=8.3 Гц, 1 Н, 12 Н), 8.13 (д, J=8.3 Гц, 1 Н, 12-Н) МС вторичных ионов м/э 590 (М 1) Пример 7. 7-Этил-17-фенилкарбамоилоксикамптотецин-21-(2-диметиламино)этиламид(соединение 7). За исключением использования фенилизоцианата, реакцию и последующую обработку проводят способом, описанным в примере 1, с получением 650 мг (52%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов. Т. пл. 140-146 С (разложение) 7 ИК (КВr) 3315, 1715, 1680, 1650, 1595,1530, 1210 см-1 1 Н-ЯМР (400 МГц, СDСl3)1.07 (т, J=7.1 Гц, 3 Н, 18-СН 3), 1.30 (т, J=7.6 Гц, 3 Н, 7 СН 2 СН 3), 2.13 (с, 6 Н, N(СН 3)2), 2.13-2.53 (м, 4 Н,СН 2N(СН 3)2 и 19-СН 2), 2.89-3.05 (м, 2 Н, 7 СН 2 СН 3), 3.30-3.45 (м, 2 Н, CONHCH2), 4.90 (д,J=18.7 Гц, 1 Н, 5-СН 2), 4.98 (д, J=18.7 Гц, 1 Н, 5 СН 2), 5.51 (д, J=11.5 Гц, 1 Н, 17-ОCH2), 5.54 (д,J=11.5 Гц, 1 Н, 17-OCH2), 5.85 (шс, 1 Н, ОН),6.94-6.98 (м, 1 Н, С 6 Н 5-р), 7.19-7.23 (м, 2 Н, С 6 Н 5m), 7.33-7.37 (м, 1 Н, 10-Н), 7.42-7.44 (м, 2 Н,С 6 Н 5-о), 7.50 (с, 1H, 14-Н), 7.56-7.60 (м. 1 Н, 11 Н), 7.67 (д, J=8.4 Гц, 1 Н, 9-Н), 7.92 (д, J=8.3 Гц,1 Н, 12-Н) МС вторичных ионов м/э 584 (M1) Пример 8. 7-Этил-17-(2-фторфенилкарбамоилокси)камптотецин-21-(2-диметиламино) этиламид (соединение 8). За исключением использования 2 фторфенил изоцианата, реакцию и последующую обработку проводят способом, описанным в примере 1, с получением 793 мг (61%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов. Т. пл. 120-125 С (разложение) ИК (КВr) 3385, 1715, 1650, 1595, 1520,1220 см-1 1H-ЯМР (400 МГц, СDСl3)1.08 (т, J=7.2 Гц, 3 Н, 18-СН 3), 1.35 (т, J=7.7 Гц, 3 Н, 7CH2 СН 3), 2.27 (с, 6 Н, N(СН 3)2), 2.31-2.57 (м, 4 Н,СН 2N(СН 3)2 и 19-СН 2), 3.05-3.12 (м, 2 Н, 7 СН 2 СН 3), 3.34-3.52 (м, 2 Н, CONHCH2), 5.08 (д,J=18.8 Гц, 1 Н, 5-СН 2), 5.15 (д, J=18.8 Гц, 1 Н, 5 СН 2), 5.56 (д, J=11.7 Гц, 1 Н, 17-ОСН 2), 5.75 (д,J=11.7 Гц, 1H, 17-ОСН 2), 6.96-7.08 (м, 3 Н, С 6 Н 4F), 7.31 (шс, 1 Н, NH), 7.50-7.54 (м, 2 Н, 10-Н и С 6 Н 4-F), 7.62 (с, 1 Н, 14-Н), 7.68-7.73 (м, 1 Н, 11 Н), 7.90 (д, J=8.8 Гц, 1 Н, 9-Н), 8.06-8.10 (м, 2 Н,12-Н и NН) МС вторичных ионов м/э 602 (M1) Пример 9. 7-Этил-17-(3-фторфенилкарбамоилокси)камптотецин-21-(2-диметиламино) этиламид (соединение 9). За исключением использования 3 фторфенилизоцианата, реакцию и последующую обработку способом, описанным в примере 1, с получением 1,20 г (92%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов. Т. пл. 143-147 С (разложение) ИК (КВr) 3275, 1715, 1648, 1594, 1542,1218 см-1 1 Н-ЯМР (400 МГц, СDСl3)1.06 (т, J=7.2 Гц, 3 Н, 18-СН 3), 1.28 (т, J=7.6 Гц, 3 Н, 7 СН 2 СН 3), 2.11-2.54 (м, 4 Н, СН 2N(СН 3)2 и 19 СН 2), 2.14 (с, 6 Н, N(СН 3)2), 2.85-2.98 (м, 2 Н, 7 СН 2 СН 3), 3.23-3,28 (м, 1 Н, CONHCH2), 3.39-3.44 8 7.45 (с, 1 Н, 14-Н), 7.52-7.64 (м, ЗН, 11-Н и 9-Н и С 6 Н 4-F), 7.85 (д, J=8.3 Гц, 1 Н, 12-Н), 8.32 (шс,1H, NH) МС вторичных ионов м/э 602 (М 1) Пример 10. 7-Этил-17-(4-фторфенилкарбамоилокси)камптотецин-21-(2-диметиламино) этиламид (соединение 10). За исключением использования 4 фторфенилизоцианата, реакцию и последующую обработку проводят способом, описанным в примере 1, с получением 1,2 г (93%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов. Т. пл. 138-143 С (разложение) ИК (KBr) 3275, 1715, 1650, 1595, 1540,1220 см-1 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3)1.06 (т, J=7.2 Гц, 3 Н, 18-СН 3), 1.32 (т, J=7.7 Гц, 3 Н, 7 СН 2 СН 3), 2.17 (с, 6 Н, N(СН 3)2), 2.24-2.52 (м, 4 Н,СН 2N(СН 3)2 и 19-СН 2), 2.99-3.05 (м, 2 Н, 7 СН 2 СН 3), 3.29-3.45 (м, 2 Н, CONHCH2), 4.94 (д,J=18.5 Гц, 1 Н, 5-СН 2), 5.02 (д, J=18.5 Гц, 1 Н, 5 СН 2), 5.46 (д, J=11.6 Гц, 1 Н, 17-ОСН 2), 5.54 (д,J=11.6 Гц, 1 Н. 17-ОСН 2), 6.87-6.91 (м, 2 Н, С 6 Н 4m-F), 7.33-7.37 (м, 2 Н, С 6 Н 4-о-F), 7.38-7.42 (м,1 Н, 10-Н), 7.50 (с, 1 Н, 14-Н), 7.59-7.62 (м, 2 Н,11-Н и NH), 7.74 (д, J=8.3 Гц, 1 Н, 9-Н), 7.83 (шс,1 Н, NH), 7.94 (д, J=8.5 Гц, 1 Н, 12-Н) МС вторичных ионов м/э 602 (M1) Пример 11. 7-Этил-17-(1-нафтилкарбамоилокси)камптотецин-21-(2-диметиламино) этиламид (соединение 11). За исключением использования 1 нафтилизоцианата, реакцию и последующую обработку проводят способом, описанным в примере 1, с получением 1,08 г (79%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов. Т. пл. 155-159 С (разложение) ИК (KBr) 3350, 1690, 1650, 1595, 1520,1455, 1215 см-1 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)0.93 (т,J=7.2 Гц, 3 Н, 18-СН 3), 1.35 (т, J=7.6 Гц, 3 Н, 7 СН 2 СН 3), 2.09 (с, 6 Н, N(СН 3)2), 2.12-2.34 (м, 4 Н,СН 2N(СН 3)2 и 19-СН 2), 3.16-3.29 (м, 4 Н, 7 СН 2 СН 3 и CONHCH2), 5.34 (с, 2 Н, 5-СН 2), 5.43(д, J=10.7 Гц, 1 Н, 17-ОСН 2), 5.57 (д, J=10.7 Гц,1 Н, 17-ОСН 2), 6.33 (с, 1 Н, ОН), 7.47-7.52 (м,2 Н), 7.49 (с, 1 Н, 14-Н), 7.63-7.65 (м, 1 Н), 7.717.76 (м, 2 Н), 7.84-7.92 (м, 3 Н), 8.08-8.11 (м, 1 Н),8.20 (д, J=8.5 Гц, 1 Н, 9-Н), 8.30 (д. J=9.0 Гц, 1 Н,12-Н) МС вторичных ионов м/э 634 (M1) Пример 12. 7-Этил-10-метил-17-фенилкарбамоилоксикамптотецин-21-(2-диметиламино) этиламид (соединение 12). За исключением использования 7-этил-10 метил-17-гидроксикамптотецин-21-(2-диметиламино)этиламида и фенилизоцианата, реакцию и последующую обработку проводят способом,описанным в примере 1, с получением 872 мг(м, 2 Н, С 6 Н 5-m), 7.38-7.56 (м, 7 Н, С 6 Н 5-о, 14-Н,11-Н, 9-Н, NH), 7.83 (д, J=8.8 Гц, 1 Н, 12-Н) МС вторичных ионов м/э 598 (M1) Пример 13. 7-Этил-11-фтор-17-фенилкарбамоилоксикамптотецин-21-(2-диметиламино) этиламид (соединение 13). За исключением использования 7-этил-11 фтор-17-гидроксикамптотецин-21-(2-диметиламино)этиламида и фенилизоцианата, реакцию и последующую обработку проводят способом,описанным в примере 1, с получением 1,22 г(98%) целевого соединения в виде бледножелтых кристаллов. Т. пл. 155-157 С (разложение) ИК (КВr) 3280, 1720, 1695, 1650, 1595,1510, 1440, 1310, 1210 см-1 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3)1.08 (т, J=7.3 Гц, 3 Н, 18-СН 3), 1.36 (т, J=7.6 Гц, 3 Н, 7 СН 2 СН 3), 2.17 (с, 6 Н, N(CH3)2), 2.24-2.55 (м, 4 Н,СН 2N(СН 3)2 и 19-СН 2), 3.01-3.12 (м, 2 Н, 7 СН 2 СН 3), 3.27-3.47 (м, 2 Н, CONHCH2), 4.96 (д,J=18.6 Гц, 1 Н, 5-СН 2), 5.04 (д, J=18.6 Гц, 1 Н, 5 СН 2), 5.49 (д, J=11.8 Гц, 1H, 17-ОСН 2), 5.58 (д,J=11.8 Гц, 1 Н, 17-ОСН 2), 5.78 (шс, 1 Н, ОН),6.97-7.01 (м, 1 Н, С 6 Н 5-р), 7.17-7.25 (м, 1 Н, 10-Н),7.21-7.25 (м, 2 Н, С 6 Н 5-m), 7.42 (д, J=7.8 Гц, 2 Н,С 6 Н 5-о), 7.49 (с, 1 Н, 14-Н), 7.51 (дд, J=2.4,10.0 Гц, 1 Н, 12-Н), 7.58 (шт, J=5.2 Гц, 1H, CONH),7.81 (дд, J=6.0, 9.4 Гц, 1 Н, 9-Н) МС вторичных ионов м/э 602 (M1) Пример 14. 17-Диметилкарбамоилокси-7 этилкамптотецин-21-(2-диметиламино)этиламид(0,15 мл, 1,62 ммоль, 1,5 экв.) в атмосфере аргона при охлаждении во льду и перемешивании. После перемешивания в течение получаса смесь перемешивают при комнатной температуре(25 С) в течение 16 ч. К реакционному раствору добавляют 2 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и через 1 ч добавляют 50 мл хлороформа и органическую фазу промывают водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл каждый) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при 10 пониженном давлении и полученное желтое масло (710 мг) очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем(СНСl3:МеОН) с получением 273 мг целевого соединения (47%) в виде бледно-желтых кристаллов. Т. пл. 195-200 С (разложение) ИК (КВr) 3380, 1675, 1650, 1595, 1510,1455, 1190 см-1 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3)1.00 (т, J=7.3 Гц, 3 Н, 18-СН 3), 1.37 (т, J=7.7 Гц, 3 Н, 7 СН 2 СН 3), 2.39 (кв, J=7.3 Гц, 2 Н, 19-СН 2), 2.65 (с,6 Н, N(СН 3)2), 2.90 (с, 6 Н, СОN(СН 3)2), 2.92-3.01(м, 1 Н, CONHCH2), 5.16 (д, J=18.9 Гц, 1 Н, 5 СН 2), 5.22 (д, J=18.9 Гц, 1 Н, 5-СН 2), 5.51 (д,J=11.8 Гц, 1 Н, 17-ОСН 2), 5.62 (д, J=11.8 Гц, 1 Н,17-ОСН 2), 6.67 (шс, 1 Н, ОН), 7.60-7.63 (м, 1 Н,10-Н), 7.63 (с, 1 Н, 14-Н), 7.74-7.78 (м, 1 Н, 11-Н),7.94-7.95 (м, 1 Н, NH), 8.06 (д, J=8.3 Гц, 1 Н, 9-Н),8.18 (д, J=8.3 Гц, 1 Н, 12-Н) МС вторичных ионов м/э 536 (М 1) Пример 15. 17-Диэтилкарбамоилокси-7 этилкамптотецин-21-(2-диметиламино)этиламид(соединение 15). За исключением использования диэтилкарбамоилхлорида, реакцию и последующую обработку проводят способом, описанным в примере 14, с получением 132 мг (22%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов. Т. пл. 117-122 С (разложение) ИК (КВr) 3380, 1650, 1595,1510, 1475, 1275 см-1 1 Н-ЯМР (400 МГц, СDСl3)0.97 (т, J=7.3 Гц, 3 Н, 18-СН 3), 1.11 (т, J=7.1 Гц, 6 Н,СОN(СН 2 СН 3)2), 1.37 (т, J=7.7 Гц, 3 Н, 7 СН 2 СН 3), 2.34-2.45 (м, 2 Н, 19-СН 2), 2.82 (с, 6 Н,СН 2N(СН 3)2), 3.12-3.36 (м, 8 Н, СН 2N(СН 3)2 и 7 СН 2 СН 3 и СОN(СН 2 СН 3)2), 3.52-3.57 (м, 1 Н,CONHCH2), 3.80-3.91 (м, 1 Н, CONHCH2), 5.17(д, J=18.8 Гц, 1 Н, 5-СН 2), 5.22 (д, J=18.8 Гц, 1 Н,5-СН 2), 5.59 (с, 2 Н, 17-ОСН 2), 6.77 (шс, 1 Н, ОН),7.61 (с, 1 Н, 14-Н), 7.61-7.65 (м, 1H, 10-Н), 7.757.78 (м, 1 Н, 11-Н), 8.06 (шс, 1H, NH), 8.07 (д,J=8.1 Гц, 1H, 9-H), 8.18 (д, J=8.1 Гц, 1H, 12-H) МС вторичных ионов м/э 564 (M1) Пример 16. 7-Этил-17-(4-изопропиламинокарбонилметилпиперазино)карбамоилоксикамптотецин-21-(2-диметиламино)этиламид(соединение 16). За исключением использования 4(изопропиламинокарбонилметилпиперазино)карбамоилхлорида, реакцию и последующую обработку проводят способом, описанным в примере 14, с получением 448 мг (41%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов. Т. пл. 122-123 С (разложение)(д, J=8.3 Гц, 1H, 9-H), 8.20 (д, J=9.0 Гц, 1H, 12H) МС вторичных ионов м/э 676 (M1) Пример 17. 17-Диметилкарбамоилокси-7 этил-11-фтор-10-метилкамптотецин-21-(2-диметиламино)этиламид (соединение 17). За исключением использования 7-этил-11 фтор-17-гидрокси-10-метилкамптотецин-21-(2 диметиламино)этиламида и диметилкарбамоилхлорида, реакцию и последующую обработку проводят способом, описанным в примере 14, с получением 167 мг (27%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов. Т. пл. 208-212 С (разложение) ИК (КВr) 3380, 1670, 1605, 1510, 1450,1190 см-1 1 Н-ЯМР (400 МГц, СDСl3)0.98 (т, J=7.3 Гц, 3 Н, 18-СН 3), 1.34 (т, J=7.8 Гц, 3 Н, 7 СН 2 СН 3), 2.28-2.42 (м, 2 Н, 19-СН 2), 2.50 (с, 3 Н,10-СН 3), 2.56 (с, 6 Н, СН 2N(СН 3)2), 2.78-2.98 (м,2 Н, СН 2N(СН 3)2), 2.87(с, 6 Н, СОN(СН 3)2), 3.10(с, 1 Н, 14-Н), 7.71 (д, J=10.7 Гц, 1 Н, 12-Н), 7.777.90 (шс, 1 Н, NH), 7.81 (д, J=7.8 Гц, 1 Н, 9-Н) МС вторичных ионов м/э 568 (M1) Пример 18. 7-Этил-17-метоксикарбонилоксикамптотецин-21-(2-диметиламино)этиламид(соединение 18). К раствору 7-этил-17-гидроксикамптотецин-21-(2-диметиламино)этиламида (200 мг,0,431 ммоль) и пиридина (0,1 мл, 1,24 ммоль,2,9 экв.) в метиленхлориде (2 мл) добавляют метилхлоркарбонат (0,04 мл, 0,521 ммоль, 1,2 экв.) в атмосфере аргона при охлаждении во льду и перемешивании. После перемешивания в течение получаса к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (2 мл) и перемешивают в течение 1 ч. В смесь добавляют хлороформ (20 мл) и органическую фазу промывают водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл каждый) и сушат над безводным сульфатом натрия. 12 Растворитель удаляют при пониженном давлении и полученное желтое масло (250 мг) очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (СНСl3:МеОН) с получением 220 мг целевого соединения (98%) в виде бледножелтых кристаллов. Т. пл. 132-139 С (разложение) ИК (КВr) 3370, 1740, 1645, 1595, 1510,1440, 1265 см-1 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3)1.08 (т, J=7.3 Гц, 3 Н, 18-СН 3), 1.35 (т, J=7.6 Гц, 3 Н, 7 СН 2 СН 3), 2.17-2.52 (м, 4 Н, СН 2N(СН 3)2 и 19 СН 2), 2.21 (с, 6 Н, N(СН 3)2), 3.05-3.16 (м, 2 Н, 7 СН 2 СН 3), 3.34-3.46 (м, 2 Н, CONHCH2), 3.79 (с,3 Н, ОCH2), 5.09 (с, 2 Н, 5-СН 2), 5.61 (с, 2 Н, 17 ОСН 2), 7.38-7.42 (м, 1 Н, NH), 7.56 (с, 1 Н, 14-Н),7.56-7.59 (м, 1 Н, 10-Н), 7.72-7.76 (м, 1 Н, 11-Н),7.97 (д, J=8.1 Гц, 1 Н, 9-Н), 8.12 (д, J=8.3 Гц, 1 Н,12-Н) МС вторичных ионов м/э 523 (M1) Пример 19. 7-Этил-17-этоксикарбонилоксикамптотецин-21-(2-диметиламино)этиламид(соединение 19). За исключением использования этилхлоркарбоната, реакцию и последующую обработку проводят способом, описанным в примере 18, с получением 153 мг (66%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов. Т. пл. 95-98 С (разложение) ИК (КВr) 3365, 1740, 1645, 1595, 1505,1455, 1255 см-1 1 Н-ЯМР (400 МГц, СDСl3)1.06 (т, J=7.3 Гц, 3 Н, 18-СН 3), 1.29 (т, J=7.1 Гц, 3 Н,ОCH2 СН 3), 1.35 (т, J=7.7 Гц, 3 Н, 7-СН 2 СН 3),2.20-2.52 (м, 4 Н, СН 2N(СН 3)2 и 19-СН 2), 2.25 (с,6 Н, N(СН 3)2), 3.06-3.16 (м, 2 Н, 7-СН 2 СН 3), 3.323.53 (м, 2 Н, CONHCH2), 4.21 (KB, J=7.1 Гц, 2 Н,ОСН 2 СН 3), 5.09 (с, 2 Н, 5-СН 2), 5.60 (с, 2 Н, 17 ОСН 2), 7.38-7.42 (м, 1H, NH), 7.56-7.60 (м, 1H,10-H), 7.57 (с, 1H, 14-H), 7.72-7.76 (м, 1H, 11-H),7.98 (д, J=8.1 Гц, 1H, 9-Н), 8.13 (д, J=7.8 Гц, 1H,12-Н) МС вторичных ионов м/э 535 (M1) Пример 20. 7-Этил-17-н-пропоксикарбонилоксикамптотецин-21-(2-диметиламино)этиламид (соединение 20). За исключением использования нпропилхлоркарбоната, реакцию и последующую обработку проводят способом, описанным в примере 18, с получением 241 мг (100%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов. Т. пл. 87-91 С (разложение) ИК (КВr) 3365, 1730, 1650, 1595, 1510,1455, 1260 см-1 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3)0.94 (т, J=7.3 Гц, 3 Н, СН 2 СН 2 СН 3), 1.07 (т, J=7.3 Гц, 3 Н, 18 СН 3), 1.35 (т, J=7.7 Гц, 3 Н, 7-СН 2 СН 3), 1.63-1.72CONHCH2), 4.11 (т, J=6.8 Гц, 2 Н, ОСН 2), 5.09 (с,2 Н, 5-СН 2), 5.59 (с, 2 Н, 17-ОСН 2), 7.33-7.36 (м,1H, NH), 7.56 (с, 1H, 14-H), 7.56-7.60 (м, 1H, 10H), 7.72-7.76 (м, 1H, 11-H), 7.99 (д, J=7.8 Гц, 1H,9-Н), 8.13 (д. J=7.8 Гц, 1H, 12-Н) МС вторичных ионов м/э 551 (M1) Пример 21. 17-н-Бутоксикарбонилокси-7 этилкамптотецин-21-(2-диметиламино)этиламид(соединение 21). За исключением использования нбутилхлоркарбоната, реакцию и последующую обработку проводят способом, описанным в примере 18, с получением 261 мг (100%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов. Т. пл. 83-86 С (разложение) ИК (КВr) 3370, 1740, 1645, 1595, 1510,1455, 1255 см-1 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3)0.91 (т, J=7.3 Гц, 3 Н, ОСН 2 СН 2 СН 2 СН 3), 1.06 (т, J=7.2 Гц, 3 Н,18-СН 3), 1.36 (т, J=7.7 Гц, 3 Н, 7-СН 2 СН 3), 1.371.43 (м, 2 Н, ОСН 2 СН 2 СН 2 СН 3), 1.59-1.67 (м, 2 Н,ОСН 2 СН 2 СН 2 СН 3), 2.21-2.51 (м, 4 Н, CH2N(CH3)2 и 19-СН 2), 2.26 (с, 6 Н, N(СН 3)2), 3.07-3.17 (м,2 Н, 7-СН 2 СН 3), 3.32-3.51 (м, 2 Н, CONHCH2),4.15 (т, J=6.8 Гц, 2 Н, ОСН 2), 5.10 (с, 2 Н, 5-СН 2),5.60 (с, 2 Н, 17-ОСН 2), 7.35-7.39 (м, 1 Н, NH), 7.57(м. 1 Н, 11-Н), 7.99 (д, J=7.8 Гц, 1 Н, 9-Н), 8.14 (д,J=7.6 Гц, 1 Н, 12-Н) МС вторичных ионов м/э 565 (M1) Пример 22. 7-Этил-10-метил-17-метоксикарбонилоксикамптотецин-21-(2-диметиламино) этиламид (соединение 22). За исключением использования 7-этил-17 гидрокси-10-метилкамптотецин-21-(2-диметиламино)этиламида и метилхлоркарбоната, реакцию и последующую обработку проводят способом, описанным в примере 18, с получением 272 мг (100%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов. Т. пл. 150-153 С (разложение) ИК (КВr) 3365, 1745, 1650, 1600, 1510,1440, 1265 см-1 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3)1.06 (т, J=7.3 Гц, 3 Н, 18-СН 3), 1.35 (т, J=7.7 Гц, 3 Н, 7 СН 2 СН 3), 2.28-2.50 (м, 4 Н, СН 2N(СН 3)2 и 19 СН 2), 2.25 (с, 6 Н, N(СН 3)2), 2.58 (с, 3 Н, АrСН 3),3.03-3.13 (м, 2 Н, 7-СН 2 СН 3), 3.31-3.51 (м, 2 Н,CONHCH2), 3.78 (с, 3 Н, ОСН 3), 5.09 (с, 2 Н, 5 СН 2), 5.60 (с, 2 Н, 17-ОСН 2), 7.32 (шс, 1 Н, NH),7.52 (с, 1 Н, 14-Н), 7.57 (дд, J=1.7, 8.8 Гц, 1 Н, 11 Н), 7.72 (с, 1 Н, 9-Н), 8.02 (д, J=8.8 Гц, 1 Н, 12-Н) МС вторичных ионов м/э 537 (M1) Пример 23. 7-Этил-11-фтор-17-метоксикарбонилоксикамптотецин-21-(2-диметиламино) этиламид (соединение 23). За исключением использования 7-этил-11 фтор-17-гидрокси-10-метилкамптотецин-21-(2 диметиламино)этиламида и метилхлоркарбоната, реакцию и последующую обработку прово 002211 14 дят способом, описанным в примере 18, с получением 74 мг (17%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов. Т. пл. 150-154 С (разложение) ИК (КВr) 3360, 1735, 1650, 1600, 1510,1450, 1265 см-1 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3)1.07 (т, J=7.3 Гц, 3 Н, 18-СН 3), 1.37 (т, J=7.7 Гц, 3 Н, 7 СН 2 СН 3), 2.17-2.32 (м, 2 Н, СН 2N(СН 3)2), 2.412.48 (м, 2 Н, 19-СН 2), 2.20 (с, 6 Н, N(СН 3)2), 3.103.20 (м, 2 Н, 7-СН 2 СН 3), 3.30-3.48 (м, 2 Н,CONHCH2), 3.79 (с, 3 Н, ОСН 3), 5.13 (с, 2 Н, 5 СН 2), 5.58 (д, J=11.2 Гц, 1 Н, 17-ОСН 2), 5.62 (д,J=11.2 Гц, 1 Н, 17-ОСН 2), 7.26-7.29 (м, 1 Н, 10-Н),7.37-7.41 (м, 1 Н, NH), 7.56 (с, 1 Н, 14-Н), 7.757.78 (м, 1 Н, 12-Н), 8.01-8.05 (м, 1 Н, 9-Н) МС вторичных ионов м/э 541 (M1) Пример 24. Получение гидрохлорида. Соответствующее производное камптотецин-21-(2-диметиламино)этиламида(1,05 экв.) и растворяют, при необходимости,далее с помощью добавления очищенной воды. Раствор фильтруют с помощью MILLEX-GV(0,22 мм фильтр) и фильтрат лиофилизируют с получением желаемого гидрохлорида. Растворимость каждого полученного гидрохлорида в очищенной воде показана в табл. 1. Таблица 1 Растворимость каждого гидрохлорида в очищенной воде СоединениеСоединение 1 Соединение 2 Соединение 3 Соединение 4 Соединение 5 Соединение 6 Соединение 7 Соединение 8 Соединение 9 Соединение 10 Пример 25. Противоопухолевая активность. Методика эксперимента. 5105 клеток лейкемии мыши L1210 пересаживают внутрибрюшинно группе из шести женских особей мышей CDF1 (возраст 7 недель,вес тела 17-19 г). Тестируемое соединение вводят внутрибрюшинно на 1, 5 и 9 дни и наблюдают его действие на продолжительность жизни мыши. Если тестируемое соединение вводят в виде кислотно-аддитивной соли, его растворяют в очищенной воде. Общее количество введенного соединения составляет 1,56-400 мг/кг. Противоопухолевую активность выражают с помощью показателя (Т/С%), в котором соотношение средней продолжительности жизни (в днях) группы животных, которым вводили лекарственное средство (Т), и средней продолжительности жизни (в днях) группы животных, кото 15 рым не вводили лекарственное средство (С),умножают на 100. Если продолжительность жизни равна или превышает 125%, лекарственное средство считается эффективным, и терапевтический индекс рассчитывают с помощью определения наименьшей эффективной дозы и максимальной переносимой дозы. Результаты эксперимента. Результаты исследования противоопухолевой активности соединений, полученных в указанных выше примерах, представлены в табл. 26 ниже. Как показано в каждой таблице, новые производные камптотецина данного изобретения демонстрируют превосходную активность по сравнению с натриевой солью 7 этилкамптотецина, которую используют в качестве ссылочного соединения. Таблица 2 Противоопухолевая активность СоединениеСоединение 1 Соединение 3 Ссылочное соединение Таблица 3 Противоопухолевая активность СоединениеСоединение 5 Соединение 7 Соединение 8 Соединение 9 Ссылочное соединение Таблица 4 Противоопухолевая активность СоединениеСоединение 4 Таблица 5 Противоопухолевая активность Общая доза, мг/кг 3,13 6,25 12,5 25 50 100 Соединение 11 105 132 142 142 150 192 Соединение 18 139 150 132 139 218 597 16 Таблица 6 Противоопухолевая активность Общая доза, мг/кг 3,13 6,25 12,5 25 50 100 Соединение 19 126 129 126 129 190 388 Тестирование на стабильность новых растворимых в воде производных камптотецина в воде. 1) Получение калибровочной кривой 1,05 мг соединения 1 и 1,10 мг соединения А (примечание) отмеряют, растворяют в ацетонитриле (10 мл) с получением стандартного раствора. 20 мкл стандартного раствора тестируют с помощью ВЭЖХ (условия методики 1). Площадь пика соединения 1 и соединения А (примечание), которые получают при хроматографии стандартного раствора, измеряют с помощью автоматического интеграционного метода,и полученные площади наносят на график в зависимости от количества соединения 1 и соединения А (2,1 мкг и 2,2 мкг) через 20 мкл с получением калибровочной кривой. (Примечание) Соединение А. 7-Этил-17-ацетоксикамптотецин-21-(2-диметиламино)этиламид гидрохлорид Калибровочная кривая: Соединение 1 Y=9,2910-5X Соединение А Y=7,4510-5X[Метод ВЭЖХ, условия методики 1] Колонка: Inertsil ODS-3 (5-250), 40 Подвижная фаза: 0.01 М дигидрофосфат калия ацетонитрил (3:1) Скорость потока: 1.0 мл/мин Определение: УФ абсорбциометр (254 нм) 2) Стабильность соединения 1 и соединения А при различных рН Около 1 мг (х 3) соединения 1 отмеряют,растворяют с помощью фосфатного буфера (10 мл) с рН 10,0, 7,0 или 5,4, перемешивают при комнатной температуре (около 26 С) с получением тестируемого раствора. Для каждых 20 мкл тестируемого раствора в момент растворения, через 3 ч и через 24 ч проводят тестирование с помощью ВЭЖХ (условия методики 1). Количества соединения 1 определяют из полученной площади. Измеряют количества соединения А при различных рН. Количества (мкг/мл) соединения 1 и соединения А во время растворения, через 3 ч и через 24 ч при различных рН показаны в табл. 7. во время растворения через 3 ч через 24 ч Соединение А во время растворения через 3 ч через 24 ч 18 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Производные камптотецина общей формулы (1) 3) Результаты Соединение 1 стабильно присутствует при комнатной температуре в водных растворах с рН 7,0 и 5,4. Даже через 24 ч в водном растворе с рН 10,0 остается 89% данного соединения. Наоборот, 84% соединения А гидролизуется в водном растворе с рН 10,0 через 24 ч. Эти результаты демонстрируют, что производное 17-карбамидного эфира превосходит производное 17-эфира по стабильности в щелочном водном растворе. где R1 является атомом водорода или алкильной группой с 1-6 атомами углерода,R2 означает одинаковые или различные присутствующие в количестве от 0 до 4 алкильные группы с 1-6 атомами углерода, атом галогена, алкоксильную или гидроксильную группу,R3 является низшей алкиламино, динизшей алкиламино, ариламино, циклической амино или низшей алкоксильной группами, и их соли.