Фармацевтическая композиция, содержащая ацетаминофен и комплекс трамадола с каррагинаном, лекарственная форма, способ ее изготовления и применение комплекса трамадола с каррагинаном для лечения боли

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ АЦЕТАМИНОФЕН И КОМПЛЕКС ТРАМАДОЛА С КАРРАГИНАНОМ, ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА,СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ КОМПЛЕКСА ТРАМАДОЛА С КАРРАГИНАНОМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛИ Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей ацетаминофен и комплекс соли трамадола с каррагинаном, которая характеризуется согласованным замедленным высвобождением при растворении, что обеспечивает согласованное совокупное высвобождение трамадола и ацетаминофена. Настоящее изобретение также относится к лекарственной форме,содержащей слой с замедленным высвобождением, включающий ацетаминофен и комплекс соли трамадола с каррагинаном, присоединенный к слою с быстрым высвобождением, включающим ацетаминофен и трамадол, не связанный в комплекс, а также к способу изготовления указанной лекарственной формы и к применению комплекса соли трамадола с каррагинаном в производстве лекарственного средства для лечения боли. Дай Вэй-го, Дун Лян-чан (US), Чой Тае-хонг, Хванг Сунг Дзоо, Ким Дзае Хиун, Ли Донг Хо (KR) Медведев В.Н. (RU) Техническая область Настоящее изобретение относится к замедленному действию лекарственных средств. В частности,данное изобретение относится к лекарственным формам замедленного действия, включающим комбинацию ацетаминофена и трамадола. Предпосылки создания изобретения Хроническая боль, такая как люмбаго и внезапные вспышки боли при остеоартрите, является основной проблемой, связанной со здоровьем, причиняющей страдания отдельным людям, наносящей урон деятельности людей, а также влекущей за собой огромные прямые и косвенные затраты для общества в целом. По имеющимся данным, в Соединенных Штатах Америки приблизительно 60-80% взрослого населения хотя бы раз в жизни испытывало приступы хронической боли в пояснице. В настоящее время проблема хронической боли приобретает все большую важность, с учетом старения населения во многих странах. Для лечения хронической боли обычно применяются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), однако их эффективность ограничена. Кроме того, прием НПВП часто сопровождается значительным риском для здоровья, включая вероятность поражения желудочно-кишечного тракта,развития язв, кровотечения, вплоть до летального исхода. Следовательно, в медицинской сфере существует потребность в усовершенствованных препаратах для лечения указанной хронической боли. В то время как НПВП оказывают периферическое действие, препарат трамадол (2(диметиламинометил)-1-(3-метоксифенил)циклогексан-1-ол, C16H25NO2) представляет собой анальгетик центрального действия. Механизм действия трамадола еще до конца не изучен; но результаты исследований in vivo свидетельствуют о двойном механизме: связывании исходной молекулы и ее метаболита с-опиоидными рецепторами и слабом ингибировании обратного захвата норэпинефрина и серотонина. В течение многих лет для лечения хронической боли наиболее предпочтительным выбором был ацетаминофен, (N-(4-гидроксифенил)ацетамид, C8H9NO2) (или АРАР), например, выпускаемый под широко известной маркой TYLENOL. Хотя механизм действия АРАР остается неясным, по-видимому, он также имеет центральное действие и вызывает избирательное ингибирование синтеза простагландина в ЦНС,ингибирование синтеза оксида азота, стимулируемое медиаторами N-метил-D-аспартатом или субстанцией Р, и ингибирование выделения в спинной мозг простагландина Е-2. Трамадол и АРАР были объединены для получения комбинированной лекарственной формы. В патенте СШАRE 39221 описывается, что в данной комбинации применяются меньшие количества обоих препаратов - трамадола и АРАР - в сравнении с количествами, необходимыми для достижения той же степени аналгезии, если бы каждый из препаратов использовался по отдельности. Компания OrthoMcNeil Pharmaceutical разработала патентованную лекарственную форму с немедленным высвобождением для перорального приема, содержащую комбинацию трамадола и АРАР (37,5/325 мг) (ULTRACET),которая была одобрена Управлением США по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств в 2001 г., для снятия острой боли. Данный продукт не вызывает побочных эффектов, возникающих при приеме НПВП, например желудочно-кишечных язв или кровотечения. Кроме того, результаты клинических испытаний продемонстрировали синергический эффект данной комбинации, обеспечивающий продление времени действия указанной лекарственной формы в сравнении с АРАР и более быстрое начало действия в сравнении с трамадолом. Препарат ULTRACET необходимо принимать каждые 4-6 ч. Ацетаминофен (далее АРАР) (молекулярная масса 151,163 г/моль) и трамадол (далее может обозначаться как ТРД) (молекулярная масса 263,375 г/моль) представляют собой слабые основания со значениями pKa 9,38 и 9,41 соответственно. Растворимость АРАР в воде составляет приблизительно 14 мг/мл, тогда как трамадол HCl легко растворяется в воде. После приема внутрь АРАР и трамадол HCl быстро всасываются, и оба препарата подвергаются интенсивному пресистемному метаболизму. Хотя всасывание АРАР после приема лекарственного препарата происходит, главным образом, в тонком кишечнике, он, по-видимому, также хорошо всасывается из толстого кишечника. Лекарственная форма АРАР с замедленным действием для перорального приема (препарат TYLENOL ER, выпускаемый компанией McNeil Consumer Healthcare) была выпущена на рынок в 1995 г. Это двухслойная матричная таблетка, содержащая 325 мг АРАР в слое с быстрым высвобождением и дополнительно 325 мг АРАР в слое с замедленным высвобождением. Замедленное действие АРАР достигается путем регулирования высвобождения лекарственного препарата из гидрофильной полимерной матрицы. Что касается трамадола, биодоступность выпускаемых на сегодня лекарственных форм с замедленным действием, трамадола HCl ULTRAM ER и трамадола HCl CONTRAMID OAD, свидетельствует о его приемлемом всасывании в нижних отделах желудочно-кишечного тракта. Эти два препарата, имеющие удобную схему приема один раз в день, обеспечивают эффективное снятие боли в течение 24 ч. Препарат ULTRAM ER состоит из ядра, покрытого смесью полупроницаемого полимера и водорастворимой добавки для повышения проницаемости. Равномерное и постепенное высвобождение трамадолаHCl из таблетки достигается за счет регулирования высвобождения мембранным покрытием. CONTRAMID OAD - это матричная таблетка с прессованным покрытием. В качестве матрицы ядра таблетки используется сшитый крахмал с высоким содержанием амилазы, обеспечивающий медленное высвобож-1 023149 дение лекарственного препарата, в то время как прессованное покрытие обеспечивает сравнительно быстрое высвобождение. Тем не менее, в разработке лекарственных форм с замедленным действием, содержащих комбинацию АРАР/трамадол HCl (либо на основе гидрофильной полимерной матрицы, как, например, препаратCONTRAMID OAD) имеются технические трудности. Для лекарственных препаратов с высокой растворимостью в воде, к которым относится трамадол HCl, часто наблюдается нежелательное "взрывное" высвобождение, обусловленное быстрым проникновением растворенного лекарственного вещества сквозь гидрофильную гелевую структуру. Кроме того, из-за большого различия двух лекарственных препаратов в отношении водорастворимости применение оболочки для обеспечения замедленного высвобождения практически нецелесообразно для достижения синхронизированного высвобождения АРАР и трамадола HCl. Были сделаны попытки достичь замедленного высвобождения АРАР и трамадола, например, описанные в публикации WO 2004026308 и в патенте СШАUS 20040131671. Однако хорошо согласованного высвобождения достичь сложно. Таким образом, существует потребность в создании лекарственной формы замедленного действия, содержащей трамадол и АРАР, обеспечивающей синхронизированное (или согласованное) высвобождение двух указанных препаратов в течение длительного времени с тем, чтобы суммарные массовые доли высвобождения обоих препаратов не слишком различались. Все указанные в данном документе источники, патенты и публикации включены в настоящий документ в полном объеме посредством ссылки. Краткое описание Настоящее изобретение представляет лекарственную форму с замедленным высвобождением АРАР и трамадола. В лекарственной форме в соответствии с настоящим изобретением межионное взаимодействие лекарственное вещество/полимер между трамадолом и анионным полимером обеспечивает медленное высвобождение трамадола, результатом которого является согласованное высвобождение АРАР и трамадола. В одном аспекте настоящее изобретение представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую АРАР и комплекс соли трамадола с каррагинаном, причем данная композиция характеризуется согласованным замедленным высвобождением при растворении, например при пероральном приеме препарата, что обеспечивает согласованное нарастающее (т.е. суммарное) высвобождение трамадола и нарастающее высвобождение АРАР с течением времени. Композиция может представлять собой таблетку или часть таблетки, которая при попадании в желудочно-кишечный тракт медленно растворяется с выделением трамадола и АРАР в соответствии с согласованной кривой высвобождения. В качестве трамадола предпочтительно используется соль трамадола, предпочтительнее гидрохлорид (HCl). Композиция содержит комплекс трамадола и АРАР и характеризуется постоянным высвобождением и трамадола,и АРАР в течение 4-12 ч, в особенности через 6-12 ч в течение всего периода замедленной доставки, для которой разработана данная лекарственная форма. Необходимо отметить, что при получении одобрения на лекарственный препарат в соответствующем контролирующем органе (например, в Управлении США по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств) для лечения пациентов лекарственная форма может быть одобрена при условии ее регулярного приема в определенной дозировке через установленные интервалы времени. Таким образом, в заявке на получение разрешения и в разрешении,выдаваемом на ту или иную лекарственную форму, должны указываться интервалы между приемом очередных доз, с учетом которых разработана такая лекарственная форма. В другом аспекте настоящее изобретение представляет собой лекарственную форму, содержащую слой с замедленным высвобождением, присоединенный к слою с быстрым высвобождением, причем слой с замедленным высвобождением включает ацетаминофен и комплекс соли трамадола с каррагинаном, а слой с быстрым высвобождением включает ацетаминофен и трамадол, не связанный в комплекс. В одном аспекте настоящее изобретение представляет собой способ изготовления лекарственной формы на основе фармацевтической композиции, причем такой способ включает стадии формования комплекса трамадола и формования прессованной лекарственной формы, включающей комплекс трамадола и АРАР. Данная прессованная лекарственная форма характеризуется согласованным замедленным высвобождением при пероральном приеме пациентом, обеспечивающим согласованную нарастающую доставку трамадола и нарастающую доставку АРАР с течением времени. Композиция может представлять собой таблетку или часть (например, один слой) таблетки, обеспечивающую постоянное, согласованное и замедленное высвобождение (ЗВ) трамадола и АРАР. В одном аспекте лекарственная форма представляет собой двухслойную таблетку, в которой два слоя скреплены между собой один поверх другого: один слой с замедленным высвобождением (ЗВ), содержащий АРАР и комплекс трамадола, и слой с быстрым высвобождением (БВ), содержащий АРАР и не связанный в комплекс трамадол. В другом аспекте лекарственная форма включает материал ЗВ, содержащий АРАР и комплекс трамадола, окруженный со всех сторон слоем БВ, содержащим АРАР и не связанный в комплекс трамадол, или находящийся между двумя такими слоями БВ. В одном аспекте настоящее изобретение представляет собой применение комплекса трамадола при изготовлении лекарственного средства для лечения боли. Указанное лекарственное средство содержит комплекс трамадола с каррагинаном и АРАР и характеризуется согласованным замедленным высвобождением трамадола и АРАР при растворении, например, в случае перорального приема лекарственного средства пациентом, что обеспечивает согласованную нарастающую доставку трамадола и нарастающую доставку АРАР с течением времени. Авторы изобретения выяснили, что каррагинаны снижают растворимость лекарственных препаратов и их диффузионную способность или растворение, что обеспечивает постоянное замедленное высвобождение трамадола. Таким образом, изготовление комбинации АРАР и трамадола в комплексе с каррагинаном позволило достичь замедленного высвобождения трамадола, точно соответствующего кривой высвобождения АРАР в отношении процентной доли суммарного высвобождения данных лекарственных препаратов. Такая согласованная доставка обоих лекарственных препаратов в течение продолжительного периода времени имеет значительные преимущества в сравнении с лекарственными формами,выпускавшимися на рынок ранее, которые требовали частого приема дозы препарата и вызывали сильные колебания концентрации АРАР и трамадола в плазме крови. Высвобождение лекарственных препаратов из лекарственной формы с замедленным высвобождением обусловлено контролируемым высвобождением двух различных лекарственных препаратов, один из которых при неконтролируемом высвобождении, как правило, выделяется быстрее, чем другой. Невозможно предсказать, что возможно замедлить высвобождение быстро высвобождающегося лекарственного препарата для соответствия его скорости высвобождения сравнительно медленно высвобождающемуся лекарственному препарату. Следовательно, удивительно, что использование каррагинана позволяет достичь замедленного высвобождения,при котором скорости высвобождения АРАР и трамадола в точности соответствуют друг другу. Авторы изобретения обнаружили, что комплексообразование ведет к изменению кинетики высвобождения, от высвобождения по законам Фика (n = приблизительно 1,14 см (0,45 дюймов) в уравнении Корсмейера) к высвобождению в большей степени нулевого порядка (n стремится к 1 в уравнении Корсмейера), а также к замедлению скорости высвобождения. Следовательно, связывание трамадола в комплекс с каррагинаном, в особенности с -каррагинаном, уменьшает разницу в скорости высвобождения между трамадолом и АРАР, тем самым синхронизируя их скорости высвобождения. Лекарственная форма предпочтительно содержит также два других вспомогательных вещества: полиэтиленоксид (ПЭО) и гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) K4M в качестве добавки, замедляющей высвобождение в сочетании с комплексообразующим агентом каррагинаном. Без добавления ПЭО процесс прессования в таблетки комплекса смеси затрудняется в результате расслоения и(или) разрушения прессованной заготовки по диагональным плоскостям; кроме того, сложно достичь требуемой твердости прессованной таблетки. Помимо этого, прессованная таблетка ЗВ без ПЭО в меньшей степени демонстрировала характеристики кинетики нулевого порядка при растворении, чем таблетки с ПЭО, даже при синхронизировании высвобождения лекарственных препаратов за счет связывания в комплекс с каррагинаном. Следовательно, ПЭО способствует достижению кинетики высвобождения АРАР и трамадола, близкой к кинетике нулевого порядка,а также обеспечивает лучшую прессуемость и технологичность смеси. Также было обнаружено положительное влияние ГПМЦ K4M на прессуемость таблетки и улучшение характеристик замедленного высвобождения как АРАР, так и трамадола. Краткое описание фигур На фиг. 1 А показан вид в разрезе части лекарственной формы, содержащей АРАР и трамадол в соответствии с настоящим изобретением, в форме двухслойной таблетки. На фиг. 1 В показан вид в разрезе другого варианта осуществления настоящего изобретения в виде таблетированной лекарственной формы, содержащей АРАР и трамадол, в которой слой ЗВ окружен слоем БВ в соответствии с настоящим изобретением. На фиг. 1 С показан вид в разрезе другого варианта осуществления настоящего изобретения в виде таблетированной лекарственной формы, содержащей АРАР и трамадол в соответствии с настоящим изобретением, в которой слой ЗВ находится между двумя слоями БВ. На фиг. 2 показана кривая высвобождения комбинации АРАР/трамадол из матрицы, содержащей комплекс трамадола и не связанный в комплекс трамадол. На фиг. 3, 4 и 5 показаны кривые высвобождения для лекарственных форм С, D и Е соответственно,содержащих различные количества гидроксипропилметилцеллюлозы K4M (ГПМЦ K4M). На фиг. 6 показано значение Т 80 для АРАР и соотношение продолжительности высвобождения для трамадола, иллюстрирующее влияние дозировки ГПМЦ. На фиг. 7 А и 7B показаны кривые высвобождения трамадола и АРАР из композиций F и G соответственно, иллюстрирующие влияние применения трамадола в комплексе с каррагинаном и трамадола, не связанного в комплекс. На фиг. 8 представлен график кривой высвобождения АРАР из 4 лекарственных форм (F2-5),содержащих такие наполнители, как лактоза, AEROSIL и полиэтиленоксид. На фиг. 9 представлен график кривой высвобождения трамадола HCl из 4 лекарственных форм (F2-5) из фиг. 8, содержащих такие наполнители, как лактоза, AEROSIL и полиэтиленоксид. На фиг. 10 представлен график кривой высвобождения АРАР для 4 лекарственных форм (F2-5) из фиг. 8, содержащих такие наполнители, как лактоза, AEROSIL и полиэтиленоксид, и выполненных в виде двухслойных таблеток со слоем БВ и слоем ЗВ. На фиг. 11 представлен график кривой высвобождения трамадола HCl из 4 лекарственных форм (F2-5) из фиг. 8, содержащих такие наполнители, как лактоза, AEROSIL и полиэтиленоксид, и выполненных в виде двухслойных таблеток со слоем БВ и слоем ЗВ. На фиг. 12 представлен график кривой высвобождения АРАР и трамадола HCl из лекарственной формы F6. На фиг. 13 представлен график кривой высвобождения АРАР и трамадола HCl из лекарственной формы F6, выполненной в виде двухслойной таблетки со слоем БВ и слоем ЗВ. На фиг. 14 представлен график кривой высвобождения АРАР из лекарственной формы F7 и лекарственной формы F8. На фиг. 15 представлен график кривой высвобождения трамадола HCl из лекарственной формы F7 и лекарственной формы F8. На фиг. 16 представлен график кривой высвобождения АРАР из лекарственной формы F7 и лекарственной формы F8, выполненных в виде двухслойной таблетки со слоем БВ и слоем ЗВ. На фиг. 17 представлен график кривой высвобождения трамадола HCl из лекарственной формы F7 и лекарственной формы F8, выполненных в виде двухслойной таблетки со слоем БВ и слоем ЗВ. На фиг. 18 представлен график кривой высвобождения АРАР из лекарственной формы F7, лекарственной формы F9 и лекарственной формы F10. На фиг. 19 представлен график кривой высвобождения трамадола HCl из лекарственной формы F7, лекарственной формы F9 и лекарственной формы F10. На фиг. 20 представлен график кривой высвобождения АРАР из лекарственной формы F7, лекарственной формы F9 и лекарственной формы F10, выполненных в виде двухслойных таблеток со слоем БВ и слоем ЗВ. На фиг. 21 представлен график кривой высвобождения трамадола HCl из лекарственной формы F7, лекарственной формы F9 и лекарственной формы F10, выполненных в виде двухслойных таблеток со слоем БВ и слоем ЗВ. На фиг. 22 представлен график кривой высвобождения АРАР из лекарственной формы F10, лекарственной формы F11 и лекарственной формы F12. На фиг. 23 представлен график кривой высвобождения трамадола HCl из лекарственной формы F10, лекарственной формы F11 и лекарственной формы F12. На фиг. 24 представлен график кривой высвобождения АРАР из лекарственной формы F10, лекарственной формы F11 и лекарственной формы F12, выполненных в виде двухслойных таблеток со слоем БВ и слоем ЗВ. На фиг. 25 представлен график кривой высвобождения трамадола HCl из лекарственной формы F10, лекарственной формы F11 и лекарственной формы F12, выполненных в виде двухслойных таблеток со слоем БВ и слоем ЗВ. На фиг. 26 представлен график кривой высвобождения АРАР из лекарственной формы F10 в буферах с различными показателями рН и в дистиллированной воде. На фиг. 27 представлен график кривой высвобождения трамадола HCl из лекарственной формы F10 в буферах с различными показателями рН и в дистиллированной воде. На фиг. 28 представлен график кривой высвобождения АРАР из лекарственной формы F10, выполненной в виде двухслойной таблетки со слоем БВ и слоем ЗВ, в буферах с различными показателями рН и в дистиллированной воде. На фиг. 29 представлен график кривой высвобождения трамадола HCl из лекарственной формы F10, выполненной в виде двухслойной таблетки со слоем БВ и слоем ЗВ, в буферах с различными показателями рН и в дистиллированной воде. На фиг. 30 представлен график кривой высвобождения АРАР из лекарственной формы F7 при различных скоростях (об/мин) перемешивания при растворении. На фиг. 31 представлен график кривой высвобождения трамадола HCl из лекарственной формы F7 при различных скоростях (об/мин) перемешивания при растворении. На фиг. 32 представлен график кривой высвобождения АРАР из лекарственной формы F7, выполненной в виде двухслойной таблетки со слоем БВ и слоем ЗВ, при различных скоростях (об/мин) перемешивания при растворении. На фиг. 33 представлен график кривой высвобождения трамадола HCl из лекарственной формы F7, выполненной в виде двухслойной таблетки со слоем БВ и слоем ЗВ, при различных скоростях (об/мин) перемешивания при растворении. На фиг. 34 показаны кривые растворения лекарственной формы F13 для высвобождения (а) АРАР и (b) трамадола HCl из F13 при скорости перемешивания 50 об/мин, в буфере с показателем рН 1,2 в течение первых 2 ч и в буфере с показателем рН 6,8 через 2-12 ч. На фиг. 35 показана схема технологического процесса для производства двухслойных таблеток в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения F13. На фиг. 36 показано графическое представление части кривых зависимости средней плазменной концентрации от времени для трамадола после нескольких пероральных приемов таблеток ULTRACET и таблеток ЗВ в соответствии с настоящим изобретением. На фиг. 37 показано графическое представление части кривых зависимости средней плазменной концентрации от времени для АРАР после нескольких пероральных приемов таблеток ULTRACET и таблеток ЗВ в соответствии с настоящим изобретением. Подробное описание Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей ацетаминофен и комплекс соли трамадола с каррагинаном с согласованным замедленным высвобождением при растворении, что обеспечивает согласованное совокупное высвобождение трамадола и совокупное высвобождение ацетаминофена с течением времени. Замедленное высвобождение трамадола и ацетаминофена длится от 4 до 12 ч в течение всего периода высвобождения, в частности 10 ч или более. При замедленном высвобождении в момент времени, когда совокупное высвобождение трамадола составляет 40 вес.%,совокупное высвобождение ацетаминофена (в вес.%) отличается от совокупного высвобождения трамадола менее чем на 25 вес.%, в частности никогда не отличается от совокупного высвобождения трамадола более чем на 20 вес.% или никогда не отличается от совокупного высвобождения трамадола более чем на 10 вес.%. При этом совокупное высвобождение лекарственных препаратов при замедленном высвобождении определяют при помощи лопастного устройства II согласно Фармакопее США (метод USP II) при 37 С и 50 об/мин/900 мл in vitro с использованием в качестве среды растворения с показателем рН 6,8 воспроизводимой интестинальной жидкости без ферментов. Настоящее изобретение также относится к лекарственной форме, содержащей слой с замедленным высвобождением, присоединенный к слою с быстрым высвобождением, причем слой с замедленным высвобождением включает ацетаминофен и комплекс соли трамадола с каррагинаном, а слой с быстрым высвобождением включает ацетаминофен и трамадол, не связанный в комплекс. Слой с замедленным высвобождением включает разрыхлитель, ацетаминофен и комплекс трамадола, при этом комплекс трамадола представляет собой комплекс из -каррагинана и трамадола HCl, а слой с быстрым высвобождением включает гидрофильную полимерную добавку, замедляющую высвобождение, ацетаминофен и трамадол, не связанный в комплекс. Гидрофильная полимерная добавка, замедляющая высвобождение, выбрана из группы, состоящей из полисахаридов или их производных, агара,агарозы, камеди; а слой с замедленным высвобождением дополнительно включает гидроксипропилметилцеллюлозу и наполнитель. При этом в слое с замедленным высвобождением весовое соотношение ацетаминофена и трамадола в виде комплекса трамадола составляет от 1:1 до 20:1, в частности составляет от 5:1 до 10:1. В лекарственной форме слой, содержащий ацетаминофен и комплекс трамадола, представляет собой слой, в котором высвобождение как ацетаминофена, так и трамадола не подчиняется законам Фика, и в лекарственной форме слой, содержащий ацетаминофен и комплекс трамадола представляет собой слой, в котором при высвобождении ацетаминофена и трамадола показатель высвобождения n для трамадола равен приблизительно от 0,5 до 0,7, а показатель высвобождения n для ацетаминофена равен от 0,6 до 0,9 в уравнении Корсмейера и представляет собой слой, в котором при высвобождении ацетаминофена и трамадола отношение значения Т 80 ацетаминофена к значению Т 80 для трамадола составляет от 0,9 до 1,1 при Т 80,равном 8 ч или более. Лекарственная форма обеспечивает согласованную доставку АРАР и трамадола в организм пациента при пероральном приеме. Более конкретно, настоящее изобретение относится к лекарственной форме,которая обеспечивает согласованную доставку АРАР и трамадола в организм пациента через желудочнокишечный тракт посредством замедленного высвобождения препаратов во время растворения лекарственной формы, при котором высвобождение препаратов происходит постепенно в течение продолжительного периода времени. Настоящее изобретение также относится к способу изготовления лекарственной формы, включающему изготовление комплекса соли трамадола с каррагинаном и изготовлению прессованной лекарственной формы, содержащей комплекс соли трамадола с каррагинаном и ацетаминофен с согласованным замедленным высвобождением при растворении, что обеспечивает согласованное совокупное высвобождение трамадола и совокупное высвобождение ацетаминофена с течением времени. В способе используют соли трамадола и каррагинана для изготовления комплекса трамадола в виде пасты, высушивание пасты и получение из нее гранул и прессование гранул для изготовления прессованной лекарственной формы. В способе в качестве каррагинана используют лямбда-каррагинана для изготовления комплекса трамадола, получение из него гранул, прессование гранул для изготовления прессованной лекарственной формы и нанесение дополнительного слоя поверх упомянутой прессованной лекарственной формы, причем дополнительный слой включает гидрофильную полимерную добавку, замедляющую высвобождение, а также ацетаминофен и трамадол, не связанный в комплекс. Изобретение относится к применению комплекса соли трамадола с каррагинаном в производстве лекарственного средства для лечения боли, причем лекарственное средство содержит комплекс соли трамадола с каррагинаном и ацетаминофен, и характеризуется согласованным замедленным высвобож-5 023149 дением трамадола и ацетаминофена при пероральном приеме пациентом лекарственного средства, что обеспечивает согласованное совокупное высвобождение трамадола и совокупное высвобождение ацетаминофена с течением времени. При описании настоящего изобретения будут использоваться приведенные ниже термины, определяемые следующим образом. В настоящем описании и в прилагаемых пунктах формулы изобретения формы единственного числа включают и множественные обозначения, если только содержание текста не определяет иного. Если в тексте не указано иное, в контексте настоящей публикации термин "трамадол" обозначает соль трамадола, обладающую свойством катионов образовывать комплексы с каррагинаном посредством межионного взаимодействия. Количество трамадола, упоминаемое в настоящей публикации, относится к эквиваленту трамадола HCl. Термин "биологически активный компонент" толкуется в самом широком смысле и обозначает любое вещество, обладающее каким-либо биологическим, целебным, терапевтическим или иным предполагаемым эффектом, например эффектом повышения проницаемости, обезболивания и контрацепции. В контексте настоящей публикации термин "лекарственный препарат" относится к любому веществу,предназначенному для получения какого-либо биологического, целебного, терапевтического или иного предполагаемого эффекта. На фиг. 1 А показано схематическое изображение поперечного разреза двухслойной таблетки, т.е. таблетки, состоящей из двух слоев. В двухслойной таблетке оба слоя находятся в прямом и непосредственном контакте, один слой расположен поверх другого слоя. В одном варианте осуществления таблетка 20 включает слой с замедленным высвобождением (ЗВ) 24 (содержащий частицы комплекса трамадола 28), соединенный со слоем с быстрым высвобождением (БВ) 22. Лекарственная форма имеет только два слоя, содержащих активные фармацевтические ингредиенты (АФИ) (АРАР и трамадол). В другом варианте осуществления структура, показанная на фиг. 1 А, может входить в состав лекарственной формы,изображенной в разрезе на фиг. 1 В. Такая лекарственная форма может иметь традиционную форму драже, продолговатой таблетки, сферическую форму, цилиндрическую форму и т.д., любая из которых называется в данной публикации для удобства "таблетка", если для термина "таблетка" не приводится иного особого определения. В лекарственной форме, показанной на фиг. 1 В, таблетка 30 включает слой с замедленным высвобождением (ЗВ) 24 (содержащий частицы комплекса трамадола 28), окруженный слоем с быстрым высвобождением (БВ) 22. Таким образом, слой ЗВ может быть ядром (предпочтительно в форме слоя или таблетки), окруженным слоем БВ. Кроме того, таблетка может состоять из слоя ЗВ,находящегося между двумя слоями БВ, как таблетка 40, показанная на фиг. 1 С. Таблетка любой формы может дополнительно включать наружную оболочку (или покрытие, хотя оно не показано на фиг. 1 А 1 С). Наружная оболочка окружает слой БВ 22 и любое вещество из слоя ЗВ, не окруженное слоем БВ. В одном аспекте лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением представляет собой твердую прессованную лекарственную форму, медленно выделяющую АРАР и трамадол в течение продолжительного времени посредством замедленного высвобождения. Например, твердая прессованная лекарственная форма может представлять собой однослойную или двухслойную таблетку или представлять собой ядро, окруженное наружным слоем с быстрым высвобождением (или немедленным высвобождением). В целом, твердая прессованная лекарственная форма включает комплекс трамадола, медленно выделяющий активный компонент трамадол в желудочно-кишечный тракт и всасывающийся из него. Образование комплекса на основе каррагинана и основного лекарственного препарата описано в публикации Aguzzi et al., "Influence of Complex solubility on Formulations based on Lambda Carrageenan and BasicDrugs", AAPS PharmSciTech 2002; 3(3) Article 27. Комплекс трамадола включает соль трамадола. Трамадол выпускается в продажу компанией Grunenthal. Способы производства трамадола известны в соответствующей отрасли, как, например, описано в патенте США 3652589 и в публикации RE 39221, которые включены в настоящую публикацию посредством ссылки. О-десметил-трамадол получают путем обработки трамадола как свободного основания в условиях реакции О-десметилирования, например, путем его взаимодействия с сильным основанием, таким как NaOH или KOH, тиофенолом и диэтиленгликолем (ДЭГ), при нагреве до точки кипения. См. публикацию Wildes et al., J. Org. Chetn., 36, 721 (1971). В качестве препарата трамадола для образования комплекса с анионным полимером предпочтительным является трамадол HCl. Предполагается, что использование основания трамадола или различных солей в сочетании с трамадолом, например различных галогенных солей и т.д. трамадола, не окажет значительного влияния на образование комплекса трамадола с каррагинаном и, следовательно, не приведет к существенной разнице в скорости высвобождения готовой таблетки ЗВ. Специалисты отрасли могут скорректировать рецептуру соответствующим образом исходя из настоящего описания без необходимости проведения излишних экспериментов. В качестве комплексообразующих полимеров используются растворимые в воде гелеобразующие анионные полимеры; они содержат боковые группы, такие как сульфаты, карбоксилаты, фосфаты или другие отрицательно заряженные группы, взаимодействующие с катионным лекарственным препаратом. В качестве комплексообразующего полимера предпочтительно используется полисахаридное вещество с боковыми анионными группами (другими словами, анионный полисахарид, в особенности сульфатиро-6 023149 ванный полисахарид). Особенно предпочтительным является каррагинан. Каррагинаны - это сульфатированные полисахариды, получаемые из морских водорослей. Обычно каррагинаны разделяются на несколько типов: каппа, йота и лямбда, все из которых образуют гели с водой при комнатной температуре. Разные типы каррагинанов могут образовывать гели, обладающие разными характеристиками мягкости или жесткости. Образование комплекса -каррагинана с основными лекарственными препаратами описано в публикации Aguzzi et al. (AAPS PharmSciTech 2002; 3(3) Article 27), включенной в настоящий документ посредством ссылки. Комплексообразующие полимеры биологически совместимы и нетоксичны. Они обладают достаточно высокой молекулярной массой, позволяющей приготовить гель на основе активного компонента. Хотя авторы настоящего изобретения не желают быть связанными какой-либо конкретной теорией, считается, что катионный лекарственный препарат взаимодействует с анионными боковыми группами анионного полимера, что ведет к электростатическим взаимодействиям между цепочками полимера, в результате которых цепочки полимера располагаются таким образом, что проникновение полярного растворителя (например, воды) в структуру геля к трамадолу замедляется. Как правило, молекулярная масса-каррагинана составляет приблизительно 100000-500000 Да. -Каррагинан выпускается на продажу в двух разновидностях, различающихся вязкостью. Одна разновидность - это VISCARIN GP 109 производства компании FMC (низковязкий каррагинан, имеющий вязкость приблизительно 760 сП, измеренная при 37 С и скорости сдвига 20 с-1), а другая - VISCARIN GP 209 (высокой плотности, имеющий вязкость приблизительно 1600 сП, измеренную при 37 С и скорости сдвига 20 с-1). В ходе настоящего исследования было обнаружено, что VISCARIN GP 109 является более удобным. Предпочтительный тип каррагинана - это -каррагинан с низкой молекулярной массой. Также можно использовать другие каррагинаны, например -каррагинан. -Каррагинан характеризуется наибольшим количеством сульфатных групп в сравнении с аналогичными разновидностями каппа- и йота-каррагинана. Было продемонстрировано, что -каррагинан интенсивно взаимодействует с лекарственными препаратами, обладающими хорошей растворимостью, и авторы изобретения доказали, что он очень хорошо взаимодействует с трамадолом. В таблице ниже показано, что каррагинан эффективен в качестве комплексообразующего агента с трамадолом для замедления высвобождения трамадола. Таблица 1 Комплексообразование с -каррагинаном для уменьшения разницы в продолжительности высвобождения (соотношение T80) Как показано в табл. 1 выше, -каррагинан имеет наименьшее значение соотношения Т 80 (1,4). Т 80 означает время, за которое суммарное растворение АРАР (и аналогично для трамадола, если в качестве лекарственного препарата используется трамадол) достигает 80%. Соотношение Т 80 означает (Т 80 АРАР/T80 трамадола). Наименьшее значение соотношения Т 80 (1,4) в лекарственной форме на основе каррагинана означает, что разница в скорости растворения между двумя активными фармацевтическими ингредиентами (АФИ), т.е. лекарственными препаратами, в данной лекарственной форме уменьшается наиболее эффективно. Для сравнения, соотношение Т 80 для лекарственной формы на основе каррагинана равно 2,0, для лекарственной формы на основе этилцеллюлозы (ЭЦ) - 2,2, а для лекарственной формы, не содержащей комплекса - 2,4. Следовательно, этилцеллюлоза также действует как добавка,замедляющая высвобождение, но она менее эффективна, чем каррагинан. Показатель диффузии n (как описано ниже) для -каррагинана также продемонстрировал характеристики в большей степени нулевого порядка. Другие анионные вещества, пригодные для использования с целью образования комплексов с трамадолом, включают альгиновую кислоту, карбоксиметилцеллюлозу и т.д. Однако комплексообразующая способность других анионных веществ слабее, чем у каррагинана. В качестве анионного вещества для образования комплексов с трамадолом также можно использовать другие сульфатированные или сульфированные полисахариды или полимеры, включая сульфат декстрана или сильную катионообменную смолу (AMBERLITE IRP69). Для получения комплекса трамадола весовое соотношение трамадола и анионного полимерного вещества (например, каррагинана) обычно варьируется от приблизительно 1:0,1 до приблизительно 1:100, предпочтительно от приблизительно 1:0,5 до приблизительно 1:10. В составе твердой прессованной лекарственной формы АРАР и трамадол обычно присутствуют в весовом соотношении АРАР к трамадолу приблизительно от 20:1 до 1:1, предпочтительно приблизительно от 5:1 до 10:1, предпочтительнее приблизительно от 6:1 до 9:1. Более того, в слое с быстрым вы-7 023149 свобождением (БВ) АРАР и трамадол обычно присутствуют в весовом соотношении АРАР к трамадолу приблизительно от 20:1 до 1:1, предпочтительно приблизительно от 5:1 до 18:1, предпочтительнее приблизительно от 10:1 до 16:1. Авторы изобретения пришли к заключению, что при соотношении АРАР к трамадолу в указанных пределах возможно обеспечить согласованную доставку этих двух препаратов с очень близкими значениями суммарной скорости высвобождения (в вес.%) в одной таблетке, что обеспечивает суммарное высвобождение в основном более 30 вес.% в течение первого часа доставки, с поддержанием замедленного высвобождения в течение приблизительно 12 ч. Слой БВ, который можно присоединить к слою ЗВ, включает АРАР, трамадол и вспомогательные вещества, такие как разрыхлители, связывающие вещества и наполнители. В качестве вспомогательных веществ можно использовать стеарат магния, порошковую целлюлозу, кукурузный крахмал, клейстеризованный крахмал и карбоксиметилкрахмал натрия. Легкорастворимые связывающие вещества, такие как клейстеризованный крахмал, поливинилпирролидон, камеди и т.д., обеспечивают временное связывание различных ингредиентов до попадания лекарственной формы в водную среду. Такие связывающие вещества быстро растворяются, что ведет к распаду слоя БВ с высвобождением лекарственных препаратов. Разрыхлители, такие как карбоксиметилкрахмал натрия, порошковая целлюлоза, волокнистая целлюлоза и порошковый диоксид кремния, обеспечивают легкий и равномерный распад слоя БВ после растворения связывающего вещества. Также можно использовать стеарат магния и стеарилфумарат натрия в качестве скользящих веществ. Что касается слоя ЗВ, не принимая во внимание соседний с ним слой БВ, авторам изобретения удалось достичь высвобождения, при котором в момент времени, когда суммарное высвобождение трамадола составляет 40 вес.%, суммарное высвобождение АРАР отличается от суммарного высвобождения трамадола менее чем на 25 вес.%. Авторам изобретения также удалось достичь такого высвобождения,при котором в ходе замедленного высвобождения, начиная с момента времени, в который суммарное высвобождение трамадола составляет 40 вес.%, суммарное высвобождение АРАР (в вес.%) никогда не отличается от суммарного высвобождения трамадола более чем на 20 вес.%. Авторам изобретения также удалось достичь высвобождения, при котором в момент времени, когда суммарное высвобождение трамадола составляет 40 вес.%, суммарное высвобождение АРАР (в вес.%) никогда не отличается от суммарного высвобождения трамадола более чем на 10 вес.%. Кроме того, авторам изобретения удалось достичь того, что при замедленном высвобождении после первого часа для замедленного высвобождения в течение по меньшей мере 12 ч суммарное высвобождение АРАР (в вес.%) никогда не отличается от суммарного высвобождения трамадола (в вес.%) более чем на 10 вес.%. Значения суммарного высвобождения при замедленном высвобождении можно определить при помощи устройства II по Фармакопее США(USP II) при 37 С и 50 об/мин/900 мл in vitro в буферном растворе для растворения при рН 6,8 (стандартная воспроизводимая интестинальная жидкость по Фармакопее США, но без ферментов). Часть таблетки (например, один из слоев двухслойной таблетки) в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно изготавливают путем прессования частиц, причем частицы или гранулы содержат активный фармацевтический ингредиент, а также другие допустимые вспомогательные вещества. Материалы, входящие в состав слоя с замедленным высвобождением, прессуют с получением прессованной единицы, а затем покрывают слоем с быстрым высвобождением, получая таблетку, показанную на фиг. 1 А и т.д. Данные частицы предпочтительно имеют средний диаметр приблизительно от 30 до 3000 мкм, предпочтительнее приблизительно от 100 до 1000 мкм, а наиболее предпочтительно приблизительно от 150 до 400 мкм. Термин "диаметр частиц" для частиц некруглой формы обычно относится к большему размеру частицы. Предпочтительно, чтобы комплекс трамадола имел размеры частиц с диаметром частицы приблизительно от 30 до 3000 мкм, предпочтительнее от 100 до 900 мкм, а наиболее предпочтительно от 150 до 300 мкм. Слой с замедленным высвобождением или ядро может содержать различные не растворимые в воде вещества, например вспомогательные вещества. Примеры таких не растворимых в воде веществ включают полимеры, в том числе гидрофобные полимеры. Примеры применимых неастворимых в воде веществ включают, в том числе, одно или несколько из перечисленных далее веществ: этилцеллюлоза, бутилцелюлоза, ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы и тому подобные. Слой ЗВ или ядро получают путем смешивания активного фармацевтического ингредиента и по меньшей мере одного агента, способного ограничить высвобождение активного ингредиента, а также других ингредиентов. К примеру, слой ЗВ или ядро может содержать большое множество вспомогательных веществ, включая разбавители, регуляторы сыпучести (глиданты), связывающие вещества, растворители для гранулирования, гранулирующие добавки, антислеживатели, буферы и скользящие вещества. Например, возможные разбавители включают одно или несколько из следующих веществ: сахара, например сахароза, лактоза, маннит, глюкоза; крахмал; микрокристаллическая целлюлоза; сорбит, мальтодекстрин, соли кальция и натрия, например фосфат кальция; сульфат кальция; сульфат натрия или аналогичный безводный сульфат; лактат кальция; другие производные лактозы, например безводная лактоза; а также моногидрат лактозы. Одним предпочтительным разбавителем является лактоза. Связывающее вещество (связывающие вещества) используется (используются) для связывания ве-8 023149 ществ (например, веществ, входящих в состав слоя ЗВ). Соответствующие связывающие вещества включают один или несколько из следующих примеров: поливиниловый спирт, полиакриловая кислота, полиметакриловая кислота, поливинилпирролидон, сахароза, сорбит, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза, полиэтиленгликоли, аравийская камедь,желатин, агар, полиэтиленоксид (ПЭО) и т.д. В рецептурах лекарственных форм предпочтительно используется ГПМЦ, поскольку она проявляет тенденцию к продлению времени высвобождения. ГПМЦ Е 5 имеет гораздо более низкую молекулярную массу, чем ГПМЦ K4M, и служит в качестве связывающего вещества. Вязкость раствора с содержанием 2% ГПМЦ Е 5 составляет приблизительно 5 сП, а раствора с содержанием 2% ГПМЦ K4M приблизительно 4000 сП. Из-за разницы в вязкости ГПМЦ Е 5 является предпочтительным связывающим веществом для грануляции при изготовлении лекарственных форм с быстрым высвобождением (БВ), а ГПМЦ K4M предпочтительно используется в составе лекарственных форм с замедленным высвобождением. Другим предпочтительным веществом является полиэтиленоксид. При высвобождении препарата из лекарственной формы вначале вода проникает в структуру полимера; затем в ответ на проникновение воды происходит релаксация полимерной цепи. В результате молекулы лекарственного препарата диффундируют сквозь полимер по мере его набухания. Связывающие вещества, такие как ГПМЦ и ПЭО, также обладают свойством образования геля, затрудняющего проникновение жидкости к лекарственному препарату, благодаря чему высвобождение препарата из лекарственной формы замедляется. Благодаря своей высокой молекулярной массе и вязкости ГПМЦ и ПЭО являются полезными ингредиентами для лекарственных форм замедленного действия. Скользящие вещества и антислеживатели включают, в том числе, одно или несколько из следующих веществ: тальк, стеарат магния, стеарат кальция, коллоидный диоксид кремния, стеариновую кислоту, воски, гидрогенизированное растительное масло, полиэтиленгликоли, бензоат натрия, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния и dl-лейцин. Полезными скользящими веществами являются добавки на основе диоксида кремния, например AEROSIL, который представляет собой выпускаемый на продажу коллоидный диоксид кремния - ультрамикроскопический пирогенный диоксид кремния с размерами частиц приблизительно 15 нм. В некоторых случаях на таблетку может наноситься одна или несколько наружных оболочек для защиты таблетки во время фасовки и упаковки, транспортировки, а также для облегчения процесса проглатывания. Такие наружные оболочки предпочтительно быстро распадаются, позволяя быстрое высвобождение активных ингредиентов из слоя с быстрым высвобождением. Оболочка может включать одно или несколько веществ для нанесения покрытия на таблетку. Соответствующие вещества для нанесения покрытия включают желатин, сахариды (например, моносахариды, дисахариды, полисахариды, такие как крахмал, производные целлюлозы). Другие пригодные вещества для нанесения покрытия включают многоатомные спирты, такие как ксилит, маннит, сорбит, полиалкиленгликоли и т.п. Такие вещества для нанесения покрытия и способы их применения известны специалистам отрасли. Примерами соответствующих материалов для нанесения покрытия являются продукты SURELEASE и OPADRY (оба производства компании Colorcon, г. Уэст-Пойнт, штат Пенсильвания, США). Оборудование и способы нанесения покрытий на таблетки хорошо известны в отрасли производства таблеток. Кроме того, в некоторых случаях в качестве защитного покрытия для получения более глянцевой поверхности может применяться воскообразное вещество, например карнаубский воск. Технология производства лекарственных форм в виде таблеток в соответствии с настоящим изобретением предполагает использование традиционных технических приемов, применяемых при изготовлении таблеток. В одном аспекте из материала с замедленным высвобождением получают слой с замедленным высвобождением, после чего его покрывают слоем с быстрым высвобождением, а затем (в некоторых случаях) одной или несколькими наружными оболочками. Материал ЗВ также может представлять собой ядро таблетки. Материал ЗВ получают путем спрессовывания частиц ингредиентов в прессованную форму. Предпочтительно прессованная форма варианта осуществления настоящего изобретения обладает твердостью приблизительно от 4 до 20 кгс/см 2. Кроме того, ингредиенты в виде частиц или гранул можно получить путем грануляции с применением одной или нескольких технологий или соответствующих технических приемов, включая грануляцию в грануляторах различных видов: гранулятор с низкой степенью сдвига, гранулятор с псевдоожиженным слоем, гранулятор с высокой степенью сдвига и тому подобные. Таблетки в соответствии с настоящим изобретением могут быть изготовлены любым способом, известным в отрасли. Традиционные способы производства таблеток включают прямое прессование ("сухое смешивание"), сухую грануляцию с последующим прессованием и влажную грануляцию с последующим прессованием. Предпочтительно таблетка или слой таблетки изготавливают способом прямого прессования, который предусматривает прямое прессование смеси активных ингредиентов. Например, после смешивания порошкообразную смесь загружают в полость матрицы таблеточного пресса (такого как роторный пресс), который прессует материал в виде таблеток. В контексте настоящей публикации таблетки могут иметь традиционную продолговатую форму, имеющую прямоугольное сечение со скругленными углами,сферическую форму, дискообразную форму драже и т.п. Материалы прессуются в форму таблетки до твердости предпочтительно приблизительно от 2 до 6 кгс, с предпочтительным значением приблизительно 4 кгс для сухой таблетки. В настоящем изобретении слой БВ, слой ЗВ или таблетки прессовали с применением технологии влажной грануляции, до твердости 6 кгс или выше. После изготовления частиц или гранул перед прессованием частиц материал сушат в условиях, достаточных для получения гранул с предпочтительным содержанием воды не более 0,5 вес.%. В настоящем изобретении для гранул БВ и ЗВ после сушки в ходе анализа на потерю в массе при высушивании получены результаты содержания влаги от 1,0 до 3,0%. Материалы сушат при предпочтительной температуре приблизительно 50 С. Сушка предпочтительно проводится в температурном интервале приблизительно от 40 до 50 С в течение необходимого времени, например 12-16 ч, до удаления жидкости, например растворителей и(или) воды. В лабораторных масштабах время сушки составляет 12-16 ч. В промышленных масштабах время сушки может быть короче, например приблизительно от 0,5 до 2 ч, за счет использования сушилки с псевдоожиженным слоем. При изготовлении двухслойной таблетки один слой наносится поверх другого слоя, например слой материала БВ наносится на слой ЗВ (или присоединяется к слою ЗВ) либо наоборот. Аналогичным образом, лекарственная форма, состоящая из слоя ЗВ, находящегося между двумя слоями БВ, может быть изготовлена таким же способом. Аналогично окружающий слой материала БВ может наноситься на ядро для получения таблетки ЗВ, состоящей из слоя БВ, окружающего ядро ЗВ, так что таблетка обеспечивает быстрое высвобождение, а также замедленное высвобождение для обезболивания при лечении пациента. Оборудование и способы формования таблеток, содержащих несколько слоев, или таблеток, состоящих из твердого ядра, покрытого окружающим его слоем, хорошо известны в отрасли производства таблеток. Например, нанесение слоя с быстрым высвобождением на ядро с замедленным высвобождением достигается целым рядом различных технологий грануляции. Кроме того, двухслойные таблетки можно изготавливать при помощи двухслойного таблеточного пресса. Один способ изготовления двухслойных таблеток заключается в прессовании гранул или частиц в один слой (например, материала ЗВ) с последующим прессованием гранул или частиц для другого слоя (например, материала БВ) на первом слое с получением двухслойной структуры, подобной таблетке. Для получения трехслойной таблетки на выбранную сторону (например, на сторону ЗВ) двухслойной структуры, подобной таблетке, может наноситься прессованием третий слой (например, слой БВ). Как правило, из всего количества активного ингредиента во всей таблетке в соответствии с настоящим изобретением приблизительно 30-90 вес.%, предпочтительно приблизительно 40-80 вес.%, предпочтительнее приблизительно 50-70 вес.% препарата АРАР находится в ядре ЗВ таблетки. С другой стороны, как правило, в ядре ЗВ таблетки находится приблизительно 30-100 вес.%, предпочтительно приблизительно 50-90 вес.%, предпочтительнее приблизительно 60-80 вес.% трамадола. Оставшееся количество активных ингредиентов (АРАР и трамадола) может находиться в слое БВ рядом со слоем ЗВ для обеспечения быстрого подъема уровня содержания лекарственных препаратов в сыворотке крови с целью достижения терапевтического эффекта. Методики и оборудование. Ниже описано типичное приблизительное оборудование и методики, рекомендуемые для изготовления, оценки и применения лекарственных форм в соответствии с настоящим изобретением. Каррагинан приводится в качестве наглядного примера. Матричные таблетки изготавливали методом влажной грануляции. Подробный состав различных композиций приводится в таблицах, представленных ниже. В целом, в процессе изготовления лекарственных форм трамадол HCl растворяли в 60%-м растворе этанола (в соотношении 1:1,5 мас./об.), после чего изготавливали комплекс, медленно прибавляя каррагинан к полученному раствору трамадола HCl при перемешивании смеси в сосуде с широким горлом при помощи мешалки. Затем полученный комплекс смешивали с предварительно приготовленной порошкообразной смесью АРАР/ГПМЦ с получением густой влажной пасты. Пасту пропускали через сито с размером ячеек 1,0 мм и сушили при 45 С в течение ночи. Высушенные гранулы пропускали через сито с размером ячеек 1,0 мм и смешивали с образующими матрицу полимерами и другими вспомогательными веществами, включая стеарат Mg. Из полученных гранул прессовали таблетки массой приблизительно 600 мг каждая при помощи роторного таблеточного пресса, оснащенного овальным пуансоном 19,5 мм 8,5 мм и набором матриц. Усилие прессования составляло приблизительно 20 кН, а твердость и толщина получаемых таблеток приблизительно 7-10 кгс и 3,9 мм соответственно. Все таблетки хранили в герметичных контейнерах при комнатной температуре и использовали для дальнейшего исследования. Для смешивания и растирания активных ингредиентов и вспомогательных веществ применяли смеситель K5SS (производства компании Kitchen Aid, США). Для грануляции и просеивания соединений использовали гранулятор AR400 тип FGS (производства компании Erweka, Германия). Для прессования таблеток, соответственно, использовали роторный таблеточный пресс ZP198 (производства компанииShanghai Tianhe Pharmaceutical Machinery Co., Ltd., Китай). Для проведения испытания на растворение прессованных таблеток in vitro использовали систему контроля растворения VK7000 (производства компании VANKEL, Германия), а для количественного анализа использовали жидкостный хроматограф LC- 10023149 10A HPLC производства компании SHIMADZU. Систему контроля растворения можно использовать при тестировании как способом I по Фармакопее США (USP I, вращающаяся корзинка), так и способом II по Фармакопее США (USP II, устройство с лопастями). Описание способов испытания на растворение по Фармакопее США приводится в разделе "Dissolution", The United States Pharmacopeia, 30th ed., pp. 277284, The United States Pharmacopeial Convention, г. Роквилл, штат Мэриленд, 2007 г. В соответствующей отрасли известно, что испытания на растворение, такие как USP I и USP II, дают возможность правдоподобно спрогнозировать растворение лекарственных препаратов in vivo в желудочно-кишечном тракте человека. Благодаря успешному сопоставлению результатов in-vitro/in-vivo управление FDA включило испытание на растворение методами USP как одно из необходимых испытаний для разработки пероральных лекарственных форм. См., например, (1) Dressman, Jennifer В.; Amidon, Gordon L.; Reppas, Christos;Uppoor, V. R. S., реферат публикации "Regulatory perspectives on in vitro (dissolution)/in vivo (bioavailability) correlations", Управление клинической фармакологии и биофармацевтики, Управление США по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA), Центр оценки и исследований биопрепаратов, г. Роквилл, штат Мэриленд, США, журнал Journal of Controlled Release (2001), 72(1-3), 127132, Elsevier Science Ireland Ltd. Типичным каррагинаном является -каррагинан. -Каррагинаны (VISCARIN GP109, VISCARINGP209) были получены от компании FMC BioPolymers. ГПМЦ 2910 (METHOCEL K4M,), ГПМЦ 2208(METHOCEL E5, METHOCEL E15) и полиэтиленоксид (POLYOX WSR N12K) были предоставлены компанией COLORCON. Исследования высвобождения in vitro лекарственных препаратов из приготовленных матричных таблеток проводились в течение 12 ч с применением системы контроля растворения VK7000 в соответствии с методом USP II (на устройстве с лопастями) в условиях 50-100 об/мин/900 мл при 370,5 С в различных средах растворения (буферные растворы с показателями рН 1,2, рН 4,0, рН 6,8 и дистиллированная вода, приготовленные в соответствии с Фармакопеей США). В качестве буферного раствора с показателем рН 6,8 использовали воспроизводимую интестинальную жидкость по Фармакопее США без ферментов; в качестве буферного раствора с показателем рН 1,2 использовали воспроизводимый желудочный сок по Фармакопее США без ферментов; в качестве буферного раствора с показателем рН 4,0 использовали раствор уксусной кислоты концентрацией 0,05 моль/л и раствор ацетата натрия концентрацией 0,05 моль/л, отрегулированный до рН 4,0. Образцы сред растворения (буферных растворов с показателями рН 1,2, рН 4,0, рН 6,8 и дистиллированной воды) отбирали через равные промежутки времени и фильтровали через мембрану 0,45 мкм, после чего в среде высвобождения измеряли концентрацию трамадола HCl и АРАР методом ВЭЖХ в описанных ниже условиях. В качестве колонки для анализа методом ВЭЖХ использовалась колонка Xterra RP8 (4,65,0 мм, 5 мкм, производства компании Waters,США), а в качестве подвижной фазы использовался раствор, содержащий 0,5%-ный водный растворNaCl/метанол (85/15). Скорость потока подвижной фазы составляла 1 мл/мин, а объем вводимой пробы 10 мкл. В качестве детектора использовали УФ-детектор SHIMADZU SPD-10A при установленной длине волны детектирования 275 нм. Количество лекарственного препарата, присутствующего в образцах, рассчитывали с использованием соответствующих градуировочных графиков, построенных на основе эталонных образцов. Количество препарата, растворенное за определенный период времени, наносили на график в виде кривой зависимости процентной доли высвобождения от времени. Данные о результатах растворения обрабатывали в соответствии с приведенным ниже широкоизвестным показательным уравнением (уравнение Корсмейера в математическом моделировании), которое используется в данной отрасли для описания характера высвобождения лекарственного препарата из полимерной системы.Mt/M= ktn где Mt/М - частичное высвобождение лекарственного препарата в момент времени t; k - константа скорости высвобождения, включающая макромолекулярные полимерные системы и лекарственный препарат, а величина показателя высвобождения n - показатель диффузии, указывающий на механизм высвобождения лекарственного препарата. Значение n для таблетки, если n=0,45, свидетельствует о классическом высвобождении по законам Фика (случай I, высвобождение, контролируемое диффузией),0,45n0,89 - о высвобождении не по законам Фика (аномальное высвобождение, обусловленное диффузией лекарственного препарата и эрозией полимера), n=0,89 для случая II (высвобождение нулевого порядка, контролируемое эрозией) и n 0,89 - о высвобождении в соответствии с крайним вариантом случая II. Аномальный транспорт препарата (не подчиняющийся законам Фика) относится к случаю высвобождения лекарственного препарата, контролируемого диффузией и эрозией в сочетании. Также использовались безмодельные подходы (например, определение эффективности растворения(DE) и среднего времени растворения (MDT для сравнения различий в степени высвобождения лекар- 11023149 ственных препаратов и в скорости высвобождения из различных приготовленных лекарственных форм и для перевода различий в характеристиках в единое значение которое определяется как площадь под кривой растворения до определенного момента времени t, выраженная как процентная доля площади прямоугольника, отражающей 100% растворение за то же время.MDT - это мера скорости растворения: чем выше MDT, тем медленнее скорость растворения. где i - это переменная, обозначающая номер образца, отобранного для определения характеристик растворения, n - количество образцов, отобранных для определения растворения характеристик, tcp. время в срединной точке между временем отбора образца i и i-1, a M - количество лекарственного препарата, растворенного между моментами времени i и i-1. Примеры В приведенных ниже примерах для образования комплекса использовали трамадол HCl, т.е. рацемическую соль цис-(2-(диметиламинометил)-1-(3-метоксифенил)циклогексан-1-ол, C16H25NO2)HCl. В ходе испытания на определение направления вращения плоскости поляризации света трамадола HCl поворота плоскости поляризации линейно поляризованного света не наблюдалось. Тем не менее, поскольку комплексообразование представляет собой взаимодействие трамадола, обладающего свойствами катиона, с каррагинаном, имеющим сульфатные группы, ожидается, что другие энантиомеры трамадола HCl образуют комплексы с каррагинаном аналогичным образом. Пример 1. Приготовление комплекса трамадола. Вначале 1 г трамадола HCl растворяли в 2 мл деионизированной воды. Полученный раствор лекарственного препарата имел кислый показатель рН. Затем в раствор лекарственного препарата добавляли 0,8 г -каррагинана (VISCARIN GP-l 09 производства компании FMC) и растирали в порошок в течение приблизительно 5 мин при помощи ступки и пестика для получения комплекса трамадола в виде пасты. Пасту сушили при 40 С в печи в течение ночи. Высушенный комплекс измельчали при помощи ступки и пестика и пропускали через сито 40 меш. Содержание трамадола в полученном комплексе измеряли методом ВЭЖХ. Требуемое весовое соотношение трамадола и каррагинана составляло 1,0/0,8. Пример 2. Приготовление комплекса трамадола. В данном примере приготавливали комплекс в соответствии с процедурой, описанной в примере 1,за исключением того, что требуемое весовое соотношение трамадола и каррагинана составляло 1,01/1,0. Пример 3. Приготовление комплекса трамадола. В данном примере приготавливали комплекс в соответствии с процедурой, описанной в примере 1,за исключением того, что требуемое весовое соотношение трамадола и каррагинана составляло 1,01/1,25. Пример 4. Высвобождение комплекса трамадола и не связанного в комплекс трамадола. Вначале вспомогательные вещества, перечисленные в табл. 2, пропускали через сито 40 меш. Затем приготавливали сухую смесь комплекса трамадола, приготовленного в соответствии с примером 1, или не связанного трамадола с пропущенными через сито вспомогательными веществами в соответствии с рецептурами композиций, приведенными в табл. 2. По 600 мг каждой сухой смеси прессовали в таблетку при помощи пуансона размером 0,71 см (9/32 дюйма) под усилием прессования 1 метрическая тонна. Давление в 1 метрическую тонну соответствует 57 МПа. Таблица 2 Композиции А и В (вес.%) Для трамадола и АРАР строили кривые высвобождения в воспроизводимой интестинальной жидкости (стандартный образец по Фармакопее США, рН 6,8, без ферментов) при 50 об/мин с использованием метода USP I. Концентрации трамадола и АРАР в среде высвобождения измеряли методом ВЭЖХ (ко- 12023149 лонка XTerra RP8 компании Waters, 5 мкм, 4,650 мм; подвижная фаза 0,5%NaCl в воде: МеОН, 85:15 по объему). На фиг. 2 показана кривая высвобождения комбинации АРАР/трамадол из матрицы, в состав которой входит комплекс трамадола и не связанный в комплекс трамадол. На кривой с точками данных,обозначенных черными кружками, представлены данные для АРАР в составе лекарственной формы А, с точками данных, обозначенных незакрашенными кружками - данные для трамадола в составе лекарственной формы А, с точками данных, обозначенных черными треугольниками - данные для АРАР в составе лекарственной формы В, а с точками данных, обозначенных незакрашенными треугольниками данные для трамадола в составе лекарственной формы В. Приведенные данные свидетельствуют о том,что скорость высвобождения трамадола значительно превышает скорость высвобождения АРАР, при этом значения показателя Т 80, определенного как время, за которое высвобождается 80% лекарственного препарата, составляют 7,3 и 17,7 ч соответственно. Существовала разница в продолжительности высвобождения между этими двумя лекарственными препаратами, при которой соотношение Т 80 равно 2,4. Для композиции В, в состав которой входил трамадол в комплексе с каррагинаном, эта разница в продолжительности высвобождения существенно уменьшилась. Соотношение Т 80 снизилось с 2,4 до 1,4, при этом значение р составляло 0,0001. Следовательно, связывание в комплекс с каррагинаном позволяет замедлить высвобождение трамадола. См. табл. 1 выше. Пример 5. Влияние ГПМЦ. В данном примере повторяли процедуру приготовления таблетки и методику определения характеристик высвобождения из примера 4, за исключением того, что состав таблетки изменяли для получения широкого диапазона значений продолжительности высвобождения. В табл. 3 показаны составы композиций, использовавшихся для приготовления таблеток. Таблица 3 Композиции С, D и Е: с различным содержанием ГПМЦ K4M (вес.%) На фиг. 3, 4 и 5 показаны кривые высвобождения для композиций С, D и Е соответственно, содержащих различные количества гидроксипропилметилцеллюлозы K4M (ГПМЦ K4M). Черными кружками представлены данные для АРАР, а незакрашенными кружками - данные для трамадола. На фиг. 6 показан график значений T80 для АРАР и соотношения значений продолжительности высвобождения для трамадола. Черными кружками представлены данные для АРАР, а незакрашенными кружками - данные для трамадола. На фиг. 6 показано, что для композиций, содержащих комплекс трамадола, содержание ГПМЦ существенно влияет на продолжительность высвобождения АРАР (с повышением дозировки ГПМЦ повышается значение Т 80), но не оказывает значительного эффекта на соотношение значений продолжительности высвобождения. Пример 6. Влияние связывания трамадола в комплекс. Таблица 4 Композиции F (без содержания комплекса) и G (с комплексом трамадола), вес.% Композиции F и G, состав которых указан в табл. 4, приготавливали в соответствии с процедурой,описанной в примере 4. На фиг. 7 А и 7B показаны кривые высвобождения трамадола и АРАР для композиций F и G соответственно. Черными кружками представлены данные для АРАР, а незакрашенными кружками данные для трамадола. Эти две композиции имеют сходные характеристики Т 80 для АРАР, но сильно различаются по кривым высвобождения трамадола. За счет комплексообразования (композицияF) достигается синхронизированное высвобождение трамадола и АРАР, при этом соотношение продолжительности высвобождения равно 1,1. Кроме того, показатель диффузионного высвобождения (n) для комплекса трамадола составлял 0,731, в отличие от показателя 0,502 для не связанного в комплекс трамадола. Повышение значения n свидетельствует о том, что высвобождение трамадола приблизилось к доставке нулевого порядка (с постоянной скоростью). Пример 7. Материал с быстрым высвобождением. В данном примере образцы таблеток приготавливали в соответствии с процедурой, описанной в примере 4, за исключением того, что композиция использовалась для изготовления материала с быстрым высвобождением (БВ), согласно табл. 5. Перед приготовлением сухой смеси для обеспечения равномерного смешивания ингредиенты пропускали через сито 40 меш. После этого приготавливали таблетки с быстрым высвобождением, для чего 365,2 мг композиции прессовали в таблетку БВ при помощи пуансона размерами 1,910,81 см (0,750,32 дюйма) для изготовления каплет под усилием прессования приблизительно 1 метрической тонны (что соответствует 57 МПа) на прессовальной машине CAVER. Каждая таблетка БВ содержала 325 мг АРАР. В ходе испытаний таблетки быстро распадались с растворением более 95% АРАР в воспроизводимом желудочном соке (т.е. в стандартном растворе с показателем рН 1,5 по Фармакопее США без ферментов, испытание на растворение проводилось в соответствии со стандартной процедурой по методу USP II) менее чем за 15 мин. Таким образом, было продемонстрировано,что изготовленный материал БВ обеспечивает быстрое высвобождение АРАР. Этот материал можно использовать в качестве слоя БВ, который наносится на композицию с замедленным высвобождением,включающую АРАР и комплекс трамадола, как показано на фиг. 1 А, 1 В и 1 С. При использовании в качестве наружного слоя таблетки данный материал распадается с высвобождением лекарственных препаратов так же быстро. В настоящем эксперименте слой БВ 22 не содержал трамадол, и единственным активным обезболивающим ингредиентом был АРАР. Тем не менее, благодаря такому быстрому растворению материала БВ нет оснований считать, что включение в его состав трамадола замедлит высвобождение лекарственных препаратов в какой-либо значительной степени. Слой БВ, содержащий АРАР и трамадол,растворяется в течение нескольких минут в отличие от материала ЗВ, высвобождение АРАР и трамадола из которого происходит в течение многих часов. Таблица 5 Композиции для изготовления материала с быстрым высвобождением Пример 8. Влияние ГПМЦ Е 5 на твердость. Для демонстрации влияния дозировки ГПМЦ Е 5 на прессуемость таблеток приготавливали композиции F01 А-03 А с использованием различных дозировок ГПМЦ Е 5 в соответствии с рецептурами,приведенными в табл. 6 А. При более высоких дозировках ГПМЦ Е 5 твердость таблеток была выше. Таким образом, введение 10 мг ГПМЦ Е 5 в состав гранул для изготовления слоя ЗВ облегчило изготовление таблеток требуемой твердости, например с твердостью в пределах от 6 до 12 кгс. Таблица 6 А Композиции для демонстрации влияния ГПМЦ Е 5 на прессуемость Пример 9. Дополнительные примеры матричных таблеток с содержанием комплекса. Матричные таблетки приготавливали способом влажной грануляции. Подробный состав различных композиций приводится в табл. 6 В и 6 С. Трамадол HCl растворяли в 60%-м растворе этанола (в соотношении 1:1,5 мас./об.), после чего приготавливали комплекс, медленно добавляя -каррагинан в получен- 14023149 ный раствор трамадола HCl при перемешивании смеси в сосуде с широким горлом при помощи мешалки. Затем полученный комплекс смешивали с предварительно приготовленной порошкообразной смесью АРАР/ГПМЦ с получением густой влажной пасты. Пасту пропускали через сито с размером ячеек 1,0 мм-меш и сушили при 45 С в течение ночи. Высушенные гранулы пропускали через сито с размером ячеек 1,0 мм-меш и смешивали с образующими матрицу полимерами и другими вспомогательными веществами, включая стеарат магния (Mg). Из полученных гранул прессовали таблетки массой приблизительно 600 мг каждая при помощи роторного таблеточного пресса, оснащенного овальным пуансоном 19,58,5 мм и набором матриц. Усилие прессования составляло приблизительно 20 кН, а твердость и толщина получаемых таблеток приблизительно 7-10 кгс и 3,9 мм соответственно. Все таблетки хранили в герметичных контейнерах при комнатной температуре и использовали для дальнейшего исследования. Описанную технологию изготовления таблеток также можно применять для изготовления таблеток из ингредиентов, указанных в примерах ниже, путем добавления необходимых вспомогательных веществ. Таблица 6 В Композиции для изготовления лекарственных форм F1-5 Таблица 6 С Композиции для изготовления лекарственных форм F6-12 Пример 10. Вспомогательные вещества, замедляющие высвобождение. В качестве вспомогательных веществ для модификации рецептур таблеток с замедленным высвобождением можно использовать гидрофильные полимеры, такие как полиэтиленоксид (ПЭО) и гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ). Таблетки изготавливают в соответствии с технологией, описанной выше в примере 9, которая понятна специалистам отрасли. При контакте с жидкостью упомянутые полимеры гидратируются и набухают, образуя слой гидрогеля, регулирующего дальнейшее проникновение жидкости в матрицу таблетки и растворение лекарственного препарата изнутри. Следовательно, высвобождение лекарственного препарата из такой полимерной матрицы происходит за счет диффузии, эрозии или сочетания этих двух процессов. Для получения лекарственных форм, предназначенных для приема два раза в день, изготавливали матричные таблетки со слоем ЗВ с различным содержанием ГПМЦ и ПЭО и с содержанием комплекса -каррагинан/трамадол HCl для обеспечения продолжительности высвобождения приблизительно 10-12 ч. См. табл. 7 (которая включает табл. 7 А для АРАР и табл. 7 В для трамадола HCl). В качестве ПЭО использовался продукт POLYOX WSR N12K, предоставленный компаниейDOW Chemical. Молекулярная масса POLYOX WSR N-12K-NF составляет приблизительно 1000000, а вязкость 2%-го раствора при 25 С находится в диапазоне 400-800 сП. В табл. 7 указаны параметры растворения каждой композиции матричной таблетки, полученные на основе различных эмпирических уравнений. Как видно из таблицы, значение коэффициента корреляции (R2) для всех композиций достаточно высокое (0,97), что позволяет оценивать характер растворения лекарственных препаратов по модели Корсмейера, а значения n и k, как оказалось, варьируются в зависимости от типа и концентрации полимера. Значение показателя высвобождения n, определенное для различных матриц, находилось в диапазоне от 0,43 до 0,88 для АРАР и от 0,46 до 0,66 для трамадола, что свидетельствует о совместном действии механизмов диффузии и эрозии. При использовании только ГПМЦ K4M в качестве агента, замедляющего высвобождение (в составе F1), твердость таблетки была относительно невысокой (менее 3 кгс), что затрудняло прессование. Однако введение в состав лактозы или компонента AEROSIL 200 в качестве наполнителей позволило достичь необходимых свойств для таблетирования (F2 и 3). Таблица 7 А Исследование in vitro параметров высвобождения лекарственного препарата и растворения для АРАР Таблица 7 В Исследование in vitro параметров высвобождения лекарственного препарата и растворения для трамадола HCl При использовании только ГПМЦ K4M в качестве агента, замедляющего высвобождение (в составеF1), твердость таблетки была относительно невысокой, что затрудняло прессование. Однако введение в состав лактозы или компонента AEROSIL 200 в качестве наполнителей позволило достичь необходимых свойств для таблетирования (F2 и 3). Также тестировалось использование одного только ПЭО и использование комбинации ГПМЦ K4M и ПЭО в качестве агента, замедляющего высвобождение (F4 и 5). Растворение проводилось при перемешивании на скорости 50 об/мин в буферном растворе с показателем рН 6,8 (воспроизводимая интестинальная жидкость без ферментов). На фиг. 8 и 9 показан график процентной доли растворения как функции времени для композиций F2-5. На фиг. 10 и 11 показаны смоделированные кривые высвобождения, допуская различное содержание слоя БВ, для (а) АРАР и (b) трамадола HCl из различных композиций матричной таблетки (F2-5) в процессе растворения таблеток при перемешивании на скорости 50 об/мин в буферном растворе с показателем рН 6,8 (в сравнении с фиг. 8 и 9, на которых представлены данные без допущения наличия у таблетки слоя БВ). Данные представлены как среднее значение среднеквадратического отклоненияSD(n=3). Ромбами представлены данные для композиции F2. Кружками представлены данные для композиции F3. Треугольниками представлены данные для композиции F4. Квадратами представлены данные для композиции F5. Как показано в примере 4 выше, возможно изготовить материал БВ с быстрым высвобождением АРАР для обеспечения определенного количества быстро высвобождающегося активного ингредиента. Аналогичным образом, авторы изобретения также приготовили материалы БВ,быстро высвобождающие АРАР и трамадол. Авторы изобретения продемонстрировали, что, если слой материала БВ используется для изготовления двухслойной таблетки в сочетании со слоем материала ЗВ,высвобождение АРАР и трамадола можно сделать приблизительно равным, предположив, что время,необходимое для высвобождения АРАР и трамадола, пренебрежимо мало. Структуры из фиг. 1 В и 1 С должны аналогичным образом быстро высвобождать лекарственные препараты из слоя БВ. На фиг. 10 и 11 показаны смоделированные кривые высвобождения, допуская, что таблетка имеет слой ЗВ, содержащий композиции, представленные на фиг. 8 и 9, и слой БВ, соединенный с материалом ЗВ, либо в качестве наружного слоя, либо в качестве одного слоя двухслойной структуры. Суммарный % высвобождения -это высвобождение, рассчитанное как процентная доля общего количества АРАР (и трамадола) во всей (например, двухслойной) таблетке. На фиг. 10 и 11 показано, что суммарный % высвобождения АРАР очень близок к таковому трамадола из таблетки БВ/ЗВ (например, двухслойной) для всех представленных композиций. Следовательно, за счет комплексообразования возможно достичь согласованного замедленного высвобождения АРАР и трамадола HCl. Результаты также свидетельствуют о том, что применение комбинации ПЭО и ГПМЦ K4M (F5) в качестве агента, замедляющего высвобождение, показали минимальный % эффективности высвобож- 17023149 дения (DE) и максимальное значение среднего времени высвобождения (MDT) среди вышеописанных матриц, что говорит о более высокой способности замедления высвобождения лекарственных препаратов. Использование ПЭО. Композиции F5 и F6 показали преимущество использования ГПМЦ K4M и ПЭО для получения невысоких значений % DE и больших значений MDT. Композиция F6 содержит ГПМЦ K4M и ПЭО в соотношении 1:1. На фиг. 12 показано сравнение кривых суммарного высвобождения АРАР и трамадола HCl. На фиг. 13 показаны смоделированные кривые высвобождения из двухслойной таблетки с наружным слоем БВ и ядром ЗВ (композиция F6), рассчитанные на основе данных из фиг. 12. На фиг. 12 и 13 ромбами представлены данные для АРАР. Квадратами представлены данные для трамадола. Высвобождение АРАР и трамадола HCl на фиг. 12 явно следует модели Корсмейера (коэффициент корреляции R2=0,9967 и 0,9977 соответственно). Как видно из показателя высвобождения (n=0,7739 и 0,5694 для АРАР и трамадола HCl соответственно), механизм высвобождения, по-видимому, представляет собой аномальный транспорт (не подчиняющийся законам Фика). Данные показывают практически постоянную скорость высвобождения, соответствующую замедленному высвобождению. Лекарственная форма с замедленным высвобождением, обеспечивающая возможность поддержания постоянной скорости высвобождения, вероятно, отражает суммарный эффект как диффузии лекарственного препарата, так и эрозии полимера. Поскольку и эрозия, и набухание происходят в матрице одновременно после ее помещения в среду растворения, это приводит к по существу постоянному высвобождению. Постоянное высвобождение в таких ситуациях происходит, поскольку увеличение длины пути диффундирующей молекулы, обусловленное набуханием, компенсируется непрерывной эрозией матрицы. Различные типы -каррагинана. На фиг. 14 показан график суммарного количества высвобожденного АРАР, а на фиг. 15 показан график суммарного количества высвобожденного трамадола HCl в зависимости от времени для композиций с замедленным высвобождением F7 и F8, содержащих различные типы -каррагинана. Ромбами представлены данные для композиции F7. Квадратами представлены данные для композиции F8. Между матрицами, содержащими различные типы -каррагинана (VISCARIN GP-109 и VISCARIN GP-209), не наблюдалось существенных различий в скорости высвобождения лекарственных препаратов, что свидетельствует о незначительной разнице в их способности к образованию комплексов с трамадолом HCl. На фиг. 16 и 17 показано суммарное высвобождение лекарственных препаратов из смоделированной двухслойной таблетки, рассчитанное на основе данных из фиг. 14 и 15 соответственно. И в этом случае кривая высвобождения для трамадола HCl очень близка к таковой для АРАР, что свидетельствует о том, что двухслойная лекарственная форма с ядром с замедленным высвобождением, изготовленная в соответствии с рецептурами композиций F7 и F8, обеспечивает согласованное замедленное высвобождение двух препаратов. Влияние ГПМЦ K4M. Состав композиций F7, F9 и F10 разработан как материал ЗВ с различными дозировками ГПМЦ K4M при фиксированной дозировке ПЭО (30 мг) для изучения влияния агента, замедляющего высвобождение, на характеристики высвобождения лекарственных препаратов. Все композиции продемонстрировали высвобождение в течение 10-12 ч. На фиг. 18 показан график суммарного количества высвобожденного АРАР, а на фиг. 19 показан график суммарного количества высвобожденного трамадола HCl в зависимости от времени для композиций с замедленным высвобождением F7, F9 и F10. На фиг. 20 и фиг. 21 показано суммарное высвобождение лекарственного препарата из смоделированной двухслойной таблетки, рассчитанное на основе данных из фиг. 18 и 19 соответственно. Ромбами представлены данные для композиции F7. Квадратами представлены данные для композиции F9. Треугольниками представлены данные для композиции F10. Результаты показывают, что увеличение количества ГПМЦ K4M ведет к небольшому замедлению высвобождения лекарственного препарата. Опять кривая высвобождения для трамадола HCl очень близка к таковой для АРАР, что свидетельствует о том, что двухслойная лекарственная форма с ядром с замедленным высвобождением, изготовленная в соответствии с рецептурами композиций F7, F9 и F10, обеспечивает согласованное замедленное высвобождение данных двух препаратов. Влияние ПЭО. Состав композиций F10, F11 и F.12 разработан как материал ЗВ с различными дозировками ПЭО при фиксированной дозировке ГПМЦ K4M (20 мг) для изучения влияния агента, замедляющего высвобождение, на характеристики высвобождения лекарственных препаратов. Все композиции продемонстрировали высвобождение в течение 10-12 ч. На фиг. 22 показан график суммарного количества высвобожденного АРАР, а на фиг. 23 показан график суммарного количества высвобожденного трамадола HCl в зависимости от времени для композиций с замедленным высвобождением F10, F11 и F12. На фиг. 24 и 25 показано суммарное высвобождение лекарственного препарата из смоделированной двухслойной таблетки, рассчитанное на основе данных из фиг. 22 и 23 соответственно. Ромбами представлены данные для композиции F11. Квадратами представлены данные для композиции F 10. Треугольниками представлены данные для композиции F12. Результаты показывают, что увеличение количества ПЭО ведет к небольшому замедлению высвобождения лекарственного препарата. Кривая высвобождения для трамадола HCl также очень близка к таковой для АРАР, что свидетельствует о том, что двухслойная лекарственная форма с ядром с замедленным высвобождением, изготовленная в соответствии с рецептурами композиций F10, F11 и F12, обеспечивает согласованное замедленное высвобождение двух препаратов. Влияние показателя рН. Для изучения влияния показателя рН среды растворения на скорость высвобождения лекарственных препаратов из гидрофильных матриц исследовалась скорость растворения в буферных растворах с показателями рН 1,2, рН 4,0, рН 6,8 и в дистиллированной воде для композиции F10 при перемешивании на скорости 50 об/мин. Полученные данные показаны на фиг. 26 и 27 для АРАР и трамадола HCl соответственно. Ромбами представлены данные для показателя рН 1,2. Квадратами представлены данные для показателя рН 4,0. Треугольниками представлены данные для показателя рН 6,8. Кружками представлены данные для дистиллированной воды (DW). Для композиции F10 скорости высвобождения и АРАР, и трамадола HCl были выше при кислых показателях рН, что согласуется с тем, что ее значениеMDT ниже, а % DE выше в кислой среде. Эти результаты можно объяснить за счет эрозии поверхности матрицы или распада матричной таблетки в кислых средах до образования слоя геля вокруг ядра таблетки, что ведет к более быстрому высвобождению лекарственных препаратов. Кривые высвобождения при рН 6,8 демонстрировали более медленное растворение, чем другие. Высвобождение в течение первого часа было низким для всех образцов ЗВ, что свидетельствует о том, что такие композиции высвобождают только небольшую часть лекарственных препаратов, когда таблетка проходит через желудок. На фиг. 28 и 29 показано суммарное высвобождение лекарственных препаратов из смоделированной двухслойной таблетки в буферных растворах с различными показателями рН и в дистиллированной воде, рассчитанное на основе данных из фиг. 26 и 27 соответственно. Снова полученные результаты подтверждают возможность создания лекарственной формы с согласованным высвобождением АРАР и трамадола. Влияние скорости (об/мин) перемешивания. Образец материала ЗВ, применявшегося для изготовления композиции F7, исследовали в ходе испытаний на растворение при перемешивании со скоростью 50, 75 и 100 об/мин. Полученные данные показаны на фиг. 30 и 31 для АРАР и трамадола НС 1 соответственно. Ромбами представлены данные для скорости 50 об/мин. Квадратами представлены данные для скорости 75 об/мин. Треугольниками представлены данные для скорости 100 об/мин. Общая скорость высвобождения лекарственных препаратов из матрицы значительно выше при более высокой скорости перемешивания (об/мин), что подтверждается меньшим значением MDT (4,33 ч для АРАР и 3,21 ч для трамадола HCl) и более высоким % DE(64,41% для АРАР и 68,24% для трамадола HCl) при 100 об/мин для композиции F7 в сравнении с показателями при 50 об/мин: значение MDT 5,40 ч для АРАР и 4,28 ч для трамадола HCl и % DE 47,92% для АРАР и 60,87% для трамадола HCl. В целом, при контакте с жидкостью гидрофильный полимер образует слой гидрогеля; растворение лекарственного препарата наблюдается за счет сочетания эффекта диффузии и эрозии, с преобладающим влиянием диффузии лекарственного препарата. Однако перемешивание на высокой скорости ведет к более сильной эрозии матрицы, чем при простой гидратации полимера, вследствие чего облегчается процесс диффузии и растворения лекарственного препарата. На фиг. 32 и 33 показано суммарное высвобождение лекарственных препаратов из смоделированной двухслойной таблетки, рассчитанное на основе данных из фиг. 30 и 31 соответственно. Снова полученные результаты подтверждают возможность создания лекарственной формы с согласованным высвобождением АРАР и трамадола. Замедленное действие двухслойной таблетки in vitro. На основании приведенных выше результатов была изготовлена двухслойная таблетка, содержащая слой БВ и слой спрессованного комплекса трамадола HCl и АРАР, изготовленная в соответствии с рецептурой композиции F13 из табл. 8, путем применения технологии, описанной в примере 9, для получения слоя ЗВ и нанесения на него слоя БВ. Прессование осуществляли путем двухслойного прессования для спрессовывания вместе слоя БВ и слоя ЗВ при одновременной подаче материала БВ и материала ЗВ в машину для двухслойногопрессования. Для производства таблеток известны и широко применяются многие разновидности прессов для прессования материала с получением двухслойных или многослойных таблеток. Для изготовления двухслойных таблеток в соответствии с настоящим изобретением специалисты отрасли могут использовать стандартный пресс, например прессы производства компанииCarver. Таблетки в соответствии с рецептурой композиции F13 изготавливали на экспериментальной установке партией весом 38 кг. В табл. 8 также приведен состав слоя БВ, находящегося рядом со слоем материала ЗВ. Как показано в табл. 8, основную таблетку, состоящую из слоев БВ и ЗВ, в некоторых случаях покрывали оболочкой. В табл. 9 представлены фактические технологические данные для изготовления на экспериментальной установке трех опытных партий таблеток формулы F13, соответствовавших критериям приемочного контроля и представлявших собой прочную продукцию хорошего качества. В процессе смешивания остальных ингредиентов для изготовления соответствующих слоев добавлялась вода и(или) этанол, как указано в таблице. Затем смешанные материалы прессовали для получения соответствующих слоев. Воду и этанол удаляли в процессе сушки таблеток. Данные таблетки также соответствовали характеристикам таблеток, использовавшихся в лабораторных исследованиях и на этапе разработки рецептур композиций. В процессе сушки воду удаляют, и она не присутствует в конечном продукте. Воду удаляют в процессе грануляции, и она не присутствует в конечном продукте.Этанол удаляют в процессе грануляции, и он не присутствует в конечном продукте. Значение было скорректировано с учетом потерь в процессе нанесения оболочки. Фактическое количество, необходимое для изготовления данной партии, включает дополнительное количество 20% (3 кг 3,6 кг).Воду удаляют в процессе нанесения оболочки, и она не присутствует в конечном продукте. Для изготовления слоя БВ применяли технологию грануляции в псевдоожиженном слое, а для изго- 22023149 товления слоя ЗВ применяли технологию грануляции в высокоскоростном смесителе, сушку, просеивание и смешивание с последующим прессованием. В конце прессованные таблетки покрывали пленочной оболочкой. В процессе производства использовали следующее основное оборудование: грануляция: высокоскоростной смеситель-гранулятор, гранулятор с псевдоожиженным слоем; сушка: гранулятор с псевдоожиженным слоем; измельчение: вибрационное сито; смешивание: V-образный смеситель; таблеточная машина: двухслойный таблеточный пресс TMI; покрытие оболочкой: машина для нанесения покрытия Hi-coater. На фиг. 35 показана технологическая схема процесса производства таблеток. В процессе изготовления гранул БВ вначале приготавливают раствор связывающего вещества. В гранулятор с псевдоожиженным слоем вводят вещества для изготовления гранул БВ (АРАР, трамадолHCl, целлюлоза в порошке, предварительно клейстеризованный крахмал, карбоксиметилкрахмал натрия) и смешивают. Затем материал БВ формуют в гранулы при помощи гранулятора с псевдоожиженным слоем путем распыления необходимого количества раствора связывающего вещества на материал. Затем гранулы сушат и пропускают вместе со стеаратом магния через размольно-просеивающую машину для достижения требуемого размера частиц. Получаемые гранулы БВ смешивают в V-образном смесителе. В процессе изготовления гранул ЗВ трамадол HCl растворяют в 60%-м растворе этанола с добавлением каррагинана для образования комплекса. АРАР и ГПМЦ Е 15 смешивают в грануляторе SuperMixer. Пасту, содержащую комплекс трамадола, и предварительно приготовленную смесь АРАР/ГПМЦ Е 15 гранулируют в высокоскоростном смесителе-грануляторе. Влажные гранулы пропускают через просеивающую машину для достижения требуемого размера частиц. Гранулы сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем. Высушенные гранулы вместе с другими добавками (ГПМЦ K4M, POLYOX) и стеаратом магния пропускают через просеивающую машину, а затем смешивают для получения смеси ЗВ. Смесь БВ и смесь ЗВ прессуют в таблетки массой приблизительно 925,8 мг при помощи соответствующего двухслойного таблеточного пресса (например, двухслойного пресса TMI или аналогичного оборудования) и пресс-инструмента для штампования таблеток с тисненым логотипом (49 наборов: верхний и нижний пуансон и матрица). Было изготовлено три серии (партии) таблеток. Размеры пуансонов, применявшихся в пресс-инструменте для изготовления таблеток, следующие: длина: 19,05 мм; ширина: 7,62 мм; радиус закругления: 5,5 мм. Жидкость для нанесения покрытия приготавливали путем смешивания соответствующего количества желтого красителя OPADRY желтый YS-1-6370-G с очищенной водой. Таблетки (ядра таблеток) загружали в дражировочный котел. В дражировочном котле ядра таблеток нагревали и покрывали оболочкой из жидкости для нанесения покрытия при помощи соответствующей машины для нанесения покрытия (например, Hi-coater или аналогичного оборудования). После завершения распыления вращение котла продолжали для обеспечения сушки таблеток. Во время вращения слой таблеток покрывали карнаубским воском. Жидкость для нанесения покрытия может представлять собой раствор, в котором все ингредиенты полностью растворены в растворителе, или она может содержать некоторые ингредиенты в виде твердых частиц, диспергированных в жидкости. Жидкости для нанесения покрытия хорошо известны в соответствующей отрасли, и специалисты отрасли знают, какие альтернативы можно использовать, опираясь на описанные примеры, приведенные в настоящей публикации. Ниже перечислено основное оборудование, применявшееся в процессе изготовления таблеток. 1. Грануляция: высокоскоростной смеситель-гранулятор (Supermixer: 30 кг). Гранулятор с псевдоожиженным слоем (Glatt WSG 30: 30 кг). 2. Сушка: гранулятор с псевдоожиженным слоем (Glatt WSG 30: 30 кг). 3. Измельчение: вибрационное сито. 4. Приготовление сухой смеси: V-образный смеситель (100 л). 5. Таблеточная машина: пресс TMI. 6. Покрытие оболочкой: дражировочный котел (30 кг). В табл. 10 приведены технологические параметры указанного выше оборудования, применявшиеся в процессе производства таблеток партии 001, 002 и 003. В процессе сушки таблетки высушивали до заданного значения процентного содержания влаги после сушки (MafD), равного от 1 до 3 вес.%. Специалистам отрасли известны способы применения перечисленного выше оборудования для изготовления таблеток в условиях, соответствующих параметрам, указанным в табл. 10. В табл. 10 значения заданных параметров применяли к каждой партии, и фактические значения могут немного варьироваться (как видно из таблицы). В табл. 11 показан гранулометрический состав в меш для гранул с быстрым высвобождением (БВ),использовавшихся для изготовления таблеток замедленного действия (партии 001, 002 и 003). Таблица 11 Гранулометрический состав (в вес.%) частиц БВ Масса готовых таблеток составляла приблизительно 951 мг на таблетку. Общая масса изготовленных таблеток составляла приблизительно 114 кг на партию. В описанной выше таблетке, состоящей из композиции F13, слой БВ имеет толщину приблизительно 3,14 мм, слой ЗВ имеет толщину приблизительно 3,82 мм, а общая толщина таблетки составляет 6,96 мм. При указанных выше условиях среднее значение твердости таблетки без оболочки равно 8,51 кгс, а истираемость составляет менее 1% (0,23%). На фиг. 34 показаны кривые растворения для композиции F13 (таблетки, покрытые оболочкой). Ромбами представлены данные для АРАР. Квадратами представлены данные для трамадола. Значение относительного среднеквадратического отклонения (коэффициент вариации) составляло менее 7% для всех измеренных точек (n=6). Начиная с первого часа и до двенадцатого часа включительно суммарное высвобождение (в вес.%) АРАР было очень близким(разница менее 10%) к таковому трамадола. Начиная со второго часа и до восьмого часа включительно разница составляла менее 5%. Данный результат свидетельствует о том, что была изготовлена многослойная лекарственная форма, способная обеспечивать согласованное высвобождение АРАР и трамадола. В данном варианте осуществления значения скорости высвобождения трамадола и АРАР были очень близкими. Соотношения значений Т 60, Т 70, T80, T90 для АРАР относительно трамадола составляют менее 2, фактически менее 1,5 и в основном приближаются к 1. Из результатов испытаний на определение скорости высвобождения ясно, что в двухслойной таблетке слой БВ распадается с быстрым высвобождением лекарственных препаратов (в считанные минуты, например за 15 мин). Продолжительность высвобождения лекарственных препаратов из слоя БВ крайне мала в сравнении с высвобождением из слоя ЗВ, которое длится 8 ч и более. Следовательно, имеются основания предполагать, что скорость высвобождения лекарственных препаратов из слоя ЗВ в составе двухслойной таблетки будет близка к скорости высвобождения из слоя ЗВ в ходе испытаний на растворение in vitro, в которых тестировался только слой ЗВ. Поскольку слой ЗВ в композиции F13 практически идентичен аналогичному слою в композиции F7, показатель высвобождения л будет равен приблизительно 0,75 для АРАР и 0,6 для трамадола в ЗВ. Было выяснено, что связывание трамадола в комплекс с анионным полимером, предпочтительно каррагинаном, для получения слоя с замедленным высвобождением в таблетке обеспечивает контролируемое высвобождение, не подчиняющееся законам Фика и(или) соответствующее случаю II (обусловленное эрозией), что делает возможным высвобождение, согласованное с АРАР. Для сравнения характеристик различных таблеток предпочтительно проводится определение значений среднего времени растворения (MDT), Т 80 и показателя высвобождения n в уравнении Корсмейера в ходе испытаний in vitro с использованием аппарата USP II (лопастного) в соответствии с описанной ниже методикой. Лопасть находится в позиции 25 мм от внутренней стенки дна емкости. В качестве среды растворения используется раствор фосфатного буфера с показателем рН 6,8, приготовленный согласно Фармакопее США (воспроизводимая интестинальная жидкость без ферментов), условия растворения 50 об/мин/900 мл при 370,5 С. Образцы среды растворения отбирают через равные промежутки времени и фильтруют сквозь мембранный фильтр 0,45 мкм, после чего измеряют концентрации трамадола HCl и АРАР в среде высвобождения методом ВЭЖХ с использованием в качестве подвижной фазы водного буферного раствора/раствора метанола. Подвижную фазу (буфер с показателем рН 2,7:метанол = 73:27) пропускают через 0,45-микронный фильтр производства компании Millipore (модель HAWP 04700) или аналогичный фильтр и дегазируют путем барботирования гелием. Приготавливают эталонный образец среды растворения (100%) 37,5/325 мг. Для этого навеску ацетаминофена массой точно 36,11 мг (чистого вещества)(1%) помещают в мерную колбу объемом 50 мл, добавляют 10,0 мл матричного раствора трамадола гидрохлорида, растворяют и доводят до метки фосфатным буфером с показателем рН 6,8. Для приготовления матричного раствора трамадола навеску трамадола гидрохлорида массой точно 41,66 мг (чистого вещества) (1%) помещают в мерную колбу объемом 100 мл, растворяют и доводят до метки фосфатным буфером с показателем рН 6,8. Для анализа методом ВЭЖХ использовали колонку SUPELCO LC-8-DB 1504,6 мм; 5 мкм. Объем вводимой пробы составлял 10 мкл, а скорость потока 2,5 мл/мин при времени хроматографирования 16 мин; время удерживания для АРАР приблизительно 1,2 мин; время удерживания для трамадола гидрохлорида приблизительно 4,0 мин. Используемый детектор: программируемый УФ-детектор Waters 490 (АРАР 280 нм - 1,0 AUFS (оптических единиц на всю шкалу); трамадола гидрохлорид 215 нм - 0,5 AUFS). Температура колонки составляла приблизительно 35 С. Метод USP II является стандартизованным. Специалисты отрасли могут найти описание метода USP II в Фармакопее США. Расчет процентной доли заявленного количества (La, нормированное) лекарственного препарата в образце выполняется по формуле где Asam - площадь пика трамадола гидрохлорида или ацетаминофена для испытуемого образца,Astd - площадь пика трамадола гидрохлорида или ацетаминофена для стандарта,Cstd - концентрация стандарта в мг/мл,Ct100 - теоретическая 100%-ная концентрация в мг/мл,La - заявленное количество трамадола гидрохлорида или АРАР. Что касается слоя ЗВ, в настоящем изобретении авторы смогли получить показатель высвобождения n в уравнении Корсмейера для трамадола на уровне приблизительно выше 0,45, даже выше 0,7 и даже выше 0,85. Показатель высвобождения n для АРАР предпочтительно составляет приблизительно от 0,46 до 1, предпочтительнее приблизительно от 0,6 до 0,9, более предпочтительно приблизительно от 0,6 до 0,8. Показатель высвобождения n для трамадола предпочтительно составляет приблизительно от 0,46 до 0,7, предпочтительнее приблизительно от 0,5 до 0,7, более предпочтительно от приблизительно 0,5 до 0,65. Авторы изобретения также смогли достичь в двухслойной таблетке значений соотношения Т 80 для АРАР относительно трамадола, стремящихся к 1. Предпочтительно соотношение Т 80 составляет приблизительно менее 2, предпочтительно приблизительно менее 1,5, а более предпочтительно приблизительно от 1,5 до 1. Предпочтительнее, чтобы значение соотношения Т 80 находилось в пределах от 0,9 до 1,1. Также предпочтительно, чтобы значение T80 составляло от 8 до 12 ч, предпочтительнее приблизительно от 10 до 12 ч. В табл. 12 показаны значения Т 80, полученные для композиции F13. Таблица 12 Значения T80 для таблеток на основе композиции F13 Замедленное действие двухслойной таблетки in vivo. Таблетки замедленного действия (изготовленные в соответствии с опытной рецептурой, приведенной в табл. 9) сравнивали с широкоизвестной фирменной лекарственной формой на основе комбинации трамадол/АРАР (ULTRACET) в ходе исследования с участием здоровых мужчин-добровольцев, проводившегося в Корее для определения относительной биодоступности и других фармакокинетических характеристик. Таблетка ULTRACET содержит 37,5 мг трамадола гидрохлорида и 325 мг АРАР. ТаблеткиULTRACET выпускаются в продажу. В качестве неактивных ингредиентов таблетка содержит целлюлозу в порошке, предварительно клейстеризованный кукурузный крахмал, карбоксиметилкрахмал натрия,крахмал, очищенную воду, стеарат магния, светло-желтый краситель OPADRY светло-желтый и кар- 26023149 наубский воск. Описание и инструкции по применению таблеток ULTRACET приводятся в инструкции к данному препарату, в которой представлено общее описание данного препарата и показания к его применению, например в заявке на одобрение нового лекарственного средства Управления США по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами 021123 (инструкция по применению утверждена 16 апреля 2004 г., ОМР 2003), в полном объеме включенной в настоящую публикацию посредством ссылки. Рандомизированное перекрестное исследование с многократным приемом, двумя схемами лечения,двумя периодами и двумя последовательностями приема препаратов проводилось в Корее с участием здоровых мужчин-добровольцев, принимавших исследуемые препараты натощак, с перерывом в 4 дня между периодами исследования для выведения препарата из организма, как показано в табл. 13 ниже. Таблица 13 После отборочного исследования в начале последовательности приема лекарственного препарата каждый участник получал выбранный лекарственный препарат в соответствии со схемой первого 4 дневного периода, за которым следовал перерыв в 4 дня без приема лекарственного препарата, а затем 4 дня приема лекарственного препарата в соответствии со схемой второго периода. Участников наблюдали в течение 4 дней после окончания приема лекарственных препаратов для регистрации результатов анализов проб крови. В течение последовательностей приема лекарственных препаратов участники принимали внутрь выпускаемые на продажу таблетки ULTRACET (обозначенные символом А в табл. 13) и таблетки ЗВ (обозначенные символом В в табл. 13) 14 раз с интервалом в 6 ч и 7 раз с интервалом в 12 ч соответственно, согласно схеме, приведенной в табл. 13. Пробы крови отбирали в соответствии с заранее определенным графиком после приема очередной дозы препарата. Данные из табл. 13 использовали для определения биодоступности лекарственных препаратов, входящих в состав таблеток. В контексте настоящей публикации термин "биодоступность" обозначает скорость и степень, с которой и до которой активный ингредиент или активная составляющая препарата всасывается из лекарственной формы и достигает места приложения действия. Эти скорость и степень определяются на основании фармакокинетических параметров, таких как пик концентрации лекарственного препарата в крови или в плазме (Смакс) и площадь под кривой зависимости концентрации лекарственного препарата в крови или в плазме от времени (AUC). В фармакокинетике термин "AUC" означает площадь под кривой, полученной для пациента путем построения графика зависимости концентрации лечебного препарата в сыворотке от времени, измеренной с момента начала приема препарата и до момента времени t после начала приема. В случае стабильного режима приема лекарственного препарата AUCss - это площадь под кривой для периода приема при периодическом приеме доз препарата до бесконечного времени. Значения параметра AUC получают путем анализа проб сыворотки крови пациента. В контексте настоящей публикации термин "Смакс" обозначает пик концентрации лекарственного препарата в крови или плазме. Время "tмакс" обозначает время достижения пика концентрации лекарственного препарата в крови или плазме. Термин "t1/2" представляет собой период полувыведения и обозначает время,необходимое для снижения концентрации лекарственного препарата в плазме наполовину. Концентрации комбинации АРАР/трамадол в плазме определялись при помощи валидированного метода жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией. Для каждого участника строили кривую зависимости "концентрация - время", на основании которой определяли первичные параметры(Смакс, Тмакс, AUC0-12 ч) в первый день после приема дозы препарата и вторичные параметры (Смакс (ss), Тмакс (ss),AUC0-12 ч, ss и t1/2) в стабильном состоянии путем фармакокинетического анализа без компартментализации с использованием программного обеспечения WINNONLIN 5.2.1 (производства компании Pharsight Co, штат Калифорния, США). Например, биоэквивалентность определялась на основании нормативных требований, установленных Управлением Кореи и США по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (допустимый диапазон биоэквивалентности, 0,80-1,25). Для достижения биоэквивалентности выпускаемыми в продажу таблетками ULTRACET 90% доверительный интервал(ДИ) соотношения среднего значения Смакс в стабильном состоянии для новой таблетки ЗВ и такового для таблетки ULTRACET с такой же концентрацией активных ингредиентов должен находиться в диапазоне от 80 до 125% (т.е. быть равным от 0,8 до 1,25) при а=0,05; а 90% доверительный интервал (ДИ) соотношения среднего значения AUCss для новой таблетки ЗВ и такового для выпускаемой на продажу таблетки ULTRACET должен находиться в пределах от 80 до 125%. В исследовании участвовало 12 добровольцев. Средний возраст участников составлял 24,45,2 года,а средняя масса тела 65,16,0 кг. В табл. 14 и 15 ниже представлены средние значения (со среднеквадратическим отклонением) фармакокинетических параметров трамадола после приема выпускаемых на продажу таблеток ULTRACET и таблеток ЗВ в соответствии с настоящим изобретением. Таблица 14 Фармакокинетические параметры трамадола Среднее арифметическоесреднеквадратическое отклонение Логарифмически преобразованное среднее геометрическоесреднеквадратическое отклонение 3) Соотношение среднего геометрического ЗВ и ULTRACET. Арифметические значения получали на основании фактических данных для участников. Тем не менее, биоэквивалентность определяется по разности среднего геометрического в доверительном интервале 90%, следовательно, из средних арифметических получали средние геометрические значения. На фиг. 36 показаны отрезки кривых зависимости средней концентрации в плазме от времени для трамадола после нескольких пероральных приемов таблеток ULTRACET и таблеток ЗВ в соответствии с настоящим изобретением. Черточками на графике показаны среднеквадратические отклонения. Кривая с 2) закрашенными кружками представляет данные для ЗВ, демонстрируя пики приблизительно каждые 12 ч. Кривая с незакрашенными кружками представляет данные для ULTRACET, демонстрируя пики приблизительно каждые 6 ч. В табл. 16 и 17 ниже представлены средние значения (со среднеквадратическим отклонением) фармакокинетических параметров АРАР после приема выпускаемых на продажу таблеток ULTRACET и таблеток ЗВ в соответствии с настоящим изобретением. Таблица 16 Фармакокинетические параметры АРАР Среднее арифметическоесреднеквадратическое отклонение Логарифмически преобразованное среднее геометрическоесреднеквадратическое отклонение 3) Соотношение среднего геометрического ЗВ и ULTRACET 2) На фиг. 37 показаны отрезки кривых зависимости средней концентрации в плазме от времени для АРАР после нескольких пероральных приемов таблеток ULTRACET и таблеток ЗВ в соответствии с настоящим изобретением. Черточками на графике показаны среднеквадратические отклонения. Кривая с закрашенными кружками представляет данные для ЗВ, демонстрируя пики приблизительно каждые 12 ч. Кривая с незакрашенными кружками представляет данные для ULTRACET, демонстрируя пики приблизительно каждые 6 ч. Анализ разброса данных, полученных в ходе описанного выше исследования in vivo, включая данные, приведенные на фиг. 36 и 37, не подтвердил существенного влияния состава композиции, периода или последовательности приема лекарственных форм на рассматриваемые фармакокинетические параметры. 90% доверительные интервалы соотношений значений Смакс, ss и AUC0-12 ч, ss для различных схем