Пептидная композиция для формирования толерантности к клещам домашней пыли и ее применение

ПЕПТИДНАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ФОРМИРОВАНИЯ ТОЛЕРАНТНОСТИ К КЛЕЩАМ ДОМАШНЕЙ ПЫЛИ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ Изобретение относится к композициям, содержащим пептиды, используемые для профилактики или лечения аллергии на клещей домашней пыли, а в частности, к оптимальным комбинациям пептидов, используемых для профилактики или лечения указанной аллергии. Область, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим пептиды, используемые для профилактики или лечения аллергии на клещей домашней пыли, а в частности, к наилучшим комбинациям пептидов, используемых для профилактики или лечения указанной аллергии. Предшествующий уровень техники Для распознавания Т-клеточного антигена необходимо, чтобы антигенпрезентирующие клетки(АПК) имели на своей поверхности фрагменты антигена (пептиды), связанные с молекулами главного комплекса гистосовместимости (МНС). Для распознавания фрагментов антигена, презентируемых АПК,Т-клетки используют свои антигенспецифические Т-клеточные рецепторы (TCR). Такое распознавание оказывает стимулирующее действие на иммунную систему, и она обеспечивает ряд ответов, направленных на уничтожение распознаваемого антигена. В некоторых случаях распознавание внешних антигенов иммунной системой организма, такого как организм человека, может приводить к развитию заболеваний, известных как атопические состояния. Примерами таких заболеваний являются аллергические заболевания, включая астму, атопический дерматит и аллергический ринит. При заболеваниях этой группы В-лимфоциты продуцируют антитела классаIgE (y человека), которые связываются с внеклеточными антигенами, где указанные антигены, в контексте настоящего изобретения, называются аллергенами, поскольку эти молекулы вызывают аллергический ответ. Продуцирование аллергенспецифического IgE зависит от Т-лимфоцитов, которые также активируются аллергеном (являются специфичными к данному аллергену). Аллергенспецифические антитела IgE связываются с клеточной поверхностью, такой как базофилы и тучные клетки, что обусловлено экспрессией поверхностных рецепторов для IgE указанными клетками. Перекрестное связывание связанных с клеточной поверхностью молекул IgE с аллергеном приводит к дегрануляции этих эффекторных клеток и, тем самым, к высвобождению медиаторов воспаления, таких как гистамин, 5-гидрокситриптамин, и липидных медиаторов, таких как сульфидолейкотриены. Некоторые аллергические заболевания, такие как астма, помимо IgE-зависимых ответов характеризуются IgEнезависимыми ответами. В настоящее время лечение аллергических IgE-опосредуемых заболеваний проводят средствами,которые ослабляют симптомы заболевания или предупреждают такое заболевание. Примерами таких средств являются антигистаминовые средства, агонисты 2 и глюкокортикостероиды. Кроме того, лечение некоторых IgE-опосредуемых заболеваний проводят методами десенсибилизации, которые включают периодическую инъекцию аллергенных компонентов или экстрактов. Лечение методами десенсибилизации может индуцировать IgG-ответ, который конкурирует с IgE-ответом на аллерген, либо такое лечение может индуцировать образование специфических супрессорных Т-клеток, которые блокируют синтез IgE, направленного против аллергена. Такая форма лечения не всегда является эффективной и может вызывать серьезные побочные эффекты, а в частности, общий анафилактический шок. Такие заболевания могут представлять угрозу для жизни, если только они не выявляются на ранней стадии и не проводят лечение адреналином. Терапевтическое лечение, которое может ослаблять или подавлять нежелательный аллергический иммунный ответ на конкретный антиген, не изменяя при этом иммунной реактивности на другие чужеродные антигены или не продуцируя самого аллергического ответа, должно давать в высокой степени благоприятный эффект у индивидуумов с аллергией. Клещи домашней пыли являются общеизвестным главным источником развития аллергических заболеваний у человека и животных, включая астму, аллергический ринит и аллергический дерматит. Во всем мире большинство аллергий на клещи домашней пыли вызывается двумя близкородственными видами клещей. Такими клещами являются Dermatophagoides pteronyssinus (преимущественно в Европе) иDermatophagoides farinae (преимущественно в Америке). Аллергены клещей домашней пыли в основном происходят от белков выстилки кишечника клеща, которые обнаруживаются в фекалиях и обычно обозначаются белком Der p (для D. pteronyssinus) или белком Der f (для D. farinae). За свою жизнь клещ в среднем продуцирует приблизительно 20 фекальных гранул каждый день, что в два раза превышает его собственную массу. 1 г пыли обычно содержит до 500 клещей, а матрац может содержать более двух миллионов клещей. С годами количество присутствующего клещевого материала возрастает. Одна десятая массы подушки, которой пользуются шесть лет, может состоять из клещей и клещевого дебриса. В коврах обычно присутствует от 1000 до 10000 клещей на квадратный метр. В промышленно развитых странах мира аллергические заболевания, а в частности астма, представляют собой серьезную и все возрастающую опасность. По оценкам специалистов астмой страдает 5-10% всего населения ведущих промышленных стран. Из них приблизительно одна пятая страдает тяжелой формой астмы, часто требующей госпитализации. Было подсчитано, что стоимость лечения астмы в Соединенных Штатах составляет 12,6 миллиардов долларов(7,9 миллиардов фунтов стерлингов ( в год. Для Европы эти цифры еще выше. По оценкам канадских специалистов стоимость лечения астмы составляет в среднем 21 в год для каждого человека, живущего в промышленно развитых странах. Только в Великобритании каждый год от астмы умирает 2000 человек. Астма представляет собой хроническое заболевание, вызываемое аллергическими реакциями и раздражением дыхательных путей. 50-90% людей, страдающих астмой, у которых наблюдается реакция на вещества, содержащиеся в воздухе, являются восприимчивыми к аллергенам клещей домашней пыли, а одно из исследований, проводимое в Великобритании, показало, что 10% от всего населения являются восприимчивыми к аллергенам клещей домашней пыли. Почти двести миллионов американцев проживают в областях с высокой зараженностью клещами домашней пыли. Чувствительность человека к этим аллергенам развивается в детстве, главным образом, в возрасте от трех до шести месяцев, однако астма является заболеванием, которое продолжается всю жизнь. Поэтому терапевтическое или профилактическое лечение является крайне необходимым для людей,страдающих аллергией на клещей домашней пыли, или для людей с риском приобретения такой аллергии. Описание сущности изобретения Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что некоторые комбинации пептидных фрагментов, происходящих от аллергена клеща домашней пыли группы 1 (Der р 1, Der f 1), аллергена клеща домашней пыли группы 2 (Der p 2, Der f 2) и от аллергена клеща домашней пыли группы 3 (Der p 7, Der f 7), являются особенно эффективными для устранения чувствительности индивидуумов к этим аллергенам. Полипептидные комбинации по изобретению были отобраны по их способности индуцировать цитокиновый ответ у большого числа индивидуумов, принадлежащих к группе индивидуумов с аллергией на клещей домашней пыли. Полипептиды по изобретению были вначале отобраны как Т-клеточные эпитопы, исходя из оценкиin silico и in vitro параметров связывания "пептид-МНС". См., например, табл. 3, в которой проиллюстрирована способность ряда пептидов, происходящих от вышеописанных аллергенов, связываться с DR многих типов в анализах на связывание с МНС класса II. Дополнительные эпитопы были идентифицированы по их гомологии. Затем эти полипептиды-кандидаты были скринированы на их возможное применение в целях сообщения индивидууму толерантности к этим аллергенам. Трудности, связанные с разработкой способов десенсибилизации на основе иммунизации пептидами, заключаются в том, что до сих пор не существует метода выбора подходящего размера и подходящей области аллергена как основы для осуществления иммунизации этим пептидом. Размер пептида имеет очень важное значение. Если пептид слишком мал, то вакцина не будет эффективно индуцировать иммунный ответ. Если пептид является слишком большим или если индивидууму вводят целый антиген, то существует риск развития побочных реакций, таких как анафилаксия, которая может повлечь за собой летальный исход. Полипептиды по изобретению были выбраны так, чтобы они сохраняли Т-клеточную специфичность и при этом имели достаточно малый размер, который не позволял бы им образовывать явную третичную структуру, сообщающую им конформацию IgE-связывающего эпитопа целой молекулы. Поэтому полипептиды по изобретению не индуцируют заметного перекрестного связывания смежных специфических молекул IgE на клетках, таких как тучные клетки и базофилы, а следовательно, и не стимулируют значительного высвобождения гистамина. Преимуществом настоящего изобретения является способность пептидов связываться с молекулами-мишенями главного комплекса гистосовместимости (МНС) широкого ряда. Т-клеточные рецепторы(TCR) являются в высокой степени вариабельными по своей специфичности. Их вариабельность, как и в случае молекул антитела, генерируется посредством рекомбинации генов в клетках. TCR распознают антиген в форме коротких пептидов, связанных с молекулами, кодируемыми генами главного комплекса гистосовместимости (МНС). Эти генные продукты представляют собой те же самые молекулы, которые ответственны за образование "типов тканей", используемых в трансплантации, и также называются антигенами главного локуса гистосовместимости (HLA), а поэтому эти термины являются синонимами. Отдельные молекулы МНС имеют пептид-связывающие бороздки, которые благодаря своей форме и заряду способны связываться только с ограниченной группой пептидов. Пептиды, связанные с одной молекулой МНС, необязательно должны связываться с другими молекулами МНС. Если молекула белка, такого как антиген или аллерген, поглощается антигенпрезентирующими клетками, такими как В-лимфоциты, дендритные клетки, моноциты и макрофаги, то такая молекула ферментативно разлагается в клетке. Такое разложение приводит к образованию пептидных фрагментов молекулы, которые, в том случае если они имеют соответствующий размер, соответствующий заряд и нужную форму, могут связываться в пептид-связывающей бороздке некоторых молекул МНС, а затем они могут быть презентированы на поверхности антигенпрезентирующих клеток. Если комплексы пептид/МНС присутствуют на поверхности антигенпрезентирующих клеток в достаточном количестве, то они могут активировать Т-клетки, несущие соответствующие пептид/МНС-специфические Т-клеточные рецепторы. Благодаря полиморфной природе МНС у индивидуумов в аутбредной популяции, таких как человек, на поверхности клеток экспрессируются различные комбинации молекул МНС. Поскольку различные молекулы МНС могут связываться с различными пептидами, происходящими от одной и той же молекулы, в зависимости от их размера, заряда и формы, то у различных индивидуумов могут присутствовать различные наборы пептидов, связанных с их молекулами МНС. Идентификация универсальных МНС-связывающих пептидных эпитопов у индивидуумов в аутбредной популяции, таких как человек,-2 023303 является более трудной, чем у инбредных животных (таких как некоторые штаммы лабораторных мышей). Если учесть дифференциальную экспрессию МНС у различных индивидуумов и природную вариабельность в связывании пептидов и их презентации, к которой она приводит, то маловероятно, что может быть идентифицирован один пептид, который будет подходящим для его использования в десенсибилизующей терапии человека. Однако комбинации пептидов по изобретению дают широкий спектр эффективности у людей при введении им множества различных молекул МНС. Поэтому вакцина, полученная с использованием пептидов по изобретению, должна найти широкое применение. Авторами настоящего изобретения были получены пептидные комбинации, имеющие следующие свойства: указанная комбинация индуцирует цитокиновый ответ у большого числа индивидуумов среди индивидуумов с аллергией на клещей домашней пыли; пептиды указанной комбинации являются растворимыми. В соответствии с этим настоящее изобретение относится к композиции, используемой для профилактики или лечения аллергии на клещей домашней пыли путем сообщения индивидууму-толерантности к этим клещам, где указанная композиция включает по меньшей мере один полипептид, выбранный изNO: 82), HDM202 (SEQ ID NO: 81), SEQ ID NO: 1-79, 84 или 86-104 (которые представляют собой любую одну из SEQ ID NO: 1-104) или их вариантов. Обычно такая композиция содержит по меньшей мере четыре полипептида, где указанные полипептиды независимо выбраны из любых нижеуказанных полипептидов, таких как:(ii) вариант полипептида по пункту (i), где указанным вариантом является полипептид длиной от 9 до 30 аминокислот, содержащий область, состоящую из любой из последовательностей по пункту (i) или последовательности, которая по меньшей мере на 65% гомологична любой из последовательностей по пункту (i), где указанная последовательность способна сообщать индивидууму толерантность к любой из последовательностей по пункту (i); или(iii) вариант полипептида по пункту (i), где указанным вариантом является полипептид длиной от 9 до 30 аминокислот, содержащий область, состоящую из последовательностей, которые представляют собой фрагмент любой из последовательностей (i) или гомолог фрагмента любой из последовательностей (i), где указанная последовательность обладает способностью сообщать индивидууму толерантность к любой из последовательностей (i) и имеет длину по меньшей мере в 9 аминокислот, и где указанный гомолог по меньшей мере на 65% гомологичен любым 9 смежным аминокислотам в любой из последовательностей (i). Описание графического материала На фиг. 1 проиллюстрировано сравнение последовательностей Der p 1 c Der f 1 (фиг. 1 А), Der p 2 сDer f 2 (фиг. 1B) и Der p 7 с Der f 7 (фиг. 1 С). Области, содержащие эпитопы, выделены серым цветом. Положения специфических пептидов по изобретению показаны линиями выше или ниже последовательностей. Последовательность Der p 1 является общедоступной последовательностью, депонированной вNCBI рег.Р 49278 и Р 49273 соответственно. Последовательность Der f 1 может быть взята из NCBI,рег.Р 16311, последовательность Der f 2 может быть взята из NCBI, рег.Q00855, а последовательность Der f 7 может быть взята из NCBI, рег.Q26456. На фиг. 2 указан процент индивидуумов, которые являются восприимчивыми к различным пептидам согласно изобретению, как было определено по продуцированию IL-13 или IFN-гамма. На фиг. 3 и 4 для каждого индивида указан номер эпитопа, в отношении которого был записан ответ на различные пептидные комбинации по изобретению, как было определено по продуцированию IL13 или IFN-гамма. Описание вышеуказанных последовательностейSEQ ID NO: 1-104 представляют собой полипептидные последовательности согласно изобретению,представленные в табл. 3-8. SEQ ID NO: 105 представляет собой дополнительные последовательности. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к пептидам и к комбинациям пептидов, которые могут быть использованы для сообщения толерантности. Такие пептиды могут содержать последовательности, представленные в любой из HDM203B (SEQ ID NO: 83), HDM201 (SEQ ID NO: 80), HDM205 (SEQ ID NO: 85), HDM203A (SEQ ID NO: 82), HDM202 (SEQ ID NO: 81), SEQ ID NO: 1-79, 84 или 86-104 (которые представляют собой любую из SEQ ID NO: 1-104), либо они могут состоять или по существу состоять из таких последовательностей. Могут быть также использованы варианты этих специфических пептидов. Указанные варианты могут содержать последовательности, которые представляют собой фрагменты любых SEQ ID NO: 1-104 или гомологов любых SEQ ID NO: 1-104, либо они могут состоять или по сущест-3 023303 ву состоять из этих последовательностей. В одном из своих вариантов настоящее изобретение относится к композиции, применяемой для предупреждения или для лечения аллергии на клещей домашней пыли. Такая композиция обычно содержит по меньшей мере четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять, одиннадцать, или двенадцать,или максимум тринадцать полипептидов, либо она обычно состоит из этих полипептидов. Другими словами, указанная композиция содержит от четырех до тринадцати полипептидов. Указанные полипептиды независимо выбраны из любых указанных ниже полипептидов, таких как:(ii) вариант полипептида по пункту (i), где указанным вариантом является полипептид длиной от 9 до 30 аминокислот, содержащий область, состоящую из любой из последовательностей (i) или последовательности, которая по меньшей мере на 65% гомологична любой из последовательностей(i), где указанная последовательность способна сообщать индивидууму толерантность к любой из последовательностей (i); или(iii) вариант полипептида (i), где указанным вариантом является полипептид длиной от 9 до 30 аминокислот, содержащий область, состоящую из последовательностей, которые представляют собой фрагмент любой из последовательностей (i) или гомолог фрагмента любой из последовательностей (i), где указанная последовательность обладает способностью сообщать индивидууму толерантность к любой из последовательностей (i) и имеет длину по меньшей мере 9 аминокислот, и где указанный гомолог по меньшей мере на 65% гомологичен любым 9 смежным аминокислотам в любой из последовательностей (i). Настоящее изобретение также относится к продуктам и препаратам, содержащим полипептиды по изобретению, и к композициям, продуктам и векторам, содержащим полинуклеотиды, способные экспрессировать полипептиды по изобретению, применяемые для профилактики или лечения аллергии на клещей домашней пыли путем сообщения индивидууму толерантности к этим аллергенам. Такая толерантность обычно сообщается к эпитопу (например, к эпитопу МНС класса II), представленному в любой из последовательностей SEQ ID NO: 1-104. Пептидные фрагменты аллергенов клещей домашней пыли группы 1, группы 2 и группы 7. Главными аллергенами клещей домашней пыли являются аллерген клеща домашней пыли группы 1(Der р 1, Der f 1), аллерген клеща домашней пыли группы 2 (Der p 2, Der f 2) и аллерген клеща домашней пыли группы 3 (Der р 7, Der f 7), где Der p "X" и Der f "X" означают, что белок "X" является гомологом,происходящим от D. pteronyssinus и D. farinae соответственно. Как показано на фиг. 1, каждый из белковDer р является в высокой степени гомологичным соответствующему белку Der f. Области, содержащие Т-клеточные эпитопы, связывающиеся с молекулами МНС класса II, являются в высокой степени консервативными у гомологов Der p и Der f данного белка. Поэтому пептиды, происходящие от релевантных областей, например, белка 1 D. pteronyssinus или D. farinae, могут быть использованы для профилактики или лечения аллергии на клещей домашней пыли путем сообщения индивидууму толерантности к аллергену клещей домашней пыли группы 1. Аналогичным образом, пептиды,происходящие от релевантных областей белка 2 любых видов, могут быть использованы для профилактики или лечения аллергии на клещей домашней пыли путем сообщения индивидууму толерантности к аллергену клещей домашней пыли группы 2, а пептиды, происходящие от релевантных областей белка 7 любых видов, могут быть использованы для профилактики или лечения аллергии на клещей домашней пыли путем сообщения индивидууму толерантности к аллергену клещей домашней пыли группы 7. Аллерген группы 1 представляет собой цистеиновую протеазу, гомологичную папаину. Этот фермент, как было обнаружено, расщепляет окклюдин, белковый компонент межклеточной области тесного связывания. Этот факт является объяснением одной из возможных причин аллергенности некоторых ферментов. При нарушении целостности тесного стыка между эпителиальными клетками, Der p 1 и Der f 1 могут получать аномальный доступ к субэпителиальным антигенпрезентирующим клеткам, немигрирующим тучным клеткам и эозинофилам. Функция аллергена группы 2 не известна, хотя Der p 2 и Der f 2 обнаруживают эволюционную гомологию с белками семейства липидсвязывающих белков. Было обнаружено, что уровни IgE в сыворотке в ответ на Der p 2-стимуляцию in vivo составляют приблизительно одну треть от всего количества IgE,образующегося в сыворотке в ответ на стимуляцию экстрактами из целых клещей. Функция аллергена группы 7 также не известна. Было обнаружено, что уровни IgE в сыворотке в ответ на Der p 7-стимуляцию in vivo составляют приблизительно одну пятую от всего количества IgE,образующегося в сыворотке в ответ на стимуляцию экстрактами из целых клещей. Пептиды согласно изобретению происходят от аллергенов клещей домашней пыли группы 1, группы 2 и группы 3, как показано в табл. 3-8. Термины "пептид" и "полипептид" являются синонимами. Вышеуказанные белки также называются здесь "аллергенами". В табл. 3-8 представлены последовательности пептидов согласно изобретению с указанием родительского белка, от которого происходит каждый пептид. Последовательности в табл. 4-6 представлены парами. В каждой паре верхняя последовательность была выбрана как Т-клеточный эпитоп в анализах на связывание пептид-МНС. Нижняя последовательность была выбрана путем скрининга на гомологию последовательностей альтернативного белка в аллергене клещей домашней пыли данной группы. Так,например, пептид HDM01 в табл. 4 происходит от Der p 1, а гомологичная последовательность, представленная ниже, происходит от Der f 1. Пептидные комбинации. Композиция обычно содержит комбинацию по меньшей мере из четырех различных полипептидов согласно изобретению, а максимум из тринадцати различных полипептидов. В соответствии с этим композиция согласно изобретению может состоять из четырех, пяти, шести, семи, восьми, девяти, десяти,одиннадцати, двенадцати или тринадцати пептидов. Композиция согласно изобретению обычно содержит по меньшей мере один полипептид или его вариант (например, функциональный вариант), выбранный из пептида, который происходит от каждого из Der р 1, Der р 2 и Der р 7 (или эквивалентов Der f). Полипептидные комбинации в композиции согласно изобретению выбирают так, чтобы они, по возможности, были подходящими для большой группы людей, т.е. так, чтобы композиция согласно изобретению продуцировала иммунный ответ у большого числа индивидуумов с аллергией на клещей домашней пыли, а предпочтительно более чем у 30, 40, 45,50, 60 или 70% индивидуумов с аллергией на клещей домашней пыли, входящих в состав или группу таких индивидуумов. Количество индивидуумов, входящих в группу индивидуумов с аллергией на клещей домашней пыли, может быть равно любому подходящему числу, которое обычно составляет по меньшей мере 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 или по меньшей мере 100 индивидуумов. Предпочтительно такая группа имеет частоту встречаемости аллелей МНС, которая входит в пределы частоты встречаемости,характерной для людей индоевропейской расы. Стандартная частота встречаемости аллелей для 11 стандартных семейств аллелей DRB1 представлена в табл. 1 (данные получены от HLA Facts Book, Parham иBarber). Композиция согласно изобретению обычно содержит по меньшей мере один полипептид, выбранный из полипептида HDM203B (SEQ ID NO: 83), HDM202 (SEQ ID NO: 81), HDM201 (SEQ ID NO: 80),HDM205 (SEQ ID NO: 85), HDM203A (SEQ ID NO: 82) или их вариантов. Такая композиция предпочтительно содержит по меньшей мере два, три или четыре полипептида, независимо выбранных из полипептида HDM203B (SEQ ID NO: 83), HDM202 (SEQ ID NO: 81), HDM201 (SEQ ID NO: 80), HDM205 (SEQID NO: 85), HDM203A (SEQ ID NO: 82) или их вариантов, при условии, что выбирают не более чем один полипептид или вариант SEQ ID NO: 82 и 83. Конкретными вариантами HDM202 (SEQ ID NO: 81) являются HDM202D (SEQ ID NO: 102;EFKNRFLMSAE), которые представляют собой последовательности HDM202 с усечениями. Очевидно,что каждая из этих последовательностей может быть модифицирована путем присоединения по меньшей мере одного остатка (и вплоть до 6 остатков) у N- и/или С-конца, выбранного из R, K, H, E и D. Указанная композиция может также содержать, но необязательно, по меньшей мере один дополнительный полипептид, выбранный из полипептида, имеющего любую из SEQ ID NO: 5, 51, 52, 100, 101,72, 73, 74 или его варианта. По меньшей мере одним дополнительным полипептидом предпочтительно является полипептид любой из SEQ ID NO: 51, 73, 100 и 101. Такая композиция может также содержать, но необязательно, по меньшей мере один дополнительный полипептид, выбранный из полипептида любой из SEQ ID NO: 1, 9, 21, 24, 48, 54, 56, 57, 62, 63, 65,76, 84 и 86 или его варианта. По меньшей мере одним дополнительным полипептидом предпочтительно является полипептид любой из SEQ ID NO: 63 и 65 или его вариант. Более конкретно, в одном из своих вариантов настоящее изобретение относится к композиции, содержащей от четырех до тринадцати полипептидов, состоящих из:a) по меньшей мере одного из полипептидов SEQ ID NO: 83 и 82 или их вариантов, а предпочтительно, SEQ ID NO: 83;b) по меньшей мере двух полипептидов SEQ ID NO: 80, 81 и 85 или их вариантов; и необязательно,c) по меньшей мере одного из полипептидов любой из SEQ ID NO: 5, 51, 52, 100, 101, 72, 73 и 74 или их вариантов, а предпочтительно SEQ ID NO: 51, 73, 100 и 104 или их вариантов; и/илиd) по меньшей мере одного из полипептидов любой из SEQ ID NO: 1, 9, 21, 24, 48, 54, 56, 57, 62, 63,65, 76, 84 и 86 или их вариантов, а предпочтительно SEQ ID NO: 63 и 65 или их вариантов. Другими словами, в одном из своих конкретных вариантов настоящее изобретение относится к композиции, которая может быть использована для профилактики или лечения аллергии на клещей домашней пыли путем сообщения индивидууму толерантности к этим клещам, где указанная композиция содержит от четырех до тринадцати пептидных последовательностей и где указанная композиция состоит из: а) по меньшей мере из одного из полипептидов, имеющих нижеследующие последовательности:b) по меньшей мере из двух полипептидов, имеющих нижеследующие последовательности: или их вариантов; и необязательно с) по меньшей мере одного из полипептидов, имеющих нижеследующие последовательности:d) по меньшей мере одного из полипептидов, имеющих нижеследующие последовательности: или их вариантов. В = аминомасляная кислота. Следует отметить, что указанные выше пункты (a)-(d) представляют строгие и в высокой степени селективные критерии идентификации подходящих комбинаций согласно изобретению. Так, например,если из последовательностей согласно изобретению произвольно выбрать восемь пептидов, то при таком выборе можно получить почти 100 миллиардов возможных комбинаций. В противоположность этому,может рассматриваться пример комбинации из восьми полипептидов, которые соответствуют вышеуказанным критериям. Так, например, рассматривается комбинация из выбранных нижеследующих полипептидов:i) любых двух полипептидов SEQ ID NO: 80, 81 и 85 и по меньшей мере одного из полипептидовii) двух дополнительных полипептидов, выбранных из любых полипептидов SEQ ID NO: 5, 51, 52,72, 73, 74, 100 и 101; и наконец,iii) двух дополнительных полипептидов, выбранных из любых полипептидов SEQ ID NO: 1, 9, 21,24, 48, 54, 56, 57, 62, 63, 65, 76, 84 и 86. Исходя из такого отбора, можно отметить, что число возможных комбинаций составляет менее 0,0006% от общего числа доступных комбинаций, которые можно получить, если не применять критерии, определенные авторами настоящего изобретения. Из этого можно сделать вывод, что особенно предпочтительная комбинация согласно изобретению содержит нижеуказанные полипептиды или состоит из нижеследующих полипептидов HDM201 (SEQ ID(SEQ ID NO: 73), HDM26B (SEQ ID NO: 63), HDM35A (SEQ ID NO: 65) и необязательно SEQ ID NO: 24 или их вариантов. Другая предпочтительная комбинация согласно изобретению содержит полипептиды HDM201 или состоит из указанных полипептидов. В соответствии с этим указанная композиция может, но необязательно, содержать дополнительные полипептиды, т.е. их число может составлять до тринадцати уникальных полипептидов. Эти дополнительные полипептиды являются родственными другим последовательностям (т.е. обычно они являются их гомологами и/или фрагментами), т.е. последовательностям SEQ ID NO: 1-104, которые не относятся к уже отобранным полипептидам. Такими дополнительными пептидами обычно являются функциональные варианты одного из пептидов SEQ ID NO: 1-104. Указанные дополнительные полипептиды могут быть идентичны любой из последовательностей SEQ ID NO: 1-104. Поэтому такая композиция может содержать до тринадцати различных полипептидов, представленных в любой из SEQ ID NO: 1-104. Однако эти необязательные дополнительные полипептиды не должны быть на 100% идентичны любой изSEQ ID NO: 1-104. Предпочтительно такие последовательности по меньшей мере на 65% идентичны по меньшей мере 9 (например, по меньшей мере 10, 11, 12 или 13) или более смежным аминокислотам в любой из SEQ ID NO: 1-104, которые уже не являются полипептидами, выбранными ранее. Эти смежные аминокислоты могут содержать эпитоп МНС класса II, который, например, связывается с любыми из вышеупомянутых молекул МНС. Другими словами, указанная композиция может содержать, но необязательно, другие полипептиды, число которых может составлять до тринадцати уникальных полипептидов,где указанные другие полипептиды:(i) содержат последовательность, которая по меньшей мере на 65% идентична последовательности из по меньшей мере 9 или более смежных аминокислот в любой из вышеуказанных SEQ ID NO: 1-104, не являющихся последовательностями, указанными выше в (a)-(d); и(ii) имеют длину в 9-30 аминокислот, где каждый из различных полипептидов предназначен для одновременного, отдельного или последовательного применения в целях профилактики или лечения аллергии на клещей домашней пыли путем сообщения индивидууму толерантности к этим клещам. Поэтому, в более конкретном своем варианте настоящее изобретение относится к продукту, содержащему от четырех до тринадцати полипептидов, определенных выше в пунктах (a)-(d); и необязательно:(i) содержащий последовательность, которая по меньшей мере на 65% идентична последовательности по меньшей мере из 9 или более смежных аминокислот в любой из вышеуказанных SEQ ID NO: 1104, не являющихся последовательностями, указанными выше в (a)-(d); и(f) полипептид, определенный в пункте е), но при этом не являющийся полипептидом, указанным в(g) полипептид, определенный в пункте е), но при этом не являющийся полипептидом, указанным выше в е)-f); и необязательно(h) полипептид, определенный в пункте е), но при этом не являющийся полипептидом, указанным выше в е)-g); и необязательно;(i) полипептид, определенный в пункте е), но при этом не являющийся полипептидом, указанным выше в e)-h); и необязательно(j) полипептид, определенный в пункте е), но при этом не являющийся полипептидом, указанным выше в e)-i); и необязательно(k) полипептид, определенный в пункте е), но при этом не являющийся полипептидом, указанным выше в e)-j); и необязательно(l) полипептид, определенный в пункте е), но при этом не являющийся полипептидом, указанным выше в e)-k); и необязательно(m) полипептид, определенный в пункте е), но при этом не являющийся полипептидом, указанным выше в е)-l); и необязательно(n) полипептид, определенный в пункте е), но при этом не являющийся полипептидом, указанным выше в е)-m); и необязательно(о) полипептид, определенный в пункте е), но при этом не являющийся полипептидом, указанным выше в е)-n); и необязательно(р) полипептид, определенный в пункте е), но при этом не являющийся полипептидом, указанным выше в е)-о); где указанный продукт предназначен для одновременного, отдельного или последовательного применения в целях профилактики или лечения аллергии на клещей домашней пыли путем сообщения индивидууму толерантности к этим клещам. В другом своем варианте настоящее изобретение относится к композиции, которая может быть использована для профилактики или лечения аллергии на клещей домашней пыли путем сообщения индивидууму толерантности к этим клещам, где указанная композиция содержит один или несколько полипептидов, выбранных из следующих полипептидов:(i) любого полипептида из HDM203B (SEQ ID NO: 83), HDM202 (SEQ ID NO: 81), HDM201 (SEQ торые представляют собой любой из SEQ ID NO: 1-104); или(ii) варианта полипептида по пункту (i), где указанный вариант представляет собой полипептид длиной от 9 до 30 аминокислот, содержащий область, состоящую из любой из последовательностей (i) или последовательности, которая по меньшей мере на 65% гомологична любой из последовательностей(i), где указанная последовательность способна сообщать индивидууму толерантность к любой из последовательностей (i); или(iii) варианта полипептида (i), где указанным вариантом является полипептид длиной от 9 до 30 аминокислот, содержащий область, состоящую из последовательностей, которые представляют собой фрагмент любой из последовательностей (i) или гомолог фрагмента любой из последовательностей (i), где указанная последовательность обладает способностью сообщать индивидууму толерантность к любой из последовательностей (i) и имеет длину по меньшей мере 9 аминокислот, и где указанный гомолог по меньшей мере на 65% гомологичен любым 9 смежным аминокислотам в любой из последовательностей (i). Композиции или продукты согласно изобретению могут содержать варианты любых последовательностей, определенных выше. Указанный вариант обычно содержит 1, 2, 3 или более эпитопов МНС класса II, присутствующих в соответствующем пептиде SEQ ID NO: 1-104. Функциональные варианты упомянуты в настоящей заявке. Такие варианты могут сообщать индивидууму толерантность к эпитопу МНС класса II, присутствующему в соответствующем пептиде SEQ IDNO: 1-104, и обычно содержат последовательность, которая связывается в той же самой молекулой МНС класса II и/или распознается Т-клеткой, которая распознает соответствующий эпитоп в полипептиде SEQ"усечение" означает удаление одной, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми, девяти, десяти или более аминокислот у N- и/или С-конца полипептида SEQ ID NO: 1-104. Примерами подходящих последовательностей с усечениями являются последовательности, указанные в примере 5 и представленные в целях иллюстрации. В частности, усеченные варианты последовательности SEQ ID NO: 81 представлены как SEQ ID NO: 102-104. Аналогичным образом, ряд предпочтительных вариантов HDM03 (SEQ ID NO: 89-101) являются усеченными вариантами. Особенно предпочтительными усеченными вариантамиHDM03 являются HDM03V и HDM03W (SEQ ID NO: 100 и 101). Могут быть также получены фрагменты с одной или несколькими внутренними делециями, при условии, что коровые 9 аминокислот, составляющие Т-клеточный эпитоп, по существу не имеют разрывов. Так, например, вариант SEQ ID NO: 1 может содержать фрагмент SEQ ID NO: 1, т.е. более короткую последовательность. Такой вариант может включать делецию из одной, двух, трех, четырех, пяти,шести, семи, восьми, девяти, десяти или более аминокислот у N-конца SEQ ID NO: 1 или у С-конца SEQID NO: 1. Такие делеции могут быть сделаны у обоих концов SEQ ID NO: 1. Вариант SEQ ID NO: 1 может включать дополнительные аминокислоты (например, от последовательности родительского белка, от которой происходит данный пептид), простирающиеся за пределы данного(ых) конца(ов) SEQ ID NO: 1. Вариант может включать комбинацию делеций и добавлений, обсуждаемых выше. Так, например, аминокислоты могут быть делетированы у одного конца SEQ ID NO: 1, а дополнительные аминокислоты,происходящие от полноразмерной родительской последовательности белка, могут быть добавлены к другому концу SEQ ID NO: 1. Аналогичное обсуждение вариантов, описанных выше, также относится и к SEQ ID NO: 2-104. Вариант пептида может включать одну или несколько аминокислотных замен, сделанных в аминокислотной последовательности любой из SEQ ID NO: 1-104 или ее фрагменте. Вариант пептида может содержать последовательность, которая по меньшей мере на 65% идентична последовательности, состоящей по меньшей мере из 9 или более смежных аминокислот в любой из SEQ ID NO: 1-104. Более предпочтительно подходящий вариант может содержать последовательность, которая по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или по меньшей мере на 98% идентична последовательности, состоящей по меньшей мере из 9 смежных аминокислот любой из SEQ ID NO: 1-104. Такая степень аминокислотной идентичности может наблюдаться в любой области пептида, хотя предпочтительно, если она наблюдается в коровой области. Степень аминокислотной идентичности выходит за пределы области по меньшей мере в 9 смежных аминокислот и может составлять по меньшей мере 10, 11, 12, 13, 14, 15 или по меньшей мере 16 или 17 аминокислот в зависимости от размера сравниваемых пептидов. В соответствии с этим любая из вышеуказанных степеней идентичности может охватывать всю длину последовательности. Термин "идентичность последовательностей", относящийся к аминокислотным последовательностям, означает последовательности, которые имеют фиксированную величину, оцененную с использованием программы ClustalW (Thompson et al., Nucleic Acids Res. 1994, Nov. 11; 22 (22): 4673-80) с нижеследующими параметрами: параметры попарного выравнивания - метод: точный; матрица: РАМ, штраф за пробел-пропуск: 10,00; штраф за пробел-удлинение: 0,10; параметры множественного выравнивания -8 023303 матрица: РАМ; штраф за пробел-пропуск: 10,00; % идентичности для запаздывания: 30; наложение штрафа за пробел по концам: применяется; расстояние между пробелами-пропусками: 0, отрицательная матрица: отсутствует; штраф за пробел-удлинение: 0,20; наложение штрафов за остаток-специфические пробелы: применяется; наложение штрафов на пробелы гидрофильных остатков: применяется; гидрофильные остатки: GPSNDQEKR. При этом предусматривается, что идентичность последовательностей по конкретному остатку включает идентичные остатки, которые просто являются дериватизированными. Вариант пептида может содержать 1, 2, 3, 4, 5 или более, или вплоть до 10 аминокислотных замен,сделанных в любой из SEQ ID NO: 1-104. Получение вариантов с заменами предпочтительно включает замену одной или нескольких аминокислот аналогичным числом аминокислот и введение консервативных аминокислотных замен. Так, например, аминокислота может быть заменена альтернативной аминокислотой, имеющей аналогичные свойства, например, другой основной аминокислотой, другой кислотной аминокислотой, другой нейтральной аминокислотой, другой заряженной аминокислотой, другой гидрофильной аминокислотой, другой гидрофобной аминокислотой, другой полярной аминокислотой,другой ароматической аминокислотой или другой алифатической аминокислотой. Некоторые свойства 20 главных аминокислот, которые могут быть использованы для выбора подходящих заместителей,представлены ниже: Другими вариантами являются варианты, в последовательности которых вместо природной аминокислоты присутствует аминокислота, представляющая ее структурный аналог. Аминокислоты, присутствующие в этих последовательностях, могут быть также модифицированы,например, помечены, при условии, что такая модификация не будет оказывать какое-либо значительное негативное влияние на функцию данного пептида. Если пептид имеет последовательность, отличающуюся от последовательности любой из SEQ ID NO: 1-104 или ее фрагмента, то замены могут присутствовать по всей длине внутри любой из последовательностей SEQ ID NO: 1-104 или с внешних концов любой из последовательностей SEQ ID NO: 1-104. Так, например, описанные здесь изменения, такие как добавления, делеции, замены и модификации, могут присутствовать внутри любой из последовательностей SEQID NO: 1-104. Вариант пептида может содержать аминокислотную последовательность любой из SEQ IDNO: 1-104 или по существу состоять из указанной последовательности, в которой были сделаны одна,две, три, четыре или более аминокислотных замен. Вариант пептида может содержать фрагмент роди-9 023303 тельского белка, длина которого превышает длину любой из последовательностей SEQ ID NO: 1-104. В этом варианте изобретения, описанные здесь изменения, такие как замены и модификации, могут присутствовать внутри любой из последовательностей SEQ ID NO: 1-104 и/или у внешних концов любой из последовательностей SEQ ID NO: 1-104. Варианты пептидов согласно изобретению имеют длину от 9 до 30 аминокислот включительно. Предпочтительно такие варианты могут иметь длину от 9 до 20 или более предпочтительно от 13 до 17 аминокислот. Эти пептиды могут иметь такую же длину, как и пептидные последовательности в любой одной из SEQ ID NO: 1-20. Такие пептиды могут быть химически синтезированы из полипептидного аллергена, например, путем протеолитического расщепления, либо они могут быть получены, теоретически, из полипептидного аллергена, например, с использованием аминокислотной последовательности полипептидного аллергена и путем синтеза пептидов на основе этой последовательности. Пептиды могут быть синтезированы методами, хорошо известными специалистам. Если полипептиды содержат остатки, сохранение которых в процессе их получения может столкнуться с определенными трудностями, то такие остатки могут быть заменены. Так, например, глутамат,особенно, если он присутствует на N-конце пептида, спонтанно образует пироглутамат в растворе. Таким образом, остатки пептидов согласно изобретению, которые соответствуют глутамату в последовательности нативного аллергенного белка, могут быть заменены на пироглутамат в пептидах согласно изобретению, в случае если эти остатки присутствуют на N-конце пептида. Термин "пептид" включает не только молекулы, в которых аминокислотные остатки связаны пептидными связями (-CO-NH-), но также молекулы, в которых эта пептидная связь инвертирована. Такие пептидомиметики с ретро-инвертированными связями могут быть получены методами, известными специалистам, например, такими как методы, описанные в публикации Meziere et al. (1997), J. Immunol. 159,3230-3237. Такой метод включает синтез псевдомиметиков, имеющих изменения в остове молекулы, но не в ориентации боковых цепей. В публикации Meziere et al. (1997) указывается, что такие псевдопептиды могут быть использованы, по меньшей мере, для вырабатывания ответов с образованием МНС классаII и Т-хелперных клеток. Пептиды с ретро-инвертированными связями, которые вместо пептидных связей CO-NH содержат связи NH-CO, являются гораздо более резистентными к протеолизу. Аналогичным образом, пептидная связь может вообще отсутствовать, но при условии, что в этом случае присутствует соответствующая линкерная группа, которая будет создавать пространство между атомами углерода аминокислотных остатков, при этом особенно предпочтительно, если линкерная группа будет иметь в основном такое же распределение зарядов и по существу такую же планарность, как и пептидная связь. Следует также отметить, что пептид может быть легко блокирован у его N- или Сконцов для снижения чувствительности к экзопротеолитическому расщеплению. Так, например, Nконцевая аминогруппа пептидов может быть защищена посредством реакции взаимодействия с карбоновой кислотой, а С-концевая карбоксильная группа пептида может быть защищена посредством реакции взаимодействия с амином. Другими примерами модификаций являются гликозилирование и фосфорилирование. Другой возможной модификацией является модификация, при которой атомы водорода на аминах боковой цепи R или K могут быть заменены метиленовыми группами (-NH2NH(Me) или -N(Me)2). Аналогами пептидов согласно изобретению могут быть также пептидные варианты, которые способствуют увеличению или уменьшению времени полужизни пептидов in vivo. Примерами аналогов,способствующих увеличению времени полужизни пептидов, используемых в настоящем изобретении,являются пептоидные аналоги пептидов, D-аминокислотные производные пептидов и гибриды "пептидпептоид". В другом варианте изобретения полипептидные варианты, используемые в настоящем изобретении, содержат D-аминокислотные формы полипептида. Получение полипептидов с использованием Dаминокислот, а не L-аминокислот, позволяет значительно снижать какое-либо нежелательное действие такого агента при нормальных метаболических процессах, уменьшать количество вводимого агента, а значит и частоту его введения. Пептиды согласно изобретению могут быть получены из вариантов сплайсинга родительских белков, кодируемых мРНК, генерируемой путем альтернативного сплайсинга первичных транскриптов, кодирующих цепи родительского белка. Пептиды могут быть также получены из аминокислотных мутантов, вариантов гликозилирования, и других ковалентных производных родительских белков, которые сохраняют, по меньшей мере, МНС-связывающую способность аллергенов. Примерами производных являются молекулы, в которых пептиды согласно изобретению ковалентно модифицированы путем замены, химического синтеза, ферментативного синтеза или с применением других подходящих методов, в которых используется молекула, не являющаяся природной аминокислотой. Могут также рассматриваться и природные варианты родительских белков, обнаруженных у различных клещей. Такой вариант может кодироваться аллельным вариантом или представлять собой альтернативный вариант сплайсинга. Описанные выше варианты могут быть получены в процессе синтеза пептидов или после введения модификаций, либо, если указанный пептид присутствует в рекомбинантной форме, то с применением известных методов, таких как сайт-направленный мутагенез, неспецифический мутагенез или ферментативное расщепление и/или лигирование нуклеиновых кислот. В соответствии с настоящим изобретением, другими пептидами, которые могут входить в состав данной композиции, предпочтительно являются функциональные варианты любой из SEQ ID NO: 1-104. Т.е. эти пептиды, предпочтительно, способны индуцировать иммунный ответ. В частности, эти пептиды,предпочтительно, обладают способностью индуцировать продуцирование цитокинов у индивидуумов с аллергией на клещей домашней пыли. Поэтому композиция согласно изобретению обычно содержит по меньшей мере один полипептид или его вариант, который продуцирует цитокиновый ответ у более чем 30, 35, 40%, а предпочтительно 45 или 50% индивидуумов в группе индивидуумов с аллергией на клещей домашней пыли. Число индивидуумов в группе индивидуумов с аллергией на клещей домашней пыли может быть равно числу больше 1, например, число таких индивидуумов может составлять по меньшей мере 20, 30, 40, 50, 80 или по меньшей мере 100. Предпочтительная композиция содержит по меньшей мере два, три или наиболее предпочтительно четыре таких пептида. Предпочтительным цитокиновым ответом является продуцирование IL-13 или IFN-гамма. Уровень продуцирования цитокинов может быть определен любым подходящим методом. Обычно считается, что продуцирование цитокинов происходит в ответ на действие пептида, если уровень цитокина, продуцируемого в присутствии пептида, по меньшей мере в 2, 3, 4 или 5 раз превышает фоновый уровень указанного цитокина, продуцируемого в отсутствии раздражителя (т.е. уровень, продуцируемый у того же самого индивидуума в отсутствии пептида или любого другого раздражителя). Альтернативно считается, что продуцирование цитокина наблюдается в том случае, если количество продуцированного цитокина превышает разумные пределы и обычно составляет 90, 95 или предпочтительно 100 пг/мл, в основном в образце, содержащем приблизительно 1,25106 клеток в объеме 250 мкл. Подходящими методами измерения уровней продуцирования цитокинов обычно является измерение уровня высвобождения цитокинов из мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК), взятых из образца, полученного от индивидуума. Таким образцом обычно является кровь или сыворотка. Высвобождение цитокинов из МКПК определяют после инкубирования клеток в присутствии данного пептида. Затем супернатанты, взятые из смеси для инкубирования, тестируют на присутствие цитокинов с применением любого подходящего анализа, например анализа ELISA, ELISPOT или проточного цитометрического анализа. Особенно предпочтительными методами являются анализы с использованием массивов на сферах Multiplex, описанные, например, в публикации Jager et al.; Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology, 2003, Vol. 10(1), p. 133-139. Обычно композиция может содержать по меньшей мере один дополнительный пептид или его вариант, который не относится к уже выбранным полипептидам, и число таких пептидов может составлять до тринадцати различных пептидов, которые продуцируют цитокиновый ответ у более чем 20, 25%, а предпочтительно 30, 35 или 40% индивидуумов в группе индивидуумов с аллергией на клещей домашней пыли. Композиция может также содержать один или несколько дополнительных пептидов или их вариантов, которые не относятся к уже выбранным полипептидам, и число таких пептидов может составлять до тринадцати различных пептидов, продуцирующих цитокиновый ответ у более чем 10, 15%, а предпочтительно 20% индивидуумов в группе индивидуумов с аллергией на клещей домашней пыли. Подходящие варианты, способные связываться с TCR, могут быть выбраны эмпирически либо в соответствии с известными критериями. Внутри одного пептида имеются определенные остатки, которые участвуют в связывании в бороздке, связывающейся с антигеном МНС, и другие остатки, которые взаимодействуют с гипервариабельными областями Т-клеточного рецептора (Allen et al. (1987), Nature 327: 713-5). Что касается остатков, участвующих во взаимодействии с Т-клеточными рецепторами, то было продемонстрировано, что их иерархическое положение зависит от активации Т-клеток после замены данного пептидного остатка. Некоторыми исследователями было продемонстрировано, что пептиды, в которых один или несколько остатков, контактирующих с Т-клеточным рецептором, были заменены другой аминокислотой, оказывают сильное влияние на активацию Т-клеток. В публикации EvavoldAllen(1991) (Nature 252: 1308-10) было продемонстрировано нарушение пролиферации Т-клеток и продуцирования цитокинов. В этой модели in vitro Т-клеточный клон, который является специфичным к остаткам 64-76 гемоглобина (соответствующим I-Ek), стимулировали пептидным аналогом, в котором была сделана консервативная замена глутаминовой кислоты на аспарагиновую кислоту. Это не оказывало значительного влияния на способность данного аналога связываться с I-Ek. После in vitro стимуляции Т-клеточного клона этим аналогом, какой-либо пролиферации не обнаруживалось, хотя и сохранялась секреция IL-4, так же как и способность этого клона вырабатывать Вклеточные ответы. В последующих исследованиях те же самые исследователи продемонстрировали Тклеточно-опосредуемый цитолиз, протекающий независимо от продуцирования цитокинов. В этом случае первый процесс оставался неизменным, а последний процесс был нарушен. Эффективность модифицированных пептидных лигандов in vivo впервые была продемонстрирована McDevitt и сотрудниками(Smilek et al. (1991), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 9633-9637) на мышиной модели ЭАЭ (экспериментального аллергического энцефаломиелита). В этой модели ЭАЭ был индуцирован путем иммунизации энцефалитогенным пептидом AcI-11 MBP (основного миелинового белка). Замена в положении 4 (лизина) аланиновым остатком приводила к образованию пептида, который эффективно связывается со своим- 11023303 рестриктирующим элементом (АА/u), но является неиммуногенным в восприимчивом штаммеPL/JxSJLF1, и который, кроме того, предупреждает развитие ЭАЭ при его введении до или после иммунизации энцефалитогенным пептидом. Таким образом, в пептидах могут быть идентифицированы остатки, которые влияют на способность пептидов индуцировать различные функции Т-клеток. Предпочтительно пептиды могут быть сконструированы так, чтобы они благоприятствовали пролиферации Т-клеток и индуцировали десенсибилизацию. Metzler и Wraith продемонстрировали повышенную толерогенность пептидов, в которых были сделаны замены, повышающие аффинность связывания пептида с МНС (MetzlerWraith (1993), Int. Immunol.: 1159-65). Как было продемонстрированоSloan-Lancaster et al. 1993) Nature 363: 156-9), модифицированный пептидный лиганд может вызывать длительную и сильную анергию в клонированных Т-клетках. Композиции согласно изобретению обладают способностью индуцировать ответ на поздней стадии у индивидуума, обладающего чувствительностью к аллергенам. Термин "ответ на поздней стадии" включает определения, приведенные в публикации "Allergy and Allergic Diseases" (1997), А.В. Kay (Ed.),Blackwell Science, p. 1113-1130. Ответ на поздней стадии может быть любым ответом на поздней стадии(LPR). Указанные пептиды предпочтительно обладают способностью индуцировать астматический ответ на поздней стадии (LAR), ринальный ответ на поздней стадии, кожный ответ на поздней стадии или офтальмический ответ на поздней стадии. Способность конкретного пептида вызывать LPR может быть определена методами, хорошо известными специалистам, а особенно предпочтительный метод описан в публикации Cromwell О., Durham S.R., Shaw R.J., Mackay J.Kay А.В. Provocation tests and measurementsof mediators from mast cells and basophils in asthma and allergic rhinitis. In: Handbook of Experimental Immunology (4) Chapter 127, Editor: Weir D.M., Blackwell Scientific Publications, 1986. Таким образом, отдельные пептиды согласно изобретению предпочтительно обладают способностью индуцировать LPR y индивидуума, обладающего чувствительностью к аллергенам. Наличие или отсутствие у индивидуума чувствительности к аллергенам может быть определено хорошо известными методами, такими как скарифицированная кожная проба, проводимая путем введения раствора экстрактов аллергена; индуцирование кожных LPR, ознакомление с историей болезни, провокация аллергеном и радиоаллергосорбентный тест (PACT) для оценки уровня аллергенспецифического IgE. Наличие или отсутствие у конкретного индивидуума благоприятного эффекта от лечения может быть определено врачом, например, путем проведения указанных тестов. Десенсибилизация или толеризация индивидуума к аллергенам означает ингибирование или ослабление аллергических тканевых реакций, индуцированных аллергенами у подверженных сенсибилизации индивидуумов. Было показано, что Т-клетки могут быть селективно активированы, а затем им может быть сообщена невосприимчивость. Кроме того, анергия или элиминация этих Т-клеток приводит к нарушению восприимчивости пациента к конкретному аллергену. Сама десенсибилизация проявляется как снижение ответа на аллерген или происходящий от аллергена пептид, или предпочтительно как элиминация такого ответа на второе и последующее введение аллергена или происходящего от аллергена пептида. Второе введение может быть осуществлено через соответствующий период времени для поддержания десенсибилизации, при этом предпочтительным является любой период времени от одного дня до нескольких недель. Предпочтительным является интервал примерно в две недели. Хотя композиции согласно изобретению обладают способностью индуцировать LPR у индивидуума с аллергией на клещей домашней пыли, однако, следует отметить, что если данную композицию используют для лечения пациента, то предпочтительно, чтобы такая композиция имела достаточно низкую концентрацию, а именно такую концентрацию, которая не давала бы заметного ответа на поздней стадии(LPR), но давала бы ответ, который был бы достаточным для частичной десенсибилизации Т-клеток, так,чтобы можно было ввести следующую (предпочтительно более высокую) дозу и т.п. В этом методе дозу можно увеличивать до тех пор, пока она не будет давать полную десенсибилизацию и, в большинстве случаев, без какого-либо индуцирования LPR y пациента. При этом такая композиция или пептид могут давать такой же эффект при еще более высокой концентрации, чем концентрация, которая была введена. Композиции согласно изобретению предпочтительно обладают способностью индуцировать ответ на поздней стадии у 50% индивидуумов или более из числа индивидуумов с аллергией на клещей домашней пыли. Более предпочтительно указанные композиции обладают способностью индуцироватьLPR у 55% или более, 60% или более, 65% или более, 70% или более, 75% или более, 80% или более,85% или более, или 90% или более из числа сенсибилизированных индивидуумов в данной группе. Наличие или отсутствие способности композиций индуцировать LPR y определенного процента индивидуумов данной группы может быть определено методами, хорошо известными специалистам. Следует отметить, что пептиды согласно изобретению содержат Т-клеточный эпитоп, состоящий из 9 коровых аминокислот, которые представляют собой минимальную обязательную последовательность, необходимую для связывания с МНС класса II. Однако эти пептиды могут также содержать дополнительные остатки, фланкирующие 9 коровых аминокислот. Поэтому указанные пептиды могут включать область, содержащую Т-клеточный эпитоп, в котором некоторые остатки могут быть модифицированы без какого-либо влияния на функцию эпитопа. В соответствии с этим, функциональными вариантами пептидов, определенных выше, являются пептиды, которые были модифицированы так, чтобы они обладали лучшей растворимостью по сравнению с нативной последовательностью пептидов. Улучшенная растворимость является предпочтительной для сообщения толерантности индивидуумов к аллергенам, от которых происходят пептиды согласно изобретению, поскольку введение слаборастворимых агентов индивидуумам приводит к вырабатыванию нежелательных нетолеризирующих воспалительных ответов. Растворимость пептидов может быть улучшена путем замены остатков, которые фланкируют область, содержащую Т-клеточный эпитоп. Может быть сконструирован пептид с улучшенной растворимостью, который содержит:N-конца по отношению к указанным остаткам в последовательности белка, от которого происходит данный пептид; и/илиii) y С-конца по отношению к пептидным остаткам, фланкирующим Т-клеточный эпитоп: 1-6 смежных аминокислот, соответствующих 1-6 смежным аминокислотам, локализованным непосредственно у С-конца по отношению к указанным остаткам в последовательности белка, от которого происходит данный пептид; илиiii) y обоих N- и С-концов по отношению к остаткам пептида, фланкирующего Т-клеточный эпитоп: по меньшей мере одну аминокислоту, выбранную из аргинина, лизина, гистидина, глутамата и аспартата. Могут быть также, но необязательно, сконструированы пептиды с улучшенной растворимостью, в которых:i) любые цистеиновые остатки в нативной последовательности пептида заменены серином или 2 аминомасляной кислотой; и/илиii) любые остатки у N- или С-конца нативной последовательности пептида, которые не содержатся в Т-клеточном эпитопе, являются делетированными; и/илиiii) любые две смежных аминокислоты, составляющие последовательность Asp-Gly в последовательности из четырех аминокислот у N- или С-концов нативной последовательности пептида, которые не содержатся в Т-клеточном эпитопе, являются делетированными. Нуклеиновые кислоты и векторы. Отдельные пептиды, которые входят в состав композиций и продуктов согласно изобретению, могут быть введены непосредственно, либо они могут быть введены опосредованно в результате экспрессии из кодирующей последовательности. Так, например, может быть получен полинуклеотид, кодирующий пептид согласно изобретению, например, любой из пептидов, описанных выше. Таким образом,пептид согласно изобретению может быть продуцирован из полинуклеотида, который кодирует и обладает способностью экспрессировать такой пептид, либо он может быть введен в форме такого полинуклеотида. Любой из используемых здесь терминов "применение", "доставка" или "введение" пептида согласно изобретению включает опосредуемое применение, опосредуемую доставку или опосредуемое введение такого пептида посредством его экспрессии из полинуклеотида, кодирующего такой пептид. Используемые здесь термины "молекула нуклеиновой кислоты" и "полинуклеотид" являются синонимами и означают полимерную форму нуклеотидов любой длины, либо дезоксирибонуклеотидов, либо рибонуклеотидов или их аналогов. Неограничивающими примерами полинуклеотидов являются ген,генный фрагмент, матричная РНК (мРНК), кДНК, рекомбинантные полинуклеотиды, плазмиды, векторы,выделенная ДНК любой последовательности, выделенная РНК любой последовательности, нуклеиновокислотные зонды и праймеры. Полинуклеотид согласно изобретению может быть получен в выделенной или очищенной форме. Последовательность нуклеиновой кислоты, которая "кодирует" выбранный полипептид, представляет собой молекулу нуклеиновой кислоты, которая транскрибируется (в случае ДНК) и транслируется (в случае мРНК) в полипептид in vivo, если она находится под контролем соответствующих регуляторных последовательностей. Границы кодирующей последовательности определяются старт-кодоном у 5'-(амино)-конца и кодоном терминации трансляции у 3'-(карбокси)-конца. В соответствии с настоящим изобретением такими последовательностями нуклеиновой кислоты могут быть, но не ограничиваются ими, кДНК, происходящая от вирусной, прокариотической или эукариотической мРНК,геномные последовательности от вирусной или прокариотической ДНК или РНК, или даже синтезированные последовательности ДНК. Последовательность терминации транскрипции может быть расположена со стороны 3'-конца по отношению к кодирующей последовательности. Полинуклеотиды согласно изобретению могут быть синтезированы методами, хорошо известными специалистам, например, как описано в руководстве Sambrook et al. (19104, Molecular Cloning - a laboratory manual; Cold Spring Harbor Press). Полинуклеотидные молекулы согласно изобретению могут быть получены в форме экспрессионного кластера, который включает регуляторные последовательности, функционально присоединенные к встроенной последовательности, что тем самым приводит к экспрессии пептида согласно изобретению invivo y индивидуума, подвергаемого лечению. В свою очередь, эти экспрессионные кластеры обычно вводят в векторы (например, плазмиды или рекомбинантные вирусные векторы), которые являются подходящими для их применения в качестве реагентов для иммунизации нуклеиновыми кислотами. Такой экспрессионный кластер может быть непосредственно введен индивидууму-хозяину. Альтернативно вектор, содержащий полинуклеотид согласно изобретению, может быть введен индивидууму-хозяину. Полинуклеотид предпочтительно получают и/или вводят с использованием генетического вектора. Подходящим вектором может быть любой вектор, который обладает способностью переносить достаточное количество генетической информации и стимулирует экспрессию пептида согласно изобретению. Настоящее изобретение относится к экспрессионным векторам, которые содержат такие полинуклеотидные последовательности. Таким образом, настоящее изобретение относится к вектору, используемому для профилактики или лечения аллергии на клещей домашней пыли путем сообщения толерантности индивидуума к таким клещам, где указанный вектор содержит 4 или более полинуклеотидных последовательности, которые кодируют различные полипептиды согласно изобретению, и необязательно одну или несколько дополнительных полинуклеотидных последовательностей, которые кодируют различные полипептиды, определенные в настоящем изобретении. Вектор может содержать 4, 5, 6 или 7 полинуклеотидных последовательностей, которые кодируют различные полипептиды согласно изобретению. Кроме того, следует отметить, что композиции и продукты согласно изобретению могут содержать смесь полипептидов и полинуклеотидов. В соответствии с этим настоящее изобретение относится к определенным здесь композиции или продукту, где вместо любого одного из указанных полипептидов присутствует полинуклеотид, способный экспрессировать указанный полипептид. Экспрессионные векторы конструируют способами, известными специалистам в области молекулярной биологии, и для этого могут быть, например, использованы плазмидная ДНК и соответствующие инициаторы, промоторы, энхансеры и другие элементы, такие как, например, сигналы полиаденилирования, которые могут оказаться необходимыми, и которые локализованы в правильной ориентации, обеспечивающей экспрессию пептида согласно изобретению. Могут быть использованы и другие подходящие векторы, известные специалистам в данной области. Другие примеры можно найти в руководствеSambrook et al. Таким образом, полипептид согласно изобретению может быть получен путем доставки такого вектора в клетку и его транскрипции из вектора. Предпочтительно полинуклеотид согласно изобретению или полинуклеотид, используемый в векторе, применяемом в настоящем изобретении, функционально присоединен к регуляторной последовательности, способной экспрессировать кодирующую последовательность клеткой-хозяином, т.е. указанным вектором является экспрессионный вектор. Термин "функционально присоединенный" относится к расположению элементов, при котором описанные компоненты имеют такую конфигурацию, которая позволяет осуществлять их обычную функцию. Таким образом, данная регуляторная последовательность, такая как промотор, функционально присоединенный к последовательности нуклеиновой кислоты, обладает способностью осуществлять экспрессию такой последовательности в присутствии соответствующих ферментов. Промотор необязательно должен быть смежным с данной последовательностью, при условии, что он будет регулировать ее экспрессию. Так, например, интронные нетранслированные, но уже транскрибированные последовательности могут присутствовать между промоторной последовательностью и последовательностью нуклеиновой кислоты, а промоторная последовательность может еще рассматриваться как последовательность,"функционально присоединенная" к кодирующей последовательности. В литературе описан ряд экспрессионных систем, каждая из которых обычно состоит из вектора,содержащего представляющий интерес ген или представляющую интерес нуклеотидную последовательность, функционально присоединенную к последовательностям регуляции экспрессии. Такими регуляторными последовательностями являются транскрипционные промоторные последовательности и последовательности инициации и терминации транскрипции. Векторами согласно изобретению могут быть,например, плазмидные, вирусные или фаговые векторы с ориджином репликации, необязательно с промотором для экспрессии указанного полинуклеотида и необязательно с регулятором промотора. "Плазмидой" является вектор в форме внехромосомного генетического элемента. Векторы могут содержать один или несколько селективных маркерных генов, например, ген резистентности к ампициллину в случае бактериальной плазмиды, или ген резистентности, в случае грибкового вектора. Векторы могут быть использованы in vitro, например, для продуцирования ДНК или РНК, либо они могут быть использованы для трансфекции или трансформации клеток-хозяев, например, клеток-хозяев млекопитающих. Векторы могут быть также адаптированы для их использования in vivo, например, для экспрессии полипептида in"Промотор" представляет собой нуклеотидную последовательность, которая инициирует и регулирует транскрипцию полипептид-кодирующего полинуклеотида. Промоторами могут быть индуцибельные промоторы (где экспрессия полинуклеотидной последовательности, функционально присоединенной к промотору, индуцируется аналитом, кофактором, регуляторным белком и т.п.), репрессируемые промоторы (где экспрессия полинуклеотидной последовательности, функционально присоединенной к промотору, ингибируется аналитом, кофактором, регуляторным белком и т.п.) и конститутивные промоторы. При этом предусматривается, что термин "промотор" или "регуляторный элемент" включает полноразмерные промоторные области и функциональные (например, регуляторы транскрипции или трансляции) сегменты этих областей. Полинуклеотид, экспрессионный кластер или вектор согласно изобретению может дополнительно содержать сигнальную пептидную последовательность. Сигнальную пептидную последовательность обычно функционально присоединяют к промотору так, чтобы сигнальный пептид экспрессировался и облегчал секрецию полипептида, кодируемого кодирующей последовательностью, которая также функционально присоединена к промотору. Обычно сигнальная пептидная последовательность кодирует пептид, состоящий из 10-30 аминокислот, например из 15-20 аминокислот. В большинстве случаев такие аминокислоты являются преимущественно гидрофобными. Обычно сигнальный пептид нацеливает растущую полипептидную цепь, несущую сигнальный пептид, в эндоплазматический ретикулум экспрессирующей клетки. Сигнальный пептид отщепляется в эндоплазматическом ретикулуме, что обеспечивает секрецию данного полипептида через аппарат Гольджи. Таким образом, пептид согласно изобретению может доставляться индивидууму посредством экспрессии из клеток, присутствующих у индивидуума, и секреции из этих клеток. Альтернативно полинуклеотиды согласно изобретению могут быть экспрессированы соответствующим образом так, чтобы это обеспечивало опосредуемую молекулой МНС класса II презентацию пептида согласно изобретению на поверхности антигенпрезентирующей клетки. Так, например, полинуклеотид, экспрессионный кластер или вектор согласно изобретению может быть нацелен на антигенпрезентирующие клетки, либо в таких клетках может преимущественно стимулироваться или индуцироваться экспрессия кодируемого пептида. Представляющие интерес полинуклеотиды могут быть использованы in vitro, ex vivo или in vivo для продуцирования пептида согласно изобретению. Такие полинуклеотиды могут быть введены или использованы для профилактики или лечения аллергии путем сообщения индивидууму толерантности. Методы доставки генов известны специалистам. См., например, патенты США 5399346, 5580859 и 55104466. Молекула нуклеиновой кислоты может быть введена непосредственно реципиенту, например, путем стандартной внутримышечной или внутрикожной инъекции; путем чрескожной доставки частиц; путем ингаляции; путем местного нанесения; либо путем перорального введения, интраназального введения или введения через слизистую. Альтернативно такая молекула может быть введена ех vivo в клетки, взятые у пациента. Так, например, полинуклеотид, экспрессионный кластер или вектор согласно изобретению может быть введен в АПК индивидуума ex vivo. Затем клетки, содержащие представляющую интерес молекулу нуклеиновой кислоты, снова вводят индивидууму для вырабатывания у него иммунного ответа против пептида, кодируемого данной молекулой нуклеиновой кислоты. Молекулы нуклеиновой кислоты, используемые для такой иммунизации, обычно называются здесь "нуклеотидными вакцинами". Полипептиды, полинуклеотиды, векторы или клетки согласно изобретению могут быть представлены по существу в изолированной форме. Они могут быть смешаны с носителями или разбавителями, не препятствующими их применению в нужной форме, а поэтому они могут рассматриваться по существу как изолированные. Они могут быть также использованы по существу в очищенной форме, и в этом случае содержание указанных белков, полинуклеотидов, клеток или сухой массы будет составлять по меньшей мере 90%, например по меньшей мере 95, 98 или 99% по массе всего препарата. Антигенпрезентирующие клетки (АПК). Настоящее изобретение включает применение in vitro метода продуцирования популяции АПК, которые представляют пептиды согласно изобретению на своей поверхности и могут быть использованы в терапии. Такой метод может быть осуществлен ех vivo на образце клеток, взятых у пациента. Таким образом, АПК, полученные в форме фармацевтического средства, могут быть использованы для лечения или предупреждения развития у индивидуума аллергии на клещей домашней пыли путем сообщения индивидууму толерантности к этим клещам. Эти клетки должны переноситься иммунной системой индивидуума, поскольку они происходят от этого индивидуума. Таким образом, одним из вариантов осуществления изобретения, относящихся к терапии, является введение этих клеток индивидууму, от которого они были первоначально взяты. Препараты и композиции. Пептиды, полинуклеотиды, векторы и клетки согласно изобретению могут быть введены индивидууму либо отдельно, либо в комбинации. Каждая молекула или клетка согласно изобретению может быть введена индивидууму в изолированной, по существу в изолированной, в очищенной или по существу в очищенной форме. Так, например, пептид согласно изобретению может быть введен индивидууму по существу отдельно от других пептидов. Хотя указанные пептиды, полинуклеотиды или композиции согласно изобретению могут быть презентированы в неочищенной форме, однако предпочтительно, чтобы они были презентированы в виде фармацевтического препарата. Таким образом, в соответствии с другим своим аспектом, настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату, используемому для профилактики или лечения аллергии на клещей домашней пыли путем сообщения индивидууму толерантности к этим клещам, где указанный фармацевтический препарат включает композицию, вектор или продукт согласно изобретению в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, и необязательно один или несколько других терапевтических ингредиентов. Указанный(е) носи- 15023303 тель(и) должен быть (должны быть) "фармацевтически приемлемым(и)" в том смысле, что он (они) должен (должны) быть совместимым(и) с другими ингредиентами данного препарата и не должен (не должны) оказывать негативного воздействия на реципиента. Обычно, носители, используемые для инъекций,и готовый препарат являются стерильными и апирогенными. Препарат, состоящий из композиции, включающей пептид, полинуклеотиды или клетки согласно изобретению, может быть приготовлен с применением стандартных методов химического синтеза и технологии изготовления лекарственных средств, и все они хорошо известны специалистам. Так, например, композиции, содержащие одну или несколько молекул или клеток согласно изобретению, могут быть объединены с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями. В наполнителе или носителе могут присутствовать вспомогательные компоненты,такие как смачивающие или эмульгирующие вещества, рН-забуферивающие вещества и т.п. Такие наполнители, носители и вспомогательные вещества обычно представляют собой фармацевтические средства, которые не индуцируют иммунный ответ у индивидуума при введении данному индивидууму указанной композиции и которые не оказывают чрезмерного токсического действия на индивидуума. Фармацевтически приемлемыми наполнителями являются, но не ограничиваются ими, жидкости,такие как вода, физиологический раствор, полиэтиленгликоль, гиалуроновая кислота и этанол. Могут быть также включены фармацевтически приемлемые соли, например, соли минеральных кислот, такие как гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, сульфаты и т.п.; и соли органических кислот, такие как ацетаты, пропионаты, малонаты, бензоаты и т.п. Подробное обсуждение фармацевтически приемлемых наполнителей, носителей и вспомогательных веществ можно найти в руководстве Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., N.J. 1991). Указанные композиции могут быть получены, упакованы или представлены на продажу в форме,подходящей для введения в виде ударной дозы или для непрерывного введения. Композиции для инъекций могут быть изготовлены, упакованы или представлены на продажу в виде унифицированной лекарственной формы, такой как ампулы или упаковки для многократного введения, содержащие консервант. Такими композициями являются, но не ограничиваются ими, суспензии, растворы, эмульсии в масляном или в водном носителе, пасты, имплантируемые препараты пролонгированного действия или биологически разлагаемые препараты. Такие композиции могут также содержать один или несколько дополнительных ингредиентов, включая, но не ограничиваясь ими, суспендирующие, стабилизирующие или диспергирующие агенты. В одном из вариантов композиции для парентерального введения активный ингредиент присутствует в сухой форме (например, в виде порошка или гранул), которая, перед ее парентеральным введением, может быть разведена соответствующим носителем (например, стерильной апирогенной водой). Фармацевтические композиции могут быть получены, упакованы или представлены на продажу в виде инъекции в стерильной воде или в виде масляной суспензии или раствора. Такая суспензия или такой раствор могут быть приготовлены методами, известными специалистам, и могут содержать, помимо активного ингредиента, дополнительные ингредиенты, такие как описанные здесь диспергирующие вещества, смачивающие вещества или суспендирующие вещества. Указанные стерильные препараты для инъекций могут быть приготовлены с использованием нетоксичного парентерально приемлемого разбавителя или растворителя, такого как, например, вода или 1,3-бутандиол. Другими фармацевтически приемлемыми разбавителями или растворителями являются, но не ограничиваются ими, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия и жирные масла, такие как синтетические моноили диглицериды. Другими композициями для парентерального введения, которые могут быть использованы, являются композиции, содержащие активный ингредиент в микрокристаллической форме, в форме липосомного препарата или в виде компонента биологически разлагаемых полимерных систем. Композиции пролонгированного высвобождения или имплантируемые композиции могут содержать фармацевтически приемлемые полимерные или гидрофобные вещества, такие как эмульсия, ионообменная смола,слаборастворимый полимер или слаборастворимая соль. Альтернативно пептиды или полинуклеотиды согласно изобретению могут быть инкапсулированы в носителях, абсорбированы на носителях или ассоциированы с носителями, состоящими из макрочастиц. Подходящими носителями, состоящими из макрочастиц, являются носители, полученные из полиметилметакрилатных полимеров, а также из микрочастиц PLG, состоящих из полилактидов и сополимера лактида и гликолидов. См., например, Jeffery et al. (1993), Pharm. Res. 10: 362-368. Могут быть также использованы и другие системы и полимеры, состоящие из макрочастиц, например, полимеры, такие как полилизин, полиаргинин, полиорнитин, спермин, спермидин, а также конъюгаты этих молекул. Получение любых упомянутых здесь пептидов, полинуклеотидов или клеток зависит от таких факторов, как природа данного вещества и способ его доставки. Любое из таких веществ может быть введено в виде различных лекарственных форм. Они могут быть введены перорально (например, в виде таблеток, пастилок, фармацевтических лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул), парентерально, путем нанесения на кожу, подкожно, путем ингаляции, внутривенно, внутримышечно, интрастернально, чрескожно, интрадермально, подъязычно, интраназально, трансбуккально или путем вливания. Эти вещества могут быть также введены в форме суппозиториев. Подходящий способ введения для каждого конкретного индивидуума может быть определен самим лечащим врачом. Композиции, входящие в состав препаратов согласно изобретению, могут содержать подходящую эффективную концентрацию каждого из пептидов/полинуклеотидов/клеток, которая не вызывает побочной реакции. Обычно концентрация каждого пептида в данной композиции составляет в пределах от 0,03 до 200 нмоль/мл. Более предпочтительно такая концентрация составляет в пределах от 0,3 до 200 нмоль/мл, от 3 до 180 нмоль/мл, от 10 до 150 нмоль/мл или от 30 до 120 нмоль/мл. Такие композиции или препараты должны иметь чистоту более чем 95% или 98%, или чистоту по меньшей мере 99%. Поэтому, в одном из вариантов изобретения, пептиды, полинуклеотиды, клетки или композиции согласно изобретению, используют в комбинированной терапии вместе с одним или несколькими другими терапевтическими средствами. Такие средства могут быть введены отдельно, одновременно или последовательно. Они могут быть введены в одной и той же композиции или в различных композициях. В соответствии с этим, в способе согласно изобретению, данный индивидуум может быть также подвергнут лечению другим терапевтическим средством. Поэтому может быть приготовлена композиция, которая содержит молекулу и/или клетку согласно изобретению, а также одну или несколько других терапевтических молекул. Альтернативно композиция согласно изобретению может быть введена вместе с одним или несколькими другими терапевтическими композициями, а также последовательно или отдельно, как часть комбинированного лечения. Терапевтические способы и индивидуумы, подвергаемые лечению. Настоящее изобретение относится к пептидам, полинуклеотидам, векторам и клеткам, которые способны устранять чувствительность или сообщать толерантность человеку к аллергенам, описанным выше, а поэтому они могут быть использованы для профилактики или лечения аллергии на клещей домашней пыли. Настоящее изобретение относится к композициям, продуктам, векторам и препаратам, которые могут быть использованы для профилактики или лечения аллергии на клещей домашней пыли путем сообщения индивидууму толерантности к этим клещам. Настоящее изобретение также относится к способу сообщения индивидууму, страдающему аллергией на клещей домашней пыли, толерантности или десенсибилизации, где указанный способ включает введение индивидууму, отдельно или в комбинации,полипептидов/полинуклеотидов/клеток согласно изобретению, описанных выше. Индивидуумом, который подвергается лечению или которому вводят композицию или препарат согласно изобретению, предпочтительно, является человек. Следует отметить, что индивидуумом, подвергаемым лечению, может быть индивидуум с уже установленной чувствительностью к данным аллергенам, либо индивидуум с риском развития у него чувствительности к этим аллергенам, либо индивидуум с подозрением на такую чувствительность. Данный индивидуум может быть обследован на чувствительность к аллергенам методами, хорошо известными специалистам и описанными в настоящей заявке. Альтернативно данный индивидуум может иметь аллергию к клещам домашней пыли в семейном анамнезе. При этом нет необходимости проводить тест на аллергию на клещей домашней пыли, если у данного индивидуума появляются симптомы аллергии при его контактировании с клещами домашней пыли. Термин "контакт" означает нахождение индивидуума поблизости, например, от предметов одежды, матрацев, подушек, наволочек, простыней, одеял или других постельных принадлежностей, которые не подвергались стирке при температуре выше 50 С в течение примерно более одной недели, или ковров, штор или материалов обивки мебели, которые не подвергались вакуумной очистке в течение примерно более чем одной недели. Термин "поблизости" означает присутствие на расстоянии 10 м или менее, 5 м или менее, 2 м или менее, 1 м или менее или 0 м от вышеописанных предметов. Симптомами аллергии могут быть резь в глазах, обильные выделения из носа, затруднение дыхания, крапивница или кожная сыпь. Индивидуумом, подвергаемым лечению, может быть индивидуум любого возраста. Однако предпочтительно, если данный индивидуум входит в возрастную группу от 1 до 90 лет, от 5 до 60 лет, от 10 до 40 лет, или более предпочтительно от 18 до 35 лет. Предпочтительно индивидуум, подвергаемый лечению, принадлежит к группе индивидуумов, у которых частота встречаемости аллелей МНС составляет в пределах величин, характерных для людей индоевропейской расы. Частота встречаемости аллелей у людей контрольной группы для 11 семейств общеизвестного аллеля DRB1 указана в табл. 1 (данные взяты из HLA Facts Book, Parham and Barber). Таблица 1 Частота аллелей для контрольной группы была определена с помощью анализа результатов множества исследований частоты встречаемости аллелей и указана как средняя величина. Поэтому предпочтительно, чтобы индивидуум, подвергаемый лечению, был выбран из группы, которая имеет частоту встречаемости аллелей МНС, эквивалентную частоте встречаемости у контрольной группы для аллелей, ука- 17023303 занной в табл. 1 (таких как, например, по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5 или всех аллелей), например, в интервалах величин 1, 2, 3, 5, 10, 15 или 20%. Предпочтительным индивидуумом является индивидуум, принадлежащий к группе, у которой частота встречаемости нижеследующих аллелей DRB1 составляет: 4 - по меньшей мере 9%,7 - по меньшей мере 10%,11 - по меньшей мере 8%. Такой индивидуум может страдать аллергией на клещей домашней пыли в течение по меньшей мере 2 недель, 1 месяца, 6 месяцев, 1 года или 5 лет. Такой индивидуум может страдать кожной сыпью,заложенностью носа, выделениями из носа и/или кашлем, вызываемым аллергией. Данному индивидууму могут быть введены, а могут и не быть введены, другие композиции/соединения, которые могут быть использованы для лечения аллергии на клещей домашней пыли. Указанный индивидуум может проживать в географическом регионе, где средняя относительная влажность в течение суток превышает 50%, а предпочтительно 55, 60, 65, 70, 75, 80 или 90%. Данный индивидуум может проживать в географическом регионе, который, как известно, заражен популяциями клещей домашней пыли, например, в восточной половине Соединенных штатов (ив крупных городах западных прибрежных регионов Соединенных Штатов), в густонаселенных областях Канады, Западной Европы, Японии и Кореи, и в прибрежных регионах Южной Америки, Австралии и Южной Африки. Комбинированная иммунотерапия. Поскольку многие люди страдают аллергией, либо им может потребоваться десенсибилизация для предотвращения чувствительности к нескольким полипептидным антигенам, то настоящее изобретение также относится к способу десенсибилизации индивидуумов, которые страдают аллергией на множество антигенов. "Толерантность", индуцируемая у индивидуума на первый полипептидный антиген или аллерген, может создавать у индивидуума "толерогенную среду", где нежелательные иммунные ответы на другие антигены могут ингибироваться с последующим сообщением толерантности к другим антигенам. Это утверждение означает, что индивидуумы с аллергией на множество аллергенов могут быть подвергнуты лечению в течение значительно меньшего периода времени, и что у индивидуумов с тяжелой формой аллергии на некоторые аллергены (например, на арахис), но с более слабой формой аллергии на другие аллергены (например, на кошачью перхоть) может наблюдаться благоприятный эффект в результате проведения терапии, при которой сообщается толерантность к более слабому аллергену с последующим образованием толерогенной среды, используемой для сообщения толерантности к другому более сильному аллергену. Кроме того, у индивидуумов, страдающих аутоиммунным заболеванием, при котором имеется дополнительная чувствительность (или какой-либо другой иммунный ответ) на неродственный антиген или аллерген, может наблюдаться благоприятный эффект от проводимой схемы лечения, при котором сначала создается толерантность к неродственному антигену или аллергену, а затем созданная таким образом толерогенная среда используется для сообщения толерантности к аутоантигену,ассоциированному с аутоиммунным заболеванием. Поэтому настоящее изобретение относится к способу подавления чувствительности индивидуума,страдающего аллергией на клещей домашней пыли, к аллергену клещей домашней пыли, описанному выше, и к одному или нескольким другим различным полипептидным антигенам. Этот способ включает,в своей первой стадии, введение индивидууму композиции/продукта/препарата (первой композиции) согласно изобретению, описанных в настоящей заявке, где такое введение осуществляют в условиях,достаточных для создания состояния гипочувствительности к аллергену клещей домашней пыли. После установления состояния гипочувствительности к аллергену клещей домашней пыли или, по меньшей мере, сдвига в сторону десенсибилизации, указанный способ включает введение второй композиции,содержащей второй другой полипептидный антиген, к которому является восприимчивым данный индивидуум. Введение второй композиции осуществляют способом, в котором толерогенная среда создается под действием первой композиции, где указанная среда способна создавать толерантность ко второму другому полипептидному антигену. Вторую композицию вводят вместе с первой основной композицией или с более крупным фрагментом Feld1. Термин "совместное введение" означает одновременное или конкурентное введение, например, введение, при котором два компонента присутствуют в одной композиции или вводятся в различных композициях почти в одно и то же время, но в различные участки, а также доставку полипептидных антигенов в отдельных композициях в различные промежутки времени. Так, например, вторая композиция может быть введена до или после введения первой композиции в один и тот же участок или в различные участки. Интервал времени между введениями может составлять примерно от нескольких секунд до нескольких минут, нескольких часов или даже нескольких дней. Кроме того, могут быть применены и другие методы доставки. Вторым полипептидным антигеном является предпочтительно аллерген, отличающийся от аллергена клещей домашней пыли. Аллергены, подходящие для их использования в способах согласно изобретению, могут быть получены и/или продуцированы известными методами. Классами подходящих аллергенов являются, но не ограничиваются ими, другие аллергены клещей домашней пыли, пыльца, перхоть животных (особенно кошачья перхоть), трава, плесень, пыль, антибиотики, яды жалящих насекомых и различные воздействия окружающей среды (включая действие химических веществ и металлов), лекарственные средства и пищевые аллергены. Общеизвестными аллергенами деревьев являются пыльца тополя трехгранного, тополя обыкновенного, ясеня, березы, клена, дуба, вяза, ореха гикори и пекана; общеизвестными растительными аллергенами являются аллергены полыни, амброзии, подорожника перистого, щавеля и щирицы; растительными аллергенами, вызывающими контактный дерматит, являются аллергены ядовитого дуба, ядовитого плюща и крапивы; аллергенами общеизвестных травянистых растений являются аллергены ржи, тимофеевки, дикого сорго, бермудской травы (свинороя), овсянницы и мятлика; при этом общеизвестные аллергены могут быть также получены из плесени или грибов, таких как Alternaria, Fusarium, Hormodendrum, Aspergillus, Micropolyspora, Mucor и термофильные актиномицеты; эпидермальные аллергены могут быть получены из домашней или органической пыли (обычно грибкового происхождения) или из материалов животного происхождения, таких как кожа и собачья перхоть; общеизвестными пищевыми аллергенами являются аллергены молока и сыра (молочных продуктов),яиц, пшеницы, орехов (например, арахиса), морепродуктов (например, панцирных морских животных),гороха, бобов и клейковины; общеизвестными аллергенами окружающей среды являются аллергены металлов (никеля и золота), химических веществ (формальдегида, тринитрофенола и скипидара), латекса,каучука, волокна (хлопчатника или шерсти), мешковины, краски для волос, косметических средств, моющих средств и духов; общеизвестными лекарственными аллергенами являются аллергены местных анестетиков и салицилата; аллергенами-антибиотиками являются пенициллин, тетрациклин и сульфонамид,а общеизвестными аллергенами насекомых являются яд пчел, ос и муравьев и аллергены яиц тараканов. Особенно хорошо охарактеризованными аллергенами являются, но не ограничиваются ими, основной кошачий аллерген Feld1, фосфолипаза пчелиного яда А 2 (PLA) (Akdis et al. (1996), J. Clin. Invest. 98: 1676-1683), аллерген березовой пыльцы Bet v 1 (Bauer et al. (1997), Clin. Exp. Immunol. 107: 536-541), и мультиэпитопный рекомбинантный аллерген травы rKBG8.3 (Cao et al. (1997), Immunology 90: 46-51). Эти и другие подходящие аллергены являются коммерчески доступными и/или могут быть легко получены в виде экстрактов известными методами. Второй полипептидный аллерген предпочтительно выбирают из аллергенов, список последовательностей которых и их регистрационные номера в базе данных (регистрационные номера для доступа вNCBI) приводятся ниже. NCBI представляет собой Национальный центр биотехнологической информации и отделение Национального института здравоохранения США. Web-сайтом NCBI, с которого можно войти в базу данных, является www.ncbi.nlm.nih.gov/. Ниже представлены последовательности аллергенов и их регистрационные номера в базе данных (регистрационные номера для доступа в NCBI): Клещ домашней пыли. Дополнительные последовательности клещевого аллергена (номера доступа в NCBI): 1170095; 1359436; 2440053; 666007; 487661; 1545803; 84702; 84699; 625532; 404370; 1091577; 1460058; 7413; 9072; 387592. Кошки. Кошачьи последовательности (номера доступа в NCBI): 539716; 539715; 423193; 423192; 423191; 423190; 1364213; 1364212; 395407; 163827; 163823; 163825; 1169665; 232086; 1169666. Латекс. Последовательности гевеи: Дополнительные последовательности гевеи (номера доступа в NCBI): 3319923; 3319921; 3087805; 1493836; 1480457; 1223884; 3452147; 3451147; 1916805; 232267; 123335; 2501578; 3319662; 3288200; 1942537; 2392631; 2392630; 1421554; 1311006; 494093; 3183706; 3172534; 283243; 1170248; 1708278; 1706547; 464775; 2661042; 231586; 123337; 116359; 123062; 2213877; 542013; 2144920; 1070656; 2129914; 2129913; 2129912; 100135; 82026; 1076559; 82028; 82027; 282933; 280399;