Замещенные имидазопиридазины

Изобретение касается замещенных соединений имидазопиридазина общей формулы I Клар Ульрих, Коппитц Маркус,Яутелат Рольф, Коземунд Дирк,Больманн Рольф, Линау Филипп,Зимайстер Герхард, Венгнер Антье Маргрет (DE) в которой R3, R5 и A имеют значения, как определено в формуле изобретения, способов приготовления указанных соединений, фармацевтических композиций и комбинаций, содержащих указанные соединения, и применения указанных соединений для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания в качестве единственного средства или в комбинации с другими активными ингредиентами.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: БАЙЕР ИНТЕЛЛЕКТУЭЛЬ ПРОПЕРТИ ГМБХ (DE) Изобретение относится к соединениям замещенных имидазопиридазинов по общей формуле I, в соответствии с описанием и определением в настоящем документе, к способам получения указанных соединений, к фармацевтическим композициям и комбинациям, в состав которых входят указанные соединения, к применению указанных соединений для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, а также к промежуточным соединениям, которые используются при получении указанных соединений. Предпосылки к созданию изобретения Настоящее изобретение относится к химическим соединениям, которые обладают ингибирующей активностью против Mps-1 (монополярное веретено 1) киназы (также известной как тирозинтреонинкиназа, ТТК). Mps-1 - это серин-треонин киназа двойной специфичности, которая играет ключевую роль при активации митотической контрольной точки (которая также известна как точка сборки веретена),таким образом обеспечивая правильное хромосомное расщепление в ходе митоза [Abrieu A et al., Cell,2001, 106, 83-93]. При делении каждой клетки должно быть обеспечено равное разделение реплицирующихся хромосом на две дочерние клетки. После начала митоза хромосомы прикрепляются посредством своих кинетохоров к микротрубочкам аппарата веретена. Митотическая контрольная точка - это механизм контроля, который активен, пока присутствуют неприкрепленные кинетохоры, и который не позволяет митозным клеткам входить в анафазу, и, таким образом, деление клеток не может завершиться с хромосомами с неприсоединенными кинетохорами. [Suijkerbuijk SJ and Kops GJ, Biochemica et BiophysicaActa, 2008, 1786, 24-31; Musacchio A and Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93]. После того,как будет осуществлено соответствующее биполярное прикрепление всех кинетохоров к митотическому веретену, механизм контрольной точки отключается, клетка входит в анафазу, и митоз продолжается. Митотическая контрольная точка состоит из сложной сети нескольких незаменимых белков, включая представителей семейств MAD (mitotic arrest deficient, MAD 1-3) и Bub (Budding uninhibited by benzimidazole, Bub 1-3), моторный протеин CENP-E, Mps-1 киназу, а также многие другие компоненты, многие из которых имеют повышенный уровень экспрессии в пролиферирующих клетках (например, раковых клетках) и тканях [Yuan В et al., Clinical Cancer Research, 2006, 12, 405-10]. Принципиально значимая роль активности Mps-1 киназы в системе сигналов митотической контрольной точки была продемонстрирована сайленсингом малых РНК, образующих шпильки, химической генетикой, а также химическими ингибиторами Mps-1 киназы [Jelluma N et al., PLos ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH et al., Current Biology,2005, 15, 160-65; Dorer RK et al., Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M et al., EMBO Reports, 2005,6, 866-72]. Существует достаточно много доказательств того, что сниженная и неполная функция митотической контрольной точки связана с анеуплоидией и образованием опухолей [Weaver BA and ClevelandDW, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5; King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]. Напротив, было замечено, что полное подавление митотической контрольной точки приводило к неправильной сегрегации хромосом и к индукции апоптоза в опухолевых клетках [Kops GJ et al., Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773-85; Schmidt M and Medema RH, Cell Cycle, 2006, 5, 159-63; Schmidt M and Bastians H, Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162-81]. Следовательно, подавление митотической контрольной точки путем фармакологического подавления Mps-1 киназы или других компонентов митотической контрольной точки представляет собой новый подход к лечению пролиферативных заболеваний, включая лечение плотных опухолей, таких как карциномы и саркомы, а также лейкемий и лимфолейкозов или других расстройств, связанных с неконтролируемой пролиферацией клеток. Известные антимитотические лекарственные вещества, такие как алкалоиды барвинка, таксаны или эпотилоны, активируют точку сборки веретена, индуцируя митотический блок путем стабилизации, либо дестабилизации динамики микротрубочек. Этот блок предотвращает разделение сестринских хроматид с образованием двух дочерних клеток. Продолжительный митотический блок приводит клетку либо к выходу из митоза без цитокинеза, либо к митотической катастрофе, что к смерти клетки. Напротив, ингибиторы Mps-1 индуцируют инактивацию точки сборки веретена, в результате чего происходит ускорение процесса митоза клеток, что приводит к неправильной сегрегации хромосом и, в конечном счете, к смерти клетки. Эти результаты исследований означают, что ингибиторы Mps-1 должны иметь терапевтическое значение при лечении у теплокровного животного, такого как человек, пролиферативных форм болезней,которые связаны с процессами повышенной неконтролируемой пролиферации клеток, таких как, например, рак, воспаление, артрит, вирусные заболевания, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, сердечно-сосудистые заболевания или грибковые заболевания. Следовательно, ингибиторы Mps-1 представляют собой соединения, имеющие значение при осуществлении возможных методов лечения, в качестве отдельных активных соединений или в сочетании с другими лекарственными веществами. Специалистам известны различные соединения, демонстрирующие ингибирующую активность в отношении Mps-1 киназы. В документе WO 2010/124826A1 раскрыты соединения замещенных имидазохиноксалинов в качестве ингибиторов Mps-1 киназы или ТТК. В документе WO 2011/026579A1 раскрыты замещенные аминохиноксалины в качестве ингибиторов Mps-1 киназы. В WO 2011/063908A1, WO 2011/064328A1, а также WO 2011/063907 А 1 раскрыты производные триазолопиридина в качестве ингибиторов Mps-1 киназы. Специалистам известно о возможности использования производных имидазопиридазина для лечения или профилактики различных заболеваний:WO 2007/038314 А 2 (Bristol-Myers Squibb Company) касается конденсированных гетероциклических соединений, которые могут использоваться в качестве модуляторов киназы, включая модулирование МК 2. В частности, WO 2007/038314 А 2 касается имидазо[1,2-b]пиридазинов. Опубликованная патентная заявка США US 2008/0045536 А 1 (Bristol-Myers Squibb Company) таким же образом относится к конденсированным гетероциклическим соединениям, которые могут использоваться в качестве модуляторов киназы, включая модулирование МК 2. В частности, он относится к имидазо[1,2-b]пиридазинам.WO 2010/042699 A1 (Bristol-Myers Squibb Company) относится к конденсированным гетероциклическим соединениям, которые могут использоваться в качестве модуляторов киназы, в частности для модулирования СК 2. В частности, WO 2010/042699 А 1 относится к имидазо[1,2-b]пиридазинам, которые в положении 3 замещаются нитрильной группой.WO 2007/025090 А 2 (Kalypsis, Inc.) относится к гетероциклическим соединениям, которые могут использоваться в качестве ингибиторов киназы МЕК. В частности, WO 2007/025090 А 2 относится, в числе прочего, к имидазо[1,2-b]пиридазинам.WO 1998/08847 A1 (Pfizer, Inc.) относится к гетероциклическим соединениям, которые могут использоваться в качестве антагонистов кортиколиберина (кортикотропин-высвобождающего гормона,CRF (CRH. В частности, патент WO 1998/08847 А 1 относится, в числе прочего, к имидазо[1,2-b]пиридазинам. В WO 2011/013729A1 раскрыты конденсированные производные имидазола в качестве ингибиторовMps-1. Среди раскрытых конденсированных производных имидазола также раскрыты имидазо[1,2-b] пиридазины. Например, в WO 2011/013729A1 раскрыты соединения по формуле С 1R8 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил;Z представляет собой группу, представленную формулой -NR3R4 или группу, представленную формулой -OR5; А представляет собой кольцо замещенного или незамещенного ароматического углеводорода,кольцо замещенного или незамещенного ароматического гетероциклического соединения, кольцо замещенного или незамещенного неароматического углеводорода или кольцо замещенного или незамещенного неароматического гетероциклического соединения;R1, R3, R4, R5 и R6 представляют собой разнообразные заместители (см. WO 2011/013729 А 1, например, п.1 формулы изобретения). Авторами настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что соединения по общей формуле I, в соответствии с описанием и определением в настоящем документе, демонстрируют сильную активность при ингибировании Mps-1 и проявляют высокую метаболическую устойчивость. В уровне техники, описанном выше, не описаны соединения имидазопиридазина по пп.1-2 формулы изобретения или их стереоизомеры, или соли, или смеси этих соединений, в соответствии с описанием и определением в настоящем документе, здесь и далее именуемые "соединения по настоящему изобретению"; также не описана их фармакологическая активность и устойчивость. Также было обнаружено(и это составляет основу настоящего изобретения), что указанные соединения по настоящему изобретению имеют неожиданные полезные свойства. В частности, неожиданно было обнаружено, что указанные соединения по настоящему изобретению эффективно подавляют Mps-1 киназу, и, следовательно, могут быть использованы для лечения или профилактики различных заболеваний, связанных с неконтролируемым ростом, пролиферацией и/или выживанием клеток, неадекватной клеточной иммунной реакцией или неадекватной клеточной воспалительной реакцией, или заболеваний, которым сопутствует неконтролируемый рост, пролиферация и/или выживание клеток, неадекватная клеточная иммунная реакция или неадекватная клеточная воспалительная реакция, в частности, заболеваний, при которых неконтролируемый рост, пролиферация и/или выживание клеток, неадекватная клеточная иммунная реакция или неадекватная клеточная воспалительная реакция происходят при посредничестве Mps-1 киназы, таких заболеваний, как, например, гематологиче-2 023420 ские опухоли, плотные опухоли, и/или их метастазы, например, лейкемии и миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы, головные опухоли и опухоли шеи, включая опухоли головного мозга и метастазы в головном мозге, опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легких, гастроинтестинальные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почек, мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи и саркомы, и/или их метастазы. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение охватывает соединения по общей формуле I гдеобозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы; где указанная группа при необходимости замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3, 4 или 5R7 группами; гдеобозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;R6, R6a и R6b представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или C1-C6-алкилгруппу,R7 представляет собой атом водорода или галогена или HO-, -CN, C1-C6-алкокси-, C1-C6-алкил-, гало-C1-C6-алкил-, HO-C1-C6-алкил-, H2N-C1-C6-алкил-, C2-C6-алкенил, 3-7-членный гетероциклоалкил-,-C(=O)N(H)R6a, -N(R6a)R6b, -N(H)C(=O)R6 или-SR6-группу;X представляет собой S(=O)p, О, NR6, CR6aR6b или C=CR6aR6b; p означает целое число 0, 1 или 2; или его стереоизомер или его соль, или их смесь. Настоящее изобретение также относится к способам получения указанных соединений, к фармацевтическим композициям и комбинациям, в состав которых входят указанные соединения, к применению указанных соединений для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, а также к промежуточным соединениям, которые используются при получении указанных соединений. Подробное описание изобретения Термины, употребляемые по тексту настоящего документа, предпочтительно имеют следующие значения. Под термином "атом галогена" или "гало-" следует понимать атом фтора, хлора, брома или йода,предпочтительно, атом фтора, хлора, брома или йода. Под термином "C1-C6-алкил" следует предпочтительно понимать группу линейного или разветвленного, насыщенного, одновалентного углеводорода с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, 2 метилбутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,2-диметилпропил, неопентил, 1,1-диметилпропил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 2-этилбутил, 1-этилбутил, 3,3-диметилбутил, 2,2 диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1,3-диметилбутил или 1,2-диметилбутил-группу,или ее изомер. В частности, указанная группа имеет 1, 2, 3 или 4 атомов углерода ("C1-C4-алкил"), например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутильная группа, в особенности, 1, 2 или 3 атомов углерода ("C1-C3-алкил"), например, метил, этил, n-пропил- или изопропильная группа. Под термином "гало-C1-C6-алкил" следует предпочтительно понимать группу линейного или разветвленного, насыщенного, одновалентного углеводорода, где термин "C1-C6-алкил" следует понимать, в соответствии с определением выше, и где один или более атомов водорода идентично либо различно замещены атомом галогена, т.е. один атом галогена независим от другого. В частности, указанный атом галогена является фтором. Указанной гало-C1-C6-алкил-группой является, например, -CF3, -CHF2, -CH2F,-CF2CF3, или -CH2CF3. Под термином "C1-C6-алкокси" следует предпочтительно понимать группу линейного или разветвленного, насыщенного, одновалентного углеводорода по формуле -O-C1-C6-алкил, где термин "C1-C6 алкил" следует понимать, в соответствии с определением выше, например, метокси, этокси, n-пропокси,изопропокси, n-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, пентокси, изопентокси или n-гексокси группу, или изомер этих соединений. Под термином "гало-C1-C6-алкил" следует предпочтительно понимать линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную C1-C6-алкоксигруппу, в соответствии с описанием, приведенным выше, и где один или более атомов водорода идентично либо различно замещены атомом галогена, одним или несколькими атомами галогена. В частности, указанный атом галогена является фтором. Указанной гало-C1-C6-алкокси-группой является, например, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3 или -OCH2CF3. Под термином "C1-C6-алкокси-C1-C6-алкил" следует предпочтительно понимать линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную C1-C6-алкилгруппу, в соответствии с описанием, приведенным выше, где один или более атомов водорода идентично либо различно замещены C1-C6-алкоксигруппой, в соответствии с описанием, приведенным выше, например, метоксиалкил, этоксиалкил, пропилоксиалкил, изопропоксиалкил, бутоксиалкил, изобутоксиалкил, трет-бутоксиалкил, втор-бутоксиалкил,пентилоксиалкил, изопентилоксиалкил или гексилоксиалкилгруппу, или изомер этих соединений. Под термином "гало-C1-C6-алкокси-C1-C6-алкил" следует предпочтительно понимать линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилгруппу, в соответствии с описанием, приведенным выше, где один или более атомов водорода идентично либо различно замещены атомом галогена, одним или несколькими атомами галогена. В частности, указанный атом галогена является фтором. Указанной гало-C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилгруппой является, например, -CH2CH2OCF3,-CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCH2F, -CH2CH2OCF2CF3, или -CH2CH2OCH2CF3. Под термином "C2-C6-алкенил" следует предпочтительно понимать группу линейного или разветвленного, одновалентного углеводорода, которая содержит одну или несколько двойных связей и которая содержит 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, в частности 2 или 3 атома углерода ("C2-C3-алкенил"), при этом необходимо также понимать, что в случае, когда указанная алкенильная группа содержит более одной двойной связи, то указанные двойные связи могут быть изолированы друг от друга или сопряжены друг с другом. Указанная алкенильная группа является, например, винил, аллил, (E)-2-метилвинил, (Z)-2 метилвинил, гомоаллил, (E)-бут-2-енил, (Z)-бут-2-енил, (E)-бут-1-енил, (Z)-бут-1-енил, пент-4-енил, (E)-4 023420 пент-3-енил, (Z)-пент-3-енил, (E)-пент-2-енил, (Z)-пент-2-енил, (E)-пент-1-енил, (Z)-пент-1-енил, гекс-5 енил, (E)-гекс-4-енил, (Z)-гекс-4-енил, (E)-гекс-3-енил, (Z)-гекс-3-енил, (E)-гекс-2-енил, (Z)-гекс-2-енил,(E)-гекс-1-енил, (Z)-гекс-1-енил, изопропенил, 2-метилпроп-2-енил, 1-метилпроп-2-енил, 2-метилпроп-1 енил, (E)-1-метилпроп-1-енил, (Z)-1-метилпроп-1-енил, 3-метилбут-3-енил, 2-метилбут-3-енил, 1 метилбут-3-енил, 3-метилбут-2-енил, (E)-2-метилбут-2-енил, (Z)-2-метилбут-2-енил, (E)-1-метилбут-2 енил, (Z)-1-метилбут-2-енил, (E)-3-метилбут-1-енил, (Z)-3-метилбут-1-енил, (E)-2-метилбут-1-енил, (Z)2-метилбут-1-енил, (E)-1-метилбут-1-енил, (Z)-1-метилбут-1-енил, 1,1-диметилпроп-2-енил, 1-этилпроп 1-енил, 1-пропилвинил, 1-изопропилвинил, 4-метилпент-4-енил, 3-метилпент-4-енил, 2-метилпент-4 енил, 1-метилпент-4-енил, 4-метилпент-3-енил, (E)-3-метилпент-3-енил, (Z)-3-метилпент-3-енил, (E)-2 метилпент-3-енил, (Z)-2-метилпент-3-енил, (E)-1-метилпент-3-енил, (Z)-1-метилпент-3-енил, (E)-4 метилпент-2-енил, (Z)-4-метилпент-2-енил, (E)-3-метилпент-2-енил, (Z)-3-метилпент-2-енил, (E)-2 метилпент-2-енил, (Z)-2-метилпент-2-енил, (E)-1-метилпент-2-енил, (Z)-1-метилпент-2-енил, (E)-4 метилпент-1-енил, (Z)-4-метилпент-1-енил, (E)-3-метилпент-1-енил, (Z)-3-метилпент-1-енил, (E)-2 метилпент-1-енил, (Z)-2-метилпент-1-енил, (E)-1-метилпент-1-енил, (Z)-1-метилпент-1-енил, 3-этилбут 3-енил, 2-этилбут-3-енил, 1-этилбут-3-енил, (E)-3-этилбут-2-енил, (Z)-3-этилбут-2-енил, (E)-2-этилбут-2 енил, (Z)-2-этилбут-2-енил, (E)-1-этилбут-2-енил, (Z)-1-этилбут-2-енил, (E)-3-этилбут-1-енил, (Z)-3 этилбут-1-енил, 2-этилбут-1-енил, (E)-1-этилбут-1-енил, (Z)-1-этилбут-1-енил, 2-пропилпроп-2-енил, 1 пропилпроп-2-енил, 2-изопропилпроп-2-енил, 1-изопропилпроп-2-енил, (E)-2-пропилпроп-1-енил, (Z)-2 пропилпроп-1-енил, (E)-1-пропилпроп-1-енил, (Z)-1-пропилпроп-1-енил, (E)-2-изопропилпроп-1-енил,(Z)-2-изопропилпроп-1-енил, (E)-1-изопропилпроп-1-енил, (Z)-1-изопропилпроп-1-енил, (E)-3,3-диметилпроп-1-енил, (Z)-3,3-диметилпроп-1-енил, 1-(1,1-диметилэтил)этенил, бута-1,3-диенил, пента-1,4-диенил,гекса-1,5-диенил или метилгексадиенил группой. В частности, указанная группа является винильной или аллильной группой. Под термином "C2-C6-алкинил" следует предпочтительно понимать группу линейного или разветвленного, одновалентного углеводорода, которая содержит одну или несколько тройных связей и которая содержит 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, в частности 2 или 3 атома углерода ("C2-C3-алкинил"). Указанная C2-C6-алкинильная группа является, например, этинил, проп-1-инил, проп-2-инил, бут-1-инил, бут-2 инил, бут-3-инил, пент-1-инил, пент-2-инил, пент-3-инил, пент-4-инил, гекс-1-инил, гекс-2-инил, гекс-3 инил, гекс-4-инил, гекс-5-инил, 1-метилпроп-2-инил, 2-метилбут-3-инил, 1-метилбут-3-инил, 1-метилбут 2-инил, 3-метилбут-1-инил, 1-этилпроп-2-инил, 3-метилпент-4-инил, 2-метилпент-4-инил, 1-метилпент-4 инил, 2-метилпент-3-инил, 1-метилпент-3-инил, 4-метилпент-2-инил, 1-метилпент-2-инил, 4-метилпент 1-инил, 3-метилпент-1-инил, 2-этилбут-3-инил, 1-этилбут-3-инил, 1-этилбут-2-инил, 1-пропилпроп-2 инил, 1-изопропилпроп-2-инил, 2,2-диметилбут-3-инил, 1,1-диметилбут-3-инил, 1,1-диметилбут-2-инил или 3,3-диметилбут-1-инил-группой. В частности, указанная алкинильная группа является этинил, проп 1-инил или проп-2-инил-группой. Под термином "C3-C6-циклоалкил" следует понимать кольцо насыщенного, одновалентного, моноили бициклического углеводорода, которое содержит 3, 4, 5 или 6 атомов углерода ("C3-C6-циклоалкил"). Указанная C3-C6-циклоалкильная группа является, например, кольцом моноциклического углеводорода,например, кольцом циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила или кольцом бициклического углеводорода. Под термином "С 4-С 8-циклоалкенил" следует понимать, предпочтительно, кольцо одновалентного,моно- или бициклического углеводорода, которое содержит 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода и одну, две,три или четыре двойные связи, сопряженные или несопряженные, насколько позволяет размер указанного циклоалкенильного кольца. Указанная С 4-С 8-циклоалкенильная группа является, например, кольцом моноциклического углеводорода, например, кольцом циклобутенила, циклопентенила или циклогексенила или кольцом бициклического углеводорода, например, кольцом циклооктадиенила. Под термином "3-7-членный гетероциклоалкил" следует понимать кольцо насыщенного, одновалентного, моно- или бициклического углеводорода, которое содержит 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода и одну или несколько групп с гетероатомом, выбранных из С(=О), О, S, S(=O), S(=O)2, NRa, где Ra представляет собой атом водорода или C1-C6-алкил- или гало-C1-C6-алкилгруппу; возможно, чтобы указанная гетероциклоалкильная группа присоединялась к остальной молекуле с помощью любого из атомов углерода или, при наличии, атома азота. В частности, указанный 3-7-членный гетероциклоалкил может содержать 2, 3, 4 или 5 атомов углерода и одну или несколько вышеупомянутых групп с гетероатомом ("3-7-членный гетероциклоалкил"),более конкретно, указанный гетероциклоалкил может содержать 4 или 5 атомов углерода одну или несколько вышеупомянутых групп с гетероатомом ("5-6-членный гетероциклоалкил"). В частности (но не исключительно), указанный гетероциклоалкил может быть 4-членным кольцом,таким как ацетидинил, оксетанил, или 5-членным кольцом, таким как тетрагидрофуранил, диоксолинил,пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пирролинил, или 6-членным кольцом, таким как тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил или тритианил, или 7-членным кольцом, таким как кольцо диазепанила, например. В некоторых случаях указанный гетероциклоалкил может быть бензоконденсированным. Такой гетероциклил может быть бициклическим, таким как, (не исключительно), 5,5-членное кольцо, например, гексогидроциклопента-[с]пиррол-2(1H)-ил) кольцо, или 5,6-членное бициклическое кольцо, например, гексогидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-ил кольцо. Как было указано выше, указанное кольцо, содержащее атом азота, может быть частично ненасыщенным, т.е. может содержать одну или несколько двойных связей, таких как, помимо прочего, 2,5 дигидро-1H-пирролил, 4 Н-[1,3,4]тиадизинил, 4,5-дигидрооксазолил или 4 Н-[1,4]тиазинил кольцо, например, или оно может быть бензоконденсированным, таким как, помимо прочего, дигидроизохинолинильное кольцо, например. Под термином "4-8-членный гетероциклоалкенил" следует понимать кольцо ненасыщенного, одновалентного, моно- или бициклического углеводорода, которое содержит 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода и одну или несколько групп с гетероатомом, выбранных из С(=О), О, S, S(=O), S(=O)2, NRa, где Ra представляет собой атом водорода или C1-C6-алкил- или гало-C1-C6-алкилгруппу; возможно, чтобы указанная гетероциклоалкенильная группа присоединялась к остальной молекуле с помощью любого из атомов углерода или, при наличии, атома азота. Примеры указанных гетероциклоалкенилов могут содержать одну или несколько двойных связей, например, 4H-пиранил, 2H-пиранил, 3H-диазиринил, 2,5-дигидро 1H-пирролил, [1,3]диоксолил, 4H-[1,3,4]тиадиазинил, 2,5-дигидрофуранил, 2,3-дигидрофуранил, 2,5 дигидротиофенил, 2,3-дигидротиофенил, 4,5-дигидрооксазолил или 4H-[1,4]тиазинилгруппы или они могут быть бензо-соединенными. Под термином "арил" следует предпочтительно понимать кольцо одновалентного, ароматического или частично ароматического, моно- или бициклического или трициклического углеводорода, которое содержит 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 атомов углерода ("C6-C14-арил"-группа), в частности, кольцо,которое содержит 6 атомов углерода ("C6-арил"-группа), например, фенильную группу или бифенильную группу, или кольцо, которое содержит 9 атомов углерода ("C9-арил"-группа), например, инданильную или инденильную групп, или кольцо, которое содержит 10 атомов углерода ("C10-арил"-группа), например, тетралинил-группу или дигидронафтил или нафтилгруппу, или кольцо, которое содержит 13 атомов углерода, ("C13-арил"-группа), например, флуоренилгруппу, или кольцо, которое содержит 14 атомов углерод, ("С 14-арил"-группа), например, антранилгруппу. Под термином "гетероарил" предпочтительно понимается система моновалентного моноциклического, бициклического или трициклического ароматического углеводородного кольца с 5, 6, 7, 8, 9, 10,11, 12, 13 или 14 атомами кольца ("5-14-членный гетероарил"-группа), в частности, с 5 или 6 или 9 или 10 атомами, и которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, который может быть идентичным или отличным, причем таким гетероатомом может быть, например, атом кислорода, азота или серы, и, в дополнение, в каждом случае, может быть бензоконденсирован. В частности, гетероарил выбран из тиенила, фуранила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксадиазолила, триазолила, тиадиазолила, тиа-4H-пиразолила и т.д., и бензопроизводные этих соединений, такие как, например, бензофуранил, бензотиенил, бензооксазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, индазолил, индолил, изоиндолил, и т.д.; или пирилидил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, и т.д., и бензопроизводные этих соединений, такие как, например, хинолинил, хиназолинил, изохинолинил, и т.д.; или азоцинил, индолизинил, пуринил, и т.д., и бензопроизводные этих соединений; или циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтпиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, ксантенил или оксепинил, и т.д. Как правило, если не указано иное, гетероарильные радикалы или гетероарилен-радикалы включают все возможные изомерные формы этих соединений, например, позиционные изомеры этих соединений. Таким образом, в качестве неограничивающего примера, приведенного для иллюстрирования вышесказанного, термин "пиридинил" или "пиридинилен" включает пиридин-2-ил, пиридин-2-илен, пиридин 3-ил, пиридин-3-илен, пиридин-4-ил и пиридин-4-илен; или термин "тиенил" или "тиенилен" включает тиен-2-ил, тиен-2-илен, тиен-3-ил и тиен-3-илен. Под термином "C1-C6", при использовании по всему тексту настоящего документа, например, в контексте определения "C1-C6-алкил", "C1-C6-галоалкил", "C1-C6-алкокси", или "C1-C6-галоалкокси", следует понимать алкильную группу с определенным количеством атомов углерода: 1-6 атомов углерода, т.е. 1,2, 3, 4, 5, или 6 атомов углерода. Кроме того, следует понимать, что указанный термин "C1-C6" следует интерпретировать как любое подмножество, содержащееся в нем, например, C1-C6, С 2-С 5, C3-C4, C1-C2,С 1-С 3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; в частности, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; более конкретно, C1-C4; в случае"C1-C6-галоалкила" или "C1-C6-галоалкокси", еще более конкретно, C1-C2. Точно так же, здесь, под термином "C2-C6", при использовании по всему тексту настоящего документа, например, в контексте определения "C2-C6-алкенил", и "C2-C6-алкинил", следует понимать алкенильную или алкинильную группу с определенным количеством атомов углерода: 2-6 атомов углерода,т.е. 2, 3, 4, 5, или 6 атомов углерода. Кроме того, следует понимать, что указанный термин "C2-C6" следует интерпретировать как любое подмножество, содержащееся в нем, например, C2-C6, С 3-С 5, C3-C4, C2-C3,C2-C4, C2-C5; в частности, С 2-С 3. Кроме того, здесь, под термином "C3-C6", при использовании по всему тексту настоящего докумен-6 023420 та, например, в контексте определения "C3-C6-циклоалкил", следует понимать циклоалкильную группу с определенным количеством атомов углерода: 3-6 атомов углерода, т.е. 3, 4, 5, или 6 атомов углерода. Кроме того, следует понимать, что указанный термин "C3-C6" следует интерпретировать как любое подмножество, содержащееся в нем, например, C3-C6, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C5-C6; в частности, C3-C6. Термин "замещенный" означает, что один или несколько атомов водорода заменены набором из указанной группы, при условии, что нормальная валентность указанного атома в существующих обстоятельствах не превышена, и что замещение приводит к получению химически стабильного соединения. Комбинации заместителей и/или других групп, которые могут изменяться, допустимы только в том случае, если в результате таких комбинаций получаются устойчивые соединения. Термин "в некоторых случаях замещенный" означает возможность замещения указанными группами, радикалами или частями молекулы. Под термином "заместитель кольцевой системы" понимается заместитель, прикрепленный к системе ароматического или неароматического кольца, который, например, замещает доступный атом водорода в системе кольца. При использовании по тексту настоящего документа термин "уходящая группа" относится к атому либо группе атомов, которые отщепляются в ходе химической реакции от атома как стабильные частицы,унося связывающую электронную пару. Предпочтительно, уходящая группа выбрана из группы, включающей: гало-, в частности, хлор-, бром- или йод-, метансульфонилокси, p-толуенсульфонилокси, трифторметансульфонилокси, нонафторбутан-сульфонилокси, (4-бром-бензол)сульфонилокси, (4-нитробензол)сульфонилокси, (2-нитро-бензол)-сульфонилокси, (4-изопропил-бензол)сульфонилокси, (2,4,6 три-изопропил-бензол)-сульфонилокси, (2,4,6-триметил-бензол)сульфонилокси, (4-третбутил-бензол) сульфонилокси, бензолсульфонилокси и (4-метокси-бензол)сульфонилокси. При использовании по тексту настоящего документа, термин "один или несколько" означает "один,два, три, четыре или пять раз", более конкретно "один, два, три или четыре раза", еще более конкретно"один, два или три раза", еще более конкретно "один или два раза". В случае если по тексту настоящего документа используется множественное число терминов: соединения, соли, полиморфы, гидраты, сольваты и других подобных терминов, под этим также подразумевается единичное соединение, соль, полиморф, изомер, гидрат или другие подобные термины. Под термином "устойчивое соединение" или "устойчивая структура" понимается соединение, которое является в достаточной степени устойчивым для того, чтобы быть выделенным из реакционной смеси с полезной степенью чистоты и быть использованным при изготовлении эффективного лекарственного средства. В соответствии с первым аспектом, настоящее изобретение направлено на соединения по общей формуле I гдеобозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы; где указанная группа при необходимости замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3, 4 или 5R7 группами;H2N-C(=O)-CH2-, гдеобозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;R6, R6a и R6b представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или C1-C6-алкилгруппу,R7 представляет собой атом водорода или галогена или HO-, -CN, C1-C6-алкокси-, C1-C6-алкил-, гало-C1-C6-алкил-, HO-C1-C6-алкил-, H2N-C1-C6-алкил-, C2-C6-алкенил, 3-7-членный гетероциклоалкил-,-C(=O)N(H)R6a, -N(R6a)R6b, -N(H)C(=O)R6 или-SR6-группу;X представляет собой S(=O)p, О, NR6, CR6aR6b или C=CR6aR6b; p означает целое число 0, 1 или 2; или его стереоизомер или его соль, или их смесь. В предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, где R3 в некоторых случаях замещено, одинаково или различно, 1 или 2 R7 -группами. В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, где R3 выбрано из группы, состоящей из В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, как описано выше, где исключены следующие соединения (которые специально описаны в WO 2011/013729 А 1): В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, относительно соединений по формуле I, как описано выше, R5 представляет собой 1,1,1-трифторэтилгруппу. В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, где:R6, R6a и R6b представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или C1-C6-алкилгруппу. В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, где X означает S(=O). В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, где X означает S(=O)2. В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, где X означает О. В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, где X означает NR6. Предпочтительно X означает NH или N(CH3). Более предпочтительно X означает NH. Следует отметить, что в группе, например, по формуле: арил-NR6- или гетероарил-NR6-, заместите 6 ли R при неоходимости могут присоединяться к арильному или гетероарильному кольцу, таким образом, вместе с атомом азота образуя гетероциклическое кольцо, соединенное с арильным или гетероарильным кольцом. Примером такой конденсированной кольцевой системы является группа:,гдеуказывает точку, где указанная группа присоединяется к остальной молекуле. Другими словами, группа с формулой,гдеуказывает точку, где указанная группа присоединяется к остальной молекуле, является примером арил-X-группы. В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, где X означает CR6aR6b. Предпочтительно X означает CH2. Следует отметить, что в группе, например, по формуле: арил-CR6aR6b - или гетероарил-CR6aR6bзаместители R6a и/или R6b при неоходимости могут присоединяться к арильному или гетероарильному кольцу, таким образом, образуя одно или несколько карбоциклических колец, соединенных с арильным или гетероарильным кольцом. Примером такой конденсированной кольцевой системы является группа:,гдеуказывает точку, где указанная группа присоединяется к остальной молекуле. Другими словами, группа с формулой,гдеуказывает точку, где указанная группа присоединяется к остальной молекуле, является примером арил-X-группы. В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения изобретение относится к соединениям по формуле I, где X означает C=CR6aR6b. Предпочтительно X означает C=CH2. В одной из форм выполнения изобретения по вышеупомянутым аспектам изобретения изобретение относится к соединениям по формуле I согласно любой из форм выполнения изобретения, приведенных выше, в форме стереоизомера, или соли этих соединений или их смесью или к самим стереоизомерам,или солям этих соединений. Следует понимать, что настоящее изобретение относится также к любой комбинации предпочтительных форм выполнения изобретения, описанных выше. Некоторые примеры комбинаций приведены в настоящем документе ниже. Тем не менее, изобретение не ограничено этими комбинациями. В документе WO 2011/013729A1 раскрыты величины IC50 для ингибирования Mps-1 (ТТК) для нескольких соединений по формуле С 1, в соответствии с описанием, приведенным выше. Тем не менее, в документе WO 2011/013729 А 1 не раскрыто никакой информации о метаболической устойчивости соединений. Авторами настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что соединения по общей формуле I, в соответствии с описанием, приведенным выше, проявляют высокую ингибирующую активность, а также высокую метаболическую устойчивость. В WO 2011/013729 A1 показано, что соединения по формуле C1, в соответствии с определением,приведенным выше, где R8 представляет собой циклопропил-группу, являются предпочтительными, так как они в большинстве случаев проявляют повышенную ингибирующую активность в отношении Mps-1 киназы по сравнению с соединениями по формуле C1, где R8 не представляет собой циклопропилгруппу. Авторами настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что соединения по формуле C1,где R8 является скорее нециклической группой, чем циклоалкил-группой, проявляют более высокую метаболическую устойчивость. Авторами настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что соединения по формуле C1 проявляют особенно сильную ингибирующую активность в отношении Mps-1 киназы, если R6 представляет собой арил-X- или гетероарил-X-группу, где X имеет то же значение, как указано для общей формулы I, выше. Таким образом, комбинация R8, являющейся нециклической группой, и R6, являющейся арил-Xили гетероарил-X-группой, позволяет получить соединения с улучшенными ингибирующими и метаболическими свойствами. Следует понимать, что настоящее изобретение относится также к любой подкомбинации в пределах любых форм выполнения настоящего изобретения или аспектов настоящего изобретения относительно соединений по общей формуле I, описанных выше. Настоящее изобретение охватывает соединения по общей формуле I, которые раскрыты в Экспериментальном разделе, ниже по тексту настоящего документа. Соединения по настоящему изобретению могут включать один или несколько асимметричных центров, в зависимости от желательного места нахождения и природы различных заместителей. Асимметрические атомы углерода могут находиться в (R) или (S) конфигурации, в результате (в случае одного хирального центра) получаются рацемические смеси или смеси диастереомеров (в случае нескольких асимметричных центров). В некоторых случах асимметрия может присутствовать вследствие ограниченного вращения вокруг определенной связи, например, центральной связи, соединяющей два замещенных ароматических кольца указанных соединений. Заместители на кольце могут также присутствовать в цис- или трансформах. Подразумевается, что все такие конфигурации (включая энантиомеры и диастереомеры) также включены в объем настоящего изобретения. Предпочтительными соединениями являются соединения, которые проявляют более предпочтительную биологическую активность. Отдельные, чистые или частично очищенные изомеры и стереоизомеры или рацемические или смеси диастереомеров соединений настоящего изобретения также включены в объем настоящего изобретения. Очистка и разделение таких веществ может производиться с использованием стандартных техник, известных специалистам. Оптические изомеры могут быть получены путем разделения рацемических смесей стандартными методами, например, посредством образования диастереомерных солей путем обработки оптически активной кислотой или основанием или посредством расщепления через ковалентные стереоизомеры. Подходящими для этой цели кислотами являются, например, винная, диацетилвинная, дитолуолвинная и камфорсульфоновая кислота. Разделение смеси диастереометров на отдельные диастереомеры осуществляют на основе их физических и/или химических различий с использованием стандартных методов, известных специалистам, например, с помощью хроматографии или фракционной кристаллизации. Затем из отдельных диастереомерных солей выделяют оптически активные основания. Различные способы разделения оптических изомеров предусматривают использование хиральной хроматографии (например,хиральных колонок для ВЭЖХ), со стандартной дериватизацией или без стандартной дериватизации,оптимально выбранной для максимизации разделения энантиомеров. Производителем подходящих хиральных ВЭЖХ-колонок является компания Diacel, например, помимо прочего, Chiracel OD и ChiracelOJ. Выбор таких колонок может быть осуществлен по стандартной методике. Также может использоваться ферментативное разделение с дериватизацией или дериватизации. Оптически активные соедине- 13023420 ния по настоящему изобретению могут также быть получены с помощью хирального синтеза с использованием оптически активных исходных материалов. Для обозначения изомеров разных типов см. номенклатуру в разделе Е номенклатурных правил ИЮПАК (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976). Настоящее изобретение включает все возможные стериоизомеры соединений по настоящему изобретению, такие как отдельные стериоизомеры или смеси указанных стериоизомеров, в любом соотношении. Выделение отдельного стереоизомера, например, отдельного энантиомера или отдельного диастереометра соединения по настоящему изобретению, может осуществляться с использованием любого подходящего метода, известного специалистам, такого, например, как хроматография, в особенности,хиральная хроматография. Также, соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде таутомеров. Например,любое соединение по настоящему изобретению, содержащее часть пиразола как гетероарил-группу может существовать, например, как 1H таутомер или 2H таутомер или даже смесь в любом количестве этих двух таутомеров, либо часть триазола может существовать, например, как 1H таутомер или 2H таутомер или 4H таутомер или даже смесь в любом количестве этих двух таутомеров, а именно: Также, соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде N-оксидов, которые определяются как соединения, где по меньшей мере один азот в соединениях по настоящему изобретению окислен. Кроме того, настоящее изобретение включает все возможные кристаллические формы или полиморфы соединений по настоящему изобретению, как отдельные полиморфы, так и смеси, содержащие несколько полиморфов, в любом соотношении. Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде гидратов или сольватов, причем соединения по настоящему изобретению могут содержать полярные растворители, в частности, воду,метанол или этанол, например, как структурный элемент кристаллической решетки соединений. Полярные растворители, в частности, вода, могут присутствовать как в стехиометрическом, так и в нестехиометрическое отношении. В случае использования стехиометрических сольватов, например, гидратов,возможно использование геми- (семи-), моно-, полутора-, ди-, три-, тетра-, пента-, и т.д. сольватов или гидратов. В одной из форм выполнения изобретения по вышеупомянутым аспектам изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, согласно любой из форм выполнения изобретения, приведенных выше, в форме стереоизомера, или соли этих соединений или их смесью или к самим стереоизомерам,или солям этих соединений. Неожиданно было обнаружено, что указанные соединения по настоящему изобретению эффективно подавляют Mps-1 киназу, и, следовательно, могут быть использованы для лечения или профилактики различных заболеваний, связанных с неконтролируемым ростом, пролиферацией и/или выживанием клеток, неадекватной клеточной иммунной реакцией или неадекватной клеточной воспалительной реакцией,или заболеваний, которым сопутствует неконтролируемый рост, пролиферация и/или выживание клеток,неадекватная клеточная иммунная реакция или неадекватная клеточная воспалительная реакция, в частности, заболеваний, при которых неконтролируемый рост, пролиферация и/или выживание клеток, неадекватная клеточная иммунная реакция или неадекватная клеточная воспалительная реакция происходят при посредничестве Mps-1 киназы, таких заболеваний, как, например, гематологические опухоли,плотные опухоли, и/или их метастазы, например, лейкемии и миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы, головные опухоли и опухоли шеи, включая опухоли головного мозга и метастазы в головном мозге, опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легких, гастроинтестинальные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почек, мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи и саркомы, и/или их метастазы. Следовательно, соединения по формуле I, в соответствии с описанием, приведенным выше, предположительно полезны в качестве лечебных веществ. Соответственно, в другой форме выполнения изобретения, настоящее изобретение направлено на соединения по общей формуле I, в соответствии с описанием, приведенным выше, или на стереоизомеры, или соли этих соединений, в частности на фармацевтически применимые соли, или их смеси, которые могут быть использованы для лечения или профилактики различных заболеваний. В еще одной форме выполнения изобретения настоящее изобретение предоставляет способ лечения заболеваний, связанных с процессами повышенной неконтролируемой пролиферации клеток пациента,нуждающегося в таком лечении, который состоит в применении эффективного количества соединения по общей формуле I. Термин "лечение" или "терапия" используется по тексту настоящего документа в обычном значении, то есть означает помощь или уход за человеком с целью смягчения, снятия симптомов, облегчения,улучшения патологического состояния, борьбы с патологическим состоянием, вызванным заболеванием или расстройством, таким как, например, карцинома. Термин "пациент" включает организмы, которые могут страдать от заболевания, связанного с пролиферацией клеток, или которым можно принести какую-либо пользу путем применения соединения по настоящему изобретению, такие, как, например, человек или другие животные. Предпочтительно, термин "человек" включает пациентов, страдающих от заболевания, связанного с пролиферацией клеток,или от состояния, связанного с таким заболеванием, или которые подвержены такому заболеванию или состоянию, согласно описанию в настоящем документе. Термин "другие животные" включает позвоночных животных, например, млекопитающих, таких как обезьяны, овцы, коровы, собаки, кошки и грызуны,например, мыши, и других животных, не относящихся к млекопитающим, таких как куры, амфибии, пресмыкающиеся и т.д. Термины "заболевание, связанное с пролиферацией клеток" или "заболевание, связанное с процессами повышенной неконтролируемой пролиферации клеток" включает заболевания, при которых происходит нежелательная или неконтролируемая пролиферация клеток. Соединения по настоящему изобретению могут использоваться для профилактики, подавления, блокировки, снижения, уменьшения, контроля и т.д. пролиферации клеток и/или деления клеток и/или для стимуляции апоптоза. Этот способ включает введение нуждающемуся в таком лечении пациенту (включая млекопитающих, включая человека) некоторого количества соединения по настоящему изобретению или фармацевтически применимой соли, изомера, полиморфа, метаболита, гидрата или сольвата этого соединения, которое является эффективным для лечения или профилактики этого заболевания. В еще одной форме выполнения изобретения настоящее изобретение направлено на соединения по общей формуле I или на стереоизомеры, или соли этих соединений, в частности на фармацевтически применимые соли, или их смеси, которые могут быть использованы для лечения или профилактики различных заболеваний, связанных с неконтролируемым ростом, пролиферацией и/или выживанием клеток,неадекватной клеточной иммунной реакцией или неадекватной клеточной воспалительной реакцией, в частности, заболеваний, при которых неконтролируемый рост, пролиферация и/или выживание клеток,неадекватная клеточная иммунная реакция или неадекватная клеточная воспалительная реакция происходят при посредничестве пути митоген-активируемой протеинкиназы (MEK-ERK), более конкретно,таких заболеваний, когда неконтролируемый рост, пролиферация и/или выживание клеток, неадекватная клеточная иммунная реакция или неадекватная клеточная воспалительная реакция вызывают гематологические опухоли, плотные опухоли, и/или их метастазы, например, лейкемии и миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы, головные опухоли и опухоли шеи, включая опухоли головного мозга и метастазы в головном мозге, опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легких, гастроинтестинальные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почек, мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи и саркомы, и/или их метастазы. Настоящее изобретение также относится к применимым формам соединений, в соответствии с описанием в настоящем документе, таким как метаболиты, пропрепараты, соли, в частности, фармацевтически приемлемые соли, эфиры, гидролизуемые in vivo, и копреципитаты. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к относительно нетоксичным аддитивным солям с неорганической или органической кислотой соединения по настоящему изобретению. Например,see S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. Подходящей фармацевтически приемлемой солью соединений по настоящему изобретению может быть, например, кислотно-аддитивная соль соединения по настоящему изобретению, несущая атом азота,например, в цепи или в кольце, которая в достаточной степени является основной, такая, как кислотноаддитивная соль неорганической кислоты, такой как, например, соляная кислота, бромисто-водородная,йодисто-водородная, серная, сернистая, ортофосфорная или азотная кислота, или органической кислоты,такой как, например, муравьиная, уксусная, ацетоуксусная, пировиноградная, трифторуксусная, пропионовая, масляная, капроновая, гептановая, ундекановая, лауриновая, бензойная, салициловая, 2-(4 гидроксибензоил)-бензойная, камфорная, фенилакриловая, циклопентанпропионовая, диглюконовая, 3 гидрокси-2-нафтойная, никотиновая, памоевая, пектиновая, надсерная, 3-фенилпропионовая, пикриновая, пивалевая, 2-гидроксиэтансульфоновая, итаконовая, сульфаминовая, трифторметансульфоновая,додецилсерная, этансульфоновая, бензолсульфоновая, паратолуолсульфоновая, метансульфоновая, 2 нафталинсульфоновая, нафталиндисульфокислота, камфорсульфокислота, лимонная, винная, стеариновая, молочная, щавелевая, малоновая, янтарная, яблочная, адипиновая, альгиновая, малеиновая, фумаровая, D-глюконовая, миндальная, аскорбиновая, глюкогептановая, глицерофосфорная, аспартовая, сульфосалициловая, гемисерная или тиоциановая кислота. Кроме того, также подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения по настоящему изобретению, которая является в достаточно кислотной, является соль щелочных металлов, например,соль натрия или калия, соль щелочно-земельных металлов, например, соль кальция или магния, аммо- 15023420 ниевая соль или соль органического основания, которая позволяет получить физиологически приемлемый катион, например, соль таких оснований, как N-метил-глюкамин, диметилглюкамин, этилглюкамин,лизин, дициклогексиламин, 1,6-гексадиамин, этаноламин, аминоглюкоза, метилглицин, серинол, трисгидроксиметиламинометан, аминопропандиол, основание Совака, 1-амино-2,3,4-бутантриол. В дополнение, группы, содержащие азотистые основания, могут быть кватернизованы такими агентами, как низшие галоидные алкилы, такими, как хлористый, бромистый и йодистый метил, этил, пропил и бутил; диалкилсульфаты, такие как диметилсульфат, диэтилсульфат и дибутилсульфат; а также диамилсульфаты, длинноцепные алкилгалогениды, такие, как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды, аралкилгалогениды, такие как бромистые бензилы и бромистые фенэтилы и другие. Специалистам будет понятно, что кислотно-аддитивные соли соединения по настоящему изобретению могут быть получены путем реакции этих соединений с соответствующей неорганической или органической кислотой с использованием любых известных способов. В качестве альтернативы, соли щелочных или щелочно-земельных металлов кислотных соединений по изобретению получают путем реакции соединений по изобретению с соответствующим основанием с использованием любых известных способов. Настоящее изобретение включает все возможные соли соединений по настоящему изобретению, такие как отдельные соли или смеси указанных солей, в любом соотношении. При использовании по тексту настоящего документа под термином "гидролизуемый in vivo сложный эфир" необходимо понимать гидролизуемый ш vivo сложный эфир соединения по настоящему изобретению, содержащий карбокси- или гидроксигруппу, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, который гидролизуется в организме человека или животного с образованием исходной кислоты или спирта. Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры для карбокси включают, например, алкиловые, циклоалкиловые и при неоходимости замещенные фенилалкиловые, в особенности,бензиловые сложные эфиры, C1-C6 алкоксиметиловые сложные эфиры, например, метоксиметиловые, C1C6 алканоилоксиметиловые сложные эфиры, например, пивалоилоксиметиловые, фталидиловые сложные эфиры, C3-C8 циклоалкокси-карбонилокси-C1-C6 алкиловые сложные эфиры, например, 1 циклогексилкарбонилоксиэтиловые; 1,3-диоксолен-2-онилметиловые сложные эфиры, например, 5 метил-1,3-диоксолен-2-онилметиловые сложные эфиры; and C1-C6-алкоксикарбонилоксиэтиловые сложные эфиры, например, 1-метоксикарбонилоксиэтиловый, которые можно образовать у любой карбоксильной группы в соединениях по настоящему изобретению. Гидролизуемый in vivo сложный эфир соединения по настоящему изобретению, содержащий гидроксигруппу, включает неорганические сложные эфиры, такие как фосфатные сложные эфиры и [альфа]ацилоксиалкиловые простые эфиры и подобные соединения, которые в результате гидролиза in vivo сложного эфира разрушаются с образованием исходной гидроксигруппы. Примеры [альфа]ацилоксиалкиловых простых эфиров включают ацетоксиметокси и 2,2-диметилпропионилоксиметокси. Набор гидролизуемых in vivo групп для гидрокси, образующих сложный эфир, включает алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенный бензоил, и фенилацетил, алкоксикарбонил (чтобы образовать алкилкарбонатные сложные эфиры), диалкилкарбамоил, и N-(диалкиламиноэтил)-N-алкилкарбамоил (чтобы образовать карбаматы), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Настоящее изобретение охватывает все такие сложные эфиры. Соединения по формуле I можно применять в виде отдельного фармацевтического препарата или в сочетании с одним или несколькими дополнительными лекарственными препаратами, при условии, что комбинация этих веществ не приводит к появлению негативных эффектов, делающих применение такой комбинации невозможным. Такое комбинированное лечение включает применение единичной фармацевтической дозы лекарственного средства, которая содержит соединение по формуле I и одно или несколько дополнительных лечебных веществ, а также применение соединения по формуле I и каждого дополнительного лечебного вещества в их отдельной собственной фармацевтической дозе лекарственного средства. Например, пациент может принимать соединение по формуле I и лечебное вещество одновременно в виде одной пероральной дозировочной композиции, такой как таблетка или капсула, или каждое вещество может приниматься в отдельных фармацевтических дозах. При использовании отдельных дозированных композиций соединение по формуле I, а также одно или несколько дополнительных лечебных средств могут применяться фактически в одно и тоже время(например, параллельно) или по отдельности в разное время (например, последовательно). В другой форме выполнения изобретения настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащий соединение по общей формуле I, в соответствии с описанием, приведенным выше, или стереоизомер, или соль этих соединений, в частности на фармацевтически применимую соль,или их смесь, и фармацевтически приемлемый растворитель или носитель. Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит одно или несколько соединений по общей формуле I или является стереоизомером, или солью этих соединений, в частности, фармацевтически приемлемой солью этих соединений, или их смесью; и одно или несколько веществ, выбранных из следующих веществ: таксан, такой как доцетаксел, паклитаксел или таксол; эпотилон, такой как иксабепилон, патупилон или сагопилон; митоксантрон; пред- 16023420 нисолон; дексаметазон; эстрамустин; винбластин; винкристин; доксорубицин; адриамицин; идарубицин; даунорубицин; блеомицин; этопозид; циклофосфамид; ифосфамид; прокарбазин; мелфалан; 5 фторурацил; капецитабин; флударабин; цитарабин; Ара-С; 2-хлор-2'-дезоксиаденозин; тиогуанин; антиандроген, такой как флутамид, ципротерон ацетат или бикалутамид; бортезомиб; производное платины,такое как цисплатин или карбоплатин; хлорамбуцил; метотрексат и ритуксимаб. Согласно еще одному аспекту изобретения изобретение предоставляет процесс для получения фармацевтической композиции. Указанный процесс включает этап, когда по меньшей мере к одному соединению по формуле I, в соответствии с описанием, приведенным выше, присоединяется по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, а также, когда полученную комбинацию приводят в форму, пригодную для применения. Согласно еще одному аспекту изобретения, изобретение предоставляет применение соединения по формуле I, в соответствии с описанием, приведенным выше, для изготовления фармацевтической композиции, используемой для лечения или профилактики заболеваний, связанных с пролиферацией клеток. Согласно некоторым формам выполнения изобретения, заболеванием, связанным с пролиферацией клеток, является рак. Активный ингредиент формулы I может иметь системное и/или локальное действие. В этом отношении он может иметь подходящий способ применения, например, перорально, парентерально, пульмонально (ингаляция), назально, сублингвально, лингвально, буккально, ректально, трансдермально, конъюнктивально, через уши или при помощи имплантантов или стентов. В случае, когда соединения по настоящему изобретению применяются в качестве лекарственных средств для человека или животных, они могут вводиться в чистом виде или в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, 0,1-99,5% (более предпочтительно 0,5-90%) активного ингредиента в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Вне зависимости от выбранного способа введения, соединения по настоящему изобретению, которые могут применяться в подходящей гидратной форме, и/или фармацевтические композиции по настоящему изобретению производятся в фармацевтически приемлемых формах дозирования с использованием стандартных методов, известных специалистам. Фактические дозировки и режимы введения активных ингредиентов в фармацевтических композициях по настоящему изобретению могут варьироваться, чтобы получить такое количество активного ингредиента, которое будет эффективным для получения желательной реакции на терапию для определенного пациента, а также состав и способ введения, которые не были бы токсичными для пациента. В соответствии с еще одним аспектом изобретения, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений по настоящему изобретению. В соответствии с первой формой выполнения изобретения, настоящее изобретение относится к способу получения соединения по общей формуле I, в соответствии с описанием выше, причем указанный способ включает этап, когда промежуточное соединение по общей формуле IV: где A и R5 имеют то же значение, как указано для общей формулы I, выше, a R3' - уходящая группа; реагирует с соединением по общей формуле IVa: где R3 имеет то же значение, как указано для общей формулы I, выше, a Y -заместитель, который замещается в реакции сочетания, такой как атом водорода или группа бороновой кислоты или группа сложного эфира бороновой кислоты, например; таким образом, получается соединение по общей формуле I- 17023420 где A, R3 и R5 имеют то же значение, как указано для общей формулы I, выше. В соответствии со второй формой выполнения изобретения, настоящее изобретение также относится к способу получения соединения по общей формуле I, в соответствии с описанием выше, причем указанный способ включает этап, когда промежуточное соединение по общей формуле Ia: где R3 и R5 имеют то же значение, как указано для общей формулы I, выше; а A'гдеуказывает точку, где указанная группа присоединяется к остальной молекуле; Z' представляет собой группу, выбранную из -C(=О)ОН, -C(=S)OH, -C(=О)О-(С 1-C6-алкил) или -C(=S)О-(С 1-C6-алкил); реагирует с соединением по общей формуле Ib: где R2 имеет то же значение, как указано для общей формулы I, выше, таким образом, получается соединение по общей формуле I, после депротекции, где это необходимо. где R3, R5 и А имеют то же значение, как указано для общей формулы I выше. В соответствии с третьей формой выполнения изобретения настоящее изобретение также может относиться к способу получения соединения по общей формуле I, в соответствии с описанием выше, причем указанный способ включает этап, когда промежуточное соединение по общей формуле II: где R3 и R5 имеют то же значение, как указано для общей формулы I, выше, a Q2 - уходящая группа,предпочтительно, Q2 - атом галогена; реагирует с соединением по общей формуле IIa: где А имеет то же значение, как указано для общей формулы I, выше, a Y - заместитель, который замещается в реакции сочетания, такой как группа бороновой кислоты или группа сложного эфира бороновой кислоты, например; таким образом получается (после депротекции, где это необходимо) соединение по общей формуле где R3, R5 и А имеют то же значение, как указано для общей формулы I выше. В соответствии с четвертой формой выполнения изобретения, настоящее изобретение также относится к способу получения соединения по общей формуле I, в соответствии с описанием выше, причем указанный способ включает этап, когда промежуточное соединение по общей формуле VII: где R3 и А имеют то же значение, как указано для общей формулы I, выше, a Q1 -уходящая группа,например, атом галогена, реагирует с соединением по общей формуле VIIa: где R5 имеет то же значение, как указано для общей формулы I, выше; таким образом получается (после депротекции, где это необходимо) соединение по общей формуле где R3, R5 и А имеют то же значение, как указано для общей формулы I, выше. В соответствии с еще одной формой выполнения изобретения, настоящее изобретение также может относиться к способу получения соединения по общей формуле I, в соответствии с описанием выше,причем указанный способ включает этап, когда промежуточное соединение по общей формуле VII: где R3 и А имеют то же значение, как указано для общей формулы I, выше, a Q1 -при необходимости защищенная NH2-группа, реагирует с соединением по общей формуле VIIb: где R5 имеет то же значение, как указано для общей формулы I, выше; таким образом получается (после депротекции, где это необходимо) соединение по общей формуле где R3, R5 и A имеют то же значение, как указано для общей формулы I, выше. В соответствии с еще одним аспектом изобретения, настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения, которые могут применяться для получения соединений по настоящему изобретению по общей формуле I, в частности, с использованием способа, описанного в настоящем документе. В частности, настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения по общей формуле Ia: где R3 и R5 имеют то же значение, как указано для общей формулы I выше; а A'гдеуказывает точку, где указанная группа присоединяется к остальной молекуле;-C(=S)O-(С 1-С 6-алкил). В соответствии с еще одним аспектом изобретения настоящее изобретение может охватывать промежуточные соединения по общей формуле II: где R3 и R5 имеют то же значение, как указано для общей формулы I, выше, a Q2 - уходящая группа,предпочтительно, Q2 - атом галогена. В соответствии с еще одним аспектом изобретения, настоящее изобретение может охватывать применение промежуточных соединений по общей формуле II: где R3 и R5 имеют то же значение, как указано для общей формулы I выше, a Q2 - уходящая группа,предпочтительно Q2 - атом галогена; для получения соединения по общей формуле I в соответствии с определением, приведенным выше. В соответствии с еще одним аспектом изобретения настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения по общей формуле IV: где A и R5 имеют то же значение, как указано для общей формулы I, выше, a R3' - уходящая группа; В соответствии с еще одним аспектом изобретения настоящее изобретение охватывает применение промежуточных соединений по общей формуле IV: где А и R5 имеют то же значение, как указано для общей формулы I, выше, a R3' - уходящая группа,для получения соединения по общей формуле I, в соответствии с определением, приведенным выше. В соответствии с еще одним аспектом изобретения, настоящее изобретение охватывает промежу- 20023420 точные соединения по общей формуле VII: где А и R3 имеют то же значение, как указано для общей формулы I выше, a Q1 представляет собой при необходимости защищенную NH2-группу или уходящую группу. В соответствии с еще одним аспектом изобретения, настоящее изобретение охватывает применение промежуточных соединений по общей формуле VII: где А и R3 имеют то же значение, как указано для общей формулы I, выше, a Q1 представляет собой при необходимости защищенную NH2-группу или уходящую группу; для получения соединения по общей формуле I, в соответствии с определением, приведенным выше. Экспериментальный раздел В следующей таблице приведены сокращения, используемые в настоящем параграфе и в разделе Синтез соединений по общей формуле I настоящего изобретения Соединения по общей формуле I могут быть синтезированы в соответствии с тем, как показано на Схеме, где A, R3, R5 имеют то же значение, как указано для общей формулы I, выше; R3', Q2 представляют собой уходящие группы; а Q1 представляет собой при необходимости защищенную NH2-группу или уходящую группу. Примеры типических уходящих групп включают, помимо прочего, атомы галогенов, таких как атомы хлора, брома или йода, или S(O)pR6-группы (где p - 0, 1 или 2, a R6 - как определено для общей формулы I, выше), такие как метилсульфонилгруппа или трифлат- или нонафлатгруппа. Схема На Схеме показаны примеры способов, с помощью которых могут быть обеспечены вариации дляR3, R3, R5, Q1, Q2 и А при синтезе. Функциональные части в R3, R3', R5, Q1, Q2 и А могут быть преобразованы на любом подходящем для этого этапе синтеза. Тем не менее, для синтеза целевых соединений были использованы также иные способы. Соединения по формуле X могут иметься в продаже или могут быть синтезированы с использованием способов, известных специалистам, например, с использованием способов, описанных в документеWO 2007/38314A2. Уходящая группа Q2 может быть введена в соединения по общей формуле X, VI или III с использованием способов, известных специалистам, для получения соединений по общей формуле IX, V или II. Например, галогены могут быть введены с использованием агентов галоидирования, таких как Nйодсукцинимид (NIS), N-бромсукцинимид (NBS) или N-хлорсукцинимид(NCS), в инертный растворитель, такой как N,N-диметилформамид или 1-метилпирролидин-2-он, например, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, например. Соединения по общей формуле I, IV или VIII могут быть получены из соединений по общей формуле II, V или IX путем реакции сочетания между реагентом по формуле Y-A, где А - в соответствии с определением, приведенным выше, a Y представляет собой подходящую функциональную группу, с помощью которой группа А может быть перенесена в Q-группу, несущую атом углерода соединений по формуле II, V или IX. Примеры подходящих функциональных групп для Y в A-Y включают бороновые кислоты А-В(ОН)2, или сложные эфиры бороновых кислот А-В(ОС 1-C6-алкил)2- Указанные реакции сочетания проходят в присутствии подходящих катализаторов, таких, например, как катализаторы на основе палладия, такие, например, как ацетат палладия (II), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) или (1,1,-бис(дифенилфосфин)ферроцен)дихлорпалладий (II) и, в некоторых случаях, подходящих добавок, таких, например, как фосфины, такие, например, как три(отолил)фосфин или трифенилфосфин и, в некоторых случаях, с подходящим основанием, таким как, например, калия карбонат, натрий 2-метилпропан-2-олат, фторид тетрабутиламмония или ортофосфат калия в подходящем растворителе, таком, например, как тетрагидрофуран. Примеры таких реакций сочетания могут быть найдены в пособии "Metal-Catalyzed Cross-CouplingReactions", Armin de Meijere (Editor), Francois Diederich (Editor) September 2004, Wiley Interscience ISBN: 978-3-527-30518-6. Соединения по общей формуле I, II, III или VII могут быть получены из соединений по общей формуле IV, V, VI или VIII путем реакции сочетания с использованием реагента по формуле Y-R3, где R3 - в соответствии с определением, приведенным выше, a Y представляет собой подходящую функциональную группу, с помощью которой группа R3 может быть перенесена в R3' группу, несущую атом углерода соединений по формуле IV, V, VI или VIII. Примеры подходящих функциональных групп Y для использования в реакции сочетания приведены выше для получения соединений по общей формуле I, IV илиVIII из соединений по общей формуле II, V или IX. Реакции сочетания включают реакции сочетания, где в качестве катализаторов используются металлы, такие реакции как реакции Соногаширы с алкинами для введения алкинов, реакции Хека с алкенами для введения алкенов, реакции Бухвальда-Хартвига с аминами для введения аминов.Y в Y-R3 может также представлять гидроксил, который может быть удален с помощью подходящих оснований, например гидрида натрия, в подходящем растворителе, таком как ДМСО или тетрагидрофуран при температурах в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения. Получившиеся в результате нуклеофилы, такие, например, как первичные или вторичные амины, алкоксиды, тиолаты или группы, несущие анионы углерода, могут быть использованы для замещения R3' в соединениях по общей формуле IV, V, VI или VIII для добавления вторичных или третичных аминов, сложных эфиров, простых тиоэфиров или групп с прикрепленным атомом углерода, чтобы получить соединения по общей формуле I, II, III или VII. Соединения по общей формуле I, II, III или VII, содержащие первичные или вторичные амины, простые эфиры или тиоэфиры могут быть получены путем реакции типа Ульмана в присутствии подходящих катализаторов, таких как, например, катализаторы на основе меди, такие как диацетат меди (II) в присутствии подходящего основания, такого, например, как карбонат цезия из соединений по общей формуле IV, V, VI или VIII, где R3' представляет собой уходящую группу, такую, например, как атом йода, брома или хлора. В некоторых случаях могут быть добавлены подходящие лиганды, такие как N,Nдиметилглицин или кислый фенил пирролидин-2-илфосфонат. В случае если Q1 представляет собой уходящую группу, введения R5-CH2-группы можно достичь путем нуклеофильного замещения Q1 в соединениях по формуле VII, VIII, IX или X, т.е. путем реакции с подходящими аминами R5-CH2-NH2 в присутствии подходящего основания, такого как, например, диизопропилэтиламин в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид или 1 метилпирролидин-2-он, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с получением аминов по общей формуле I, IV, V или VI. В случае если Q1 представляет собой уходящую группу, введения R5-CH2-группы можно достичь путем реакции сочетания, где Q1 в соединениях по формуле VII, VIII, IX или X реагирует с подходящими аминами R5-CH2-NH2, в некоторых случаях, в присутствии подходящего катализатора, такого как,Pd2dba3 и BINAP, например, и, в некоторых случаях, в присутствии подходящего основания, такого как,например, трет бутилат натрия, в подходящем растворителе, таком как, например, N,Nдиметилформамид или 1-метилпирролидин-2-он, с получением аминов по общей формуле I, IV, V илиVI. В случае если Q1 представляет собой при необходимости защищенную NH2-группу, введения R5CH2-группы, после снятия защиты с NH2-группы, можно достичь путем реакции восстановительного аминирования с использованием альдегида по формуле O=CHR5, подходящего восстановителя, например, трис(ацетат-каппаО)(гидрид)бората натрия или цианоборогидрида натрия, в подходящем растворителе, таком как, например, уксусная кислота при температурах реакции в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Остатки в соединениях по формуле I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X могут быть при необходимости модифицированы. Например, простой тиоэфир может быть окислен с использованием окислителей, таких как 3-хлорбензолкарбопероксовая кислота, оксон или диметилдиоксиран в инертных растворителях, таких как дихлорметан или ацетон, соответственно. В зависимости от стехиометрического отношения количества окислителя к вышеупомянутым соединениям могут быть получены сульфоксиды или сульфоны или смеси этих соединений. Также, соединения по формуле I по настоящему изобретению могут быть преобразованы в любую соль, в соответствии с описанием в настоящем документе, с использованием любого способа, известного специалистам. Подобным образом, любая соль соединения по формуле I по настоящему изобретению может быть преобразована в свободное соединение с использованием любого способа, известного специалистам. Для соединений, полученных способами настоящего изобретения, может потребоваться очистка. Специалисту в данной области хорошо известны способы очищения органических соединений; для одного и того же соединения может существовать несколько способов очищения. В некоторых случаях очищение может быть необязательным. В некоторых случаях соединения могут очищаться путем кристаллизации. В некоторых случаях примеси можно удалять путем перемешивания с использованием подходящего растворителя. В некоторых случаях, соединения могут быть очищены с помощью хроматографии, в частности, флэш-хроматографии, с использованием, например, заполненных картриджей с силикагелем, например, от Separtis, таких как Isolute" флеш силикагель или Isolute" флеш силикагель в комбинации с подходящей хроматографической системой, такой как Flashmaster II (Separtis) или системой Isolera (Biotage) и растворителями для элюирования, такими как, например, градиенты гексан/EtOAc или DCM/метанол. В некоторых случаях соединения могут быть очищены путем препаративной ВЭЖХ с использованием, например, автоочистителя Уотерса, снабженного детектором на диодной матрице и/или спектрометра для масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением в режиме реального времени в сочетании с подходящей заполненной колонкой с обращенной фазой и элюентами, такими, например,как градиенты воды или ацетонитрила, которые могут содержать добавки, такие как трифторуксусная кислота, муравьиная кислота или водный раствор аммиака. Примеры Аналитическую СВЭЖХ-МС проводили следующим образом: Метод А: Система: СВЭЖХ AcquityFixed и ESI (+), диапазон сканирования 170-800 m/z. Общее: Все реакции проводили при атмомфере аргона в дегазированных растворителях, если не предусмотрено иное. Пример 1. 1-(6-[(2E/Z)-Бут-2-ен-2-ил]-3-[4-(2-циклопропил-1H-имидазол-5-ил)фенил]имидазо[1,2b]пиридазин-8-иламино)-2-метилпропан-2-ол Смесь, содержащую 700 мг (1.91 ммоль) 1-[(6-хлор-3-йодимидазо[1,2-b]-пиридазин-8-ил)амино]-2 метилпропан-2-ола, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 1b, 610 мг [4-(2 циклопропил-1H-имидазол-5-ил)фенил]бороновой кислоты, приготовленной в соответствии с промежуточным примером 1d, 156 мг (1,1,-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпаллаия (II), 2.86 мл водного 2 М раствора ортофосфата калия и 8.2 мл тетрагидрофурана перемешивали при 45C в течение 12 ч. Добавили воду и смесь экстрагировали с помощью этилацетата и метанола. Органический слой промыли брином и высушили над сульфатом натрия. После фильтрации и удаления растворителя осадок очистили с помощью хроматографии с получением 345 мг (43%) указанного в заголовке соединения. Промежуточный пример 1b. 1-[(6-Хлор-3-йодимидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)амино]-2-метилпропан 2-ол К раствору 1.20 г (3.35 ммоль) 8-бром-6-хлор-3-йодимидазо[1,2-b]пиридазина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 1 с в 24 мл N,N-диметилформамида добавили 895 мг 1-амино 2-метилпропан-2-ола, и смесь перемешивали при 40C всю ночь. Добавили воду и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана и метанола. Органическую фазу промыли водой и высушили над сульфатом натрия. После фильтрации и удаления растворителя осадок очистили с помощью хроматографии с получением 798 мг (65%) указанного в заголовке соединения. Промежуточный пример 1 с. 8-Бром-6-хлор-3-йодимидазо[1,2-b]пиридазин Смесь, содержащую 100 г (430 ммоль) 8-бром-6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазина, приготовленного в соответствии с процедурой, описанной в US2007/78136 (WO2007/38314), 145 г N-йодсукцимида, 5 мас.% концентрированной соляной кислоты и 1 л трихлорметана нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Добавили 20 г N-йодсукцимида, и нагревание продолжили в течение дополнительных 3 ч. Выделившуюся фазу удалили, и фильтрат промыли 1N раствором гидроксида натрия, брином и высушили над сульфатом натрия. После фильтрации и удаления растворителя добавили диизопропиловый эфир, и осадок перемешивали при 23C всю ночь. Выделившуюся фазу отфильтровали и высушили с получением 66.6 г (43%) указанного в заголовке соединения. Промежуточный пример 1d. 2-Циклопропил-5-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1H-имидазол Смесь, содержащую 42.1 г (160 ммоль) 5-(4-бромфенил)-2-циклопропил-1H-имидазола, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 1 е, 60.9 г 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2 диоксаборолана, 3.05 г дицикдлогексил-(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфина, 1.46 г трис(дибензилиденацетон)-дипалладия(0), 23.5 г ацетата калия и 267 мл 1,4-диоксана перемешивали при 110C в течение 4 ч. После охлаждения до 23C добавили этилацетат и 1 М соляной кислоты, и pH установили до 8.0 путем добавления 5% раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагировали с помощью этилацетат. Органический слой промыли брином и высушили над сульфатом натрия. После фильтрации и удаления растворителя осадок очистили путем коисталлизации с получением 33.5 г (67%) указанного в заголовке соединения. Промежуточный пример 1 е. 5-(4-Бромфенил)-2-циклопропил-1H-имидазол К раствору 89.0 г (320 ммоль) 2-бром-1-(4-бромфенил)этанона в 2.0 л N,N-диметилформамида добавили гидрохлорид циклопропанкарбоксимидамида, 132.8 г карбоната калия, и смесь перемешивали при 23C всю ночь. После удаления растворителя добавили воду, и смесь экстрагировали с помощью этилацетата. Органический слой промыли брином и высушили над сульфатом натрия. После фильтрации и удаления растворителя осадок очистили путем коисталлизации с получением 42.1 г (50%) указанного в заголовке соединения. Пример 2. 1-(3-[4-(2-Циклопропил-1H-имидазол-5-ил)фенил]-6-[(1E/Z)-проп-1-ен-1-ил]имидазо 47.5 мг (112 мкмоль) 1-(6-хлор-3-[4-(2-циклопропил-1H-имидазол-5-ил)фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-8-иламино)-2-метилпропан-2-ола, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 1 а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью (1 Е/Z)-проп-1-ен-1-ил бороновой кислоты с получением после обработки и очистки 34.1 мг (71%) указанных в заголовке соединений. 1 50 мг (123 мкмоль) 6-хлор-3-[4-(2-циклопропил-1H-имидазол-5-ил)фенил]-N-изобутилимидазо[1,2b]пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 3 а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью пиридин-4-илбороновой кислоты с получением после обработки и очистки 10.9 мг (20%) указанного в заголовке соединения. 1 200 мг (570 мкмоль) 6-хлор-3-йод-N-изобутилимидазо[1,2-b]пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 3b, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1 а с получением после обработки и очистки 114 мг (49%) указанного в заголовке соединения. Промежуточный пример 3b. 6-Хлор-3-йод-N-изобутилимидазо[1,2-b]пиридазин-8-амин 200 мг (558 мкмоль) 8-бром-6-хлор-3-йодимидазо[1,2-b]пиридазина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 1 с, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1b с помощью 2-метилпропан-1-амина с получением после обработки и очистки 188 мг (96%) указанного в заголовке соединения. Пример 4. 3-[4-(2-Циклопропил-1H-имидазол-5-ил)фенил]-6-(пиридин-4-ил)-N-[(2S)-тетрагидрофуран-2-илметил]имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амин 50 мг (115 мкмоль) 6-хлор-3-[4-(2-циклопропил-1H-имидазол-5-ил)фенил]-N-[(2S)-тетрагидрофуран-2-илметил]имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 4 а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью пиридин-4-илбороновой кислоты с получением после обработки и очистки 4.4 мг (8%) указанного в заголовке соединения. 1 232 мг (613 мкмоль) 6-хлор-3-йод-N-[(2S)-тетрагидрофуран-2-илметил]имидазо[1,2-b]пиридазин-8 амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 4b, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1 а с получением после обработки и очистки 118 мг (44%) указанного в заголовке соединения. Промежуточный пример 4b. 6-Хлор-3-йод-N-[(2S)-тетрагидрофуран-2-илметил]имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амин 500 мг (1,40 ммоль) 8-бром-6-хлор-3-йодимидазо[1,2-b]пиридазина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 1 с, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1b с помощью 1-[(2S)-тетрагидрофуран-2-ил]метанамина с получением после обработки и очистки 497 мг (94%) указанного в заголовке соединения. Пример 5. 3-[4-(2-Циклопропил-1H-имидазол-5-ил)фенил]-6-(пиридин-4-ил)-N-[(2R)-тетрагидрофуран-2-илметил]имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амин 50 мг (115 мкмоль) 6-хлор-3-[4-(2-циклопропил-1H-имидазол-5-ил)фенил]-N-[(2R)-тетрагидрофуран-2-илметил]имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 5 а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью пиридин-4-илбороновой кислоты с получением после обработки и очистки 6.1 мг (11%) указанного в заголовке соединения. 1 247 мг (652 мкмоль) 6-хлор-3-йод-N-[(2R)-тетрагидрофуран-2-илметил]имидазо-[1,2-b]пиридазин 8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 5b, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1 а с получением после обработки и очистки 112 мг (39%) указанного в заголовке соединения. Промежуточный пример 5b. 6-Хлор-3-йод-N-[(2R)-тетрагидрофуран-2-илметил]имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амин 500 мг (1,40 ммоль) 8-бром-6-хлор-3-йодимидазо[1,2-b]пиридазина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 1 с, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1b с помощью 1-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанамина с получением после обработки и очистки 513 мг (97%) указанного в заголовке соединения. Пример 6. 3-[4-(2-Циклопропил-1H-имидазол-5-ил)фенил]-6-(4-фторфенил)-N-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амин 40 мг (90 мкмоль) 6-хлор-3-[4-(2-циклопропил-1H-имидазол-5-ил)фенил]-N-(3,3,3-трифторпропил) имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 6 а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью (4-фторфенил)бороновой кислоты с получением после обработки и очистки 3.6 мг (7%) указанного в заголовке соединения. 1 330 мг (845 мкмоль) 6-хлор-3-йод-N-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,2-b]-пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 6b, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1 а с получением после обработки и очистки 220 мг (58%) указанного в заголовке соединения. Промежуточный пример 6b. 6-Хлор-3-йод-N-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,2-b]пиридазин-8 амин 1.96 г (5.46 ммоль) 8-бром-6-хлор-3-йодимидазо[1,2-b]пиридазина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 1 с, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1b с помощью 3,3,3-трифторпропан-1-амина с получением после обработки и очистки 1.58 г (74%) указанного в заголовке соединения. Пример 7. N-Циклопропил-4-6-(4-фторфенил)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2b]пиридазин-3-ил-2-метилбензамид 76 мг (184 мкмоль) 4-6-хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-b]пиридазин-3 ил-N-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7 а,преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью (4-фторфенил)бороновой кислоты с получением после обработки и очистки 25.7 мг (30%) указанного в заголовке соединения. 1 700 мг (1.91 ммоль) 1-[(6-хлор-3-йодимидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)амино]-2-метилпропан-2-ола,приготовленного в соответствии с промежуточным примером 1b, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1 а с помощью N-циклопропил-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2 ил)бензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7b с получением после обработки и очистки 360 мг (46%) указанного в заголовке соединения. Промежуточный пример 7b. N-Циклопропил-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2 ил)бензамид К раствору 260 г (1.02 моль) 4-бром-N-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7 с в 2 л диоксана при 23C добавили 390 г бис-(пинаколато)диборона, 19.5 г 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, 150 г ацетата калия и 9.37 г трис-(дибензилиденацетон)-дипалладия(0), и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения до 23C добавили воду и этилацетат, и смесь перемешивали в течение 15 мин. Органическую фазу промыли водой, высушили над сульфатом натрия, профильтровали и выпарили. Осадок очистили с помощью хроматографии с получением 308 г (56%) указанного в заголовке соединения. 1 К перемешанному раствору 300 г (1.4 моль) 4-бром-2-метилбензойной кислоты в 8.4 л дихлорметана при 23C добавили 79.6 г циклопропанамина и 320.9 г EDC. После перемешиванию всю ночь, раствор промыли водой, и водную фазу экстрагировали с помощью дихлорметана. Комбинированные органические фазы высушили над сульфатом натрия, профильтровали и выпарили. Оставшуюмя твердую фазу измельчили в порошок с диизопропиловым эфиром, профильтровали, промыли и высушили в вакууме с получением 260 г (73%) указанного в заголовке соединения. Пример 8. 1-(3-[4-(2-Циклопропил-1H-имидазол-5-ил)фенил]-6-(4-фторфенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-8-иламино)-2-метилпропан-2-ол