Триазолопиридины

Изобретение относится к триазолопиридиновым соединениям, имеющим формулу (I), где R1,R2, R3 и R4 являются такими, как определено в описании и в формуле изобретения, а также к их физиологически приемлемым солям. Данные соединения ингибируют PDE10A и могут применяться в качестве лекарственных средств. где R1 представляет собой атом галогена, С 1-4-алкил, -C(O)-NR9R10, С 6-арил, 6-членный гетероарил,содержащий 1 гетероатом N, или NR7R8, где арил и гетероарил могут быть замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксила, атома галогена, С 1-4-алкила и галогено-С 1-4 алкокси;R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, С 1-4-алкил;R5 и R6 независимо представляют собой атом водорода, С 1-4-алкил, галогено-С 1-4-алкил, гидроксиС 1-4-алкил, С 1-4-алкокси-С 1-4-алкил, С 3-6-циклоалкил или 4-5-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом N или О, либо R5 и/или R6 представляют собой С 1-4-алкил, замещенный С 1-4-алкокси-С(О)-, либоN и О, где гетероциклил может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, С 1-4-алкокси и оксо;R7 и R8 независимо представляют собой С 1-4-алкил или С 3-6-циклоалкил либо R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, необязательно замещенный оксо; иR9 и R10 независимо представляют собой атом водорода, С 1-4-алкил, галогено-С 1-4-алкил или С 1-4-алкокси-С 1-4-алкил,или к их фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, изобретение относится к способу получения вышеописанных соединений, к фармацевтическим препаратам, содержащим такие соединения, а также к применению этих соединений для получения фармацевтических препаратов. Шизофрения представляет собой прогрессирующее и изнуряющее неврологическое заболевание,характеризующееся эпизодическими позитивными симптомами, такими как бреды, галлюцинации, нарушения процессов мышления и психоз, и персистирующими негативными симптомами, такими как аффективная тупость, нарушенное внимание и социальное отчуждение, а также когнитивные нарушения(Lewis D.A. and Lieberman J.A., Neuron, 28:325-33, 2000). В течение десятилетий исследования были сосредоточены на гипотезе "дофаминергической гиперактивности", которая привела к терапевтическим вмешательствам, включающим блокаду дофаминергической системы (Vandenberg R.J. and Aubrey K.R.,Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A. and Okuyama S., et al., Exp. Opin. Ther. Patents,10(1): 75-98, 2000). Данный фармакологический метод, несмотря на ослабление позитивных симптомов у пациентов с шизофренией, плохо справляется с негативными и позитивными симптомами, которые являются лучшими предсказателями функционального исхода лечения (Sharma Т., Br.J. Psychiatry,174(suppl. 28): 44-51, 1999). Кроме того, современное антипсихотическое лечение связано с побочными эффектами, такими как прибавление массы тела, экстрапирамидальные симптомы или действия на метаболизм глюкозы и липидов, связанные с их неспецифической фармакологией. В результате, все еще существует необходимость в разработке новых антипсихотических средств с улучшенным профилем эффективности и безопасности. В середине 1960 г. была предложена комплементарная модель шизофрении, основанная на психотомиметическом действии, вызванном блокадой глутаматной системы соединениями, такими как фенциклидин (РСР) и родственные агенты (кетамин), представляющими собой неконкурентные антагонисты рецепторов NMDA (N-метил-О-аспартата). Интересно, что у здоровых волонтеров РСР-индуцированное психотомиметическое действие включает как позитивные и негативные симптомы, так и когнитивную дисфункцию, таким образом, близко напоминая шизофрению у пациентов (Javitt D.C. et al., Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999). Циклические нуклеотиды циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) и циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) являются универсальными вторичными мессенджерами, ответственными за посредничество в биологическом ответе на ряд внеклеточных сигналов, включающих нейротрансмиттеры, свет и гормоны. цАМФ и цГМФ регулируют ряд внутриклеточных процессов, в частности в нейронах центральной нервной системы, посредством активации цАМФ- и цГМФ-зависимых киназ, которые в результате этой активации фосфорилируют белки, вовлеченные в регуляцию синаптической передачи, дифференциацию и выживание нейронов. Принципиально важный механизм контроля внутриклеточных уровней циклических нуклеотидов и,следовательно, передачи сигналов циклическими нуклеотидами представляет собой механизм посредством гидролиза 3',5'-фосфодиэфирной связи фосфодиэстеразами. Фосфодиэстеразы (PDE) представляют собой семейство обширно экспрессируемых ферментов, кодируемых 21 различными генами у людей,причем каждый ген кодирует различные варианты сплайсинга (Beavo, J., Physiol. Rev. 1995, 75, 725-748;Cell Biol. 2000, 12, 174-179, Manallack, D.T. et al. J. Med.Chem. 2005, 48(10), 3449-3462). Семейства PDE различаются по их субстратной специфичности к циклическим нуклеотидам, механизму их регуляции и их чувствительности к ингибиторам. Кроме того, они по-разному локализованы в организме среди клеток органа и даже внутри клеток. Эти различия приводят к дифференцированной вовлеченности семейств PDE в различные физиологические функции.PDE10A представляет собой PDE двойного субстрата, кодируемую одним геном, как сообщили в 1999 г. три различных группы исследователей (Fujishige K., et al., Eur J. Biochem (1999) 266(3):1118-1127,Soderling S.H., et al., Proc Natl Acad Sci USA (1999) 96(12):7071-7076, Loughney K., et al., Gene (1999) 234(1):109-117). PDE10A уникальна по сравнению с другими членами этого полигенного семейства в отношении аминокислотной последовательности (779 аа), тканеспецифичного паттерна экспрессии,сродства к цАМФ и цГМФ и действия на активность PDE специфичных и общих ингибиторов.PDE10A обладает одним из наиболее ограниченных распределений из всего семейства PDE, поскольку экспрессируется в основном в головном мозге, в частности в прилежащем ядре и в дорсальном стриатуме. Кроме того, средние уровни экспрессии PDE10A проявляются в таламусе, обонятельной луковице, гиппокампе и фронтальной коре. Предположительно все эти области головного мозга вовлечены в патофизиологию шизофрении и психоза, что позволяет предположить центральную роль PDE10A при данном изнурительном психическом заболевании. Кроме центральной нервной системы, экспрессию транскрипта PDE10A также наблюдают в периферических тканях, таких как щитовидная железа, надпочечник, клетки поджелудочной железы, секретирующие инсулин, и семенники (Fujishige, K. et al., J. Biol.al., J. Histochem. Cytochem. 2006, 54 (11), 1205-1213). В стриатуме как мРНК, так и белок экспрессируются только в ГАМК (-аминомасляная кислота)содержащих средних проекционных шипиковых нейронах, что делает ее интригующей мишенью для лечения заболеваний центральной нервной системы (Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem. 1999, 266, 11181127; Seeger, T.F. et al., Brain Res. 2003, 985, 113-126). Средние проекционные шипиковые нейроны стриатума являются основным местом входа и первым местом интеграции информации в цепи базального ядра головного мозга млекопитающих. Базальное ядро представляет собой серию взаимно соединенных подкорковых ядер, которые интегрируют широко распределенный корковый вход с дофаминрегической передачей сигнала, чтобы планировать и выполнять соответствующие двигательные и когнитивные паттерны при подавлении нежелательных или несоответствующих паттернов (Graybiel, A.M. Curr. Biol. 2000, 10, R509-R511 (2000). Папаверин, являющийся относительно специфичным ингибитором PDE10A, и нокаут-мышей поPDE10A использовали для изучения физиологии этого фермента и возможной терапевтической пользы ингибирования PDE10A. Ингибирование этого фермента фармакологическим путем или путем нарушения гена вызывает снижение активности и сниженный ответ на психомоторные стимуляторы. Ингибирование также снижает условную реакцию избегания, представляющую собой поведенческий ответ, предсказательный для клинической антипсихотической активности (Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 386-396; Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 374-385). Кроме того, ингибирование PDE10A обладает потенциалом улучшения негативных и когнитивных симптомов, обусловленных шизофренией. Действительно, показано, что папаверин ослабляет дефициты обучения при экстрамерном сдвиге, индуцированные у крыс субхронической обработкой РСР, парадигмой гипофункции рецептора NMDA у животных (Rodefer, J.S., et al., Eur. J. Neuroscience 2005, 2: 10701076). Кроме того, наблюдали повышенное социальное взаимодействие у мышей с дефицитом PDE10A2(Sano, H.J. Neurochem. 2008, 705, 546-556). Заболевания, которые можно лечить ингибиторами PDE10A, включают, но не ограничены ими, заболевания, которые считают отчасти опосредованными дисфункцией базального ядра, других участков центральной нервной системы и других тканей, экспрессирующих PDE10A. В частности, можно лечить заболевания, где ингибирование PDE10A может обладать терапевтическими эффектами. Эти заболевания включают, но не ограничены ими, некоторые психические расстройства, такие как шизофрения, позитивные, негативные и/или когнитивные симптомы, обусловленные шизофренией, бредовое расстройство или психотическое расстройство, вызванное химическими веществами, тревожные расстройства, такие как паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, острое стрессовое расстройство или генерализованное тревожное расстройство, обсессивные/компульсивные расстройства, привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств, двигательные расстройства, такие как болезнь Паркинсона или синдром беспокойных ног, расстройства, связанные с дефицитом познавательной способности, такие как болезнь Альцгеймера или мультиинфарктная деменция, расстройства настроения, такие как депрессия или биполярные расстройства, или нейропсихиатрические состояния, такие как психоз, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) или родственные расстройства внимания. Соединения по настоящему изобретению также подходят для лечения диабета и родственных расстройств, таких как ожирение, посредством регуляции системы передачи сигнала цАМФ. Ингибиторы PDE10A могут быть также полезными при предупреждении вступления нейронов в апоптоз за счет повышения уровней цАМФ и цГМФ и, следовательно, могут обладать противовоспалительными свойствами. Нейродегенеративные расстройства, подлежащие лечению ингибиторамиPDE10A, включают, но не ограничены ими, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, удар или повреждение спинного мозга. Рост раковых клеток ингибируется цАМФ и цГМФ. Следовательно, за счет повышения уровней цАМФ и цГМФ ингибиторы PDE10A можно также применять для лечения различных солидных опухолей и гематологических злокачественных опухолей, таких как почечно-клеточная карцинома или рак молочной железы. Если не указано иное, приведенные ниже определения приведены для иллюстрации и определения значения и объема различных терминов, используемых для описания настоящего изобретения. Необходимо отметить, что используемые в описании и в формуле изобретения формы единственного числа включают множественные определяемые объекты, если контекстом явным образом не продиктовано иное. При указании числа заместителей термин "один или более" означает число заместителей, составляющее от одного до самого высокого возможного числа замещения, то есть замещения числа атомов водорода, составляющего от одного вплоть до замещения всех атомов водорода заместителями. В данном описании термин "низший" используют для обозначения группы, состоящей из атомов углерода в количестве, составляющем от одного до семи, более конкретно от одного до четырех атомов углерода. Термин "атом галогена" относится к атому фтора, хлора, брома и йода, более конкретно фтора, хлора и брома. Термин "алкил" относится к разветвленному или прямоцепочечному одновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу, состоящему из атомов углерода в количестве от одного до двадцати, более конкретно от одного до шестнадцати атомов углерода, еще более конкретно от одного до десяти атомов углерода. Термин "низший алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к разветвленному или прямоцепочечному одновалентному алкильному радикалу, состоящему из атомов углерода в количестве от одного до семи, более конкретно от одного до четырех атомов углерода. Дополнительными примерами этого термина, приведенными для таких радикалов, являются следующие радикалы: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и тому подобное. Термин "низший галогеноалкил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к низшим алкильным группам, которые являются моно- или полизамещенными атомом галогена, в частности фторо. Примерами низших галогеноалкильных групп являются, например, следующие группы:-CFH2, -CF2H, -CF3, CF3CH2-, CF3(CH2)2-, (CF3)2CH- и CF2H-CH2-. Термин "низший гидроксиалкил" относится к низшим алкильным группам, замещенным гидроксильными группами в количестве от 1 до 3. Примерами низших гидроксиалкильных групп являются,например, следующие группы: гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 2 гидроксипропил, 3-гидроксипроп-2-ил, 2,3-дигидроксипропил и 1,3-дигидроксипроп-2-ил. Термин "-C(O)-NH-низший галогеноалкил" относится к группам, в которых один атом водорода группы -C(O)-NH2 замещен низшим галогеноалкилом. Термин "алкокси" относится к группе R'-O-, где R' представляет собой алкил. Термин "низший алкокси", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к группе R'-O-, где R' представляет собой низший алкил. Термин "низший алкокси-низший алкил" относится к низшим алкильным группам, которые являются моно- или полизамещенными низшим алкокси. Примерами низший алкокси - низших алкильных групп являются, например, следующие группы: -СН 2-О-СН 3, -СН 2-СН 2-О-СН 3 и -СН 2-О-СН 2-СН 3. Термин "низший галогеноалкокси" относится к группе, имеющей формулу низший галогеноалкилО-. Термин "амино" относится к одновалентной группе, которая включает атом азота с двумя атомами водорода (представленной -NH2). Термин "оксо" при отнесении к заместителям на гетероциклиле означает, что атом кислорода присоединен к гетероциклильному кольцу. Таким образом, группа "оксо" может либо замещать два атома водорода на атоме углерода, либо может быть просто присоединена к атому серы, так что атом серы существует в окисленной форме, то есть несущей один или два атома кислорода. Термин "циклоалкил" относится к одновалентному карбоциклическому радикалу, состоящему из атомов углерода в количестве от 3 до 10, более конкретно от 3 до 6 атомов углерода, такому как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Термин "гетероциклил" относится к одновалентному насыщенному 4-6-членному моноциклическому кольцу, содержащему один, два или три кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S,где остальными кольцевыми атомами являются атомы углерода и где точка присоединения может быть либо через атом углерода, либо через гетероатом. Примерами гетероциклила являются, например, морфолинил и пиперидинил. Термин "бицикло-гетероциклил" относится к одновалентному насыщенному 7-10-членному бициклическому кольцу, содержащему один, два или три кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N,О и S, где остальными кольцевыми атомами являются атомы углерода и где точка присоединения может быть либо через атом углерода, либо через гетероатом. Примерами гетероциклила являются, например,2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан и 1,4-диазабицикло[3.2.1]октан. Термин "спиро-гетероциклил" относится к одновалентной насыщенной 7-11-членной бициклической группировке, в которой кольца соединены через один атом, содержащей один, два или три кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, где остальными кольцевыми атомами являются атомы углерода и где точка присоединения может быть либо через атом углерода, либо через гетероатом. Примером спиро-гетероциклильного кольца является 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан. Термин "арил" относится к одновалентному ароматическому углеводородному кольцу. Арильная группа более конкретно включает от 6 до 10 атомов углерода. Примером арильных групп является, например, фенил. Термин "гетероарил" относится к ароматическому 5- или 6-членному моноциклическому кольцу или 9- или 10-членному бициклическому кольцу, содержащему от 1 до 4 атомов, независимо выбранных из азота, кислорода и/или серы, такому как пиридинил. Термин "низший алкил-гетероарил" относится к гетероарилу, замещенному низшим алкилом. Примером низший алкил-гетероарил является, например, метилпиридинил. Соединения, имеющие формулу (I), могут образовывать фармацевтически приемлемые соли. Примерами таких фармацевтически приемлемых солей являются соли соединений, имеющих формулу (I), с физиологически совместимыми минеральными кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота,сернистая кислота или фосфорная кислота; или с органическими кислотами, такими как метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, молочная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, янтарная кислота или салициловая кислота. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к таким солям. Соединения, имеющие формулу (I), содержащие кислотную группу, такую как, например, группа СООН,могут дополнительно образовывать соли с основаниями. Примерами таких солей являются щелочные,щелочно-земельные и аммониевые соли, такие как, например, соль Na-, K-, Са- и триметиламмония. Термин "фармацевтически приемлемые соли" также относится к таким солям. Конкретными солями являются соли, полученные путем присоединения кислоты. Термин "фармацевтически приемлемые сложные эфиры" включает производные соединений, имеющих формулу (I), в которых карбоксигруппа преобразована в сложный эфир. Низший алкил-, гидроксинизший алкил-, низший алкокси-низший алкил-, амино-низший алкил-, моно- или ди-низший алкиламино-низший алкил-, морфолино-низший алкил-, пирролидино-низший алкил, пиперидино-низший алкил-, пиперазино-низший алкил-, низший алкил-пиперазино-низший алкил- и аралкилэфиры являются примерами подходящих сложных эфиров. Конкретными сложными эфирами являются метиловый, этиловый, пропиловый, бутиловый и бензиловый сложные эфиры. Термин "фармацевтически приемлемые сложные эфиры", кроме того, включает соединения, имеющие формулу (I), в которых гидроксигруппы преобразованы в соответствующие сложные эфиры с неорганическими или органическими кислотами,такими как азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота,малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота,пара-толуолсульфоновая кислота и тому подобное, которые являются нетоксичными для живых организмов. В подробностях настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу (I) где R1 представляет собой атом галогена, С 1-4-алкил, -C(O)-NR9R10, С 6-арил, 6-членный гетероарил. содержащий 1 гетероатом N, или NR7R8, где арил и гетероарил могутт быть замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксила, атома галогена, С 1-4-алкила и галогено-С 1-4-4 022607R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, С 1-4-алкил;R5 и R6 независимо представляют собой атом водорода, С 1-4-алкил, галогено-С 1-4-алкил, гидроксиС 1-4-алкил, С 1-4-алкокси-С 1-4-алкил, С 3-6-циклоалкил или 4-5-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом N или О, либо R5 и/или R6 представляют собой С 1-4-алкил, замещенный С 1-4-алкокси-С(О)-, либоR5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S или О, 7-8-членный бицикло-гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, или 7-членный спиро-гетероциклил, содержащий 2 гетероатома N и О, где гетероциклил может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, С 1-4-алкокси и оксо;R7 и R8 независимо представляют собой С 1-4-алкил или С 3-6-циклоалкил либо R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, необязательно замещенный оксо; иR9 и R10 независимо представляют собой атом водорода, С 1-4-алкил, галогено-С 1-4-алкил или С 1-4-алкокси-С 1-4-алкил,или их фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также относится к соединением, имеющим формулу (I) где R1 представляет собой С 1-4-алкил, -C(O)-NH-галогено-С 1-4-алкил, С 6-арил, 6-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом N, или NR7R8, где арил и гетероарил могут быть замещены заместителем,выбранным из группы, состоящей из гидроксила, атома галогена, С 1-4-алкила и галогено-С 1-4-алкила;R2 представляет собой атом водорода, атом галогена или С 1-4-алкил;R5 и R6 независимо представляют собой атом водорода, С 1-4-алкил, галогено-С 1-4-алкил,С 1-4-алкокси-С 1-4-алкил или 4-5-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом N или О, либоR5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероциклил,содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S или О, который может быть замещен заместителем,выбранным из группы, состоящей изатома галогена, С 1-4-алкокси и оксо;R7 и R8 независимо представляют собой С 1-4-алкил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинильное кольцо,или к их фармацевтически приемлемым солям. Соединения, имеющие формулу (I), могут включать один или более асимметрических атомов С и могут, следовательно, существовать в виде энантиомерной смеси, смеси стереоизомеров или в виде оптически чистых соединений. Соединения, имеющие формулу (I), включают все диастереомеры, таутомеры, рацематы и их смеси. Конкретные соединения, имеющие формулу (I), описаны в примерах в виде индивидуальных соединений, а также в виде их фармацевтически приемлемых солей, а также в виде их фармацевтически приемлемых сложных эфиров. Кроме того, заместители, которые находятся в описанных ниже конкретных примерах, индивидуально составляют конкретные примеры осуществления изобретения. Конкретный пример осуществления настоящего изобретения относится к соединениям, имеющим формулу (I), как описано выше, где R1 представляет собой атом галогена, С 1-4-алкил, -C(O)-NR9R10, фенил, пиридинил или NR7R8, где фенил и пиридинил могут быть замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксила, атома галогена, С 1-4-алкила и галогено-С 1-4-алкокси; R7 и R8 независимо представляют собой С 1-4-алкил или С 3-6-циклоалкил либо R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидин-1-ил, 2-оксопирролидин-1-ил или морфолин-4-ил; иR9 и R10 независимо представляют собой атом водорода, С 1-4-алкил, галогено-С 1-4-алкил или С 1-4-алкоксиС 1-4-алкил. Более конкретно R1 представляет собой фенил, 3-фторфенил, 2-метоксифенил, 3 метоксифенил, пиридин-3-ил, 2-фторпиридин-4-ил, диметиламино, этилметиламино, циклопропилметиламино, пирролидин-1-ил или морфолин-4-ил. Другой конкретный пример осуществления настоящего изобретения относится к соединениям,имеющим формулу (I), как описано выше, где R2 представляет собой атом водорода, атом галогена или С 1-4-алкил, более конкретно атом водорода. Другой конкретный пример осуществления настоящего изобретения относится к соединениям,имеющим формулу (I), как описано выше, где R3 представляет собой С 1-4-алкил, более конкретно метил. Конкретный пример осуществления настоящего изобретения относится к соединениям, имеющим формулу (I), как описано выше,где R4 представляет собой гидроксил, С 1-4-алкокси или NR5R6;R5 и R6 независимо представляют собой атом водорода, С 1-4-алкил, галогено-С 1-4-алкил, гидроксиС 1-4-алкил, С 1-4-алкокси-С 1-4-алкил, циклопропил, циклопентил, оксетанил или тетрагидрофуранил либоR5 и/или R6 представляют собой С 1-4-алкил, замещенный метоксикарбонилом, либо R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из азетидинила, пирролидинила, пиперазинила, морфолинила и тиоморфолинила, где гетероциклил может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, С 1-4-алкокси и оксо, либо R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2-окса-5 азабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил или 1,4-диазабицикло[3.2.1]октанил. Другой конкретный пример осуществления настоящего изобретения относится к соединениям,имеющим формулу (I), как описано выше,где R4 представляет собой NR5R6;R5 и R6 независимо представляют собой метил, этил, 2-фторэтил, 2-метоксиэтил или циклопропил либо R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из азетидинила, 3-фторазетидинила, морфолин-4-ила и пирролидинила, либо R5 иR6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил или 1,4-диазабицикло[3.2.1]октанил. Конкретные соединения, имеющие формулу (I), выбраны из группы, состоящей из следующих соединений: или их фармацевтически приемлемых солей. Дополнительные соединения, имеющие формулу (I), выбраны из группы, состоящей из следующих соединений: или их фармацевтически приемлемых солей. Понятно, что соединения, имеющие общую формулу (I), в данном изобретении могут быть дериватизированы по функциональным группам с получением производных, способных к обратному преобразованию в исходное соединение in vivo. Соединения, имеющие формулу (I), как определено выше, могут быть получены способом, включающим взаимодействие соединения, имеющего формулу (2) где R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше, и при желании преобразование соедине- 15022607 ний в их фармацевтически приемлемые соли. Вышеописанное взаимодействие можно проводить в условиях, описанных в описании и в примерах, или в условиях, хорошо известных специалистам в данной области техники. Соединения, имеющие формулы (2) и (3), могут быть получены способами, известными в данной области техники, либо как описано ниже, либо по аналогии. Настоящее изобретение также относится к соединениям, имеющим формулу (I), как определено выше, полученным описанным выше способом. Соединения, имеющие формулу 1, могут быть получены из структурных элементов 2 и 3 согласно схеме 1. Преобразование, общеизвестное как амидное сочетание, может быть достигнуто несколькими путями. При одном способе кислоту 2 активируют реагентом сочетания, таким как 2-(1 Н-бензотриазол-1 ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU) или пропилсульфоновый ангидрид, и преобразуют путем присоединения амина 3 в желаемый продукт 1. При другом способе кислоту 2 активируют путем преобразования в хлорангидрид, например, взаимодействием с тионилхлоридом. Затем хлорангидрид преобразуют путем присоединения амина 3 в желаемый продукт 1. Для связывания высвобождающейся Соединения, имеющие формулу 3, могут быть получены согласно схеме 2: 2-аминопиридин (4), замещенный соответствующим образом,подвергают взаимодействию с О-мезитиленсульфонилгидроксиламином 5 с образованием соли 6. Затем соль 6 подвергают взаимодействию с соединением 7, таким как (замещенный) хлорангидрид бензойной кислоты, с подходящим основанием, таким как пиридин, с получением соединения 8. Затем соединение 8 преобразуют в амин 3 способами, хорошо известными в данной области техники. Например, если Y представляет собой атом брома, соединение 8 можно использовать в реакции перекрестного сочетания, катализируемой палладием, используя подходящее соединение азота, такие как трет-бутиловый эфир карбаминовой кислоты, и подходящий лиганд,такой как Ксантфос, с получением амина 3 после удаления защиты. Альтернативно, если Y представляет собой сложный эфир карбоновой кислоты, соединение 8 можно омылять подходящим основанием, таким как гидроксид лития, а затем преобразовать дифенилфосфорилазидом с получением желаемого амина 3 после удаления защиты. 2-Амино-4-бромпиридин в качестве примера 2-аминопиридинов 4, трет-бутиловый эфир карбаминовой кислоты, Ксантфос и дифенилфосфорилазид имеются в продаже; соединения 4, 5 и 7 либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами, хорошо известными в данной области техники. Схема 2 Соединения, имеющие формулу 2, где -C(O)-R4 представляет собой производное карбоновой кислоты, могут быть получены согласно схеме 3: соединение 9 подвергают взаимодействию с гидразином 10 или с его солью с получением пиразола 11 (подобно способу A. Hanzlowsky, В. Jelencic, S. Recnik, J.Svete, A. Golobic, B. Stanovnik J. Heterocyclic Chem. 2003, 40(3), 487-498). В результате избирательного моно-омыления сложного диэфира 11 в зависимости от условий реакции получают соединение 2 а или его изомер, соединение 2b. Соединения, имеющие формулу 1, где -C(O)-R4 представляет собой низшую алкоксикарбонильную группу, может быть дополнительно преобразовано согласно схеме 4. Например, соединения общей формулы 1-COOEt можно омылять подходящими способами, например, путем взаимодействия с LiOH, с получением 1-СООН. При активации подходящим реагентом, таким как TBTU, 1-СООН можно преобразовать первичным или вторичным амином в 1-CONR2. Альтернативно, 1-COOEt можно непосредственно преобразовать в 1-CONR2, например, путем взаимодействия с амином, таким как метиламин. Схема 4 Альтернативно, соединения, имеющие формулу 3, могут быть получены согласно схеме 5: алкиловый эфир 4-пиридинкарбоновой кислоты, замещенный соответствующим образом, имеющий формулу 12, подвергают взаимодействию с О-мезитиленсульфонилгидроксиламином 5 с образованием соли 13. Затем соль 13 подвергают взаимодействию с соединением, имеющим формулу 14, таким как (замещенный) бензонитрил, с подходящим основанием, таким как гидроксид калия, и окисляющим агентом, таким как ацетат меди(II), в подходящем растворителе, таком как этанол или вода, с образованием соединений,имеющих формулу 15 а и 15b, которые могут быть преобразованы в амины 3a и 3b способами, хорошо известными в данной области техники. Схема 5 Этиловый эфир 3-метил-4-пиридинкарбоновой кислоты и О-мезитиленсульфонилгидроксиламин являются известными соединениями. Другие соединения, имеющие формулу 12, могут быть получены способами, хорошо известными в данной области техники. Соединения 14 либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами, хорошо известными в данной области техники. Альтернативно, соединения, имеющие формулу 3, где R1 представляет собой NR7R8, могут быть получены согласно схеме 6: 2-аминопиридин (4), замещенный соответствующим образом, подвергают взаимодействию с этоксикарбонил-изотиоцианатом (17) с образованием тиомочевины 18, которую можно циклизовать, используя гидроксиламин и подходящее основание, такое как диизопропилэтиламин, с получением соединения, имеющего формулу 19. Это соединение можно преобразовать в соединение 22 способами, хорошо известными в данной области техники, а затем в желаемый амин, имеющий формулу 3 с. Например, соединения, имеющие формулу 19, можно обработать нитритом, таким как нитрит натрия,или алкилнитритом, таким как трет-бутилнитрит, и бромидом, таким как бромид меди(II) или бензилтриэтиламмония бромид, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил или бромоформ, с образованием бромида 20. Затем бромид 20 можно подвергать взаимодействию с амином, имеющим формулу 21, в подходящем растворителе, таком как ТГФ или этанол. К реакционной смеси можно добавлять основание, например диизопропилэтиламин (DIPEA). 2-Амино-4-бромпиридин, этоксикарбонил-изотиоцианат и гидроксиламин имеются в продаже; амины 21 либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами, хорошо известными в данной об- 17022607 Все реакции обычно проводят в подходящем растворителе и в атмосфере аргона или азота. Соответствующие соли с кислотами могут быть получены стандартными способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, например, путем растворения соединения, имеющего формулу (I), в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан или ТГФ, и добавления соответствующего количества соответствующей кислоты. Продукты можно обычно выделить фильтрованием или хроматографией. Преобразование соединения, имеющего формулу (I), в фармацевтически приемлемую соль с основанием можно осуществлять путем обработки такого соединения основанием. Одним из возможных способов образования такой соли является, например, добавление к раствору соединения в подходящем растворителе (например, в этаноле, смеси этанола и воды, смеси тетрагидрофурана и воды) 1/n эквивалентов основной соли, такой как, например, М(ОН)n, где М представляет собой катион металла или аммония, n представляет собой число гидроксидных анионов и удаление растворителя путем выпаривания или лиофилизации. Преобразование соединений, имеющих формулу (I), в фармацевтически приемлемые эфиры можно осуществлять, например, путем обработки подходящей карбоксигруппы, находящейся в молекуле, подходящим спиртом, используя, например, соответствующий реагент, такой как бензотриазол-1-илокситрис-(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (ВОР), N,N-дициклогексилкарбодиимид (DCC), N-(3 диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDCI) или О-(1,2-дигидро-2-оксо-1 пиридил)-N,N,N,N-тетра-метилурония тетрафторборат (TPTU), либо путем прямого взаимодействия с подходящим спиртом в кислых условиях, например в присутствии сильной минеральной кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота и тому подобное. Соединения, имеющие гидроксильную группу,можно преобразовать в сложные эфиры с подходящими кислотами аналогичными способами. Соединения, имеющие формулу (I), а также все промежуточные продукты, если их получение не описано в примерах, могут быть получены аналогичными способами или согласно способам, описанным в данном описании выше. Исходные вещества имеются в продаже, известны в данной области техники или могут быть получены способами, известными в данной области техники, или по аналогии с ними. Как описано выше, обнаружено, что новые соединения по настоящему изобретению ингибируют активность PDE10A. Следовательно, соединения по настоящему изобретению можно применять либо отдельно, либо в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения и/или профилактики заболеваний, модулируемых ингибиторами PDE10A. Эти заболевания включают, но не ограничены ими,некоторые психотические расстройства, такие как шизофрения, позитивные, негативные и/или когнитивные симптомы, обусловленные шизофренией, бредовое расстройство, психотическое расстройство,вызванное химическими веществами, тревожные расстройства, такие как паническое расстройство, обсессивно-компульсивные расстройства, острое стрессовое расстройство, генерализованное тревожное расстройство, привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств, двигательные расстройства, такие как болезнь Паркинсона или синдром беспокойных ног, расстройства, связанные с когнитивным дефицитом, такие как болезнь Альцгеймера или мультиинфарктная деменция, расстройства настроения, такие как депрессия или биполярные расстройства, или нейропсихиатрические состояния, такие как психоз, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) или родственные расстройства внимания. Другими расстройствами являются диабет и родственные расстройства, такие как сахарный диабет типа 2, нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона,болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, удар или повреждение спинного мозга, солидные опухоли и гематологические злокачественные опухоли, такие как почечно-клеточная карцинома или рак молочной железы. Таким образом, изобретение также относится к соединениям, как описано выше, для применения в качестве терапевтически активного вещества. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение, как описано выше, и терапевтически инертный носитель. В другой форме осуществления изобретение относится к применению соединения, как описано выше, для лечения или профилактики психотических расстройств, шизофрении, позитивных, негативных и/или когнитивных симптомов, обусловленных шизофренией, бредового расстройства, психотического расстройства, вызванного химическими веществами, тревожных расстройств, панического расстройства,- 18022607 обсессивно-компульсивных расстройств, острого стрессового расстройства, генерализованного тревожного расстройства, привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств, двигательных расстройств, болезни Паркинсона, синдрома беспокойных ног, расстройств, связанных с когнитивным дефицитом, болезни Альцгеймера, мультиинфарктной деменции, расстройств настроения, депрессии, биполярных расстройств, нейропсихиатрических состояний, психоза, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), расстройств внимания, диабета и родственных расстройств, сахарного диабета типа 2, нейродегенеративных расстройств, болезни Гентингтона, рассеянного склероза, удара, повреждения спинного мозга, солидных опухолей, гематологических злокачественных опухолей, почечноклеточной карциномы или рака молочной железы. В другой форме осуществления изобретение относится к применению соединения, как описано выше, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики психотических расстройств, шизофрении, позитивных, негативных и/или когнитивных симптомов, обусловленных шизофренией, бредового расстройства, психотического расстройства, вызванного химическими веществами,тревожных расстройств, панического расстройства, обсессивно-компульсивных расстройств, острого стрессового расстройства, генерализованного тревожного расстройства, привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств, двигательных расстройств, болезни Паркинсона, синдрома беспокойных ног, расстройств, связанных с когнитивным дефицитом, болезни Альцгеймера, мультиинфарктной деменции, расстройств настроения, депрессии, биполярных расстройств, нейропсихиатрических состояний, психоза, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), расстройств внимания, диабета и родственных расстройств, сахарного диабета типа 2, нейродегенеративных расстройств, болезни Гентингтона, рассеянного склероза, удара, повреждения спинного мозга, солидных опухолей, гематологических злокачественных опухолей, почечно-клеточной карциномы или рака молочной железы. Изобретение также относится к соединению, как описано выше, для лечения или профилактики психотических расстройств, шизофрении, позитивных, негативных и/или когнитивных симптомов, обусловленных шизофренией, бредового расстройства, психотического расстройства, вызванного химическими веществами, тревожных расстройств, панического расстройства, обсессивно-компульсивных расстройств, острого стрессового расстройства, генерализованного тревожного расстройства, привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств, двигательных расстройств, болезни Паркинсона,синдрома беспокойных ног, расстройств, связанных с когнитивным дефицитом, болезни Альцгеймера,мультиинфарктной деменции, расстройств настроения, депрессии, биполярных расстройств, нейропсихиатрических состояний, психоза, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), расстройств внимания, диабета и родственных расстройств, сахарного диабета типа 2, нейродегенеративных расстройств, болезни Гентингтона, рассеянного склероза, удара, повреждения спинного мозга, солидных опухолей, гематологических злокачественных опухолей, почечно-клеточной карциномы или рака молочной железы. Изобретение дополнительно относится к соединению, как описано выше, полученному способом,описанным выше. В другой форме осуществления изобретение относится к способу лечения или профилактики психотических расстройств, шизофрении, позитивных, негативных и/или когнитивных симптомов, обусловленных шизофренией, бредового расстройства, психотического расстройства, вызванного химическими веществами, тревожных расстройств, панического расстройства, обсессивно-компульсивных расстройств, острого стрессового расстройства, генерализованного тревожного расстройства, привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств, двигательных расстройств, болезни Паркинсона,синдрома беспокойных ног, расстройств, связанных с когнитивным дефицитом, болезни Альцгеймера,мультиинфарктной деменции, расстройств настроения, депрессии, биполярных расстройств, нейропсихиатрических состояний, психоза, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), расстройств внимания, диабета и родственных расстройств, сахарного диабета типа 2, нейродегенеративных расстройств, болезни Гентингтона, рассеянного склероза, удара, повреждения спинного мозга, солидных опухолей, гематологических злокачественных опухолей, почечно-клеточной карциномы или рака молочной железы, где данный способ включает введение эффективного количества соединения, как описано выше. Предупреждение и/или лечение шизофрении является конкретным показанием. Еще одним конкретным показанием является предупреждение и/или лечение позитивных, негативных и/или когнитивных симптомов, обусловленных шизофренией. Приведенный ниже тест был проведен с целью определения активности соединений по настоящему изобретению. Активность PDE10 соединений по настоящему изобретению определяли, используя метод,основанный на сцинтилляционном анализе сближения (SPA), подобный описанному ранее (Fawcett, L. etal., ProcNatl Acad Sci USA (2000) 97(7):3702-3707). Полноразмерный анализ PDE10A человека проводили в 96-луночных микротитрационных планшетах. Реакционная смесь, объем которой составлял 50 мкл, содержала 20 мМ ГЭПЭС рН 7,5/10 мМPDE10A (Enzo Life Science, Lausen, Switzerland,по каталогу SE-534), и содержала или не содержала определенное тестируемое соединение. Для получения данных для вычисления концентрации ингибитора, приводящей в результате к 50% эффекта, использовали диапазон концентраций потенциального ингибитора (например, IC50 представляет собой концентрацию, при которой конкурентное ингибирование активности PDE10A составляет 50%). Неспецифичную активность тестировали в отсутствие фермента. Реакцию инициировали добавлением раствора субстрата (цГМФ и [3 Н]-цГМФ) и давали возможность протекать в течение 20 мин при комнатной температуре. Реакцию останавливали добавлением 25 мкл сцинтилляционных гранул YSi-SPA (GE Healthcare,по каталогу RPNQO150) в 18 мМ растворе сульфата цинка (останавливающий реагент). После 1 ч инкубации при встряхивании планшет центрифугировали в течение 1 мин при 170 g, чтобы дать возможность гранулам осесть. Затем измеряли число радиоактивных импульсов на считывающем устройстве для планшетов Perkin Elmer TopCount Scintillation. Соединения, имеющие формулу (I), характеризуются значениями IC50, составляющими ниже 10 мкМ, более конкретно ниже 5 мкМ, еще более конкретно ниже 1 мкМ. В приведенной ниже таблице представлены данные для некоторых примеров. Соединения, имеющие формулу (I), и/или их фармацевтически приемлемые соли можно применять в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов для энтерального,парентерального или местного введения. Их можно вводить, например, перорально, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий, ректально, например, в форме суппозиториев, парентерально, например, в форме инъекционных растворов или суспензий или инфузионных растворов, или местно, например, в форме мазей, кремов или масел. Получение фармацевтических препаратов может быть выполнено способом, хорошо известным каждому специалисту в данной области техники, путем приведения описанных соединений, имеющих формулу (I), и/или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими тера- 25022607 певтически ценными веществами, в форму галенова препарата для введения вместе с подходящим нетоксичным, инертным, терапевтически совместимым твердым или жидким веществом-носителем и, если желательно, с обычными фармацевтическими адъювантами. Подходящими веществами-носителями являются не только неорганические вещества-носители, но также органические вещества-носители. Так, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли можно использовать в качестве веществ-носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими веществаминосителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, а также полутвердые и жидкие полиолы (тем не менее, в зависимости от природы активного ингредиента в случае мягких желатиновых капсул носители могут не требоваться). Подходящими веществаминосителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар и тому подобное. Подходящими веществами-носителями для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла. Подходящими веществаминосителями для суппозиториев являются, например, натуральные или отвержденные масла, воски, жиры и полужидкие или жидкие полиолы. Подходящими веществами-носителями для местных препаратов являются глицериды, полусинтетические и синтетические глицериды, гидрогенизированные масла, жидкие воски, жидкие парафины, жидкие жирные спирты, стерины, полиэтиленгликоли и производные целлюлозы. Обычные стабилизаторы, консерванты, увлажняющие и эмульгирующие агенты, агенты, улучшающие консистенцию, корригенты, соли для варьирования осмотического давления, буферные вещества, солюбилизаторы, красители, а также маскирующие агенты и антиоксиданты рассматривают как фармацевтические адъюванты. Дозировка соединений, имеющих формулу (I), может варьировать в широких пределах в зависимости от заболевания, подлежащего контролю, возраста и индивидуального состояния пациента и режима введения, и, конечно, ее следует регулировать по индивидуальным потребностям в каждом конкретном случае. Для взрослых пациентов рассматривают суточную дозировку примерно от 0,1 до 2000 мг, в частности примерно от 1 до 500 мг. В зависимости от тяжести заболевания и точного фармакокинетического профиля соединение можно вводить в одной или нескольких стандартных дозах в сутки, например от 1 до 3 стандартных доз. Для удобства фармацевтические препараты содержат примерно 0,1-500 мг, более конкретно 1-200 мг соединения, имеющего формулу (I). Приведенные ниже примеры служат для более подробной иллюстрации настоящего изобретения. Они, однако, никоим образом не предназначены для ограничения его объема. Примеры Пример 1. 1-Метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1 Н-пиразол-4 карбоксилат К охлажденной суспензии О-(мезитилсульфонил)гидроксиламина (11,22 г, 52,1 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (130 мл) добавляют порциями 4-бромпиридин-2-амин (9,3 г, 52,1 ммоль, 1 экв.) (экзотермическая реакция, необходимо некоторое охлаждение) с получением белой суспензии. Спустя 1 ч эту белую суспензию разбавляют диэтиловым эфиром (120 мл). Белое твердое вещество собирают фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и высушивают с получением 1,2-диамино-4-бромпиридиния 2,4,6 триметилбензолсульфоната (16,74 г, 82,7%) в виде белых кристаллов. Т.пл. (точка плавления): 176180 С. МС (масс-спектрометрия): m/z=188,2, 190,2 (М+Н+).(106 мл) нагревают в течение ночи при 100 С с бензоилхлоридом (9,4 мл, 80 ммоль) с получением красно-коричневого раствора и через 2 ч коричневой суспензии. Реакционную смесь концентрируют в ва- 26022607 кууме и остаток растирают в течение 2,5 ч в насыщенном водном растворе хлорида аммония (300 мл) при нейтрализации до рН 6-7 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой (40 мл) и высушивают с получением 7-бром-2-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (6,78 г, 61,6%) в виде беловатого твердого вещества. Т.пл.: 189-191 С. МС: m/z=276,1, 274,2 (М+Н+). с) (2-Фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир К продутой азотом суспензии 7-бром-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (9 г, 32,8 ммоль) в диоксане (180 мл) последовательно добавляют трет-бутилкарбамат (4,71 г, 39,4 ммоль), трис(дибензилиден-ацетон)дипалладий(0) (601 мг, 657 мкмоль), 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9 диметилксантен (760 мг, 1,31 ммоль) и карбонат цезия (15 г, 46 ммоль). Затем эту коричневую смесь перемешивают в течение 22 ч при 100 С в атмосфере азота. Растворитель удаляют в вакууме и коричневый остаток распределяют между этилацетатом и водой. Водный слой дважды экстрагируют этилацетатом и объединенные органические слои промывают водой (3120 мл) и рассолом и высушивают сульфатом магния. Раствор концентрируют в вакууме приблизительно до 80 мл: кристаллизация. Суспензию перемешивают в течение 10 мин в ледяной бане и твердое вещество собирают фильтрованием, промывают немного охлажденным этилацетатом и высушивают с получением (2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5 а]пиридин-7-ил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (7,09 г) в виде беловатого твердого вещества. Маточный раствор выпаривают и остаток (4,79 г) загружают на силикагель (16 г). Продукт выделяют хроматографией на картридже, содержащем 120 г силикагеля (элюент гептан/этилацетат 10-50%, 45 мин) с получением второй партии, содержащей 1,748 г белого твердого вещества. Т.пл.: 200-201 С разлагается. МС: m/z=311,3 (М+Н+). Суммарный выход: 86,7%. Суспензию (2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (8,5 г, 27,4 ммоль) в соляной кислоте (6 н. в диэтиловом эфире, 175 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Суспензию разбавляют водой (приблизительно 2 л) и этилацетатом при охлаждении, водный слой промывают один раз этилацетатом, подщелачивают 32% водным раствором гидроксида натрия и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои высушивают сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме с получением 2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5 а]пиридин-7-иламина (5,52 г, 95,9%) в виде розоватого твердого вещества. Т.пл.: 212-213 С. МС:(1,534 г,7,3 ммоль),4(метоксикарбонил)-1-метил-1 Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (1,61 г, 8,76 ммоль), пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 10,7 мл, 18,2 ммоль) и диизопропилэтиламина (5,1 мл, 29,2 ммоль) в тетрагидрофуране (54 мл) перемешивают при 70 С в течение 1,25 ч с получением белой суспензии. Охлажденную суспензию наливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (200 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают с получением метил-1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7 илкарбамоил)-1 Н-пиразол-4-карбоксилата (2,596 г, 94,5%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 2437 С. МС: m/z=377,2 (М+Н+). Пример 2. 1-Метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1 Н-пиразол-4 карбоновая кислота Белую суспензию метилового эфира 1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7 илкарбамоил)-1 Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (2,37 г, 6,3 ммоль) и моногидрата гидроксида лития(291 мг, 6,93 ммоль) в метаноле (100 мл) и воде (20 мл) перемешивают в течение 5/4 ч при 70 С с получением через 20 мин бесцветного раствора. Метанол удаляют в вакууме, остаток разбавляют водой и охлажденный водный раствор нейтрализуют 2 н. водной соляной кислотой (3,46 мл, 6,03 ммоль). Твердое вещество собирают фильтрованием и высушивают с получением 1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5 а]пиридин-7-илкарбамоил)-1 Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (2,21 г, 97%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 300 С. МС: m/z=361,1 (М+Н+). Пример 3. 4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2 Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)амид Смесь 1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1 Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (4,5 г, 12,4 ммоль), азетидина (2,53 мл, 37,3 ммоль), N-диизопропилэтиламина (6,51 мл, 37,3 ммоль) и пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 18,3 мл, 31 ммоль) в тетрагидрофуране (220 мл) перемешивают в течение 2 ч при 70 С. Мутный раствор концентрируют приблизительно до 100 мл,охлаждают, наливают на охлажденный насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (1000 мл) и суспензию перемешивают в течение 20 мин. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают небольшим количеством воды и высушивают с получением 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2 Нпиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)амида (5 г, 100%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 243-5 С. МС: m/z=402,3 (М+Н+). Пример 4. N4-(2-Метоксиэтил)-N4,1-диметил-N5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1 Нпиразол-4,5-дикарбоксамид Суспензию 1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1 Н-пиразол-4 карбоновой кислоты с 1 экв. хлорида лития (80 мг, 0,198 ммоль), 2-метокси-N-метилэтанамина (65 мкл,0,59 ммоль), диизопропилэтиламина (104 мкл, 0,59 ммоль) и пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 291 мкл, 0,494 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) перемешивают в течение 18 ч при 70 С с получением через 2 ч светло-желтого раствора. Этот охлажденный раствор разбавляют этилацетатом, промывают один раз насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, один раз рассолом, высушивают сульфатом магния и растворитель выпаривают до сухости с получением 2-метил-2 Н-пиразол-3,4 дикарбоновой кислоты 4-[(2-метоксиэтил)метиламид] 3-[(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7 ил)амид] (75 мг, 87,5%) в виде беловатого твердого вещества. Т.пл.: 172-5 С. МС: m/z=434,3 (М+Н+). Пример 5. N4-Этил-N4,1-диметил-N5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1 Н-пиразол 4,5-дикарбоксамид Смесь 1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1 Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (600 мг, 1,66 ммоль), N-этилметиламина (427 мкл, 4,97 ммоль), N-диизопропилэтиламина (868 мкл, 4,97 ммоль) и пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 2,44 мл, 4,14 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) перемешивают в течение 2 ч при 70 С. Охлажденный раствор разбавляют этилацетатом, промывают один раз насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, один раз рассолом, высушивают сульфатом магния и выпаривают до сухости. В результате двух последовательных кристаллизаций остатка (680 мг белого твердого вещества) из этилацетата получают N4-этил-N4,1-диметил-N5-(2 фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1 Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид (365 мг, 54,6%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 193-4 С. МС: m/z=404,3 (М+Н+). Суспензию 1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1 Н-пиразол-4 карбоновой кислоты с 1 экв. хлорида лития (80 мг, 0,198 ммоль), бис-(2-метоксиэтил)амина (87 мкл, 0,59 ммоль), диизопропилэтиламина (104 мкл, 0,59 ммоль) и пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 291 мкл, 0,494 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) перемешивают в течение 2,5 ч при 70 С с получением через 20 мин светло-желтого раствора. Охлажденный раствор разбавляют этилацетатом, промывают один раз насыщенным водным раствором карбоната натрия, один раз 1 н. водным раствором соляной кислоты, один раз рассолом, высушивают сульфатом магния и растворитель выпаривают до сухости с получением N4,N4-бис-(2-метоксиэтил)-1-метил-N5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1 Нпиразол-4,5-дикарбоксамида (80 мг, 84,8%) в виде бесцветного воскового твердого вещества. МС: Суспензию 1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1 Н-пиразол-4 карбоновой кислоты с 1 экв. хлорида лития (54 мг, 0,133 ммоль), этиламина гидрохлорида (44 мг, 0,534 ммоль), диизопропилэтиламина (93 мкл, 0,534 ммоль) и пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 197 мкл, 0,334 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) перемешивают в течение 1,5 ч при 70 С. Поскольку спустя это время растворение не происходит, добавляют этиламина гидрохлорид (87 мг, 1,07 ммоль),диизопропилэтиламин (186 мкл, 1,07 ммоль) и пропилфосфоновый ангидрид (50% в этилацетате, 99 мкл,0,167 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Белую суспензию разбавляют этилацетатом, промывают один раз водой, один раз насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, один раз рассолом, высушивают сульфатом магния и растворитель выпаривают до сухости с получениемN4-этил-1-метил-N5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1 Н-пиразол-4,5 дикарбоксамида (30 мг, 57,7%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 253-5 С. МС: m/z=390,2 (М+Н+). Пример 8. 4-(Азетидин-1-карбонил)-1-метил-N-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)1 Н-пиразол-5-карбоксамид К раствору 4-бромпиридин-2-амина (10,4 г, 60,1 ммоль) в диоксане (242 мл) добавляют этоксикарбонилизотиоцианат (7,88 г, 6,8 мл, 60,1 ммоль) при 25 С. Полученную в результате смесь перемешивают в течение 4 ч при 25 С. Растворитель выпаривают, твердый желтый остаток разбавляют этилацетатом и промывают водой и рассолом. Органический слой отделяют, высушивают над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме с получением 1-этоксикарбонил-3-(4-бромпиридин-2-ил)тиомочевины(17,37 г, 95%) в виде желтого твердого вещества. Т.пл.: 107-110 С. МС: m/z=304,0, 305,9 (М+Н+).