Соединения, композиции и способы их применения для коррекции уровня мочевой кислоты

СОЕДИНЕНИЯ, КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ УРОВНЯ МОЧЕВОЙ КИСЛОТЫ Изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям, полезным для регулирования уровня мочевой кислоты в крови, фармацевтическим композициям, содержащим их, а также способам их изготовления и применения. Соединения используются для лечения или предотвращения нарушений, связанных с не соответствующим норме уровнем мочевой кислоты в организме. При этом соединения имеют структуру, представленную ниже, заместители в которой раскрыты в формуле изобретения Предпосылки создания изобретения Отклонения в уровне содержания мочевой кислоты связаны с несколькими заболеваниями, включая, помимо прочего, подагру, подагрический артрит, воспалительный артрит, заболевания почек, почечнокаменную болезнь (камни в почках), воспаление суставов, отложение кристаллов уратов в суставах, мочекаменную болезнь (образование камней в мочевыводящих путях), отложение кристаллов уратов в почечной паренхиме, синдром Леша-Найхана и синдром Келли-Сигмиллера. Сущность изобретения В настоящем изобретении раскрывается соединение, имеющее формулу (I) или его фармацевтически приемлемая соль,где W представляет собой О или S;Rd1 представляет собой от 0 до 4 заместителей, независимо выбранных из C1-6 алкила, С 3-7 циклоалкила, гало и CN;Rx и Rx' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют неароматическое 3-7 звенное кольцо; В 3 представляет собой OB1, NB22, или аминокислотный остаток или его C1-6 алкильный эфир, связанный через атом азота аминогруппы; В 1 представляет собой Н, C1-6 алкил или фармацевтически приемлемый катион; и каждый В 2 представляет собой независимо Н или С 1-6 алкил.В некоторых осуществлениях W является S. В некоторых осуществлениях W является О. В некоторых осуществлениях В 3 представляет собой ОВ 1. В некоторых осуществлениях В 1 представляет собой катион щелочного металла или катион щелочно-земельного металла. В некоторых осуществлениях В 3 представляет собой NB22. В некоторых осуществлениях В 3 представляет собой аминокислотный остаток или его C1-6 алкильный эфир, связанный через атом азота аминогруппы. В некоторых осуществлениях Rx и Rx' представляет собой независимо Н, F, CF3 или метил. В некоторых осуществлениях Rx является F и Rx' является F. В некоторых осуществлениях R1 является Br. В определенных осуществлениях раскрывается соединение, имеющее формулу или его фармацевтически приемлемая соль,где W является О или S;R1 представляет собой Н, F, Cl, Br, I, -CH2F, -CF2H, -CF3 или СН 3,Rd представляет собой Н, С 1-6 алкил, С 3-7 циклоалкенил, гало или CN,Rd1 представляет собой от 0 до 4 заместителей, независимо выбранных из C1-6 алкила, С 3-7 циклоалкила, гало и CN;Rx является F, Cl, Br, I или C1-С 3 фторалкилом,Rx' представляет собой независимо Н, F, CF3 или метил, и В 3 представляет собой OB1, NB22 или аминокислотный остаток или его C1-6 алкильный эфир, связанный через атом азота аминогруппы,В 1 представляет собой Н, С 1-6 алкал или фармацевтически приемлемый катион, и каждый В 2 представляет собой независимо Н или C1-6 алкил. В некоторых осуществлениях W является S. В некоторых осуществлениях W является О. В некоторых осуществлениях В 3 является ОВ 1. В некоторых осуществлениях В 1 представляет собой катион щелочного металла или катион щелочно-земельного металла. В некоторых осуществлениях В 3 являетсяNB22. В некоторых осуществлениях В 3 представляет собой аминокислотный остаток или его эфир С 1-6 алкила, связанный через атом азота аминогруппы. В некоторых осуществлениях Rx' представляет собой Н, F, метил или CF3. В некоторых осуществлениях Rx является F и Rx' является F. В некоторых осуществлениях R1 является Br. В определенных осуществлениях раскрывается соединение, имеющее структуру или его фармацевтически приемлемая соль,где W представляет собой О или S;Rd1 представляет собой от 0 до 4 заместителей, независимо выбранных из C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил,гало и CN;Rx и Rx' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют неароматическое 3-7 звенное кольцо; В 3 представляет собой OB1, NB22 или аминокислотный остаток или его С 1-6 алкильный эфир, связанный через атом азота аминогруппы; В 1 представляет собой Н, C1-6 алкил или фармацевтически приемлемый катион; и каждый В 2 представляет собой независимо Н или С 1-6 алкил. В некоторых вариантах W является S. В других вариантах W является О. В слудующих варинатах В 3 представляет собой ОВ 1; или В 1 представляет собой катион щелочного металла или катион щелочноземельного металла; или В 3 представляет собой NB22; В 3 представляет собой аминокислотный остаток или его C1-6 алкильный эфир, связанный через атом азота аминогруппы; или Rx и Rx' представляет собой независимо Н, F, CF3 или метил; или Rx является метилом и Rx' является метилом. В данной заявке раскрывается ингибирование переносчика URAT-1, включающий воздействие на переносчик URAT-1 соединением, раскрываемым в данной заявке, или его фармацевтически приемлемой солью. В данной заявке раскрывается в определенных осуществлениях метод снижения уровня мочевой кислоты в одной или более тканях или органах больного, нуждающегося в понижении уровня мочевой кислоты, в том числе введение больному снижающего уровень мочевой кислоты количества соединения,раскрываемого в данной заявке, или его метаболита, фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, эфира, таутомера или пролекарства. В некоторых осуществлениях больной, нуждающийся в понижении уровня мочевой кислоты, страдает нарушениями, характеризуемыми содержанием мочевой кислоты выше нормы в одной или более тканях или органах. Нарушение может характеризоваться повышенным производством мочевой кислоты, пониженным выделением мочевой кислоты, распадом (лизисом) опухоли, нарушениями крови или их комбинацией. При этом заболевания крови включают полицитемию или миелоидную метаплазию. В некоторых осуществлениях больной, нуждающийся в понижении уровня мочевой кислоты, страдает от подагры, рецидивирующих приступов подагры, подагрического артрита и гиперурикемии. В некоторых осуществлениях под тканью или органом подразумевается кровь. В некоторых осуществлениях уровень мочевой кислоты в крови понижен по меньшей мере приблизительно на 1 мг/дл. В некоторых осуществлениях уровень мочевой кислоты в крови понижен по меньшей мере на 2 мг/дл. В некоторых осуществлениях содержание мочевой кислоты понижено по меньшей мере на 10% в одной или более тканях или органах больного. В некоторых осуществлениях содержание мочевой кислоты понижено по меньшей мере на 25% в одной или более тканях или органах больного. В некоторых осуществлениях содержание мочевой кислоты понижено по меньшей мере на 50% в одной или более тканях или органах больного. В некоторых осуществлениях, под состоянием подразумевается подагра. В некоторых осуществлениях под состоянием подразумевается воспаление суставов. В некоторых осуществлениях воспаление суставов вызвано отложениями в них кристаллов мочевой кислоты. В некоторых осуществлениях отложения кристаллов мочевой кислоты находятся в суставной жидкости (синовиальной жидкости) или суставной выстилке (синовиальной выстилке). При этом возможно введение агента, эффективного для лечения состояния. При этом агент эффективно сокращает содержание мочевой кислоты в тканях. В некоторых случаях агент представляет собой нестероидные противовоспалительные препараты (NSAIDs), колхицин, кортикостероид, адренокортикотропный гормон (АСТН), пробенецид, сульфинпиразон или аллопуринол. В данной заявке раскрывается в определенных осуществлениях метод лечения или предотвращения гиперурикемии у больного, включая введение больному эффективного количества соединения, раскрываемого в данной заявке, или фармацевтически приемлемой соли. В данной заявке раскрывается в определенных осуществлениях метод предотвращения состояния, характеризуемого ненормальным содержанием в тканях мочевой кислоты, у больного с повышенным риском развития такого состояния, включая введение больному эффективного количества соединения, раскрываемого в данной заявке, или его метаболита, фармацевтически приемлемой соли,сольвата, полиморфа, эфира, таутомера или пролекарства. В некоторых осуществлениях состояние вы-2 023500 брано из подагры и гиперурикемии. В данной заявке раскрывается в определенных осуществлениях фармацевтическая композиция,включающая соединение, раскрываемое в данной заявке, или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Дополнительно возможно содержание агента, выбранного из группы, состоящей из нестероидных противовоспалительных средств(NSAID), ибупрофена, напроксена, колхицина, пробенецида и сульфинпиразона. В отдельных осуществлениях предоставляется соединение, имеющее следующую структуру: или его фармацевтически приемлемая соль,где W является О или S;Rd1 представляет собой от 0 до 4 заместителей, независимо выбранных из С 1-6 алкила, С 3-7 циклоалкила, гало и CN;Rx и Rx' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют неароматическое 3-7 звенное кольцо; В 3 представляет собой OB1, NB22 или аминокислотный остаток или его C1-6 алкильный эфир, связанный через атом азота аминогруппы; В 1 представляет собой Н, C1-6 алкил или фармацевтически приемлемый катион, и каждый В 2 представляет собой независимо Н или C1-6 алкил. В некоторых особых осуществлениях предоставляется соединение, имеющее следующую структуру: или его фармацевтически приемлемая соль,где W является О или S;Rd1 представляет собой от 0 до 4 заместителей, независимо выбранных из С 1-6 алкила, С 3-7 циклоалкила, гало и CN;Rx' представляет собой независимо Н, F, CF3 или метил; и В 3 представляет собой OB1, NB22, или аминокислотный остаток или его C1-6 алкильный эфир, связанный через атом азота аминогруппы; В 1 представляет собой Н, C1-6 алкил или фармацевтически приемлемый катион; и каждый В 2 представляет собой независимо Н или С 1-6 алкил. Другой аспект изобретения предоставляет метод снижения содержания мочевой кислоты в одной или более тканях или органах больного, нуждающегося в понижении уровня мочевой кислоты, включая введение больному снижающего содержание мочевой кислоты количества соединения, раскрываемого в данной заявке, или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых осуществлениях у больного наблюдается нарушение, характеризуемое содержанием мочевой кислоты выше нормы в одной или более тканях или органах. В дальнейших или дополнительных осуществлениях нарушение характеризуется избыточным производством мочевой кислоты, низким выведением мочевой кислоты. В дальнейших или дополнительных осуществлениях больной, нуждающийся в понижении содержания мочевой кислоты в сыворотке крови,страдает от подагры, рецидивирующих приступов подагры, подагрического артрита или гиперурикемии. В дальнейших или дополнительных осуществлениях содержание мочевой кислоты понижается по меньшей мере на 1% в одной или более тканях или органах больного. В дальнейших или дополнительных осуществлениях содержание мочевой кислоты понижается по меньшей мере на 2% в одной или более тканях или органах больного. В дальнейших или дополнительных осуществлениях содержание мочевой кислоты понижается по меньшей мере на 5% в одной или более тканях или органах больного. В даль-3 023500 нейших или дополнительных осуществлениях содержание мочевой кислоты понижается по меньшей мере на 10% в одной или более тканях или органах больного. В дальнейших или дополнительных осуществлениях содержание мочевой кислоты понижается по меньшей мере на 12% в одной или более тканях или органах больного. В дальнейших или дополнительных осуществлениях содержание мочевой кислоты понижается по меньшей мере на 15% в одной или более тканях или органах больного. В дальнейших или дополнительных осуществлениях содержание мочевой кислоты понижается по меньшей мере на 20% в одной или более тканях или органах больного. В дальнейших или дополнительных осуществлениях содержание мочевой кислоты понижается по меньшей мере на 25% в одной или более тканях или органах больного. В дальнейших или дополнительных осуществлениях содержание мочевой кислоты понижается по меньшей мере на 30% в одной или более тканях или органах больного. В дальнейших или дополнительных осуществлениях содержание мочевой кислоты понижается по меньшей мере на 40% в одной или более тканях или органах больного. В дальнейших или дополнительных осуществлениях содержание мочевой кислоты понижается по меньшей мере на 50% в одной или более тканях или органах больного. В дальнейших или дополнительных осуществлениях содержание мочевой кислоты понижается по меньшей мере на 60% в одной или более тканях или органах больного. В дальнейших или дополнительных осуществлениях, содержание мочевой кислоты понижается по меньшей мере на 70% в одной или более тканях или органах больного. В дальнейших или дополнительных осуществлениях содержание мочевой кислоты понижается по меньшей мере на 75% в одной или более тканях или органах больного. В дальнейших или дополнительных осуществлениях под тканью или органом подразумевается кровь. В дальнейших или дополнительных осуществлениях уровень мочевой кислоты в крови повышен по меньшей мере на 0,5 мг/дл. В дальнейших или дополнительных осуществлениях уровень мочевой кислоты в крови повышен по меньшей мере на 1 мг/дл. В дальнейших или дополнительных осуществлениях уровень мочевой кислоты в крови повышен по меньшей мере на 2 мг/дл. Другой аспект изобретения предоставляет метод лечения или предотвращения гиперурикемии у больного, включая введение больному эффективного количества соединения, раскрываемого в данной заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное количество эффективно понижает уровень мочевой кислоты. Другой аспект изобретения предоставляет метод лечения подагры, рецидивирующих приступов подагры, подагрического артрита или гиперурикемии, включая введение больному эффективного количества соединения, раскрываемого в данной заявке, или его фармацевтически приемлемой соли. Другой аспект изобретения предоставляет метод лечения подагры у больного, включая введение больному эффективного количества соединения, раскрываемого в данной заявке, или его фармацевтически приемлемой соли. Другие аспекты изобретения предоставляют фармацевтические композиции, помогающие снизить содержание мочевой кислоты, включая:i) количество соединения, раскрываемого в данной заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, достаточное для снижения содержания мочевой кислоты; иii) один или более фармацевтически приемлемых носителей. В данной заявке раскрывается в определенных осуществлениях соединение, имеющее такую структуру или его фармацевтически приемлемая соль,где W представляет собой О или S;Rd1 представляет собой от 0 до 4 заместителей, независимо выбранных из С 1-6 алкила, С 3-7 циклоалкила, гало и CN;Rx и Rx' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют неароматическое 3-7 звенное кольцо; В 3 представляет собой OB1, NB22 или аминокислотный остаток или его C1-6 алкильный эфир, связанный через атом азота аминогруппы; В 1 представляет собой Н, C1-6 алкил или фармацевтически приемлемый катион; и каждый В 2 представляет собой независимо Н или С 1-6 алкил. В данной заявке раскрывается в определенных осуществлениях метод лечения подагры, включая введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, раскрываемого в данной заявке. В данной заявке раскрывается в определенных осуществлениях метод лечения гиперурикемии у пациента, включая введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, раскрываемого в данной заявке. В данной заявке раскрывается в определенных осуществлениях фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения,раскрываемого в данной заявке, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества В некоторых осуществлениях терапевтически эффективное количество соединения - это количество, терапевтически эффективное для лечения подагры. Фармацевтически приемлемые соли любого соединения, описанного здесь, включают соли бензатина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглюмина, прокаина, алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия, цинка, бенетамина, клемизоля, диэтилиунина, пиперазина, трометамина, бария и висмута. В некоторых осуществлениях В 1 любого соединения, описанного здесь, является катионом бензатина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглюмина, прокаина, алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия, цинка, бенетамина, клемизоля, диэтилиунина, пиперазина, трометамина, бария или висмута. Подробное описание изобретения Особенности изобретения описаны ниже. Для лучшего понимания особенностей и преимуществ настоящего изобретения приводится отсылка к нижеследующему подробному описанию с иллюстративными примерами осуществлений изобретения, в которых применены принципы изобретения. Здесь описаны предпочтительные способы осуществления настоящего изобретения, однако их следует принимать только как иллюстративные примеры. На практике изобретение может быть осуществлено и другими способами. Следует понимать, что нижеследующие пункты формулы изобретения определяют область изобретения, и что здесь охвачены методы и структуры в пределах области этих пунктов,а также их эквиваленты. Названия разделов использованы исключительно с целью упорядочить изложение материала, и ни в коей мере не ограничивают объект изобретения. Все документы или части документов, цитируемых в данном приложении, включая, помимо прочего, патенты, заявки на патенты, статьи, книги, руководства и научные труды, прямо включены посредством ссылки для целей, заявленных здесь. Методы: отклонения в содержании мочевой кислоты. Настоящее изобретение также предоставляет методы, помогающие при заболеваниях, или заболеваниях, связанных с не соответствующим норме содержанием мочевой кислоты. Метод включает введение эффективного количества композиции, описанной здесь, больному с отклоняющимся от нормы уровнем мочевой кислоты так, чтобы вернуть содержание мочевой кислоты к приемлемому или нормальному уровню. Настоящее изобретение также предоставляет методы, помогающие снизить содержание мочевой кислоты в одной или более тканях или органах больного, нуждающегося в понижении уровня мочевой кислоты, включая введение больному описанного здесь соединения в количестве, позволяющем снизить уровень мочевой кислоты. Настоящее изобретение также предоставляет методы, помогающие сократить выработку мочевой кислоты, увеличенное выделение мочевой кислоты, или и то, и другое, у больного, включая введение больному эффективного количества композиции, описанной здесь. Настоящее изобретение также предоставляет методы, полезные для лечения или предотвращения гиперурикемии у больного, включая введение больному эффективного количества композиции, описанной здесь. Настоящее изобретение также предоставляет методы, помогающие при лечении больного, страдающего от состояния, характеризуемого не соответствующим норме уровнем мочевой кислоты в тканях или органах, включая введение больному эффективного количества композиции, описанной здесь. Настоящее изобретение также предоставляет методы, помогающие при лечении больного, страдающего подагрой, рецидивирующими приступами подагры, подагрическим артритом, гиперурикемией, гипертонией, сердечно-сосудистыми заболеваниями, ишемической болезнью сердца, синдромом Леша-Найхана,синдромом Келли-Сигмиллера, заболеваниями почек, камнями в почках, почечной недостаточностью,воспалением суставов, артритом, мочекаменной болезнью, свинцовым отравлением, гиперпаратиреозом,псориазом или саркоидозом, включая введение больному эффективного количества композиции, описанной здесь. Настоящее изобретение также предоставляет методы, помогающие предотвратить состояние, характеризуемое ненормальным уровнем мочевой кислоты в тканях у больного с повышенным риском развития состояния, включая введение больному эффективного количества композиции, описанной здесь. Настоящее изобретение также предоставляет методы, помогающие при лечении подагры, рецидивирующих приступов подагры, подагрического артрита, гиперурикемии, гипертонии, сердечнососудистых заболеваний, ишемической болезни сердца, синдрома Леша-Найхана, синдрома КеллиСигмиллера, заболеваний почек, камней в почках, почечной недостаточности, воспаления суставов, артрита, мочекаменной болезни, свинцового отравления, гиперпаратиреоза, псориаза или саркоидоза у больного,включая введение больному эффективного количества композиции, описанной здесь. Настоящее изобретение также предоставляет методы, помогающие при лечении подагры у больного, включая введение больному эффективного количества композиции, описанной здесь. Настоящее изобретение также предоставляет методы, помогающие предотвратить образование или уменьшить размер тофуса/тофусов у больного, включая введение больному эффективного количества композиции, описанной здесь. Некоторые химические термины. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют то же значение, какое обычно понимается специалистами в научной области, к которой принадлежит данное изобретение. В случае если существует множество определений какого-либо термина, то преимущество имеет определение, данное в этом разделе. Если дается ссылка на URL или другой подобный идентификатор или адрес, следует понимать, что такие веб-адреса могут изменяться, а предоставленная на них информация может появляться и исчезать, однако аналогичную ей информацию всегда можно найти в Интернете или других доступных ресурсах. Ссылка на такие источники является, прежде всего, свидетельством доступности и распространения среди общественности такой информации. Также следует иметь в виду, что приведенные ниже общее и подробное описания изобретения составлены исключительно с целью дать пояснение и примеры, и ни в коей мере не ограничивают заявленный предмет изобретения. Слово "или" следует понимать как "и/или", если не указано иное. Кроме того,использование слова "включая" (в том числе), равно как и других его форм "включают", "включает" и"включенные" не является ограничивающим. Определения стандартных химических терминов можно найти в литературе, на которую приводятся ссылки, в том числе Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4 ED." Vols. A (2000)and В (2001), Plenum Press, New York. Если не обозначено иное, для осуществления изобретения использованы общепринятые методы масс-спектроскопии, ЯМР, ВЭЖХ, спектроскопии в видимой и инфракрасной области и фармакологии. Если группа заместителей описывается общепринятой химической формулой, записанной слева направо, то она в равной степени охватывает и химически идентичные заместители, образующиеся при записи их структуры справа налево. Как один из примеров, можно назвать-СН 2 О- и его эквивалент -ОСН 2-. Если не указано иное, используемые общие химические термины, такие как, помимо прочего, "алкил", "амин", "арил", считаются эквивалентными своим необязательно замещенным формам. Так, понятие "алкил" в данном документе включает необязательно замещенный алкил. В некоторых осуществлениях соединения, представленные здесь, обладают одним или более стереоцентрами. В некоторых осуществлениях каждый центр существует в R- или S-конфигурации или в их комбинации. В некоторых осуществлениях представленные здесь соединения имеют одну или более двойных связей. В некоторых осуществлениях каждая двойная связь существует в Е (транс) или Z (цис) конфигурации или в их комбинации. Если упоминается один определенный стереоизомер, региоизомер,диастереомер, энантиомер или эпимер, под ним подразумеваются все возможные стереоизомеры, региоизомеры, диастереомеры, энантиомеры или эпимеры и их смеси. Таким образом, представленные здесь соединения включают все отдельные конфигурационные стереоизомерические, региоизомерические,диастереомерические, энантиомерные и эпимерные формы, а также их соответствующие смеси. Техники,используемые для инвертирования или сохранения без изменений того или иного стереоцентра, а также для разделения смесей можно найти, например, у Furniss et al. (eds.), VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OFPRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5sup.TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991,809-816; и у Heller, Acc. Chem. Res. 1990, 23, 128. Термины "часть молекулы", "химическая часть","группа" и "химическая группа" в данном документе относятся к специфическому сегменту или функциональной группе молекулы. Химические части часто представляют собой распознаваемые химические структурные элементы, вдавленные или присоединенные к молекуле. Термин "реактант" в данном документе относится к нуклеофильным или электрофильным реагентам, используемым для создания ковалентных связей. Термин "связь" или "одинарная связь" относится к химической связи между двумя атомами или двумя частями молекул, когда атомы, соединенные связью, являются частью более сложной структуры. Термин "опциональный" или "необязательно" означает, что описываемое далее явление или событие может произойти, а может и нет, и что описание включает как примеры, в которых это явление или событие произошли, так и те, в которых они не произошли. Например, "необязательно замещенный алкил" означает и "алкил", и " замещенный алкил". "Необязательно замещенная группа" обозначает не замещенную (напр., -СН 2 СН 3), полностью замещенную (напр., -CF2CF3), монозамещенную (напр.,-CH2CH2F) или замещенную на любом уровне между полностью замещенной и монозамещенной группу(напр., -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2 и т.д.). Если любая группа содержит один или более заместителей, подразумевается, что такие группы не представляют каких-либо заместителей или схем замещения (напр., замещенный алкил включает необязательно замещенные циклоалкильные группы, которые, в свою очередь, определяются как группы, включающие необязательно замещенные алкильные группы, потенциально ad infinitum (до бесконечности, который были бы пространственно неосуществимы и/или нецелесообразными с точки зрения их синтеза. Таким образом, все описанные здесь заместители, как правило, имеют максимальную молекулярную массу около 1000 Да, но чаще всего до 500 Да(за исключением примеров, в которых макромолекулярные заместители прямо названы, напр., полипептиды, полисахариды, полиэтиленгликоли, ДНК, РНК и т.п.). "Замещенные" группы могут быть необязательно замещены, например, на такие (помимо прочего) как алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, арил, алкилгетероарил, алкилциклоалкил, алкилциклоалкенил, алкилгетероциклил, алкиларил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил,-6 023500 гетероциклилалкил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероарилалкил, гетероалкилгетероциклил, гетероалкиларил, циклогетероалкилгетероалкил, циклоалкенилгетероалкил, гетероциклилгетероалкил, арилгетероалкил, гетероарилгетероалкил, гетероарилгетероалкил, гало, CN, NO2, NR2, OR, SR, C(O)R, CO2R,CONR2, SO3R, S(O)2R, S(O)2NR2 или им подобные, где каждый R - независимо алкил, алкенил, алкинил,гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, арил, гетероарил или им подобные, или где две R-группы на одном и том же атоме, вместе взятые, образуют 3-10-звенное гетероциклическое кольцо. В данном документе C1-Cx включают С 1-С 2, C1-С 3, , C1-Cx. Например, если группа обозначена как"С 1-С 4", то это указывает на наличие от одного до четырех атомов углерода в части молекулы, т.е. сюда включаются группы, содержащие 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода или 4 атома углерода, так же как и диапазоны C1-С 2 и С 1-С 3. Так, например, обозначение "С 1-С 4 алкил" говорит о наличии от одного до четырех атомов углерода в алкильной группе, т.е. алкильная группа выбрана из метила,этила, пропила, изопропила, n-бутилаизобутила, втор-бутила и t-бутила. Числовой диапазон, если таковой встречается, например "от 1 до 10", относится здесь к каждому числу указанного диапазона включительно, т.е. "от 1 до 10 атомов углерода" может обозначать 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода, 4 атома углерода, 5 атомов углерода, 6 атомов углерода, 7 атомов углерода, 8 атомов углерода,9 атомов углерода или 10 атомов углерода. Термин "низший" в сочетании с другими терминами, такими как алкил, алкенил или алкинил (т.е."низший алкил", "низший алкенил" или "низший алкинил"), относится к необязательно замещенному с прямой цепью или необязательно замещенному с разветвленной цепью насыщенному углеводородному монорадикалу, имеющему от одного до шести атомов углерода, предпочтительнее всего от одного до трех атомов углерода. Примеры включают, помимо прочего, метил, этил, n-пропил, изопропил, 2-метил 1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил,2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2 пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, n-бутил, изобутил, втор-бутил, tбутил, n-пентил, изопентил, неопентил, трет-амил и гексил. Термин "углеводород" в данном документе, сам по себе или в сочетании с другими терминами, относится к соединению или химической группе, содержащей только атомы углерода и водорода. Термины "гетероатом" или "гетеро" в данном документе, сами по себе или в сочетании с другими терминами, относится к атому, не являющемуся ни углеродом, ни водородом. Гетероатомы включают,помимо прочего, кислород, азот, серу, фосфорные, кремний, селен и олово, а также другие атомы. Если присутствуют два и более гетероатомов, то в некоторых осуществлениях все гетероатомы могут быть одинаковыми, а в других осуществлениях - гетероатомы разных химических элементов. Термин "алкил" в данном документе, сам по себе или в сочетании с другими терминами, относится к необязательно замещенному с прямой цепью, или необязательно замещенному с разветвленной цепью насыщенному углеводородному монорадикалу, имеющему от одного до десяти атомов углерода, предпочтительнее всего от одного до шести атомов углерода. Примеры включают, помимо прочего, метил,этил, n-пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2 метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2 пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил,n-бутил, изобутил, втор-бутил, t-бутил, n-пентил, изонемил, неопентил, трет-амил и гексил, а также более длинные алкильные группы, такие как гептил, октил и т.п. Упоминаемые здесь числовые обозначения диапазона, такие как "C1-С 6 алкил" или "C1-6 алкил", обозначают, что в некоторых осуществлениях алкильная группа состоит из 1 атома углерода; в других осуществлениях - из 2 атомов углерода; в некоторых осуществлениях - из 3 атомов углерода; в некоторых осуществлениях - из 4 атомов углерода; в некоторых осуществлениях - из 5 атомов углерода; в некоторых осуществлениях - из 6 атомов углерода. Данное определение охватывает также те употребления термина "алкил", где числовой диапазон не указан. В определенных примерах "алкильные" группы, описываемые здесь, включают линейные и разветвленные алкильные группы, насыщенные и ненасыщенные алкильные группы, а также циклические и ациклические алкильные группы. Термин "алкилен" в данном документе, сам по себе или в сочетании с другими терминами, относится к дирадикалу, образованному из монорадикала (определение которого дано выше) алкила. Примеры включают, помимо прочего, метилен (-СН 2-), этилен (-СН 2 СН 2-), пропилен (-СН 2 СН 2 СН 2-), изопропилен(-СН(СН 3)СН 2-) и т.п. Термин "алкенил" в данном документе, сам по себе или в сочетании с другими терминами, относится к необязательно замещенному с прямой цепью или необязательно замещенному с разветвленной цепью углеводородному монорадикалу, имеющему одну или более углерод-углерод двойных связей и содержащему от двух до десяти атомов углерода, предпочтительнее всего от двух до шести атомов углерода. Группа включает как цис-, так и транс-конформации двойной связи(ей), и подразумевается, что она охватывает оба изомера. Примеры включают, помимо прочего, этенил (-СН=СН 2), 1 пропенил (-СН 2 СН=СН 2), изопропенил [-С(СН 3)=СН 2], бутенил, 1,3-бутадиенил и т.п. Упоминаемые здесь числовые обозначения диапазона, такие как "С 2-С 6 алкенил" или "С 2-6 алкенил", обозначают, что в некоторых осуществлениях алкенильная группа состоит из 2 атомов углерода; в других осуществлениях -7 023500 из 3 атомов углерода; в некоторых осуществлениях - - из 4 атомов углерода; в некоторых осуществлениях - из 5 атомов углерода; в некоторых осуществлениях - из 6 атомов углерода. Настоящее определение также охватывает употребления термина "алкенил", в которых числовой диапазон не указан. Термин "алкенилен" в данном документе, сам по себе или в сочетании с другими терминами, относится к дирадикалу, образованному из монорадикала (определение которого дано выше) алкенила. Примеры включают, помимо прочего, этенилен (-СН=СН-), изомеры пропенилена (напр., -СН 2 СН=СН- и-С(СН 3)=СН-) и т.п. Термин "алкинил" в данном документе, сам по себе или в сочетании с другими терминами, относится к необязательно замещенному с прямой цепью, или необязательно замещенному с разветвленной цепью углеводородному монорадикалу, имеющему одну или более углерод-углерод тройных связей, содержащему от двух до десяти атомов углерода, предпочтительнее всего от двух до шести атомов углерода. Примеры включают, помимо прочего, этинил, 2-пропинил, 2-бутинил, 1,3-бутадиинил и т.п. Упоминаемые здесь числовые обозначения диапазона, такие как "С 2-С 6 алкинил" или "С 2-6 алкинил", обозначают, что в некоторых осуществлениях алкинильная группа состоит из 2 атомов углерода; в других осуществлениях - из 3 атомов углерода; в некоторых осуществлениях - из 4 атомов углерода; в некоторых осуществлениях - из 5 атомов углерода; в некоторых осуществлениях - из 6 атомов углерода. Данное определение охватывает также те употребления термина "алкинил", где числовой диапазон не указан. Термин "алкинилен" в данном документе, сам по себе или в сочетании с другими терминами, относится к дирадикалу, образованному из монорадикала (определение которого дано выше) алкинила. Примеры включают, помимо прочего, этинилен (-СС-), пропаргилен (-СН 2-СС-) и т.п. Термин "алифатик" в данном документе, сам по себе или в сочетании с другими терминами, относится к необязательно замещенному, с прямой или разветвленной цепью, нециклическому, насыщенному, частично ненасыщенному или полностью ненасыщенному неароматическому углеводороду. Таким образом, термин совокупно включает алкил-, алкенил- и алкинильные группы. Термины "гетероалкил", "гетероалкенил" и "гетероалкинил" в данном документе, сами по себе или в сочетании с другими терминами, относятся к необязательно замещенным алкил-, алкенил- и алкинильным структурам соответственно, как описано выше, в которых один или более атомов углерода скелетной цепи(или любые ассоциированные атомы водорода, если это возможно), каждый независимо замещены гетероатомом (т.е. атомом, отличным от углерода, таким как, помимо прочего, кислород, азот, сера, кремний, фосфор, олово или их сочетания), или гетероатомной группой, такой как, помимо прочего, -О-О-, -S-S-, -O-S-, -SO-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NH-, -Р(О)2-, -О-Р(О)2-, -Р(О)2-О-, -S(O)-, -S(O)2-, -SnH2- и т.п. Термины "галогеналкил", "галоалкенил" и "галоалкинил" в данном документе, сами по себе или в сочетании с другими терминами, относятся к необязательно замещенным алкил-, алкенил- и алкинильным группам, соответственно, согласно вышеприведенным определениям, в которых один или более атомов водорода замещены атомами фтора, хлора, брома или йода, или их сочетаниями. В некоторых осуществлениях два или более атома водорода замещены одинаковыми атомами галогенов (т.е. дифторметил). В других осуществлениях два или более атома водорода замещены атомами галогенов, отличными друг от друга (т.е. 1-хлор-1-фтор-1-йодэтил). Неполный перечень примеров галогеналкильных групп включает фторметил и бромэтил. Одним из примеров галоалкенильных групп является бромэтенил. Среди примеров галоалкинильных групп можно назвать хлорэтинил. Термин "пергало" в данном документе, сам по себе или в сочетании с другими терминами, относится к группам, в которых все атомы водорода замещены атомами фтора, хлора, брома, йода или их комбинациями. Таким образом, как неограничивающий пример, термин "пергалоалкил" относится к алкильной группе (как она определена здесь), в которой все атомы Н были замещены атомами фтора, хлора, брома,йода или их комбинациями. Среди примеров пергалоалкильных групп можно назвать бром, хлор, фторметил. Одним из примеров пергалоалкенильной группы является трихлорэтенил. Одним из примеров пергалоалкинильной группы является трибромпропинил. Термин "углеродная цепь" в данном документе,сам по себе или в сочетании с другими терминами, относится к любой алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил или гетероалкинильной группе, которая является линейной, циклической или и той, и другой. Если цепь является частью линкера, и этот линкер содержит одно или более колец, являющихся частью остова ядра, то для удобства подсчета длины цепи, в понятие цепь" включаются только те атомы углерода, которые образуют дно или верхушку данного кольца, но не то и другое одновременно, и если верхушка и дно кольца (колец) имеют неодинаковую длину, то для вычисления длины цепи следует брать более короткое расстояние. Если цепь содержит гетероатомы как часть остова, то эти атомы не учитываются при расчетах как часть длины углеродной цепи. Термины "цикл", "циклический", "кольцо" и "-звенное кольцо" в данном документе, сами по себе или в сочетании с другими терминами, относятся к любой ковалентно закрытой структуре, включая алициклические, гетероциклические, ароматические, гетероароматические и полициклические, с сочлененными или несочлененными кольцами системы. В некоторых осуществлениях кольца являются необязательно замещенными. В некоторых осуществлениях кольца образуют часть системы с сочлененными кольцами. Термин "-звенный" обозначает количество скелетных атомов, образующих кольцо. Таким образом, как пример, циклогексан, пиридин, пиран и пиримидин являются 6-звенными кольцами, а цикло-8 023500 пентан, пиррол, тетрагидрофуран и тиофен - 5-звенными кольцами. Термин "с сочлененными кольцами" в данном документе, сам по себе или в сочетании с другими терминами, относится к циклическим структурам, в которых два или более кольца имеют общие одну или более связей. Термин "циклоалкил" в данном документе, сам по себе или в сочетании с другими терминами, относится к необязательно замещенному, насыщенному, углеводородному монорадикальному кольцу, содержащему от 3 до 15 атомов углерода в кольце или от 3 до 10 атомов углерода в кольце. В некоторых осуществлениях, соединение включает дополнительные, вне пределов кольца атомы углерода в качестве заместителей (напр., метилциклопропил). Упоминаемые здесь числовые обозначения диапазона, такие как "С 3-С 6 циклоалкил" или "С 3-6 циклоалкил", обозначают, что: в некоторых осуществлениях циклоалкильная группа состоит из 3 атомов углерода (напр., циклопропил); в других осуществлениях - из 4 атомов углерода (напр., циклобутил); в некоторых осуществлениях - из 5 атомов углерода (напр., циклопентил); в некоторых осуществлениях - из 6 атомов углерода (напр., циклогептил). Данное определение охватывает также те употребления термина "циклоалкил", где числовой диапазон не указан. Кроме того,терминвключает также радикалы с сочлененными, с несочлененными кольцами, с мостиковой связью и с общим атомом (спирорадикалы). Циклоалкил с сочлененными кольцами содержит от 2 до 4 сочлененных колец, где кольцом прикрепления является циклоалкильное кольцо, а другие отдельные кольца алициклические, гетероциклические, ароматические, гетероароматические или любые их комбинации. Примеры включают, помимо прочего, циклопропил, циклопентил, циклогексил, декалинил и бицикло[2.2.1]гептил, а также адамантилкольцевые системы. В качестве иллюстрации можно привести несколько примеров (помимо прочего) частей молекул и т.п. Термин "циклоалкенил" в данном документе, сам по себе или в сочетании с другими терминами,относится к необязательно замещенному углеводородному неароматическому, монорадикальному кольцу, которое имеет одну или более углерод-углерод двойных связей и от 3 до 20 атомов углерода в кольце,от 3 до 12 атомов углерода в кольце или от 3 до 10 атомов углерода в кольце. Термин включает радикалы с сочлененными, с несочлененными кольцами, с мостиковой связью и с общим атомом. Циклоалкенил с сочлененными кольцами содержит от 2 до 4 колец, где кольцом прикрепления является циклоалкенильное кольцо, а другие отдельные кольца - алициклические, гетероциклические, ароматические, гетероароматические или любые их сочетания. В некоторых осуществлениях системы с сочлененными кольцами сочленены связью, которая является углерод-углерод одинарной связью или углерод-углерод двойной связью. Примеры циклоалкенилов включают, помимо прочего, циклогексенил, циклопентадиенил и бицикло[2.2.1]гепт-2-ен системы колец. Иллюстративные примеры включают следующие части молекул: и т.п. Термины "алициклил" или "алициклические" в данном документе, сами по себе или в сочетании с другими терминами, относятся к необязательно замещенным, насыщенным, частично ненасыщенным,или полностью ненасыщенным неароматическим углеводородным системам колец, содержащим от 3 до 20 кольцевых атомов углерода, от 3 до 12 кольцевых атомов углерода или от 3 до 10 кольцевых атомов углерода. Таким образом, в общей сложности термины включают циклоалкил- и циклоалкенильные группы. Термины "неароматический гетероциклил" и "гетероалициклил" в данном документе, сами по себе или в сочетании с другими терминами, относятся к необязательно замещенным, насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным неароматическим кольцевым монорадикалам, содержащим от 3 до 20 кольцевых атомов, где один или более кольцевых атомов являются атомами, отличными от углерода, и независимо выбраны из кислорода, азота, серы, фосфора, кремния, селена и олова, помимо прочего. Если в кольце представлено 2 и более гетероатомов, то в некоторых осуществлениях 2 или более гетероатомов являются одинаковыми; в других осуществлениях некоторые или все из 2 или более гетероатомов принадлежат различным элементам. Термины включают радикалы с сочлененными, с несочлененными кольцами, с мостиковой связью и с общим атомом. Гетероциклический радикал с сочлененными неароматическими кольцами содержит от 2 до 4 сочлененных колец, где кольцом прикрепления является неароматический гетероцикл, а другие отдельные кольца - алициклические, гетероциклические,-9 023500 ароматические, гетероароматические или любые их сочетания. Системы с сочлененными кольцами сочленены одинарной или двойной связью, равно как и связями типа углерод-углерод, углерод-гетероатом или гетероатом-гетероатом. Термины также включают радикалы, имеющие от 3 до 12 скелетных кольцевых атомов, а также радикалы, имеющие от 3 до 10 скелетных кольцевых атомов. В некоторых осуществлениях присоединение неароматической гетероциклической субъединицы к родительской молекуле осуществляется посредством гетероатома; в других осуществлениях - посредством атома углерода. В некоторых осуществлениях дополнительное замещение происходит с помощью гетероатома или атома углерода. В качестве одного из примеров можно назвать имидазолидиновый неароматический гетероцикл, который присоединен к родительской молекуле посредством либо своих N-атомов (имидазолидин 1-ил или имидазолидин-3-ил), либо любого из своих атомов углерода (имидазолидин-2-ил, имидазолидин-4-ил или имидазолидин-5-ил). В определенных осуществлениях, неароматические гетероциклы содержат одну или более карбонил или тиокарбонильных групп, например, таких как оксо- и тиосодержащие группы. Примеры включают, помимо прочего, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил,тетрагидротиопиранил, пиперидино,морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2 пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2 Н-пиранил, 4 Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 3 Н-индолил и хинолизинил. Примеры гетероциклоалкильных групп, также именуемых здесь как неароматические гетероциклы, включают и т.п. Термины также включают все кольцевые формы карбогидратов, в том числе, помимо прочего, моносахариды, дисахариды и олигосахариды. Термин "ароматический" в данном документе относится к плоским, циклическим или полициклическим кольцевым частям молекулы, имеющим делокализованную систему n-электронов, которая содержит 4n+2 электрона, где n - целое число. В некоторых осуществлениях ароматические кольца образованы пятью атомами; в некоторых осуществлениях - 6 атомами; в некоторых осуществлениях - 7 атомами; в некоторых осуществлениях - 8 атомами; в некоторых осуществлениях - 9 атомами; в некоторых осуществлениях - более чем 9 атомами. Ароматики являются необязательно замещенными и моноциклическими или полициклическими с сочлененными кольцами. Термин "ароматический" охватывает как все углеродсодержащие кольца (напр., фенил), так и кольца, содержащие один или более гетероатомов(напр., пиридин). Термин "арил" в данном документе, сам по себе или в сочетании с другими терминами,относится к необязательно замещенному ароматическому углеводородному радикалу из 6-20 кольцевых атомов углерода и включает сочлененные и несочлененные арильные кольца. Радикал с сочлененным арильным кольцом содержит от 2 до 4 сочлененных колец, где кольцом присоединения является арильное кольцо, а другие отдельные кольца - алициклические, гетероциклические, ароматические, гетероароматические или любые их сочетания. Кроме того, термин "арил" включает сочлененные и несочлененные кольца, имеющие от 6 до 12 кольцевых атомов углерода, а также кольца, имеющие от 6 до 10 кольцевых атомов углерода. В качестве примера арильной группы с одним кольцом можно назвать фенил; арильной группы с сочлененным кольцом - нафтил, фенантренил, антраценил, азуленил; и несочлененной биарильной группы - бифенил. Термин "арилен" в данном документе, сам по себе или в сочетании с другими терминами, относится к дирадикалу, образованному из монорадикала (определение которого дано выше), арила. Примеры включают, помимо прочего, 1,2-фенилен, 1,3-фенилен, 1,4-фенилен. 1,2 нафтилен и т.п Термин "гетероарил" в данном документе, сам по себе или в сочетании с другими терминами, относится к необязательно замещенным ароматическим монорадикалам, содержащим от 5 до 20 скелетных кольцевых атомов, где один или более кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из кислорода, азота, серы, фосфора, кремния, селена и олова, но не ограничиваясь этими атомами, и с оговоркой, что кольцо группы не содержит двух смежных О или S атомов. Если в кольце присутствуют два и более гетероатомов, то в некоторых осуществлениях эти два или более гетероатомов могут быть одинаковыми; в других осуществлениях некоторые или все из этих двух или более гетероатомов являются отличными друг от друга. Термин гетероарил включает необязательно замещенные, с сочлененными или несочлененными кольцами гетероарильные радикалы, имеющие по меньшей мере один гетероатом. Термин "гетероарил" также включает сочлененные или несочлененные гетероарилы,имеющие от 5 до 12 скелетных кольцевых атомов, а также те, которые имеют от 5 до 10 скелетных кольцевых атомов. В некоторых осуществлениях связывание с гетероарильной группой осуществляется посредством атома углерода; в других осуществлениях - посредством гетероатома. Таким образом, в качестве одного из примеров можно назвать имидазольную группу, которая присоединена к родительской молекуле посредством любого из своих атомов углерода (имидазол-2-ил, имидазол-4-ил или имидазол-5 ил) или своих атомов азота (имидазол-1-ил или имидазол-3-ил). Кроме того, в некоторых осуществлениях гетероарильная группа замещена посредством любого или всех своих атомов углерода, и/или any или любого или всех своих гетероатомов. Гетероарильный радикал с сочлененными кольцами содержит от 2 до 4 сочлененных колец, где кольцо присоединения является гетероароматическим кольцом. В некоторых осуществлениях другими индивидуальными кольцами являются алициклические, гетероциклические, ароматические, гетероароматические кольца или любые их сочетания. Одним из примеров гетероарильной группы с единичным кольцом является пиридил; примеры гетероарильной группы с сочлененными кольцами - бензимидазолил, хинолинил, акридинил; и примеры несочлененной бигетероарильной группы включают бипиридинил. Кроме того, примерами гетероарилов являются, помимо прочего, фуранил, тиенил, оксазолил, акридинил, феназинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил. бензотиофенил, бензоксадиазолил, бензотриазолил, имидазолил, индолил,изоксазолил, изохинолинил, индолизинил, изотиазолил, изоиндолилоксадиазолил, индазолил, пиридил,пиридазил, пиримидил, пиразинил, пирролил, пиразинил, пиразолил, пуринил, фталазинил. птеридинил,хинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, триазолил, тетразолил, тиазолил, триазинил, тиадиазолил и т.п. и их оксиды, такие как, например, пиридил-N-оксид. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают следующие молекулярные части: и т.п. Термин "гетероарилен" в данном документе, сам по себе или в сочетании с другими терминами, относится к дирадикалу, образованному из монорадикала (определение которого дано выше) гетероарила. Примеры включают, помимо прочего, пиридинил и пиримидинил. Термин "гетероциклил" в данном документе, сам по себе или в сочетании с другими терминами, относится совокупно к гетероалициклил- и гетероарильным группам. Для описываемого изобретения, если количество атомов углерода в гетероцикле четко указано (напр., C1-С 6 гетероцикл), то в кольце должен быть представлен по меньшей мере один неуглеродный атом (гетероатом). Обозначения типа "C1-С 6 гетероцикл" относятся только к количеству атомов углерода в кольце и не относятся к общему количеству всех атомов в кольце. Обозначения типа "4-6-звенный гетероцикл" относятся к общему количеству атомов, содержащихся в кольце (т.е. 4-, 5- или 6-звенное кольцо, в котором по меньшей мере один атом является атомом углерода, по меньшей мере один атом является гетероатомом, а оставшиеся 2-4 атома представляют собой либо атомы углерода, либо гетероатомы). Что касается гетероциклов с двумя или более гетероатомами, то в некоторых осуществлениях эти 2 или более гетероатома являются одинаковыми; в других осуществлениях они отличаются друг от друга В некоторых осуществлениях гетероциклы являются замещенными. Неароматические гетероциклические группы включают группы, которые имеют только три атома в кольце, тогда как ароматические гетероциклические группы должны иметь в кольце по меньшей мере пять атомов. В некоторых осуществлениях, связывание (т.е. присоединение к родительской молекуле или дальнейшее замещение) с гетероциклом происходит при помощи гетероатома; в некоторых осуществлениях - при помощи атома углерода. Термин "карбоциклил" в данном документе, сам по себе или в сочетании с другими терминами, относится совокупно к алициклил- и арильным группам; т.е. всем углеродным, ковалентно замкнутым кольцевым структурам. В некоторых осуществлениях карбоциклил является насыщенным, частично ненасыщенным, полностью ненасыщенным или ароматическим. В некоторых осуществлениях карбоциклические кольца образованы тремя атомами углерода; в других осуществлениях - 4 атомами углерода; в некоторых осуществлениях - 5 атомами углерода; в некоторых осуществлениях - 6 атомами углерода; в определенных осуществлениях - 7 атомами углерода; в некоторых осуществлениях - 8 атомами углерода; в некоторых осуществлениях - 9 атомами углерода; в некоторых осуществлениях - более чем 9 атомами углерода. Карбоциклы являются необязательно замещенными. Термин отделяет карбоциклические кольца от гетероциклических, в которых остов кольца содержит по меньшей мере один атом, не являющийся углеродом. Термины "галоген", "гало" или "галид" в данном документе, сами по себе или в сочетании с другими терминами, относятся к фтору, хлору, брому и йоду. Термин "гидрокси" в данном документе, сам по себе или в сочетании с другими терминами, относится к монорадикалу -ОН. Термин "циано" в данном документе, сам по себе или в сочетании с другими терминами, относится к монорадикалу -CN. Термин "цианометил" в данном документе, сам по себе или в сочетании с другими терминами, относится к монорадикалу -CH2CN. Термин "нитро" в данном документе, сам по себе или в сочетании с другими терминами, относится к монорадикалу -NO2. Термин "окси" в данном документе, сам по себе или в сочетании с другими терминами, относится к дирадикалу -О-. Термин "оксо" в данном документе, сам по себе или в сочетании с другими терминами, относится к дирадикалу =О. Термин "карбонил" в данном документе, сам по себе или в сочетании с другими терминами, относится к дирадикалу -С(=О)-, который также может быть обозначен как -С(О)-. Термины "карбокси" или "карбоксил" в данном документе, сами по себе или в сочетании с другими терминами, относятся к молекулярной части -С(О)ОН, которая также может быть записана как -СООН. Термин "алкокси" в данном документе, сам по себе или в сочетании с другими терминами, относится к алкильному радикалу эфира, -О-алкилу, включая группы -О-алифатик и -О-карбоциклил, где алкил-,алифатик- и карбоциклильные группы необязательно замещены и где термины "алкил", " алифатик" и"карбоциклил" соответствуют определениям, данным в этом документе. Среди примеров алкоксирадикалов можно назвать метокси, этокси, n-пропокси, изопропокси, n-бутокси, изобутокси, вторбутокси, трет-бутокси и т.п. Термин "сульфинил" в данном документе, сам по себе или в сочетании с другими терминами, относится к дирадикалу -S(=O)-. Термин "сульфонил" в данном документе, сам по себе или в сочетании с другими терминами, относится к дирадикалу -S(=O)2-. Термины "сульфонамид", "сульфонамидо" и "сульфонамидил" в данном документе, сам по себе или в сочетании с другими терминами, относится к дирадикалу групп -S(=O)2-NH- и -NH-S(=O)2-. Термины "сульфамид", "сульфамидо" и "сульфамидил" в данном документе, сами по себе или в сочетании с другими терминами, относятся к дирадикалу групп -NH-S(=O)2-NH-. Следует понимать, что в примерах, где два или более радикала используются один за другим для определения заместителя, присоединенного к структуре, то подразумевается, что первый названный радикал является концевым (терминальный), а последний в перечислении радикал прикрепляется к этой структуре. Таким образом, например, радикал арилалкил прикреплен к описываемой структуре посредством алкильной группы. Некоторые фармацевтические термины. Термины "больной", "пациент" или индивидуум" используются здесь по отношению к индивидуумам, страдающим заболеваниями, и охватывают как млекопитающих, так и немлекопитающих. Под млекопитающими подразумеваются любые представители этого класса, в том числе, помимо прочего, люди,нечеловекообразные приматы, такие как шимпанзе, а также другие виды человекообразных и других обезьян; сельскохозяйственные животные, такие как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашние животные, такие как кролики, собаки и кошки; лабораторные животные, включая грызунов,таких как крысы, мыши и морские свинки и т.п. Примеры немлекопитающих включают, помимо прочего, птиц, рыб и т.п. В некоторых осуществлениях методов и соединений, описываемых здесь, больной является млекопитающим. В предпочтительных осуществлениях больным является человек. Ни один из вышеперечисленных терминов не должен быть истолкован как такой, который требует контроля со стороны медицинских работников (напр., врач, медсестра, фельдшер, санитар, работник хосписа и т.д.). Термины "лечить", "лечение" или "врачевание" и другие грамматически эквивалентные формы, используемые здесь, включают облегчение, смягчение или улучшение симптомов болезни или состояния,предотвращение дополнительных симптомов, улучшение или предотвращение основополагающих метаболических причин этих симптомов, подавление болезни или состояния, напр., прекращение развития болезни или состояния, ослабление болезни или состояния, регрессия болезни или состояния, облегчение состояния, вызванного болезнью или состоянием, или остановка симптомов болезни или состояния. Также подразумевается и профилактика этих заболеваний и состояний. Термины также включают достижение терапевтической и/или профилактической пользы. Под терапевтической пользой подразумевается ликвидация или улучшение основного заболевания, против которого направлено лечение. Кроме того, терапевтическая польза достигается путем ликвидации или улучшения одного или более физиологических симптомов, связанного с основным заболеванием, так, что улучшение наблюдается у пациента,несмотря на то, что в некоторых осуществлениях у пациента все же остается поражение основным заболеванием. Для профилактической пользы соединения вводятся пациенту при возникновении риска развития конкретного заболевания, или пациенту, у которого зафиксировано один или более физиологических симптомов болезни, даже если диагноз по этой болезни не поставлен. Термины "вводить", "введение", "ввод" и т.п. в данном контексте относится к способам, используемым для обеспечения доставки соединений или композиций к желаемому месту приложения биологического действия. Такие методы включают, помимо прочего, пероральный, интрадуоденальный способы,парентеральные инъекции (в т.ч. внутривенные, подкожные, интраперитонеальные, внутримышечные,внутрисосудистые инъекции или инфузии), местное и ректальное введение. В предпочтительных осуществлениях соединения и композиции, описываемые здесь, вводятся перорально. Термины "эффективное количество", "терапевтически эффективное количество" или "фармацевтически эффективное количество" в данном контексте относятся к достаточному количеству по меньшей мере одного вводимого агента или соединения, которое позволит смягчить до определенной степени один или более симптомов заболевания или состояния, подлежащего лечению. В некоторых осуществлениях результатом является сокращение и/или облегчение признаков, симптомов или причин болезни или любое другое желаемое исправление биологической системы. Например "эффективное количество" для терапевтических целей это количество композиции, содержащей соединение, раскрываемое в данной заявке, необходимое для обеспечения клинически значимого облегчения болезни. В некоторых осуществлениях, "эффективное" количество может отличаться для разных индивидуумов. В некоторых осуществлениях приемлемое "эффективное" количество определяется с помощью любой подходящей методики (напр., исследование с увеличением дозы). Термин "приемлемый" в данном контексте в отношении состава, композиции или ингредиентов обозначает "не имеющий стойкого вредного воздействия на общее состояние здоровья больного, проходящего лечение". Термин "фармацевтически приемлемые" в данном контексте относится к материалам, таким как носители или разбавители, которые не нарушают биологической активности или свойств соединения, раскрываемого в данной заявке, и являются относительно нетоксичными (т.е., при введении индивидууму этот материал не вызывает нежелательных биологических эффектов и не взаимодействует с разрушительными последствиями ни с одним из компонентов композиции, в состав которой он входит). Термин"пролекарство" в данном контексте относится к предшественнику (прекурсору) лекарства, который после введения больному и последующей абсорбции превращается в активный или более активный вид в результате определенных процессов, таких как преобразование (конверсия) путем метаболизма. Таким образом, термин охватывает любые производные соединения, которые после введения реципиенту могут обеспечить предоставление, прямым или непрямым способом, соединение настоящего изобретения или его фармацевтически активный метаболит или их остаток. Некоторые пролекарства имеют в своем составе химическую группу, которая делает их менее активными и/или способствует растворимости или сообщает лекарству какие-либо другие свойства. Как только химическая группа расщепляется и/или модифицируется из пролекарства, образуется активное лекарство. Наиболее благоприятствующие производные или пролекарства - это такие, которые увеличивают биодоступность соединений данного изобретения, будучи введенными пациенту (т.е. позволяя принятому перорально соединению лучше всасываться в кровь), или которые улучшают доставку родительского соединения к биологической области (напр.,к мозгу или лимфатической системе). Термин "фармацевтически приемлемые соли" в данном контексте относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность свободных кислот и оснований определенного соединения и при этом не являются нежелательными с биологической или другой точки зрения. В некоторых осуществлениях соединение, раскрываемое в данной заявке, имеет кислотную или основную группу, а потому реагирует с любым количеством органических или неорганических оснований, а также органических или неорганических кислот, образуя таким образом фармацевтически приемлемые соли. В некоторых осуществлениях эти соли получают либо in situ во время итогового получения в чистом виде и очистки соединений изобретения либо путем отдельной реакции между очищенным соединением в форме свободного основания и приемлемой органической или неорганической кислотой и выделения в чистом виде соли, образовавшейся в результате этой реакции. Термин "фармацевтическая композиция" в данном контексте относится к биологически активному соединению, необязательно смешанному по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым химическим компонентом, таким как, помимо прочего, носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие агенты, суспендирующие агенты, загустители, вспомогательные вещества и т.п. Термин "носитель" в данном контексте относится к относительно нетоксичным соединениям или агентам, которые способствуют проникновению соединения в клетки или ткани. Термины "фармацевтическая комбинация", "введение дополнительной терапии", "введение дополнительного терапевтического агента" и т.п., в данном контексте относятся к фармацевтической терапии,образующейся в результате смешивания или комбинирования более чем одного активного вещества и включающей как фиксированные, так и нефиксированные комбинации соединения или композиции, раскрываемой в данной заявке. Термин "фиксированная комбинация" означает, что по меньшей мере одно из соединений, раскрываемых в данной заявке, и по меньшей мере один совместный агент, оба, вводятся пациенту одновременно в форме единого целого или дозы. Термин "нефиксированная комбинация" означает, что по меньшей мере одно из соединений, раскрываемых в данной заявке, и по меньшей мере один совместный агент вводятся пациенту как самостоятельные единицы либо одновременно, параллельно, либо последовательно с переменными промежуточными временными интервалами, где такое введение обеспечивает достижение эффективного уровня двух или более соединений в организме пациента. Вышесказанное также применимо к коктейльной терапии, т.е. введению трех или более активных веществ. Термины "совместное введение", "вводимый в комбинации с" и их грамматические эквиваленты или подобные формы в данном контексте охватывают введение выбранных терапевтических агентов одному пациенту и включают схемы лечения, в которых агенты вводятся одинаковыми или разными способами, или в одно и то же или разное время. В некоторых осуществлениях, соединение, раскрываемое в данной заявке, вводится совместно с другими агентами. Данные термины охватывают введение двух или более агентов животному так, чтобы оба агента и/или их метаболиты присутствовали в организме животного в одно и то же время. Они включают одновременное введение в отдельных композициях, введение в разное время в отдельных композициях и/или введение в композиции, в которой присутствуют оба агента. Таким образом, в некоторых осуществлениях соединения изобретения и другой агент(ы) вводятся в единой композиции. В некоторых осуществлениях соединения изобретения и другой агент(ы) смешаны в композиции. Термин "метаболит" в данном контексте относится к производному соединения, образованному после того как соединение было метаболизировано. Термин "активный метаболит" в данном контексте относится к биологически активному производному соединения, образованному после того как соединение было метаболизировано. Термин "метаболизироваться" в данном контексте относится к ряду процессов (включая, помимо прочего, реакции гидролиза и реакции, катализируемые ферментами), в результате которых конкретное вещество преобразуется в организме. В некоторых осуществлениях ферменты вызывают структурные изменения соединения. Например, цитохром Р 450 служит катализатором множества окислительных и восстановительных реакций, а уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза катализирует передачу активированной молекулы глюкуроновой кислоты к ароматическим спиртам, алифатическим спиртам, карбоновым кислотам, аминам и свободным сульфгидрильным группам. Более подробную информацию о метаболизме можно найти в работе The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill(1996). Соединения. В данной заявке раскрывается в определенных осуществлениях соединение, имеющее такую структуру или его фармацевтически приемлемая соль,где W представляет собой О или S;Rd1 представляет собой от 0 до 4 заместителей, независимо выбранных из C1-6 алкила, С 3-7 циклоалкила, гало и CN;Rx и Rx' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют неароматическое 3-7 звенное кольцо; В 3 представляет собой OB1, NB22 или аминокислотный остаток или его C1-6 алкильный эфир, связанный через атом азота аминогруппы; В 1 представляет собой Н, С 1-6 алкил или фармацевтически приемлемый катион, и каждый В 2 представляет собой независимо Н или C1-6 алкил. В данной заявке раскрывается в определенных осуществлениях соединение, имеющее такую структуру или его фармацевтически приемлемая соль,где W является О или S;Rd1 представляет собой от 0 до 4 заместителей, независимо выбранных из C1-6 алкила, С 3-7 циклоалкила, гало и CN;Rx' представляет собой независимо Н, F, CF3 или метил; и В 3 представляет собой OB1, NB22 ИЛИ аминокислотный остаток или его C1-6 алкильный эфир, связанный через атом азота аминогруппы; В 1 представляет собой Н, С 1-6 алкил или фармацевтически приемлемый катион; и каждый В 2 представляет собой независимо Н или C1-6 алкил. В данной заявке раскрывается в определенных осуществлениях соединение, имеющее такую структуру или его фармацевтически приемлемая соль,где W представляет собой О или S;Rd1 представляет собой от 0 до 4 заместителей, независимо выбранных из С 1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил,гало и CN;Rx и Rx' представляет собой каждый независимо Н, F, CF3 или метил; илиRx и Rx' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют неароматическое 3-7 звенное кольцо; В 3 представляет собой OB1, NB22 или аминокислотный остаток или его С 1-6 алкильный эфир, связанный через атом азота аминогруппы; В 1 представляет собой Н, C1-6 алкил или фармацевтически приемлемый катион, и каждый В 2 представляет собой независимо Н или С 1-6 алкил. Процедуры синтеза. В другом аспекте предоставляются методы синтеза соединения, раскрываемого в данной заявке. Соединение, раскрываемое в данной заявке, можно получить любым из методов, описанных ниже. Все нижеследующие процедуры примеры приведены только в иллюстративных целях. Ни процедуры, ни примеры не должны рассматриваться как такие, которые каким-либо образом ограничивают данное изобретение. Соединение, раскрываемое в данной заявке, также можно синтезировать с использованием стандартных техник синтеза или при помощи этих методов в сочетании с методами, описанными ниже. В некоторых осуществлениях исходные материалы, использованные для синтеза соединений, как описано здесь, получены из коммерческих источников, таких как Aldrich Chemical Co. (Милуоки, Висконсин), Sigma Chemical Co. (Сент-Луис, Миссури). В некоторых осуществлениях исходные материалы были синтезированы. Соединение, раскрываемое в данной заявке, и другие связанные соединения, имеющие различные заместители, синтезируются с применением различных техник, например, описанных в работах March,Advanced Organic Chemistry 4th Ed, (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed.,Vols A and В (Plenum 2000, 2001) и Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999) (все эти источники включены в данный документ посредством ссылки). Различные молекулярные части, упоминаемые в формулах в данном документе, получены с использованием любого подходящего метода. Нижеследующие методы синтеза служат как руководство к синтезированию соединения, раскрываемого в данной заявке. Образование ковалентных связей в ходе реакции между электрофилами и нуклеофилами. В некоторых осуществлениях соединение, раскрываемое в данной заявке, модифицировано с помощью различных электрофилов или нуклеофилов с целью образования новых функциональных групп или заместителей. В нижеследующей таблице "Примеры ковалентных связей и их прекурсоров" приведен список избранных примеров ковалентных связей и прекурсоров функциональных групп. Прекурсоры функциональных групп отображены как электрофильные и нуклеофильные группы. Примеры ковалентных связей и их прекурсоров. Использование защитных групп. В некоторых осуществлениях изобретения возникает необходимость защитить реакционные функциональные группы, например гидрокси-, амино-, имино-, тио- или карбоксильные группы, где они необходимы в конечном продукте, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Установка защиты на группы используется для того, чтобы заблокировать некоторые или все реакционные части молекул и не дать таким группам участвовать в химических реакциях до тех пор, пока защитная группа не будет удалена. Предпочтительно, чтобы каждая отдельная защитная группа удалялась разными средствами. Защитные группы, которые расщепляются при абсолютно отличающихся условиях реакции, отвечают требованиям дифференцированного удаления. В некоторых осуществлениях защитные группы удаляют кислотой, основанием, гидрогенолизом или их сочетаниями. В некоторых осуществлениях группы,- 16023500 такие как тритил, диметокситритил, ацетали и t-бутилдиметилсилил, являются кислото-неустойчивыми и используются для защиты карбокси- и гидроксиреактивных частей молекул в присутствии аминогрупп,защищенных с помощью Cbz (карбамазепин)-групп, которые удаляются гидрогенолизом, Fmoc-групп,являющихся основно-неустойчивыми. В некоторых осуществлениях карбоновая кислота и гидроксиреактивные части молекул блокируются с помощью основно-неустойчивых групп, таких как, помимо прочего, метил, этил и ацетил, в присутствии аминов, блокируемых кислото-неустойчивыми группами, такими как t-бутилкарбамат, или с использованием карбаматов, являющихся как кислото-, так и основностабильными, однако гидролитически удаляемыми. В некоторых осуществлениях карбоновая кислота и гидроксиреактивные части молекул блокируются с помощью гидролитически удаляемых защитных групп, таких как бензилгруппы. В некоторых осуществлениях аминовые группы, способные связывать водород с кислотами, блокируются с помощью основно-неустойчивых групп, таких как Fmoc. В некоторых осуществлениях реакционные части карбоновых кислот защищают путем преобразования в простые эфирные соединения, как будет показано на примерах. В некоторых осуществлениях реакционные части карбоновых кислот блокируют с помощью окислительно-удаляемых защитных групп, таких как 2,4-диметоксибензил, тогда как сосуществующие с ними аминогруппы блокируются с помощью фтор-неустойчивых силильных карбаматов. В некоторых осуществлениях аллильные блокирующие группы используются в присутствии кислото- и основно-защитных групп, т.к. первые являются стабильными. В некоторых осуществлениях аллильные блокирующие группы в последующем удаляются металло- или pi-кислотными катализаторами. Например, с аллил-блокирующих карбоновых кислот защиту снимают путем Pd-катализируемой реакции в присутствии кислотонеустойчивого t-бутил карбамата или основно- неустойчивой ацетатаминзащитной группы. В некоторых осуществлениях, защитная группа представляет собой смолу, к которой прикреплено основное или промежуточное соединение. В определенных примерах, пока остаток прикреплен к смоле,функциональная группа остается заблокированной и не может вступать в реакцию. При освобождении от смолы функциональная группа приобретает способность вступать в реакцию. В некоторых осуществлениях защитная группа представляет собой Описание других защитных групп, а также подробное изложение техник, применяемых для создания защитных групп и их удаления, можно найти у Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John WileySons, New York, NY, 1999 и Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, NewYork, NY, 1994, которые включаются посредством ссылки в подобные этому описания изобретений. Другие формы Изомеры. В некоторых осуществлениях соединение, раскрываемое в данной заявке, существует в виде геометрических изомеров. В некоторых осуществлениях соединение, раскрываемое в данной заявке, имеет одну или более двойных связей. Представленные здесь соединения включают все цис-, транс-, син-, анти-, (Е)- и (Z)-изомеры, а также соответствующие их смеси. В некоторых осуществлениях соединение, раскрываемое в данной заявке, существует в виде таутомеров. Соединение, раскрываемое в данной заявке, включает все возможные таутомеры в пределах описываемых здесь формул. В некоторых осуществлениях соединение, раскрываемое в данной заявке, имеет один или более хиральных центров. В некоторых осуществлениях каждый центр существует в виде Rили S-конфигурации. Соединение, раскрываемое в данной заявке, включает все диастереоизомерические,энантиомерические и эпимерические формы, а также соответствующие их смеси. В дополнительных осуществлениях соединений и методов, предоставляемых здесь, смеси энантиомеров и/или диастереоизомеров, полученные в результате отдельного подготовительного этапа, комбинации или взаимопревращения, являются пригодными для описываемых здесь приложений. В некоторых осуществлениях соединение, раскрываемое в данной заявке, изготовлено в виде его отдельных стереоизомеров путем проведения реакции рацемической смеси соединения с оптически активным расщепляющим агентом и образования в ее результате пары диастереоизомерических соедине- 17023500 ний, разделения диастереомеров и восстановления оптически чистых энантиомеров. В некоторых осуществлениях разделение энантиомеров проводится с использованием ковалентных диастереомерических производных соединения, раскрываемого в данной заявке. В некоторых осуществлениях разделение энантиомеров проводится с использованием диссоциируемых комплексов (напр., кристаллических диастереомерических солей). В определенных примерах диастереомеры обладают четко выраженными физическими свойствами (напр., точки плавления и кипения, растворимость, реакционная способность и т.д.). В некоторых осуществлениях диастереомеры разделяют на основе этих отличий. В некоторых осуществлениях диастереомеры разделяют с помощью хиральной хроматографии или, что более предпочтительно, с использованием техник сепарации/разделения, основанных на разной степени растворимости. Далее восстанавливают оптически чистый энантиомер вместе с расщепляющим агентом, любыми применяемыми на практике средствами, если только они не приводят к рацемизации. Меченые соединения. В некоторых осуществлениях соединение, раскрываемое в данной заявке, существует в виде его меченных изотопами форм. Изобретение предоставляет методы лечения заболеваний путем введения таких меченных изотопами соединений. Кроме того, изобретение предоставляет методы лечения заболеваний путем введения таких меченных изотопами соединений в виде фармацевтических композиций. Таким образом, соединения формулы I также включают меченные изотопами соединения, которые идентичны указанным здесь, но с единственным отличием, что один или более атомов замещены атомом,имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Изотопы, используемые в методах или соединениях, раскрываемых в данной заявке, включают, помимо прочего, изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как 2 Н, 3 Н, 13 С, 14 С, 15N, 18O, 17O, 31P, 32 Р, 35S, 18F и 36Cl соответственно. Соединение, раскрываемое в данной заявке, и его метаболиты, фармацевтически приемлемые соли, эфиры, пролекарства,сольваты, гидраты или производные, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем притязаний данного изобретения. Определенные меченные изотопами соединения, например содержащие радиоактивные изотопы 3 Н и 14 С, пригодны для теста на распределение в тканях лекарства и/или субстрата. Меченные тритием изотопы, например 3 Н и углерод-14, т е. 14 С,являются предпочтительными благодаря простоте изготовления и обнаружения. В некоторых осуществлениях замещение тяжелыми изотопами (например, дейтерий, т.е. 2 Н) используется в методе или соединении, раскрываемых в данной заявке. В определенных примерах замещение тяжелыми изотопами дает определенные терапевтические преимущества, продиктованные большей метаболической стабильностью, т.е. увеличением in vivo времени полужизни или снижением дозировки. В некоторых осуществлениях соединение изобретения, его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, пролекарство,сольват, гидрат или производное является меченным изотопами путем замещения общедоступным меченным изотопами реагентом не меченного изотопами реагента в ходе любой процедуры, раскрываемой в данной заявке. В некоторых осуществлениях описываемое здесь соединение является меченным другими способами, в том числе, помимо прочего, с помощью хромофоров или флуоресцентных частей молекулы, биолюминесцентных или хемилюминесцентных меток. Метаболиты. В некоторых осуществлениях, соединение, раскрываемое в данной заявке, существует в виде метаболита. Изобретение предоставляет методы лечения заболеваний путем введения таких метаболитов. Кроме того, изобретение предоставляет методы лечения заболеваний путем введения таких метаболитов в виде фармацевтических композиций. В некоторых осуществлениях соединение, раскрываемое в данной заявке, метаболизируется с использованием разнообразных механизмов, таких как гидролиз, окисление,гликолиз, фосфорилирование, алкилирование, дегалогенизация, или их сочетаний. Фармацевтически приемлемые соли. В некоторых осуществлениях соединение, раскрываемое в данной заявке, существует в виде фармацевтически приемлемой соли. Изобретение предоставляет методы лечения заболеваний путем введения таких фармацевтически приемлемых солей. Кроме того, изобретение предоставляет методы лечения заболеваний путем введения таких фармацевтически приемлемых солей в виде фармацевтических композиций. В некоторых осуществлениях соединение, раскрываемое в данной заявке, имеет кислотную или основную группу. В некоторых осуществлениях соединение, раскрываемое в данной заявке, которое кислотную или основную группу, вступает в реакцию с любым количеством неорганических или органических оснований и неорганических и органических кислот, образуя при этом фармацевтически приемлемые соли. В некоторых осуществлениях соль получают in situ в ходе финального выделения в чистом виде и очистки соединений изобретения; либо в ходе отдельной реакции между очищенным соединением в его свободной форме и подходящей кислотой или основанием и выделения в чистом виде образовавшейся соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли, полученные в результате реакции соединения, раскрываемого в данной заявке, с минеральной, органической кислотой или неорганическим основанием. В число таких солей входят ацетат, акрилат, адипинат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, бутин-1,4-диоат. камфорат, камфорсульфонат, капроат, каприлат, хлорбензоат, хлорид, цитрат, циклопентанпропионат, деканоат, диглюконат, дигидрогенфосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гликолат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гексин-1,6-диоат, гидроксибензоат, гидроксибутират, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изобутират,лактат, малеат, малонат, метансульфонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метоксибензоат, метилбензоат, моногидрогенфосфат, 1-нафталенсульфонат, 2-нафталенсульфонат, никотинат, нитрат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, пиросульфат, пирофосфат, пропиолат, фталат, фенилацетат, фенилбутират, пропансульфонат, салицилат, сукцинат, сульфат, сульфит, сукцинат, суберат, себацинат, сульфонат, тартрат, тиоцианат, тозилат ундеконат и ксиленсульфонат. Кроме того, соединение, раскрываемое в данной заявке, необязательно получают в виде фармацевтически приемлемой соли, образуемой в результате реакции между соединением изобретения в форме свободного основания и фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой, в т.ч. помимо прочего, такими неорганическими кислотами, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метафосфорная кислота и т.п.; и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота,циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота,малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, Qтолуолсульфокислота, винная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота,3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, арилсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2 гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4 метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис-(3 гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурил серная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота и муконовая кислота. Другие кислоты, такие как щавелевая, сами по себе не являются фармацевтически приемлемыми, но необязательно могут использоваться для получения солей, пригодных в качестве промежуточных соединений, необходимых для получения соединения изобретения и его фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты. В некоторых осуществлениях раскрываемое в данной заявке соединение, которое содержит свободную кислотную группу, вступает в реакцию с: подходящим основанием (таким как гидроксид, карбонат,бикарбонат, сульфат) фармацевтически приемлемого катиона металла; с аммиаком или с фармацевтически приемлемым органическим первичным, вторичным или третичным амином. К представителям щелочноземельных солей элементов 1 группы Периодической системы (alkali) или 2 группы (alkaline) соли лития, хлорид натрия, соли калия, кальция, магния и алюминия и т.п. Среди примеров оснований можно назвать гидроксид натрия, гидроксид калия, холин гидроксид, карбонат натрия, N+(C1-4 алкил)4 и т.п. К представителям органических аминов, пригодных для образования солей присоединения основания, относятся этиламин, диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и т.п. Следует понимать, что соединение, раскрываемое в данной заявке, также включает образование четвертичного основания любой основной азотсодержащей группы, входящей в их состав. В некоторых осуществлениях с помощью такой кватернизации получают растворимые в воде или в масле или дисперсные продукты. Соединение, раскрываемое в данной заявке, необязательно получают в виде фармацевтически приемлемой соли, образуемой, когда кислотный протон, присутствующий в родительском соединении, либо замещается ионом металла (например, ионом металла 1 группы Периодической системы, ионом металла 2 группы, или ионом алюминия); либо образует координационную связь с органическим основанием. В некоторых осуществлениях соли присоединения основания также получают путем проведения реакции между свободно-кислотной формой соединения, раскрываемого в данной заявке, и фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием, включая, помимо прочего, органические основания (этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п. и неорганические основания (гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроокись калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и т.п. Кроме того, солевые формы раскрываемого здесь соединения необязательно получают с использованием солей исходных материалов или промежуточных соединений. Сольваты. В некоторых осуществлениях соединение, раскрываемое в данной заявке, существует в виде сольвата. Изобретение предоставляет методы лечения заболеваний путем введения таких сольватов. Кроме того, изобретение предоставляет методы лечения заболеваний путем введения таких сольватов в виде фармацевтических композиций. В определенных примерах сольваты содержат либо стехиометрическое,либо нестехиометрическое количество растворителя. В некоторых осуществлениях сольват образуется в процессе кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Если растворителем выступает вода, то образуются гидраты, а если растворитель - спирт, то образуются или алкоголяты. В некоторых осуществлениях сольват соединения, раскрываемого в данной заявке,- 19023500 получают в процессе, описанном здесь. Только в качестве примера гидраты соединения, раскрываемого в данной заявке, условно можно приготовить путем рекристаллизации из водной/органической растворяющей смеси, используя органические растворители, такие как, помимо прочего, диоксан, тетрагидрофуран или метанол. В некоторых осуществлениях предоставляемое здесь соединение существует как в сольватированных, так и в несольватированных формах. В целом, сольватированные и несольватированные формы условно считаются эквивалентными, в соответствии с целями предоставляемых здесь соединений и методов. Полиморфы. В некоторых осуществлениях соединение, раскрываемое в данной заявке, существует в виде полиморфа. Изобретение предоставляет методы лечения заболеваний путем введения таких полиморфов. Кроме того, изобретение предоставляет методы лечения заболеваний путем введения таких полиморфов в виде фармацевтических композиций. Таким образом, соединение, раскрываемое в данной заявке,включает все кристаллические формы, известные как полиморфы. Полиморфы включают различные схемы компоновки кристаллов соединения с одним и тем же химическим составом. В определенных примерах полиморфы имеют разные рентгеновские дифракционные изображения, инфракрасные спектры, точки плавления, плотность, жесткость, форму кристаллов, оптические и электрические свойства,стабильность и растворимость. В определенных примерах изменение рекристаллизационного растворителя, ионного растворителя, скорости кристаллизации, температуры хранения, сразу нескольких этих факторов, приводит к доминированию одной кристаллической формы. Пролекарства. В некоторых осуществлениях соединение, раскрываемое в данной заявке, существует в виде пролекарства. Изобретение предоставляет методы лечения заболеваний путем введения таких пролекарств. Кроме того, изобретение предоставляет методы лечения заболеваний путем введения таких пролекарств в виде фармацевтических композиций. В данном контексте, "пролекарства" - это предшественник (прекурсор) лекарства, который после введения больному и последующей абсорбции, превращается в активный или более активный вид в результате некоторых процессов, таких как конверсия метаболическим путем. Некоторые пролекарства содержат химическую группу, присутствующую в пролекарстве, которая делает его менее активным и/или придает растворимость или другие свойства лекарству. Как только химическая группа расщепляется и/или модифицируется из пролекарства, возникает активное лекарство. В определенных примерах, пролекарства лучше подходят благодаря более легкому введению, по сравнению с родительским лекарством. В определенных примерах пролекарство является биодоступным после перорального введения, тогда как родительское лекарство таковым не является. В некоторых осуществлениях пролекарство обладает улучшенной растворимостью в составе фармацевтической композиции, по сравнению с родительским лекарством. Как один из примеров, описываемое здесь соединение вводится в форме сложного эфира ("пролекарства"), чтобы облегчить передачу через клеточную мембрану, где растворимость в воде вредит подвижности, но затем этот эфир в ходе метаболизма гидролизируется в карбоновую кислоту, активную форму, после того как окажется внутри клетки, где растворимость в воде будет только на пользу. Еще одним примером пролекарства является короткий пептид (полиаминокислота), связанный с кислотной группой, где пептид метаболизируется, высвобождая активную часть молекулы. Описание различных форм пролекарств можно найти, например, в работе Bundgaard, Design andApplication of Prodrugs in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and Bundgaard,Ed., 1991, Chapter 5, 113-191, которая включается посредством ссылки в подобные раскрытия изобретений. В некоторых осуществлениях пролекарства разрабатываются как обратимо действующие производные лекарства для использования в качестве модификаторов, с целью улучшить транспортировку лекарства к сайт-специфичным тканям. В настоящее время ведется разработка пролекарства с целью увеличить эффективную растворимость в воде терапевтического соединения для направленной доставки к областям, где вода является основным растворителем. Кроме того, пролекарства - производные соединения, раскрываемого в данной заявке, получают методами, описанными у Saulnier et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1994, 4, 1985). Как один из примеров соответствующие пролекарства получают в ходе реакции между недериватизированным соединением и подходящим карбамилирующим агентом, таким как, помимо прочего, 1,1 ацилоксиалкилкарбанохлоридат, паранитрофенил карбонат и т.п. Соединение, раскрываемое в данной заявке, в форме пролекарств, где пролекарство метаболизируется in vivo с получением производного, как будет показано далее, входят в область заявленных форм изобретения. В некоторых осуществлениях некоторые из описываемых здесь соединений являются пролекарствами для других производных или активных соединений. В некоторых осуществлениях пролекарства включают соединения, где аминокислотный остаток,или полипептидная цепь двух или более (т.е. 2, 3 или 4) аминокислотных остатков ковалентно связана посредством амидной или сложноэфирной связи со свободной амино-, гидрокси- или карбоновокислотной группой соединений настоящего изобретения. Аминокислотные остатки включают, помимо прочего, 20 встречаемых в природе аминокислот, а также 4-гидроксипролин, гидроксилизин, десмозин,изодесмозин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомасляная кислота, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионин сульфон. В других осуществлениях пролекарства включают соединения, где остаток нуклеиновой кислоты или олигонуклеотид двух или более (т.е. 2, 3 или 4) остатков нуклеиновой кислоты ковалентно связан с соединением настоящего изобретения. Фармацевтически приемлемые пролекарства соединения, раскрываемого в данной заявке, также включают, помимо прочего, эфиры, карбонаты, тиокарбонаты, N-ацил-производные, N-ацилоксиалкил производные, четвертичные производные третичных аминов, N-основания Манниха, основания Шиффа,конъюгаты аминокислот, фосфатные эфиры, соли металлов и сульфонатные эфиры. В некоторых осуществлениях соединения, имеющие свободную амино-, амидо-, гидрокси- или карбоновую группу, преобразуются в пролекарства. Например, свободные карбоновые группы дериватизируются как амидные или алкильные эфиры. В некоторых осуществлениях в часть молекулы с пролекарством инкорпорирована группа, включающая, помимо прочего, функционал, представляющий собой простой эфир, амин или карбоновую кислоту. Гидроксипролекарства включают эфиры, такие как, помимо прочего, ацилоксиалкил (т.е. ацилоксиметил, ацилоксиэтил) эфиры, алкоксикарбонилоксиалкил эфиры, алкил эфиры, арил-эфиры, фосфат эфиры, сульфонат эфиры, сульфат эфиры и дисульфид содержащие эфиры; простые эфиры, амиды, карбаматы, хемисукцинаты, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметилоксикарбонилы, как описано в работе Advanced Drug Delivery Reviews 1996,79,115. Амин-производные пролекарства включают, помимо прочего, следующие группы и комбинации групп: а также сульфонамиды и фосфонамиды. В определенных примерах сайты на любых порциях ароматических колец склонны к различным метаболическим реакциям. В некоторых осуществлениях инкорпорирование подходящих заместителей в структуры ароматического кольца сокращает, минимизирует или устраняет этот метаболический путь. Фармакокинетика. В некоторых осуществлениях описываемое здесь соединение имеет in vivo время полужизни приблизительно от 2 до 10 ч. В некоторых осуществлениях описываемое здесь соединение имеет in vivo время полужизни от 2 до 9 ч. В некоторых осуществлениях описываемое здесь соединение имеет in vivo время полужизни от 2 до 8 ч. В некоторых осуществлениях описываемое здесь соединение имеет in vivo время полужизни от 2 до 7 ч. В некоторых осуществлениях описываемое здесь соединение имеет in vivo время полужизни от 2 до 6 ч. В некоторых осуществлениях описываемое здесь соединение имеет in vivo время полужизни от 2 до 5 ч. В некоторых осуществлениях описываемое здесь соединение имеет in vivo время полужизни от 2 до 4 ч. В некоторых осуществлениях описываемое здесь соединение имеет in vivo время полужизни от 2 до 3 ч. В некоторых осуществлениях описываемое здесь соединение in vivo имеет время полужизни около 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 24 ч, 2 сут., 3, 4, 5, 6 или около 7 сут. В некоторых осуществлениях соединение, раскрываемое в данной заявке, имеет in vivo время полужизни 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9 ч. Фармацевтические композиции. Здесь описываются фармацевтические композиции. Далее описывается использование соединения,раскрываемого в данной заявке, для приготовления медикаментов для лечения заболеваний, связанных с отклоняющимся от нормы содержанием мочевой кислоты в тканях. В некоторых осуществлениях фармацевтические композиции содержат эффективное количество соединения, раскрываемого в данной заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически активного метаболита, фармацевтически приемлемого пролекарства или фармацевтически приемлемого сольвата. В некоторых осуществлениях фармацевтические композиции содержат эффективное количество соединения, раскрываемого в данной заявке, или его метаболита, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, сольвата, гидрата или производного и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых осуществлениях фармацевтические композиции предназначены для лечения заболевания, раскрываемого в данной заявке. В некоторых осуществлениях фармацевтические композиции предназначены для лечения заболеваний у млекопитающего. В некоторых осуществлениях фармацевтические композиции предназначены для лечения заболеваний у человека. Лекарственные формы. Соединение или композиция, описываемые здесь, вводятся либо самостоятельно, либо в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями, вспомогательными веществами или разбавителями, в составе фармацевтической композиции, в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Введение соединения или композиции, описываемой здесь, осуществляется любым методом, позволяющим доставить соединения к месту приложения действия. Такие методы включают, помимо прочего, доставку энтеральными способами (включая пероральный, желудочный способы, а также через дуоденальный пищевой зонд, ректальный суппозиторий и ректальную клизму), парентеральными способами (инъекция или инфузия, в т.ч. внутриартериальный, внутрисердечный, внутрикожный, интрадуоденальный, интрамедуллярный, внутримышечный, внутрикостный, внутрибрюшинный, интратекальный, внутрисосудистый, внутривенный, в стекловидное тело, эпидуральный и подкожный), через ингаляцию, трансдермальный, трансмукозальный, под язык, буккальный и местный способ введения (в т.ч. накожный, дермальный, через клизму, в виде глазных или ушных капель, интраназальный, вагинальный). В некоторых осуществлениях выбор наиболее подходящего способа введения зависит от состояния и заболевания реципиента. Как пример, соединение, раскрываемое в данной заявке, вводится местно на участок, нуждающийся в лечении, местной инфузией во время хирургической операции; или местным нанесением(напр., в виде крема или мази); или инъекцией (напр., непосредственно в участок пораженной ткани или органа); через катетер или имплантант. В некоторых осуществлениях, лекарственная форма, пригодная для перорального введения, представлена в виде отдельных единиц, таких как капсулы, крахмальные капсулы или таблетки, каждая из которых содержит предопределенное количество соединения или композиции, раскрываемой в данной заявке: в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или виде жидкой эмульсии типа "масло-в-воде", либо жидкой эмульсии типа "вода-в-масле". В некоторых осуществлениях соединение или композиция, раскрываемая в данной заявке, представлена в виде болюса, лекарственной кашки или пасты. Фармацевтические препараты для перорального введения включают таблетки, растворы, суспензии,желатиновые капсулы плотной насадки, а также мягкие запечатанные капсулы из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбитол. В некоторых осуществлениях краситель или пигмент добавляется в пероральную лекарственную форму для идентификации или для характеристики различных доз. В некоторых осуществлениях таблетки производятся прессованием или отливкой в формах, необязательно с одним или более дополнительных ингредиентов. В некоторых осуществлениях прессованные таблетки изготавливают путем прессования в подходящих машинах соединения или состава, раскрываемого в данной заявке, в сыпучей форме, такой как гранулы или порошок, необязательно смешанных с вяжущими веществами, инертными разбавителями или смазывающими, поверхностно-активными или диспергирующими агентами. В некоторых осуществлениях отлитая в форме таблетка изготовлена путем отливки в подходящих машинах смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. В некоторых осуществлениях раскрываемая здесь таблетка покрыта оболочкой и имеет риску на одной стороне. В некоторых осуществлениях раскрываемая здесь таблетка сформулирована так,чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение соединения или композиции, раскрываемой в данной заявке. В некоторых осуществлениях раскрываемая здесь таблетка в дальнейшем содержит вспомогательное вещество. В некоторых осуществлениях раскрываемая здесь таблетка в дальнейшем содержит инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие агенты и вещества для улучшения распадаемости таблеток,такие как микрокристаллическая целлюлоза, натрия кроскармеллоза, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; вяжущие агенты, например, крахмал, желатин, поливинилпирролидон или акация, и смазывающие агенты, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. В некоторых осуществлениях композиция, содержащая соединение, раскрываемое в данной заявке, в дальнейшем содержит подсластитель, ароматизатор, краситель или консервант. В некоторых осуществлениях соединение или композиция, раскрываемая в данной заявке, имеет форму жестких желатиновых капсул. В некоторых осуществлениях соединение или композиция, раскрываемая в данной заявке, смешаны с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция,фосфатом кальция или каолином. В некоторых осуществлениях капсулы плотной насадки содержат соединение или композицию, раскрываемую в данной заявке, с подмешанным наполнителем (напр., лактоза; связующие, такие как крахмал, и/или смазывающие материалы типа талька или стеарата магния и,необязательно, стабилизаторы). В некоторых осуществлениях мягкие капсулы содержат соединение или композицию, раскрываемую в данной заявке, растворенные или суспендированные в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. В некоторых осуществлениях добавляется стабилизатор. В некоторых осуществлениях соединение или композиция, раскрываемая в данной заявке,смешана с водорастворимым носителем, таким как полиэтиленгликоль или масляная среда, например растительное арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло. В некоторых осуществлениях ядро драже покрывают приемлемой оболочкой. В некоторых осуществлениях используется концентрированный раствор сахара. В некоторых осуществлениях раствор сахара содержит гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, карбопол гель, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лаковые растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. В некоторых осуществлениях соединение или композиция, раскрываемая в данной заявке, оформлены в виде водной суспензии. В некоторых осуществлениях соединение или композиция, раскрываемая в данной заявке, в дальнейшем содержит суспендирующий агент, например карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметил-целлюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакановая камедь и аравийская камедь; или диспергирующий или смачивающий агент (напр., фосфатид природного происхождения, т.е. лецитин, или продукты конденсации алкилен оксида с жирными кислотами, например стеарат полиоксиэтилена, или продукты конденсации окиси этилена с алифатическими спиртами с длинной цепью, например гептадекаэтилен-оксицетанол, или продукты конденсации окиси этилена с неполными эфирами, полученными из жирных кислот, и гекситы, такие как полиоксиэтилена сорбит моноолеат, или продукты конденсации окиси этилена с неполными эфирами, полученными из жирных кислот, и гексит ангидриды, например моноолеат сорбитана полиэтилена. В некоторых осуществлениях соединение или композиция, раскрываемая в данной заявке, в дальнейшем содержит консерванты, например этил, или n-пропил р-гидроксибензоат; краситель; ароматизатор; подсластитель, такой как сахароза, сахарин или аспартам; или их сочетания. В некоторых осуществлениях соединение или композиция, раскрываемая в данной заявке, составлены в виде масляной суспензии. В некоторых осуществлениях масляная суспензия образована в результате суспендирования соединения или композиции, раскрываемой в данной заявке, в растительном масле, например арахисовом, оливковом, кунжутном или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. В некоторых осуществлениях композиция или соединение, раскрываемое в данной заявке, в дальнейшем содержит загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. В некоторых осуществлениях композиция или соединение, раскрываемое в данной заявке, в дальнейшем содержит подсластитель, ароматизатор или их сочетания. В некоторых осуществлениях композиция или соединение, раскрываемое в данной заявке, в дальнейшем содержит антиоксидант, такой как бутилированный гидроксианизол или альфа-токоферол. В некоторых осуществлениях соединение или композиция, раскрываемая в данной заявке, составлена в виде эмульсии типа "масло-в-воде". В некоторых осуществлениях масляная фаза представляет собой растительное масло, например оливковое или арахисовое масло, или минеральное масло, например жидкий парафин, или их смесь. В некоторых осуществлениях эмульсия "масло-в-воде" содержит эмульгирующий агент. В некоторых осуществлениях эмульгирующий агент представлен природными фосфатидами, например соевый лецитин, и эфиры или неполные эфиры, полученные из жирных кислот, и гексит ангидриды, например сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации неполных эфиров с окисью этилена, например моноолеат сорбитана полиоксиэтилена. В некоторых осуществлениях композиция, раскрываемая в данной заявке, в дальнейшем содержит подсластитель, ароматизатор, консервант или антиоксидант. В некоторых осуществлениях композиция или соединение, раскрываемое в данной заявке, составлено как сироп или эликсир. В некоторых осуществлениях сироп или эликсир в дальнейшем содержит подсластитель, например глицерин, пропилен гликоль, сорбит или сахарозу. В некоторых осуществлениях сироп или эликсир в дальнейшем содержит успокаивающее средство, консервант, ароматизатор, краситель и антиоксидант или их комбинации. В некоторых осуществлениях соединение или композиция, раскрываемая в данной заявке, составлена для парентерального введения (напр., болюсной инъекции или непрерывной инфузии). В некоторых осуществлениях состав для парентерального введения содержит суспендирующий агент (жирные масла,такие как кунжутное масло, или синтетические эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды или липосомы), загустители (напр., натрия карбоксиметил целлюлоза, сорбит или декстран), стабилизаторы, успокаивающие средства или их сочетания. В некоторых осуществлениях состав для парентерального введения в дальнейшем содержит антиоксидант, буфер, антимикробную добавку, раствор,который делает лекарственный состав изотоничным с кровью, или их комбинация. В некоторых осуществлениях лекарственный состав для инъекций в дальнейшем содержит консервант. В некоторых осуществлениях лекарственный состав для парентерального введения является водным раствором. В некоторых осуществлениях лекарственный состав для парентерального введения содержит воду, раствор Рингера или изотонический раствор хлористого натрия. В некоторых осуществлениях состав для парентерального введения представлен в форме микроэмульсии типа "масло-в-воде", где соединение или композиция, раскрываемая в данной заявке, растворена в масляной фазе. В некоторых осуществлениях масляная фаза содержит смесь соевого масла и лецитина. В некоторых осуществлениях масляная фаза введена в смесь воды и глицерина образует микроэмульсию. В некоторых осуществлениях состав для парентерального введения в кровоток пациента путем ме- 23023500 стной болюсной инъекции. В некоторых осуществлениях применяется аппарат для введения непрерывной внутривенной инфузии. Примером такого аппарата может служить внутривенная помпа DeltecCADD-PLUS model 5400. В некоторых осуществлениях состав для парентерального введения представлен в контейнерах с одной или мультидозами, например, запечатанные ампулы и флаконы. В некоторых осуществлениях состав для парентерального введения хранится в форме порошка или в высушенном сублимацией (лиофилизованном) состоянии и перед использованием требует добавления стерильной жидкости-носителя, например физраствора или стерильной апирогенной воды. В некоторых осуществлениях состав для парентерального введения в виде раствора или суспензии для инъекций для немедленного приема приготавливают из тех стерильных порошков гранул, и таблеток, о которых говорилось выше. В некоторых осуществлениях соединение или композиция, раскрываемая в данной заявке, сформулирована как препарат замедленного действия. В некоторых осуществлениях препарат замедленного действия вводится путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. В некоторых осуществлениях соединение или композиция, раскрываемая в данной заявке, сформулирована с любым подходящим полимерным или гидрофобным материалом (напр.,эмульсия в приемлемом масле), ионообменной смолой. В некоторых осуществлениях соединение, раскрываемое в данной заявке, представлено в виде труднорастворимых производных, например труднорастворимой соли. В некоторых осуществлениях соединение или композиция, раскрываемая в данной заявке, сформулирована для буккального введения или рассасывания под языком. В некоторых осуществлениях соединение или композиция, раскрываемая в данной заявке, представлена в форме таблетки, ромбовидной таблетки для рассасывания, пастилки или геля. В некоторых осуществлениях лекарственный состав буккального введения или рассасывания под языком в дальнейшем содержит ароматизатор (напр.,сахарозу, камедь или трагакант). В некоторых осуществлениях соединение или композиция, раскрываемая в данной заявке, сформулирована для ректального введения (напр., суппозитории или удерживающая клизма). В некоторых осуществлениях, соединение или композиция, раскрываемая в данной заявке, сформулирована в виде суппозитория. В некоторых осуществлениях лекарственный состав для ректального введения содержит нераздражающее вспомогательное вещество, находящееся в твердом состоянии при нормальной температуре,но превращающееся в жидкость при более высокой температуре, характерной для прямой кишки. В некоторых осуществлениях ректальный лекарственный состав содержит масло какао, глицеринизированный желатин, гидрогенизированные растительные масла, смеси полиэтиленгликолей с различной молекулярной массой и эфиры жирных кислот полиэтиленгликоля. В некоторых осуществлениях соединение или композиция, раскрываемая в данной заявке, вводится местно, т.е. путем несистемного введения. В некоторых осуществлениях соединение или композиция,раскрываемая в данной заявке, вводится в эпидермис или буккальную полость. В некоторых осуществлениях соединение или композиция, раскрываемая в данной заявке, имеет форму геля, линимента, лосьона, крема, мази, пасты или раствора (напр., в виде капель для глаз, ушей или носа). В некоторых осуществлениях раскрываемое соединение содержит примерно от 0,001 до 10 мас.% долей лекарственного состава для местного введения. В некоторых осуществлениях раскрываемое соединение содержит от 1 до 2 мас.% лекарственного состава для местного введения. В некоторых осуществлениях раскрываемое соединение содержит около 10 мас.% долей лекарственного состава для местного введения; предпочтительно менее чем 5 мас.% долей; предпочтительнее всего от 0,1 до 1 мас.% долей. В некоторых осуществлениях фармацевтический состав для введения через ингаляцию доставляется при помощи инсуффлятора, аэрозольного баллона под давлением других средств доставки аэрозольных спреев. В некоторых осуществлениях баллон под давлением содержит подходящий пропеллент(напр., дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторетан или диоксид углерода). В некоторых осуществлениях устройство для введения ингаляционных лекарственных составов оснащено дозатором. В некоторых осуществлениях фармацевтический состав для введения путем ингаляции представлен в форме сухого порошка, например порошковой смеси соединения с подходящей порошковой основой,такой как лактоза или крахмал. В некоторых осуществлениях порошковый лекарственный состав представлен в единичной лекарственной форме, например капсулы, картриджи, желатиновые или блистерные упаковки, из которых вводится порошок с помощью ингалятора или инсуффлятора. Следует понимать,что в дополнение к ингредиентам, непосредственно упомянутым выше, раскрываемые соединения и композиции могут включать другие общеупотребляемые агенты, в соответствии с типом лекарственного состава. Например, формы для перорального введения могут содержать ароматизаторы. Дозы. Раскрываются в определенных осуществлениях методы лечения нарушений, характеризуемых ненормированным уровнем мочевой кислоты в тканях. В некоторых осуществлениях метод включает введение раскрываемой композиции или лекарственного состава в эффективном количестве. В некоторых осуществлениях метод включает введение раскрываемой композиции или лекарственного состава в терапевтически эффективном количестве. Эффективное количество раскрываемых соединения, композиции или лекарственного состава в первую очередь зависит от вида млекопитающего, получающего лечение. В примерах, где раскрываемые соединение, композиция или лекарственный состав вводятся человеку, суточная доза обычно определяется лечащим врачом и может варьироваться в зависимости от возраста, пола, диеты, веса, общего состояния здоровья и ответа конкретного пациента, степени тяжести у него симптомов, точного показания или состояния, на которое направлено лечение, тяжести показания или состояния, времени введения,способа введения, характера композиции, скорости выведения, сочетаемости лекарств и усмотрения лечащего врача. В некоторых осуществлениях, лечение начинают с маленьких доз (меньше, чем оптимальная доза); затем дозу увеличивают небольшими порциями, пока не будет достигнут оптимальный для данных обстоятельств эффект. В некоторых осуществлениях общую суточную дозу дробят и вводят порциями. Количество и частота введения раскрываемых соединения, композиции или лекарственного состава и, при необходимости, других терапевтических агентов и/или видов терапии определяется по усмотрению лечащего врача. В некоторых осуществлениях дозировка составляет от 0,001 до 100 мг/кг массы тела в сут. (вводится разово или с разбивкой на несколько доз), предпочтительнее всего по меньшей мере 0,1 мг/кг массы тела в сут. В некоторых осуществлениях дозировка составляет от 0,01 до 7000 мг/кг массы тела в сут. раскрываемого соединения и предпочтительно включает, например, от 0,05 до 2500 мг/кг массы тела в сут. В некоторых осуществлениях дозировка составляет примерно от 0,1 до 1000 мг/кг массы тела в сут.,от 1 до 500 мг/кг массы тела в сут., от 1 до 250 мг/кг массы тела в сут., от 1 до 100 мг/кг массы тела в сут., от 1 до 50 мг/кг массы тела в сут., от 1 до 20 мг/кг массы тела в сут., от 1 до 10 мг/кг массы тела в сут. в соответствии с конкретным случаем применения. В некоторых осуществлениях дозировка составляет от 1 до 5 мг/кг массы тела. В некоторых осуществлениях дозировка составляет от 2 до 4 мг/кг массы тела. В некоторых осуществлениях дозировка составляет около 3 мг/кг массы тела. В некоторых примерах дозировка менее низшего предела, указанного в вышеупомянутом диапазоне, может быть более чем достаточной, тогда как в других случаях могут использоваться превышающие этот предел дозы, не вызывающие при этом вредных побочных эффектов, например, можно разделить такие увеличенные дозы на несколько маленьких доз, которые вводят в течение дня. Вводимое количество может изменяться в зависимости от конкретного значения концентрации IC50 используемого соединения. В случаях комбинированной терапии, когда соединение является не единственным вводимым препаратом, возможно назначение меньшего количества соединения, которое при иэтом все равно будет иметь терапевтический или профилактический эффект. В определенных осуществлениях доза описанного здесь соединения (напр., соединение формулы (I) или формулы (II, являющаяся эффективной для снижения содержания мочевой кислоты в крови/сыворотке индивидуума, у которого содержание мочевой кислоты выше нормы, составляет по меньшей мере 100 мг раскрываемого соединения, 200 мг раскрываемого соединения, 300 мг раскрываемого соединения, 400 мг раскрываемого соединения, 500 мг раскрываемого соединения, 600 мг раскрываемого соединения, 700 мг раскрываемого соединения, 800 мг раскрываемого соединения, 900 мг раскрываемого соединения или по меньшей мере 1 г соединения, раскрываемого в данной заявке. В определенных осуществлениях доза описываемого здесь соединения вводится индивидууму, нуждающемуся в этом, 1 раз в день, 2 раза в день, 3 раза в день, 4 раза в день или с любой другой частотой,по усмотрению лечащего врача. В некоторых осуществлениях доза вводится перед едой. В некоторых случаях доза вводится после еды. В некоторых осуществлениях доза вводится вне приема пищи. Если состояние индивидуума не улучшается, то по усмотрению врача раскрываемое соединение необязательно может вводиться постоянно, т.е. в течение растянутого во времени периода, в т.ч. на протяжении всей жизни индивидуума, с целью улучшить или иным способом контролировать или ограничить симптомы заболевания или состояния индивидуума. Если состояние индивидуума не улучшается, то по усмотрению врача раскрываемое соединение необязательно может вводиться постоянно; как вариант, дозу вводимого препарата временно уменьшают или вообще приостанавливают введение препарата на определенный период (т.н. "лекарственные каникулы"). Продолжительность лекарственных каникул необязательно может варьироваться от 2 дней до 1 года, в т.ч. исключительно для примера 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12, 15, 20, 28, 35, 50, 70, 100, 120, 150, 180, 200,250, 280, 300, 320, 350, или 365 дней. Во время лекарственных каникул дозу можно снижать на 10-100%,в т.ч. исключительно для примера на 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или на 100%. При наступлении улучшения состояния индивидуума, если необходимо, назначают поддерживающую дозу. Впоследствии дозировку или частоту введения или и то, и другое сокращают как функцию симптомов до уровня, при котором достигнутое улучшение заболевания или нарушения сохраняется. В некоторых осуществлениях пациенты требуют прерывистого лечения на долгосрочной основе при повторных симптомах. Комбинированная терапия. В некоторых осуществлениях соединение или композиция, раскрываемая в данной заявке, назначается как единственная терапия. В некоторых осуществлениях раскрываемые соединение или композиция вводятся в комбинации с дополнительными активными веществами. В некоторых осуществлениях терапевтическая эффективность соединения, раскрываемого в данной заявке, повышается при введении адъюванта. В некоторых осуществлениях польза, получаемая индивидуумом, возрастает при введении раскрываемых соединения или композиции вместе с другим терапевтическим агентом. В некоторых осуществлениях терапевтическая эффективность раскрываемого соединения возрастает при назначении физиотерапии, психотерапии, лучевой терапии, применении компрессов на пораженные области, отдыхе и изменении диеты и т.п. Исключительно как пример при лечении подагры терапевтическая эффективность раскрываемого соединения возрастает, если пациент принимает еще один терапевтический агент от подагры. Или, к примеру, если одним из побочных эффектов у пациента, принимающего раскрываемое соединение, является тошнота, то в комбинации с этим соединением назначают агент против тошноты. В некоторых осуществлениях раскрываемое соединение не вводится в тех же фармацевтических композициях, как дополнительный терапевтический агент. В некоторых осуществлениях раскрываемое соединение вводится способом, отличным от способа введения дополнительного терапевтического агента. Например, соединение или композиция, раскрываемая в данной заявке, вводится перорально, а дополнительный терапевтический агент - внутривенно. В некоторых осуществлениях соединение или композиция, раскрываемая в данной заявке, и дополнительный терапевтический агент (или дополнительная терапия) применяются параллельно (напр., одновременно, преимущественно одновременно или в рамках одного лечебного протокола), один за другим или с раздельными дозами. Выбор соединения и других терапевтических агентов в каждом конкретном случае зависит от диагноза, поставленного лечащими врачами, и их мнения о состоянии индивидуума, а также от соответствующего протокола лечения. В некоторых осуществлениях дополнительный агент представляет собой ингибитор транспортера урата (URAT 1), ингибитор ксантин оксидазы, ксантин дегидрогеназу, ингибитора ксантин оксидоредуктазы, ингибитор пурин-нуклеозидфосфорилазы (PNP), ингибитор мочевой кислоты, ингибитор транспортера глюкозы (GLUT), ингибитор GLUT-9, ингибитор семейства транспортеров растворенных веществ 2 (содействующий транспортер глюкозы), члена 9(SLC2A9), ингибиторы транспортеров органических анионов (ОАТ), ингибитор ОАТ-4 или их сочетания. В определенных примерах, URAT 1 - это ионообменник, являющийся посредником при транспортировке уратов. В определенных примерах URAT I является посредником при транспортировке уратов в проксимальном канальце. В определенных примерах URAT I обменивает урат в проксимальном канальце на лактат и никотинат. В определенных примерах ксантиноксидаза окисляет гипоксантин в ксантин и далее в мочевую кислоту. В определенных примерах ксантиндегидрогеназа катализирует преобразование ксантина, NAD+ и Н 2 О в урат, NADH и Н+. В некоторых осуществлениях дополнительным агентом является аллопуринол, фебуксостат (2-(3-циано-4-изобутоксифенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота),FYX-051 (4-(5-пиридин-4-ил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)пиридин-2-карбонитрил), пробенецид, сульфинпиразон, бензбромарон, ацетаминофен, стероиды, нестероидные противовоспалительные препараты(NSAIDs), адренокортикотропный гормон (АСТН), колхицин, глюкортикоид, андроген, ингибитор ЦОГ 2, агониста PPAR, напроксен, севеламер, сибутрамин, троглитазон, проглитазон, другие агенты для снижения уровня мочевой кислоты, лозартан, фибровая кислота, бензиодарон, салицилат, анлодипин, витамин С или их сочетания. Заболевания. Раскрываются методы лечения заболеваний у индивидуума, страдающего от болезней, включая введение индивидууму эффективного количества композиции, содержащей раскрываемое соединение,или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, полиморфы, сложные эфиры, таутомеры или пролекарства. Также раскрываются методы предотвращения или отсрочки возникновения заболевания у индивидуума с риском развития болезни, включая введение индивидууму эффективного для предотвращения или отсрочки возникновения заболевания количества композиции, содержащей раскрываемое соединение, или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, полиморфы, сложные эфиры, таутомеры или пролекарства Далее раскрываются методы профилактики или лечения любого заболевания или нарушения, развитие которых обусловлено не соответствующим норме уровнем мочевой кислоты, в т.ч. помимо прочего, гиперурикемия, подагра, подагрический артрит, воспалительный артрит, заболевания почек,почечнокаменная болезнь (камни в почках), воспаление суставов, отложение кристаллов уратов в суставах, мочекаменная болезнь (образование камней в мочевыводящих путях), отложение кристаллов уратов в почечной паренхиме, синдром Леша-Найхана, синдром Келли-Сигмиллера, резкое обострение подагры,узелковая подагра, почечная недостаточность или их сочетаний, у человека или других млекопитающих. Раскрываемые методы охватывают эти сферы применения, а также использование соединений изобретения для производства медикаментов для лечения таких заболеваний и нарушений. Кроме того, раскрываемые методы включают введение человеку эффективного количества соединения изобретения для лечения любых таких заболеваний и нарушений. К индивидуумам, которых можно лечить описываемым здесь соединением или его фармацевтически приемлемой солью, сложным эфиром, пролекарством, сольватом, гидратом или производным соединения в соответствии с методами данного изобретения, относятся, например, те, у кого поставлен диагноз подагра, подагрический артрит, воспалительный артрит, заболевания почек, почечнокаменная болезнь (камни в почках), воспаление суставов, отложение кристаллов уратов в суставах, мочекаменная болезнь (образование камней в мочевыводящих путях), отложение кристаллов уратов в почечной паренхиме, синдром Леша-Найхана, синдром Келли-Сигмиллера, резкое обострение подагры, узелковая подагра, почечная недостаточность, или их сочетания. В некоторых осуществлениях индивидууму, имеющему неправильный уровень мочевой кислоты, вводится количество по меньшей мере одного раскрываемого соединения, достаточное для регулирования неправильного уровня мочевой кислоты (напр., до приемлемого с т.з. медицины уровня). В некоторых осуществлениях индивидуум, получающий лечение раскрываемым соединением, имеет неправильное содержание мочевой кислоты, где содержание мочевой кислоты в крови превышает допустимое по медицинским нормам (т.е. гиперурикемия). В некоторых осуществлениях индивидуум, получающий лечение раскрываемым соединением, имеет неправильное содержание мочевой кислоты, где содержание мочевой кислоты в крови превышает 360 ммоль/л (6 мг/дл) для женщин или 400 ммоль/л (6,8 мг/дл) для мужчин. В некоторых осуществлениях индивидуум,получающий лечение раскрываемым соединением, имеет неправильное содержание мочевой кислоты,где содержание мочевой кислоты в моче превышает допустимое по медицинским нормам (т.е. гиперурикозурия). В некоторых осуществлениях индивидуум, получающий лечение раскрываемым соединением,имеет неправильное содержание мочевой кислоты, где содержание мочевой кислоты в моче превышает 800 мг/день (у мужчин) или 750 мг/день (у женщин). В некоторых осуществлениях индивидуум, получающий лечение раскрываемым соединением, (1) имеет неправильное содержание мочевой кислоты и (2) страдает от сердечно-сосудистых заболеваний. В некоторых осуществлениях индивидуум, получающий лечение раскрываемым соединением, (1) имеет неправильное содержание мочевой кислоты и (2) страдает от аневризмы; стенокардии; атеросклероза; инсульта; цереброваскулярных заболеваний; застойной сердечной недостаточности; ишемической болезни сердца; и/или инфаркта миокарда. В некоторых осуществлениях, индивидуум, получающий лечение раскрываемым соединением, (1) имеет неправильное содержание мочевой кислоты и (2) имеет (а) уровень С-реактивного белка (CRP) свыше 3,0 мг/л; (b) уровень гомоцистеина более 15,9 ммоль/л; (с) уровень липопротеида низкой плотности (ЛНП) свыше 160 мг/дл; (d) уровень липопротеида высокой плотности (ЛВП) ниже 40 мг/дл и/или (е) уровень креатинина сыворотки крови выше 1,5 мг/дл. В некоторых осуществлениях индивидуум, получающий лечение раскрываемым соединением, (1) имеет неправильное содержание мочевой кислоты и (2) страдает от диабета. В некоторых осуществлениях индивидуум, получающий лечение раскрываемым соединением, (1) имеет неправильное содержание мочевой кислоты и (2) страдает от диабета I типа. В некоторых осуществлениях индивидуум, получающий лечение раскрываемым соединением, (1) имеет неправильное содержание мочевой кислоты и (2) страдает от диабета II типа. В некоторых осуществлениях индивидуум, получающий лечение раскрываемым соединением, (1) имеет неправильное содержание мочевой кислоты и (2) страдает от потери бетаклеток островка Лангерганса в поджелудочной железе. В некоторых осуществлениях индивидуум, получающий лечение раскрываемым соединением, (1) имеет неправильное содержание мочевой кислоты и (2) страдает от резистентности к инсулину и/или пониженной чувствительностью к инсулину. В некоторых осуществлениях индивидуум, получающий лечение раскрываемым соединением, (1) имеет неправильное содержание мочевой кислоты и (2) имеет (а) уровень глюкозы в плазме натощак 126 мг/дл; (b) уровень глюкозы в плазме 200 мг/дл через 2 ч после глюкозотолерантного теста; и/или (с) симптомы гипергликемии и обычный уровень глюкозы в плазме 200 мг/дл (11,1 ммоль/л). В некоторых осуществлениях индивидуум, получающий лечение раскрываемым соединением, (1) имеет неправильное содержание мочевой кислоты и (2) страдает от метаболического синдрома. В некоторых осуществлениях индивидуум, получающий лечение раскрываемым соединением, (1) имеет неправильное содержание мочевой кислоты и (2) страдает от (а) сахарного диабета, нарушенной толерантности к глюкозе, нарушенной гликемии натощак ( и/или резистентности к инсулину, (b) по меньшей мере два из (i) кровяное давление: 140/90 мм рт.ст.; (ii) дислипидемия: триглицериды (ТГ): 1,695 ммоль/л и холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛВП-Х) 0,9 ммоль/л (у мужчин), 1,0 ммоль/л (у женщин); (iii) центральное ожирение: соотношение талия:бедра 0,90 (у мужчин); 0,85 (у женщин), и/или индекс массы тела 30 кг/м 2; и (iv) микроальбуминурия: коэффициент выделения белка с мочой 20 мг/мин или соотношение альбумин:креатинин 30 мг/г. В некоторых осуществлениях индивидуум, получающий лечение раскрываемым соединением, (1) имеет неправильное содержание мочевой кислоты и(2) страдает от резистентности к инсулину (т.е. максимум 25% показателя инсулина натощак у не- 27023500 диабетиков) и (b) по меньшей мере два из (i) центральное ожирение: окружность талии 94 см (у мужчин), 80 см (у женщин); (ii) дислипидемия: ТГ 2,0 ммоль/л и/или ЛВП-Х 1,0 ммоль/л или получает лечение от дислипидемии; (iii) гипертония: кровяное давление 140/90 мм рт.ст. или противогипертонические лекарства; и (iv) глюкоза в плазме натощак 6,1 ммоль/л. В некоторых осуществлениях индивидуум, получающий лечение раскрываемым соединением, (1) имеет неправильное содержание мочевой кислоты и (2) имеет по меньшей мере три из (а) увеличенную окружность талии: 40 дюймов (у мужчин) и 35 дюймов (у женщин); (b) повышенные триглицериды: 150 мг/дл; (с) пониженные ЛВП: 40 мг/дл(у мужчин) и 50 мг/дл (у женщин); (d) повышенное кровяное давление: 130/85 мм рт.ст. или применение препаратов от гипертонии; и (е) повышенный показатель глюкозы натощак: 100 мг/дл (5,6 ммоль/л) или применение препаратов от гипергликемии. В некоторых осуществлениях индивидуум, получающий лечение раскрываемым соединением, (1) имеет неправильное содержание мочевой кислоты и (2) страдает от заболевания почек или почечной недостаточности. В некоторых осуществлениях индивидуум, получающий лечение раскрываемым соединением, (1) имеет неправильное содержание мочевой кислоты и (2) страдает олигурией (пониженным производством мочи). В некоторых осуществлениях индивидуум, получающий лечение раскрываемым соединением, (1) имеет неправильное содержание мочевой кислоты и (2) выдает мочи менее чем 400 мл в сут. (у взрослых), менее 0,5 мл/кг/ч (у детей, или менее 1 мл/кг/ч мочи (у новорожденных). Мочевая кислота. В данной заявке раскрывается в определенных осуществлениях метод понижения содержания мочевой кислоты в тканях у индивидуума, нуждающегося в этом. В некоторых осуществлениях метод позволяет сократить содержание мочевой кислоты в крови/сыворотке индивидуума, нуждающегося в этом. В некоторых осуществлениях соединение, раскрываемое в данной заявке, понижает содержание мочевой кислоты у индивидуума, нуждающегося в этом, примерно на 110-140 ммоль/л по сравнению с содержанием мочевой кислоты в крови/сыворотке индивидуума до введения этого соединения. В некоторых осуществлениях раскрываемое соединение снижает содержание мочевой кислоты у индивидуума, нуждающегося в этом, на 120-130 ммоль/л по сравнению с этим показателем до введения соединения. В некоторых осуществлениях раскрываемое соединение в данной заявке снижает содержание мочевой кислоты у индивидуума, нуждающегося в этом, на 125-135 ммоль/л по сравнению с этим показателем до введения соединения. В некоторых осуществлениях метод позволяет сократить содержание мочевой кислоты в крови/сыворотке индивидуума, нуждающегося в этом. В некоторых осуществлениях раскрываемое соединение снижает содержание мочевой кислоты у индивидуума, нуждающегося в этом, примерно на 25, на 30,на 40, на 50, на 60, на 70, на 75, на 80, на 85, на 90, на 95, на 100, на 105, на 110, на 115, на 120, на 125, на 130, на 135, на 140, на 145, на 150, на 155, на 160, на 165, на 170, на 175, на 180, на 185, на 190, на 195, на 200, на 205, на 210, на 215, на 220, на 225, на 230, на 235, на 240, на 245 или на 250 ммоль/л по сравнению с содержанием мочевой кислоты в крови/сыворотке индивидуума до введения соединения. В определенных примерах пурины (т.е. аденин, гуанин), образуемые в результате функционального цикла (обновляемости пищи и тканей (нуклеотиды клеток постоянно обновляются), катаболизируются у человека в финальный продукт окисления - мочевую кислоту. В определенных примерах гуанин окисляется в ксантин, который, в свою очередь, окисляется в мочевую кислоту под действием ксантин оксидазы; аденозин превращается в инозин, который в дальнейшем окисляется до гипоксантина. В определенных примерах ксантин оксидаза окисляет гипоксантин до ксантина и затем до мочевой кислоты. В определенных примерах кк часть обратного процесса, фермент гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза (HGPRT) восстанавливает гуанин и гипоксантин. В определенных примерах кето-форма мочевой кислоты находится в равновесии с енол-формой,которая теряет протон при физиологическом рН с образованием урата. В определенных примерах (напр.,в условиях, создаваемых в сыворотке (рН 7,40, 37 С, около 98% мочевой кислоты ионизируется как соль мононатрия урата. В определенных примерах урат - это сильный восстановитель и активный антиоксидант. У человека около половины антиоксидантной способности плазмы обусловлено мочевой кислотой. В определенных примерах большая часть мочевой кислоты растворяется в крови и поступает в почки, где она выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. В определенных примерах значительная фракция мочевой кислоты реабсорбируется почечными канальцами. Одной из отличительных особенностей системы транспортировки мочевой кислоты является то, что хотя основная функция канальцев - реабсорбция мочевой кислоты во время прохождения через нефрон молекулы как секретируются, так и реабсорбируются. В определенных примерах реабсорбция доминирует в S1 и S3 сегментах проксимального канальца, а секреция доминирует в S2 сегменте. В определенных примерах двунаправленная транспортировка приводит к тому, что лекарства, призванные ингибировать перенос мочевой кислоты, на самом деле скорее уменьшают, чем увеличивают выделение мочевой кислоты, ставя под сомнение их терапевтическую пользу. В определенных примерах нормальное содержание мочевой кислоты у взрослого человека (5,10,93 мг/дл) приближаются к лимиту растворимости уратов (7 мг/дл при 37 С), что создает деликатный физиологический баланс уратов. В определенных примерах нормальное содержание мочевой кислоты у женщин составляет в среднем на 1 мг/дл меньше, чем у мужчин. Гиперурикемия. В определенных примерах гиперурикемия характеризуется уровнем мочевой кислоты в крови выше нормы, который держится длительный период времени. В определенных примерах повышенное содержание уратов в крови может быть обусловлено усиленной выработкой мочевой кислоты (10-20%) и/или пониженной почечной экскрецией (80-90%) мочевой кислоты. В определенных примерах среди причин гиперурикемии могут быть ожирение/увеличение веса; злоупотребление алкоголем; повышенное содержание пуринов в диете (в таких продуктах питания, как моллюски, икра, морские гребешки, горох, чечевица, бобы и красное мясо, особенно субпродукты - мозги, почки, рубец, печень). некоторые лекарства, в том числе низкие дозы аспирина, диуретики, ниацин, циклоспорин, пиразинамид, этамбутол, некоторые препараты высокого кровяного давления и некоторые препараты при противораковой химиотерапии, иммуносупрессивные медикаменты и цитотоксические агенты; особые заболевания, особенно связанные с высокой скоростью обновления клеточной популяции(такие как злокачественные опухоли, лейкемия, лимфома или псориаз), а также включая высокое кровяное давление, заболевания гемоглобина, гемолитическую анемию, серповидно-клеточную анемию, различные нефропатии, миелопролиферативные и лимфопролиферативные заболевания, гиперпаратиреоз,заболевания почек, состояния, связанные с резистентностью к инсулину и сахарным диабетом и у реципиентов трансплантатов и возможно сердечно-сосудистые заболевания; наследственные нарушения ферментов; нарушенная функция почек (напр., повышенная обновляемость АТФ, пониженная клубочковая фильтрация уратов); воздействие свинца (свинцовое отравление, или "свинцовая подагра"). В определенных примерах гиперурикемия может быть асимптоматической, хотя и ассоциированной с такими состояниями, как подагра, подагрический артрит, камни мочевой кислоты в мочевых путях(мочекаменная болезнь), отложения мочевой кислоты в мягких тканях (тофусы), отложения мочевой кислоты в почках (нефропатия мочевой кислоты) и нарушение функции почек, что может привести к хронической и острой почечной недостаточности. Подагра. Распространенность. Заболеваемость подагрой возросла в последние два десятилетия. В США заболевание поражает около 2,7% населения в возрасте 20 лет и старше, что в общей сложности составляет более 5,1 млн взрослых американцев. Подагра чаще встречается у мужчин, чем у женщин (3,8% или 3,4 млн мужчин vs. 1,6% или 1,7 млн женщин) и обычно поражает мужчин в возрасте между 40 и 50 годами (хотя приступы подагры могут случиться и после полового созревания, что проявляется в повышении содержания мочевой кислоты). В период с 1990 по 1999 гг. наблюдался рост заболеваемости подагрой от 2,9 до 5,2 чел. на 1000, причем самый большой рост заболеваемости встречался в возрасте старше 65 лет. Приступы подагры - частое явление у женщин после менопаузы. В определенных примерах подагра - одна из наиболее распространенных форм артрита, встречающаяся примерно в 5% случаев артрита. В определенных примерах почечная недостаточность и мочекаменная болезнь случаются у 10-18% индивидуумов, больных подагрой, и часто являются причиной заболеваемости и смертности от болезни. Основные причины. В большинстве случаев подагра ассоциируется с гиперурикемией. В определенных примерах у ин- 29