Модуляторы рецепторов эстрогена и их применение

МОДУЛЯТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Описанные в изобретении соединения имеют формулу (VI) или являются фармацевтически приемлемыми солями и представляют собой модуляторы рецепторов эстрогена. Также описанными являются фармацевтические композиции и лекарственные средства, которые включают соединения, описанные здесь, наряду со способами использования таких модуляторов рецепторов эстрогена, в индивидуальном виде и в комбинации с другими соединениями, для лечения заболеваний или состояний, зависящих или опосредованных рецепторами эстрогена. По настоящему изобретению испрашивается приоритет согласно предварительной заявке США No. 61/353,531, озаглавленной "Модуляторы рецепторов эстрогена и их применение", поданной 10 июня 2010 г., включенной в описание посредством отсылки. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение обеспечивает соединения, включая их фармацевтически приемлемые соли,сольваты, метаболиты, пролекарства, способы получения таких соединений, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений для лечения, предотвращения или диагностирования состояний, чувствительных к эстрогену, зависимых от рецепторов эстрогена или опосредованных рецептором эстрогена. Сведения о предшествующем уровне техники Рецептор эстрогена ("ЭР") представляет собой лиганд-активируемый транскрипционный регуляторный белок, который модулирует индукцию различных биологических эффектов путем его взаимодействия с эндогенными эстрогенами. Эндогенные эстрогены включают 17 -эстрадиол и эстроны. Было обнаружено, что ЭР имеет две изоформы ЭР- и ЭР-. Эстрогены и рецепторы эстрогена вовлечены в целый ряд заболеваний или состояний, таких как рак молочной железы, рак легкого, рак яичников, рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак эндометрия, рак матки, а также других заболеваний или состояний. Сущность изобретения В одном аспекте представленными здесь являются соединения формул (VI), (VIII) и (IX), которые ослабляют действие эстрогенов с помощью рецепторов эстрогена и/или снижают концентрацию рецепторов эстрогена и, следовательно, могут использоваться в качестве средства для лечения или профилактики заболеваний или состояний, в которых действия эстрогенов и/или рецепторов эстрогенов вовлечены в этиологию и патологию заболевания или состояния или способствуют по крайней мере одному из симптомов заболевания или состояния, и где такие действия эстрогенов и/или рецепторов эстрогена являются нежелательными. В некоторых воплощениях соединения, описанные здесь, являются соединениями,разрушающими рецептор эстрогена. В одном аспекте соединения формул (VI), (VIII) или (IX) применяются для лечения ЭРопосредованных заболеваний или состояний, включая, но не ограничиваясь, ЭР- дисфункцией, связанной с раком (рак костей, рак молочной железы, рак легких, колоректальный рак, рак эндометрия, рак простаты, рак яичников и рак матки), дефектов центральной нервной системы (ЦНС) (алкоголизм, мигрень), дефекты сердечно-сосудистой системы (аневризма аорты, склонность к инфаркту миокарда, склероз аортального клапана, сердечно-сосудистые заболевания, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия), дефекты гематологической системы (тромбоз глубоких вен), иммунные и воспалительные заболевания (болезнь Грейвса, артрит, рессеянный склероз, цирроз печени), восприимчивость к инфекции (гепатит, хронические заболевания печени), метаболические дефекты (плотность кости, холестаз,гипоспадия, ожирение, остеохондроз, остеопения, остеопороз), неврологические дефекты (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, мигрень, головокружение), психиатрические дефекты (нервная анорексия,синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), деменция, депрессивное расстройство, психозы) и репродуктивные дефекты (возраст менархе, эндометриоз, бесплодие). В одном аспекте описанные здесь соединения формул (VI), (VIII), (IX, или их фармацевтически приемлемые соли представляют собой модуляторы рецепторов эстрогена. В некоторых воплощениях указанные соединения представляют собой антагонисты рецепторов эстрогена. В некоторых воплощениях соединение представляет собой деструктор рецептора эстрогена. В некоторых воплощениях соединение представляет собой антагонист рецептора эстрогена, а также деструктор рецептора эстрогена. В некоторых воплощениях соединение отображает минимальную или отсутствие агонистической активности рецептора эстрогена. В некоторых воплощениях в контексте лечения рака соединение может предложить улучшение терапевтической активности, характеризующейся полной или более длительной регрессией опухоли, более низкую частоту или скорость развития резистентности к лечению и/или уменьшение инвазивности опухоли. Соединение формулы (VI) или его фармацевтически приемлемая соль представляет собойR3 представляет собой С 1-С 4 алкил или С 1-С 4 фторалкил; каждый R4 независимо выбирают из Н, галогена, -CN, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10,С 1-С 4 алкила и С 1-С 4 фторалкила; каждый R5 независимо выбирают из Н, F, Cl, -ОН, -СН 3, -CF3, -OCF3 и -ОСН 3;-1 022551 каждый R6 независимо выбирают из Н, F, Cl, -ОН, -СН 3, -CF3, -OCF3 и -ОСН 3; представляет собой азетидинил или пирролидинил;R7 представляет собой Н; каждый R8 независимо выбирают из F, Cl -ОН, -С 1-С 4 алкила, С 1-С 4 фторалкила, С 1-С 4 фторалкокси и С 1-С 4 алкокси; каждый R9 независимо выбирают из Н, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NHR10, C1-С 6 алкила иC1-С 6 фторалкила или каждый R10 независимо выбирают из C1-С 6 алкила и C1-С 6 фторалкила;t представляет собой 1 или 2. В одном из вариантов R1 представляет собой Н или С 1-С 4 алкил и р имеет значение 0. В следующем варианте Еще один вариант предусматривает соединение формулы (VI), которое имеет структуру формулы или структуру формулы (IX) Следующий вариант рассматрвает соединение, в котором В следующем варианте изобретения соединение представляет собой 3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-S)-2-R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2 Нхромен-6-ол; 3-(3,4-дифтор-5-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-S)-2-R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2 Н-хромен-6-ол; 3-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-2-(4-S)-2-R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2 Нхромен-6-ол; 3-(2,4-дифторфенил)-4-метил-2-(4-S)-2-R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2 Н-хромен-6-ол; 3-(4-бромфенил)-4-метил-2-(4-S)-2-R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2 Н-хромен-6 ол; 4-метил-2-(4-S)-2-R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-3-(о-толил)-2 Н-хромен-6-ол; 3-(4-фтор-3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-S)-2-R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)2 Н-хромен-6-ол; 3-(4-этинилфенил)-4-метил-2-(4-S)-2-R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2 Н-хромен 6-ол; 4-метил-2-(4-S)-2-R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-3-(4-(метилсульфонил)фенил)2 Н-хромен-6-ол; 3-(2-фтор-3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-S)-2-R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)2 Н-хромен-6-ол; 5-фтор-3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-S)-2-R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)2 Н-хромен-6-ол; 3-(2-фтор-5-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-S)-2-R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)2 Н-хромен-6-ол; 3-(4-фторфенил)-4-метил-2-(4-S)-2-R)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2 Н-хромен-6 ол; 2-(4-S)-2-R)-3-фторпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2 Н-хромен 6-ол; 3-(4-гидроксифенил)-2-(4-S)-2-R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-4-(трифторметил)2 Н-хромен-6-ол; 3-(3-гидроксифенил)-2-(4-S)-2-R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-4-(трифторметил)2 Н-хромен-6-ол; 3-(3-гидрокси-4-(трифторметил)фенил)-4-метил-2-(4-S)-2-R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2 Н-хромен-6-ол; 3-(4-гидрокси-3-(трифторметил)фенил)-4-метил-2-(4-S)-2-R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2 Н-хромен-6-ол,или его фармацевтически приемлемая соль. Еще один вариант предусматривает соединение формулы (VI), которое имеет следующую структуру: или его фармацевтически приемлемые соли. Соединения, описанные здесь, представляют собой модуляторы рецепторов эстрогена. В некоторых воплощениях соединения, описанные здесь, имеют высокую специфичность по отношению к рецептору эстрогена и имеют желательную ткань-селективную фармакологическую активность. Желательная ткань-селективная фармакологическая активность включает, но не ограничивается, ЭР антагонистическую активность в клетках груди и не агонистическую активность ЭР в маточных клетках. В некоторых воплощениях соединения, описанные здесь, являются деструкторами рецепторов эстрогена, которые проявляют полную антагонистическую активность рецептора эстрогена с незначительной или минимальной активностью рецептора эстрогена. В некоторых вариантах соединения, описанные здесь, являются деструкторами рецепторов эстрогена. В некоторых вариантах соединения, описанные здесь, являются антагонистами рецепторов эстрогена. В некоторых вариантах соединения, описанные здесь, имеют минимальную или незначительную активность рецепторов эстрогена. Также описаны фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формул (VI), (VIII) или (IX) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый неактивный ингредиент. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция разработана для внутривенной инъекции, подкожной инъекции, перорального введения или местного введения. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция представляет собой таблетки, пилюли, капсулы, жидкости, суспензии, гели, дисперсии, суспензии, растворы, эмульсии, мази или лосьоны. Фармацевтическая композиция дополнительно может содержать один или более дополнительных терапевтически активных агентов, выбранных из кортикостероидов, антирвотных средств, анальгетиков,противораковых агентов, противовоспалительных средств, ингибиторов киназы, антител, ингибиторовHSP90, ингибиторов гистондеацетилазы (HDAC), ингибиторов поли АДФ-рибозы полимеразы (PARP) и ингибиторов ароматазы. Фармацевтические препараты, описанные здесь, вводят млекопитающим различными способами,включая, но не ограничиваясь, пероральный, парентеральный (например, внутривенные, подкожные,внутримышечные), буккальный, местный или трансдермальный пути введения. Фармацевтические препараты, описанные здесь, включают, но не ограничиваются, водные жидкие дисперсии, самоэмульгирующиеся дисперсии, твердые растворы, липосомальные дисперсии, твердые лекарственные формы, порошки, составы с немедленным высвобождением, составы с контролируемым высвобождением, быстроплавящиеся составы, таблетки, капсулы, пилюли, составы с замедленным высвобождением, составы с продленным высвобождением, составы с пульсирующим высвобождением, лекарственные формы, состоящие из множества частиц, и смесь составов с немедленным и контролируемым высвобождением. В некоторых воплощениях соединения формул (VI), (VIII) или (IX) или их фармацевтически приемлемую соль вводят перорально. В некоторых воплощениях соединения формул (VI), (VIII) или (IX) или их фармацевтически приемлемую соль вводят системно. В некоторых воплощениях соединения формул (VI), (VIII) или (IX) вводят внутривенно. В некоторых воплощениях соединения формул (VI), (VIII) или (IX) или их фармацевтически приемлемую соль вводят подкожно. В некоторых воплощениях соединения формул (VI), (VIII) или (IX) или их фармацевтически при-5 022551 емлемую соль вводят местно. В таких воплощениях соединение или его фармацевтически приемлемая соль составляют в различные композиции для местного введения, такие как растворы, суспензии, лосьоны, гели, пасты, шампуни, скрабы, растирания, смазки, лечебные палочки, лечебные повязки, бальзамы,крема или мази. В некоторых воплощениях соединения или их фармацевтически приемлемые соли вводят местно на кожу млекопитающим. В любом из вышеупомянутых аспектов имеются другие варианты, содержащие единичное введение эффективного количества соединения, в том числе дополнительные варианты, в которых (I) соединение вводят один раз; (II) соединение вводят млекопитающим несколько раз в течение одного дня; (III) постоянно или (IV) непрерывно. В любом из вышеупомянутых аспектов имеются другие варианты, включающие введение несколько раз эффективного количества соединения, в том числе дополнительные варианты, в которых (I) соединение вводят непрерывно или периодически в качестве однократной дозы; (II) время между несколькими введениями составляет каждые 6 ч; (III) соединение вводят млекопитающему каждые 8 ч; (IV) соединение вводят млекопитающему каждые 12 ч; (V) соединение вводят млекопитающему каждые 24 ч. В дополнительных или альтернативных воплощениях способ включает в себя отдых от лекарств, на протяжении которого введение соединения временно приостановлено или дозы вводимого соединения временно уменьшаются, а в конце периода отдыха от лекарства дозирование соединения возобновляется. В одном из вариантов продолжительность периода отдыха от лекарства колеблется от 2 дней до 1 года. Также предлагается способ снижения активации ЭР у млекопитающего, включающий введение млекопитающему по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру формул (VI), (VIII), (IX), или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых воплощениях способ включает в себя уменьшение активации ЭР в клетках молочной железы, клетках легких, клетках яичников, клетках толстой кишки,клетках предстательной железы, клетках эндометрия или клетках матки млекопитающих. В некоторых воплощениях способ включает в себя снижение активации ЭР в клетках груди, клетках яичников, клетках толстой кишки, клетках предстательной железы, клетках эндометрия или клетках матки млекопитающих. В некоторых воплощениях способ снижения активации ЭР у млекопитающих включает снижение связывания эстрогенов с рецепторами эстрогена в организме млекопитающего. В некоторых воплощениях способ снижения активации ЭР у млекопитающих включает сокращение концентрации ЭР в организме млекопитающего. В некоторых случаях описанным здесь является применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики заболеваний или состояний, которые являются эстроген-чувствительными, зависимыми от рецепторов эстрогена или опосредованными рецептором эстрогена. В некоторых вариантах заболевание или состояние описано здесь. В любом из воплощений, описанных здесь, млекопитающее представляет собой человека. В некоторых воплощениях соединения, предусмотренные здесь, используются, чтобы уменьшить,снизить или устранить активность рецепторов эстрогена. Другие объекты, особенности и преимущества соединений, способов и композиций, описанных здесь, станут очевидными из следующего подробного описания. Следует, однако, понимать, что подробное описание и конкретные примеры с указанием конкретных вариантов даны только для иллюстрации, поскольку различные изменения и модификации в пределах сущности и объема данного изобретения станут очевидными для специалистов в данной области из этого подробного описания. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Альфа-эстрогеновый рецептор (ЭР-; NR3A1) и бета-эстрогеновый рецептор (ЭР-; NR3A2) представляют собой рецепторы стероидных гормонов, которые являются членами крупного надсемейства ядерных рецепторов. Ядерные рецепторы имеют общую модульную структуру, которая минимально включает в себя ДНК-связывающий домен (DBD) и лиганд-связывающий домен (LBD). Рецепторы стероидных гормонов являются растворимыми, внутриклеточными белками, которые действуют как лиганд-регулируемые транскрипционные факторы. Позвоночные животные содержат пять близкородственных рецепторов стероидных гормонов (эстрогеновый рецептор, андрогенный рецептор, прогестероновый рецептор, глюкокортикоиднй рецептор, минералокортикоидный рецептор), которые регулируют широкий спектр репродуктивной и связанной с развитием активности. Активность ЭР контролируется путем связывания эндогенных эстрогенов, в том числе 17-эстрадиола и эстронов. ЭР- ген расположен в 6q25.1 и кодирует белок размером 595 АК. ЭР- ген находится в хромосоме 14q23.3 и производит белок размером 530 АК. Однако из-за альтернативных сплайсинга и сайтов инициации трансляции, каждый из этих генов может давать начало нескольким изоформам. В дополнение к ДНК-связывающему домену (так называемый С-домен) и лиганд-связывающему домену (Е-домен) эти рецепторы содержат N-терминальный (А/В) домен, шарнирный (D) домен, который соединяет С- и Едомены, и С-концевое продолжение (F-домен) (Gronemeyer и Laudet; Protein Profile 2: 1173-1308, 1995). В то время как С и Е домены ЭР- и ER- достаточно консервативны (95 и 55% идентичности аминокислотной последовательности соответственно), консервативность А/В, D и F доменов является слабой (ниже 30% идентичности аминокислотной последовательности). Оба рецептора участвуют в регуляции и развитии женского репродуктивного тракта и также играют различные роли в центральной нервной системе, сердечно-сосудистой системе и метаболизме костной ткани. Лигандсвязывающий карман рецепторов стероидных гормонов расположен глубоко в лигандсвязывающем домене. После связывания лиганд становится частью гидрофобного ядра этого домена. Поэтому большинство рецепторов стероидных гормонов неустойчивы в отсутствие гормонов и требуют содействия молекулярных шаперонов, таких как Hsp90, в целях поддержания гормон-связывающей компетенции. Взаимодействие с Hsp90 также контролирует ядерную транслокацию этих рецепторов. Связывание лиганда стабилизирует рецепторы и вызывает последовательные конформационные изменения,которые высвобождают молекулярные шапероны, изменяют взаимодействие между различными областями рецепторов и перестраивают взаимодействующие поверхности белка, которые позволяют этим рецепторам транслокатировать в ядро, связывать ДНК и участвовать во взаимодействиях с перестройки комплексами хроматина и транскрипционного аппарата. Хотя ЭР может взаимодействовать с Hsp90, это взаимодействие не является обязательным для связывания гормона, апо-ЭР может быть как цитоплазматическим так и ядерным. Биофизические исследования показали, что связывание ДНК лучше, чем связывание лигандов, способствует стабильности рецепторов (Greenfield et al., Biochemistry 40: 6646-6652,2001). ЭР может взаимодействовать с ДНК либо непосредственно путем связывания с мотивом специфической последовательности ДНК, называемым эстроген-респонсивным элементом (ERE) (классический путь), либо косвенно через белок-белковые взаимодействия (неклассические пути) Welboren et al., Endocrine-Related Cancer 16: 1073-1089, 2009). В случае неклассического пути было показано, что ЭР имеют связь с другими факторами транскрипции, включая SP-1, АР-1 и NF-В. Эти взаимодействия, по всей видимости, играют важную роль в способности ЭР регулировать пролиферацию и дифференцировку клеток. Оба типа взаимодействий ДНК-ЭР могут привести к активации или репрессии гена в зависимости от транскрипционных корегуляторов, которые рекрутируются соответствующим ER-ERE комплексом(Klinge, Steroid 65: 227-251, 2000). Рекрутинг корегуляторов, в первую очередь, опосредован двумя поверхностями взаимодействия белока, AF2 и AF1. AF2 находится в Е-домене ЭР, и его конформации непосредственно регулируются лигандом (Brzozowski et al., Nature 389: 753-758, 1997). Представляется, что полные агонисты промотируют рекрутинг коактиваторов, в то время как слабые агонисты и антагонисты способствуют связыванию корепрессоров. Регулирование белка с помощью AF1 является менее понятным, но может контролироваться с помощью серина фосфорилирования (Ward и Weigel, Biofactors 35: 528-536, 2009). Представляется, что один из вовлеченных сайтов фосфорилирования (S118) контролирует транскрипционную активность ЭР в присутствии антагонистов, таких как тамоксифен, который играет важную роль в лечении рака молочной железы. В то время как представляется, что полные агонисты фиксируют ЭР в определенной конформации, слабые агонисты, как правило, поддерживают ЭР в равновесии между различными конформациями, позволяя за счет зависимых клеток различий в репертуарах корегуляторов модулировать активность ЭР клеточно-зависимым способом (Tamrazi et al., Mol. Endocrinol 17: 2593-2602, 2003). Взаимодействия ЭР с ДНК являются динамичными и включают, но не ограничиваются, деградацию ЭР с помощью протеасомы (Reid et al., Mol. Cell 11: 695-707, 2003). Деградация ЭР при помощи лигандов обеспечивает привлекательную стратегию лечения заболевания или состояний,которые являются эстроген-чувствительными и/или устойчивыми к доступному антигормональному лечению. ЭР сигнальная система является решающей для развития и поддержания женских репродуктивных органов, включая молочные железы, овуляцию и уплотнение эндометрия. ЭР сигнальная система играет также роль в отношении массы костей, липидного метаболизма, раковых опухолей и т.д. Около 70% раков груди экспрессируют ЭР- (ЭР- положительный) и являются эстроген зависимыми для роста и жизнеспособности, например, яичка и эндометрических раков. ЭР- антагонист тамиксифен был использован для лечения находящегося на ранней стадии и прогрессирующего ЭР- положительного рака молочной железы у женщин как в пре-, так в постклимактерический период. Фулвестрант (Faslodex) антагонист стероидных рецепторов к эстрогену (ЭР) используют для лечения рака молочной железы у женщины, который дает более прогрессивную терапию, по сравнению с тамоксифеном. Стероидные и нестероидные ингибиторы ароматазы также используют для лечения рака молочной железы. В некоторых воплощениях стероидные и нестероидные ингибиторы ароматазы блокируют продуцирование эстрогена из андростендиона и тестостерона в постклимактерический период жизни женщины, таким образом блокируя ЭР зависимый рост раковых опухолей. В дополнение к этим антигормональным агентам прогрессирующий ЭР-позитивный рак молочной железы лечат в некоторых случаях другими методами, в том числе химиотерапией, такой как, например, антрациклины, платины, таксаны. В некоторых случаях ЭР-позитивные раки молочной железы, при которых происходит генетическая амплификация ERBB/HER2 тирозинкиназного рецептора, лечат с помощью моноклонального антитела трастузумаб (Herceptin) или малой молекулой пан-ERB-B ингибитора лапатиниба. Несмотря на этот перечень антигормональных, химиотерапевтических терапий, терапии на основе малых молекул и основанных на антителах таргетных терапий множества женщин с ЭРпозитивным раком развивается прогрессирующее ме-7 022551 тастатическое заболевание, и они нуждаются в новых лекарствах. Важно, большинство ЭР-позитивных опухолей, которые прогрессируют при существовании антигормональных, также как и других терапий,как считают, остаются зависимыми от ЭР- для роста и жизнеспособности. Таким образом, имеется потребность в новых агентах, направленных на мишень ЭР-, которые активны на фоне метастатического процесса и появившейся резистентности. В одном аспекте описанными здесь являются соединения, которые представляют собой селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM). В конкретных воплощениях SERM, раскрытые в описании, являются селективными деструкторами эстрогенового рецептора (SERD). В некоторых воплощениях в способах анализа, основанных на клетках, соединения, раскрытые в описании, приводят к снижению уровней ЭР- (т.е. ЭР разрушению) в стабильном состоянии и применимы для лечения эстроген-чувствительных заболеваний или состояний, которые оказываются устойчивыми к антигормональным. С учетом ключевой роли ЭР- в развитии и прогрессировании рака молочной железы соединения,раскрытые здесь, применимы в лечении рака молочной железы как сами по себе или в комбинации с другим агентом, который может модулировать другие критичные пути при раке груди, включая, но не ограничиваясь, те, которые нацелены на IGF1R, EGFR, erB-В 2 и 3 PI3K/AKT/mTOR axis, HSP90, PARP или гистон-деацетилазы. Отдавая центральную роль ЭР- в развитии и прогрессировании рака молочной железы, соединения, раскрытые здесь, применимы в лечении рака молочной железы как сами по себе или в комбинации с другим агентом, который может быть использован для лечения рака молочной железы, включая, но не ограничиваясь, ароматазными ингибиторами, антрациклинами, платинами, алкилирующими агентами,содержащими нитропроизводные горчицы, таксанами. Иллюстрирующий агент, используемый для лечения рака молочной железы, включает, но не ограничивается, паклитаксел, анастрозол, экземестан, циклофосфамид, эпирубицин, фулвестрант, летрозол, гемцитабин, трастузумаб, пегфилгрстим, филграстим,тамоксифен, доксетаксел, торемифен, винорелбин, капецитабин, иксабепилон, также как и другие описанные здесь. ЭР-связанные заболевания или состояния включают дисфункцию ЭР-, связанную с раком (раком костей, раком молочной железы, раком легкого, раком прямой кишки, эндометрическим раком, раком простаты, раком яичек и раком матки), дефектами центральной нервной системы (ЦНС) (алкоголизм,мигрень), дефектами сердечно-сосудистой системы (аневризм аорты, восприимчивость к инфаркту миокарда, склерозу аорты клапана, сердечно-сосудистой болезни, к заболеванию коронарной артерии, гипертензии), дефектами гематологической системы (глубокий венозный тромбоз), иммунными и воспалительными заболеваниями (Болезнь Грейвса, артрит, множественный склероз, цирроз), восприимчивостью к инфекции (гепатит В, хроническое заболевание печени), метаболическим дефектам (плотность костей,холестаз, гипоспадия, ожирение, остеоартрит, остеопения, остеопороз), неврологическими дефектами(неврозная анорексия, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ, деменция, большое депрессивное расстройство, психоз) и репродуктивными дефектами (возрастное менархе, эндометриоз,бесплодие). В некоторых воплощениях соединения, раскрытые здесь, используют для лечения зависимых от эстрогенового рецептора или опосредованных эстрогеновым рецептором заболеваний или состояний у млекопитающего. В некоторых воплощениях зависимые от эстрогенового рецептора или опосредованные эстрогеновым рецептором заболевание или состояние выбирают из рака, дефектов центральной нервной системы(ЦНС), дефектов сердечно-сосудистой системы, дефектов гематологической системы, иммунных и воспалительных заболеваний, подверженности к инфекции, дефектов метаболизма, неврологических дефектов, психиатрических дефектов и репродуктивных дефектов. В некоторых воплощениях зависимые от эстрогенового рецептора или опосредованные эстрогеновым рецептором заболевание или состояние выбирают из рака костей, рака молочной железы, рака легкого, рака прямой кишки, эндометрического рака,рака простаты, рака яичка, рака матки, алкоголизма, мигрени, аневризма аорты, подверженности к инфаркту миокарда, склероза клапанной аорты, сердечно-сосудистого заболевания, заболевание коронарной артерии, гипертензии, глубокого тромбоза вен, болезни Грейвса, артрита, множественного склероза,цирроза, гепатита В, хронического заболевания печени, плотности костей, холестаза, гипоспадии, ожирения, остеоартрита, остеопении, остеопороза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, мигрени, головокружения, анорексии нервоза, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), деменции,большого депрессивного растройства, психоза, возраста менархе, эндометриоза и бесплодия. В некоторых воплощениях соединения, раскрытые здесь, используют для лечения рака у млекопитающих. В некоторых воплощениях раковое заболевание относится к раку молочной железы, раку яичка, эндометрическому раку, раку простаты или раку матки. В некоторых воплощениях раковое заболевание относится к раку молочной железы, раку легкого, раку яичка, эндометрическому раку, раку простаты или раку матки. В некоторых воплощениях раковое заболевание относится к раку молочной железы. В некоторых воплощениях раковое заболевание является гормон-зависимым заболеванием. В некоторых воплощениях раковое заболевание является зависимым от эстрогенового рецептора. В некоторых воплощениях раковое заболевание является эстроген-чувствительным раком. В некоторых воплощениях раковое заболевание является устойчивым к антигормональному лечению. В некоторых воплощениях раковое заболевание является эстроген-чувствительным раком или зависимым от эстрогенового рецептора в случае, если оно является устойчивым к антигормональному лечению. В некоторых воплощениях раковое заболевание является гормон-чувствительным или зависимым от рецептора гормона в случае, если оно является устойчивым к антигормональному лечению. В некоторых воплощениях антигормональное лечение включает лечение с помощью по крайней мере одного агента, выбранного из тамоксифена, фулвестранта,стероидных ингибиторов ароматазы и устойчивых к ингибиторам нестероидной ароматазы. В некоторых воплощениях соединения, раскрытые здесь, используют для лечения гормонального рецепторположительного рака молочной железы с метастазами в постклимактерическом периоде жизни женщины при прогрессировании болезни после антиэстрогеновой терапии. В некоторых воплощениях соединения, раскрытые в описании, используются для лечения гормонзависимых доброкачественных опухолей, или злокачественных опухолей груди, или репродуктивного тракта у млекопитающего. В некоторых воплощениях доброкачественная или злокачественная опухоль представляет собой рак молочной железы. В некоторых воплощениях соединение, используемое в любом из способов, описанных здесь, представляет собой деструктор рецептора эстрогена; представляет собой антагонист рецептора эстрогена; имеющий минимальную или незначительную активность агониста эстрогенового рецептора или их комбинацию. В некоторых воплощениях способы лечения с помощью соединений, описанных здесь, включают схему лечения, которая включает радиационную терапию у млекопитающих. В некоторых воплощениях способы лечения с помощью соединений, описанных здесь, включают введение соединения до или после хирургического вмешательства. В некоторых воплощениях способы лечения с помощью соединений, раскрытых в описании, включают введение млекопитающему по крайней мере одного дополнительного противоракового агента. В некоторых воплощениях соединения, раскрытые в описании, используют для лечения рака у млекопитающих, где млекопитающее ранее не проходило курс химиотерапии. В некоторых воплощениях соединения, раскрытые в описании, используют для лечения рака молочной железы у млекопитающего, где млекопитающее было пролечено от рака с помощью по крайней мере одного противоопухолевого агента. В одном воплощении рак представляет собой гормон-устойчивый рак. Соединения. Соединения формул (VI), (VIII) и (IX), включая фармацевтически приемлемые соли, пролекарства,активные метаболиты и их фармацевтически приемлемые сольваты, являются модуляторами рецепторов эстрогена. В конкретных воплощениях соединения, описанные здесь, представляют собой деструкторы эстрогеновых рецепторов. В конкретных воплощениях соединения, описанные здесь, представляют собой антагонисты эстрогенного рецептора. В конкретных воплощениях соединения, описанные здесь,представляют собой деструкторы эстрогенновых рецепторов и антагонисты эстрогеновых рецепторов с минимальной или вообще без активности агониста эстрогенового рецептора. В некоторых воплощениях соединения, раскрытые в описании, представляют собой деструкторы эстрогенового рецептора и антагонисты эстрогенового рецептора, которые демонстрируют отсутствие агонизма эстрогенового рецептора; и/или антипролиферативную активность против рака молочной железы, рака яичка, эндометрического рака, цервикального рака клеточных линий; и/или максимальную или антипролиферативную активность против рака молочной железы, рака яичка, эндометрического рака,цервикальных клеточных линий in vitro; и/или минимальный агонизм в линии клеток эндометрия человека (Ishikawa); и/или отсутствие агонизма в линии клеток эндометрия человека (Ishikawa); и/или отсутствие агонизма в опытах на незрелой матке крысы in vivo; и/или инверсный агонизм в опытах на незрелой матке крысы in vivo; и/или противораковую активность при раке груди, раке яичка, эндометрическом раке, цервикальном раке клеточных линий в ксенотрансплантантных опытах in vivo или других заболеваний раком, моделированных на грызунах. В некоторых воплощениях фармацевтически приемлемая соль соединения включает фармацевтически приемлемую соль любого из соединений в приведенной выше таблице. Синтез соединений. Соединения, описанные здесь, синтезированы с использованием стандартных синтетических методик или используя способы, известные в данной области, в сочетании с методами, описанными здесь. В дополнение растворители, температура и другие условия реакции, представленные здесь, могут варьироваться. Исходные вещества, использованные для синтеза указанных соединений, либо синтезированы,либо получены из коммерческих источников, таких как, но не ограничиваясь, Sigma-Aldrich, Fluka, AcrosOrganics, Alfa Aesar и тому подобные. Описанные здесь соединения и другие родственные соединения,имеющие различные заместители, синтезированы с использованием методов и материалов, описанных в настоящем документе или иначе известных, в том числе из March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed.,(Wiley 1992); Carey и Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. А и В (Plenum 2000, 2001) иGreen и Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999). Общие методы получения соединений могут быть изменены с помощью соответствующих реагентов и условий для введения различных фрагментов, найденных в формулах, предусмотренных здесь. В некоторых воплощениях соединения получают, как описано на следующих схемах. Обработка фенолов структуры I с помощью фенилуксусных кислот структуры II в присутствии подходящей кислоты Льюиса в подходящем растворителе обеспечивает кетоны структуры III. В некоторых воплощениях подходящая кислота Льюиса представляет собой BF3-Et2O. В некоторых воплощениях подходящий растворитель представляет собой толуол. В некоторых воплощениях реакцию нагревают. В некоторых воплощениях реакцию нагревают до 90 С в течение 2 ч. Кетоны структуры III взаимодействуют с бензальдегидами структуры IV в присутствии подходящего основания и подходящего растворителя, что дает соединения структуры V. В некоторых воплощениях подходящее основание представляет собой пиперидин и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU). В некоторых воплощениях подходящий растворитель представляет собой втор-бутанол и/или изопропанол. В некоторых воплощениях кетоны структуры III взаимодействуют с бензальдегидами структуры IV в присутствии пиперидина, DBU во втор-бутаноле при кипячении в течение 3 ч и затем добавляют изопропанол и реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение 1-3 дней. Соединения структуры V обрабатывают с помощью подходящего металлоорганического реагента, что дает третичные спирты, которые затем дегидратируют,что дает хромены структуры VI. В некоторых воплощениях подходящий металлоорганический реагент представляет собой R3-Li или R3-MgCl. В некоторых воплощениях подходящий металлоорганический реагент представляет собой метиллитий, метилмагний-хлорид или метилмагний-бромид. В некоторых воплощениях соединения структуры V растворяют в тетрагидрофуране и обрабатывают метиллитием при от -78 С до комнатной температуры в течение 1 ч или метилмагний-хлоридом при от 0 С до комнатной температуры в течение 2 ч. Полученный третичный спирт затем обрабатывают с помощью смеси уксусная кислота/вода, чтобы элиминировать до хромена. В некоторых воплощениях соединения получают, как описано на схеме 2. Схема 2 В некоторых воплощениях кетоны структуры III получают, как описано на схеме 1, которые затем взаимодействуют с 4-галогенбензальдегидами структуры VII в присутствии подходящего основания и подходящего растворителя, что дает соединения структуры VIII. В некоторых воплощениях подходящее основание представляет собой пиперидин и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU). В некоторых воплощениях подходящий растворитель(и) представляет собой втор-бутанол и изопропанол. Соединения структуры VIII затем обрабатывают с помощью подходящего металлоорганического реагента с последующей дегидратацией третичного спирта, что дает хромены структуры IX. В некоторых воплощениях подходящий металлоорганический реагент представляет собой R3-Li или MgCl-R3. В некоторых воплощениях соединения структуры VIII взаимодействуют с CsF и CF3TMS в подходящем растворителе при комнатной температуре с последующим удалением защитной TMS группы и дальнейшей дегидратацией конечного третичного спирта, что дает хромены структуры IX, где R3 представляет собой -CF3. Хромены структуры IX затем взаимодействуют с аминосоедиениями структуры X в условиях реакции Ульмана,что дает хромены структуры VI. Условия реакции Ульмана включают использование солей меди. В некоторых воплощениях условия реакции Ульмана включают использование CuI, CS2CO3 и бутиронитрила с нагреванием приблизительно до 125 С. В некоторых воплощениях условия реакции Ульмана включают использование CuI, бипиридина и K2CO3 с нагреванием приблизительно до 140 С. В некоторых других воплощениях условия реакции Ульмана включают использование CuI, карбоната калия и бутиронитрила с нагреванием приблизительно до 125 С в течение приблизительно 5 дней. В некоторых воплощениях кетоны структуры III получают, как описано на схеме 3. Схема 3 Соединения бензойной кислоты структуры XI превращают в амид Вейнреба структуры XII. В некоторых воплощениях соединения бензойной кислоты структуры XI обрабатывают с помощью оксалилхлорида, диметилформамида (ДМФА), дихлорметана (ДХМ) при комнатной температуре в течение 2 ч с последующей обработкой с помощью триэтмламина (Et3N), N,О-диметилгидроксиламин-HCl, ДХМ, при от 0 С до комнатной температуры в течение 1 ч, что дает амид Вейнреба структуры XII. Амид Вейнреба структуры XII затем обрабатывают с помощью подходящих металлоорганических реагентов структурыXIII, что дает кетоны структуры XIV. В некоторых воплощениях R100 защитная группа фенола. В некоторых воплощениях R100 представляет собой метил. В некоторых воплощениях, когда R100 представляет собой метил, то кетоны структуры XIV обрабатывают с помощью BBr3, ДХМ, при температуре от -78 до 0 С в течение приблизительно 30 мин, что дает кетоны структуры III. В некоторых воплощениях кетоны структуры III получают, как описано на схеме 4. Схема 4 В некоторых воплощениях подходяще защищенные фенолы структуры XV обрабатывают с помощью полифосфорной кислоты и фенилуксусных кислот структуры II, что дает кетоны структуры XIV. В некоторых воплощениях R100 представляет собой защитную группу фенола. В некоторых воплощенияхR100 представляет собой метил. Кетоны структуры XIV затем преобразуют в кетоны структуры III, как указано на схеме 3. В некоторых воплощениях кетоны структуры III получают, как описано на схеме 5. Схема 5 Алкиловые эфиры фенилуксусных кислот, такие как соединения структуры XVII, обрабатывают с помощью подходящего основания и затем подвергают взаимодействию с хлорангидридами структурыXVI, что дает кето-эфиры, которые декарбоксилируют, что дает кетоны структуры XIV. В некоторых воплощениях R100 представляет собой алкил. В некоторых воплощениях R100 представляет собой метил. В некоторых воплощениях подходящее основание представляет собой бис-(триметилсилил)амид лития(LiHMDS). В некоторых воплощениях соединения структуры XVII обрабатывают с помощью LiHMDS в тетрагидрофуране при -78 С в течение приблизительно 15 мин и затем подвергают взаимодействию с хлорангидридами структуры XVI при -78 С в течение приблизительно 1 ч. В некоторых воплощениях декарбоксилирование кето-эфира осуществляют, используя условия декарбоксилирования Krapcho. В некоторых воплощениях, используя условия декарбоксилирования Krapcho, включают диметилсульфоксид, солевой раствор с нагреванием приблизительно до 150 С в течение приблизительно 5 ч. Другие условия карбоксилирования включают использование концентрированной соляной кислоты в этаноле при 130 С в течение приблизительно 3 ч. R100 затем удаляют из кетонов структуры XIV, как описано на схеме 3, что дает кетоны структуры III. В некоторых воплощениях, когда R2a и R2b, взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл, замещенный или незамещенный гетероцикл получают, как описано на схеме 6. Схема 6 В некоторых воплощениях замещенные или незамещенные гетероциклы структуры XXI взаимодействуют с соединениями структуры XX, где LG1 представляет собой уходящую группу, что дает соединения структуры XXII. В некоторых воплощениях замещенные или незамещенные гетероциклы структурыXXI взаимодействуют с соединениями структуры XX в присутствии триэтиламина, дихлорметана, при комнатной температуре или в присутствии K2CO3, ацетонитрила, при комнатной температуре. В некоторых воплощениях R200 представляет собой подходящую защитную группу для X. В некоторых воплощениях X представляет собой кислород. Альтернативно, взаимодействие аминов структуры XXV с активированными алканами структурыXXVI, где LG2 представляет собой подходящую уходящую группу, дает соединения структуры XXII. Подходящие уходящие группы включают хлор, бром, иод, тозилат, мезилат и трифлат. Альтернативно, взаимодействие дикислот структуры XXIV, где LG3 представляет собой -ОН, с уксусным ангидридом при температуре приблизительно 85 С в течение приблизительно 30 мин обеспечивает ангидрид, который затем обрабатывают аминами структуры XXV, а затем уксусным ангидридом,что дает имиды структуры XXIII. Имиды структуры XXIII затем восстанавливают, что обеспечивает амины структуры XXII. В одном аспекте соединения формул (I)-(XII) или (XIII) синтезированы, как описано в примерах. В описании группы и заместители выбираются специалистом в этой области так, чтобы обеспечить стабильные остатки и соединения. Подробное описание методик, применимых для создания защитных групп и их удаления, описанных в Greene и Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John WileySons, New York, NY,1999, и Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994, которые включены здесь в качестве ссылки для данного описания. Дополнительные формы соединения. В одном аспекте соединения формул (VI), (VIII), (IX) обладают одним или более стереоцентров и каждый стереоцентр существует независимо в любой конфигурации R или S. Соединения, представленные здесь, включают в себя все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также соответствующие смеси. Соединения и методы, предоставляемые здесь, включают все цис-, транс-, син-, анти-,(Е)- и (Z)-изомеры, а также соответствующие смеси. В некоторых воплощениях соединения получают в виде их индивидуальных изомеров путем взаимодействия рацемической смеси соединений с оптически активным разделяющим агентом с образованием пары диастереомерных соединений/солей, разделяя диастереомеры и выделяя оптически чистые энантиомеры. В некоторых воплощениях разделение энантиомеров проводят, используя ковалентные диастереомерные производные соединений, описанных здесь. В другом воплощении диастереомеры разделяют с помощью методик расщепления/разделения, основанных на различиях в растворимости. В других воплощениях разделение диастереомеров осуществляется с помощью хроматографии или путем образования диастереомерных солей и разделением их путем перекристаллизации, или хроматографии, или комбинации этих методов; Jean Jacques, Andre Collet,Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates и Resolutions", John Wiley и Sons, Inc., 1981. В некоторых воплощениях стереоизомеры получают путем стереоселективного синтеза. Композиции и методы, описанные здесь, включают использование аморфных форм, а также кри- 19022551 сталлических форм (также известные как полиморфы). В одном аспекте соединения, описанные здесь,находятся в виде фармацевтически приемлемых солей. Кроме того, активные метаболиты этих соединений обладают одним и тем же видом активности и входят в область применения настоящего изобретения. Кроме того, описанные здесь соединения могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобные. Сольватированные формы соединения, представленные здесь, также рассматриваются как раскрытые в настоящем изобретении. В некоторых воплощениях соединения, описанные здесь, получают в виде пролекарства. "Пролекарство" относится к агенту, которое превращается в исходное лекарственное вещество in vivo. Пролекарства часто бывают полезными, в некоторых ситуациях они могут легче вводиться в отличие от исходного лекарственного вещества. Они могут быть, например, биоактивными для перорального введения,если исходное лекарственное вещество таковым не является. Пролекарство может также обладать улучшенной растворимостью в фармацевтической композиции в отличие от исходного лекарственного вещества. В некоторых воплощениях дизайн пролекарств увеличивает эффективность растворения в воде. Примеры, без ограничения, пролекарств представляют собой соединения, описанные здесь, которые вводят в виде эфира ("пролекарство"), но затем метаболически гидролизуются, обеспечивая активное вещество. В некоторых воплощениях активное вещество представляет собой фенольное соединение, как описано здесь. Еще одним примером пролекарства может служить короткий пептид (полиаминокислоты),связанный с кислотной группой, где пептид метаболизируется, чтобы выявить активную часть. В некоторых воплощениях при in vivo введении пролекарство химически превращается в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения. В некоторых воплощениях пролекарство ферментативно метаболизируется в одну или несколько стадий или превращений в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения. Пролекарства соединений, описанных здесь, включают, но не ограничиваются, простые эфиры,сложные эфиры, карбонаты, тиокарбонаты, N-ацилпроизводные, N-ацилоксиалкил производные, кватернизированные производные третичных аминов, N-основания Манниха, основания Шиффа, аминокислотные коньюгаты, эфиры фосфорной кислоты и эфиры сульфокислот; см., например, Design of Prodrugs,Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 and Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, vol. 42,p. 309-396; Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191 and Bundgaard, H., AdvancedDrug Delivery Review, 1992, 8, 1-38, каждый из которых включен здесь в качестве ссылки. В некоторых воплощениях гидроксильная группа в соединениях описанных здесь используется для образования пролекарства, где гидроксильная группа включена в ацилоксиалкиловый эфир, алкоксикарбонилоксиалкиловый эфир, алкиловый эфир, ариловый эфир, эфиры фосфорной кислоты, сложные эфиры сахаров, простые и тому подобные. В другом воплощении соединения, описанные здесь, являются изотопно меченными (например, с помощью радиоизотопных) или с помощью других средств, включая, но не ограничиваясь, использование флуоресцентных или хромофорных фрагментов, биолюминесцентных меток или хемилюминесцентных меток. Соединения, описанные здесь, включают изотопно меченные соединения, которые идентичны тем,которые перечислены в различных формулах и структурах, представленных здесь, за исключением того,что один или несколько атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, наиболее часто встречающейся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в настоящие соединения, включают изотопы водорода, углерода,азота, кислорода, фтора и хлора, такие как, например, 2 Н, 3 Н, 13 С, 14 С, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl. В одном аспекте изотопно меченные соединения, описанные здесь, например те, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3 Н и 14 С, являются полезными для анализа распределения в тканях лекарственного средства и/или субстрата. В одном аспекте замещение изотопом, таким как дейтерий, обеспечивает определенные терапевтические преимущества, вытекающие из большей метаболической стабильности, такие как, например, повышение периода полураспада in vivo или снижение требуемой дозировки. В дополнительных или других воплощениях соединения, описанные здесь, метаболизируются при введение в организм нуждающемуся в этом, что обеспечивает метаболит, который затем используется для достижения требуемого эффекта, в том числе требуемого терапевтического эффекта."Фармацевтически приемлемый", как описано здесь, относится к веществу, такому как носитель или разбавитель, который не уничтожает биологическую активность или свойства соединения и является относительно нетоксичным, т.е. вещество может быть введено субъекту, не вызывая нежелательных биологических эффектов или взаимодействующих негативным образом с любым из компонентов композиции, в которой оно содержится. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к составу соединения, который не вызывает значительного раздражения в организме, которому он вводится, и не уничтожает биологическую активность и свойства соединения. В некоторых воплощениях фармацевтически приемлемые соли получают путем взаимодействия соединения формулы (VI), (VIII), (IX) с кислотами. Фармацевтически приемлемые соли также получают путем взаимодействия соединения с основанием с образованием соли. Соединения, описанные здесь, могут быть получены как и/или использованы в виде фармацевтически приемлемых солей. Типы фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются следующим: (1) кислотно-аддитивные соли, образованные взаимодействием соединения в форме свободного основания с фармацевтически приемлемой неорганической кислотой с образованием соли, такой как, например, соль соляной кислоты, соль бромисто-водородной кислоты, соль серной кислоты, соль фосфорной кислоты, соль метафосфорной кислоты и тому подобных, или с органической кислотой с образованием соли, такой как, например, соль уксусной кислоты, соль пропионовой кислоты, соль капроновой кислоты, соль циклопентанпропионовой кислоты, соль гликолевой кислоты, соль пировиноградной кислоты, соль молочной кислоты, соль малоновой кислоты, соль янтарной кислоты, соль яблочной кислоты, соль малеиновой кислоты, соль фумаровой кислоты, соль трифторуксусной кислоты, соль винной кислоты, соль лимонной кислоты, соль бензойной кислоты, соль 3-(4-гидроксибензоил)бензойной кислоты, соль коричной кислоты, соль миндальной кислоты, соль метансульфокислоты, соль этансульфокислоты, соль 1,2-этандисульфоновой кислоты, соль 2-гидроксиэтансульфокислоты, соль бензолсульфокислоты, соль толуолсульфокислоты, соль 2-нафталинсульфокислоты, соль 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновой кислоты, соль глюкогептоновой кислоты, соль 4,4'-метилен-(3-гидрокси-2 ен-1-карбоновой кислоты), соль 3-фенилпропионовой кислоты, соль триметилуксусной кислоты, соль трет-бутилуксусной кислоты, соль лаурилсульфата (натриевая соль серной кислоты), соль глюконовой кислоты, соль глутаминовой кислоты, соль гидроксинафтойной кислоты, соль салициловой кислоты,соль стеариновой кислоты, соль муконовой кислоты, соль масляной кислоты, соль фенилуксусной кислоты, соль фенилмасляной кислоты, соль вальпроевой кислоты и т.п., (2) соли, образованные, когда кислотный протон в исходном соединении заменяется на ион металла, например на ион щелочных металлов (например, соли лития, соли натрия или соли калия), на ион щелочно-земельных металлов (например, соли магния или соли кальция) или ион алюминия (например, соли алюминия). В некоторых случаях соединения, описанные здесь, могут координироваться с органическим основанием с образованием соли, такой как, но не ограничиваясь, соль этаноламина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина, соль трометамина,сольN-метилглюкамина,соль дициклогексиламина или соль трис(гидроксиметил)метиламина. В других случаях соединения, описанные здесь, могут образовывать соли с аминокислотами, такими как, но не ограничиваясь, соль аргинина, соль лизина и тому подобные. Приемлемые неорганические основания используются для формирования соли с соединениями, которые содержат кислые протоны, включают, но не ограничиваются, гидроксид алюминия, гидроксид кальция,гидроксид калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и тому подобные. Следует иметь в виду, что ссылка на фармацевтически приемлемые соли включает формы с присоединением растворителя. Сольваты содержат либо стехиометрическое, либо нестехиометрическое количество растворителя, и могут быть образованы в процессе кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобные. Гидраты образуются, когда растворителем является вода, или алкоголяты образуются, когда растворителем является спирт. Сольваты соединений, описанных здесь, могут быть легко получены или образованы в процессах, описанных здесь. Кроме того, соединения, представленные здесь, могут существовать как в несольватированных, так и в сольватированных формах. Некоторые термины. Если не указано иное, следующие термины, используемые в этом изобретении, в том числе в описании изобретения и формуле изобретения, имеют определения, приведенные ниже. Если не указано иное, используются общепринятые методы масс-спектроскопии, ЯМР, ВЭЖХ, белковой химии, биохимии, технологии рекомбинантной ДНК и фармакологии. В данном изобретении использование "или" или"и" означает "и/или", если не указано иное. Кроме того, использование термина "включая", как и другие формы, такие как "включать", "включает" и "включено", не является ограничивающим. Заголовки разделов используются здесь в организационных целях и не должны рассматриваться как ограничивающие описываемый предмет. Группа "алкил" относится к алифатической углеводородной группе. Алкильная группа является насыщенной или ненасыщенной. Алкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, может быть прямой или разветвленной цепью. Группа "алкил" может иметь от 1 до 6 атомов углерода (всякий раз, когда он употребляется здесь, числовой диапазон такой, как "с 1 по 6", относится к каждому целому числу в заданном диапазоне, например "1 до 6 атомов углерода" означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.д., вплоть до 6 атомов углерода, хотя существующее определение, таким образом, охватывает использование термина "алкил", где не обозначен числовой диапазон). В одном аспекте алкил выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Типичные алкильные группы включают, но никоим образом не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, третбутил, пентил, неопентил, гексил, аллил, винил, ацетилен, бут-2-енил, бут-3-енил и тому подобные. Термин "алкилен" относится к двухвалентному алкильному радикалу. Любая из указанных выше одновалентных алкильных групп может стать алкиленовой путем удаления второго атома водорода из алкила. Типичные алкиленовые группы включают, но не ограничиваются ими, -СН 2-, -СН-СН 2-, -С(СН 3)2-,-СН 2 СН 2-, -СН 2 СН 2 СН 2- и тому подобные. Группа "алкокси" относится к группе (алкил)О-, где алкил имеет значение, как определено выше. Термин "алкиламин" относится к группе -N(алкил)хНу, где х и у выбирают из группы х=1, у=1 и х=2, у=0. Термин "ароматический" относится к плоскому кольцу, имеющему делокализованную -электронную систему, содержащую 4n+2 электронов, где n представляет собой целое число. Ароматические являются необязательно замещенными. Термин "ароматические" включает в себя как карбоциклический арил ("арил", например фенил), так и гетероциклический арил (или "гетероарил" или "гетероароматический") группы (например, пиридин). Этот термин включает моноциклические или конденсированные полициклические кольцевые (т.е. кольца, которые разделяют соседние пары атомов углерода) группы. Термин "карбоциклический" или "карбоцикл" относится к кольцу или кольцевой системе, где атомы, образующие основу кольца, все представляют собой атомы углерода. Термин, таким образом, различает карбоциклические и гетероциклические кольца, в которых основное кольцо содержит по меньшей мере один атом, который отличается от углерода. Как используется здесь термин "арил" относится к ароматическому кольцу, в котором каждый из атомов, образующих кольцо представляет собой атом углерода. Арильные группы необязательно могут быть замещены. В одном аспекте арил представляет собой фенил или нафталинил. В одном аспекте арил представляет собой фенил. В одном аспекте арил представляет собой С 6-С 10 арил. В зависимости от структуры арильная группа может быть монорадикалом или бирадикалом (т.е. ариленовая группа). Термин "циклоалкил" относится к моноциклическому или полициклическому алифатическому, не ароматическому радикалу, в котором каждый из атомов, образующих кольцо (т.е. скелетные атомы) представляют собой атомы углерода. Циклоалкил может быть насыщенным, ненасыщенным или частично ненасыщенным. Циклоалкилы могут быть сопряжены с ароматическим кольцом, и точка присоединения находится на атоме углерода, который не является атомом углерода ароматического кольца. Циклоалкильные группы включают группы, имеющие от 3 до 10 атомов в кольце. В некоторых вариантах циклоалкильные группы выбираются из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклопентенила, циклогексила, циклогексенила, циклогептила и циклооктила. Циклоалкильные группы могут быть замещенными или незамещенными. В зависимости от структуры циклоалкильная группа может представлять собой монорадикал или бирадикал (т.е. циклоалкиленовая группа, такая как, но не ограничиваясь, циклопропан-1,1 диил, циклобутан-1,1-диил, циклопентан-1,1-диил, циклогексан-1,1-диил, циклогексан-1,4-диил, циклогептан-1,1-диил и т.п.). В одном аспекте циклоалкил представляет собой С 3-С 6 циклоалкил. Термин "гало" или, альтернативно, "галоген" или "галоид" означает фтор, хлор, бром или иод. Термин "фторалкил" относится к алкилу, у которого один или более атомов водорода замещены на атом фтора. В одном аспекте фторалкил представляет собой C1-С 6 фторалкил. Термин "связь" или "одинарная связь" относится к химической связи между двумя атомами или двух фрагментов, когда атомы, соединеные связью, считаются частью большой подструктуры. В одном аспекте, когда группа, описанная здесь, представляет собой связь, упомянутая группа отсутствует, позволяя тем самым связи быть созданной между остальными определенными группами. Термин "фрагмент" относится к определенному сегменту или функциональной группе молекулы. Химические остатки часто распознаются как химические элементы, встроенные в систему или присоединенные к молекуле. В некоторых воплощениях соединения, представленные здесь, обладают одним или несколькими стереоцентрами, и каждый из стереоцентров существует как в R- так и S-конфигурации. Соединения,представленные здесь, включают все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также их соответствующие смеси. Стереоизомеры получают, если необходимо, методами, такими как стереоселективный синтез и/или разделение стереоизомеров с помощью хиральных хроматографических колонок. Способы и составы, описанные здесь, включают в себя использование N-оксидов (если необходимо), кристаллические формы (также известные как полиморфы) или фармацевтически приемлемые соли соединений, имеющих структуру формул (VI), (VIII), (IX), а также активные метаболиты этих соединений одного и того же вида активности. В некоторых случаях соединения могут существовать в виде таутомеров. Все таутомеры включены в объем соединений, представленных здесь. В некоторых воплощениях соединения, описанные здесь, существуют в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобные. В других воплощениях соединения,описанные здесь, существуют в несольватированном виде. Термин "приемлемый" в отношении состава, композиции или ингредиента, как используется здесь,означает не имеющие постоянного негативного влияния на общее состояние здоровья пациента, подвергаемого лечению. Термин "модулировать", как используется здесь, означает взаимодействие с мишенью прямо или косвенно с тем, чтобы изменить активность мишени, в том числе, только в качестве примера, в целях повышения активности мишени, в целях ингибирования деятельности мишени, в целях ограничения активности мишени или расширения активности мишени. Термин "модулятор", используемый здесь, относится к молекуле, которая взаимодействует с мишенью прямо или косвенно. Взаимодействия включают, но не ограничиваются ими, взаимодействие агониста, частичного агониста, обратного агониста, антагониста, деструктора или их комбинации. В некоторых воплощениях модулятор представляет собой антагонист. В некоторых воплощениях модулятор представляет собой деструктор."Селективный модулятор рецептора эстрогена" или "SERM", используемый здесь, относится к молекуле, которая дифференциально модулирует активность рецепторов эстрогена в различных тканях. Например, в некоторых воплощениях, SERM отображает антагонистическую активность ЭР в некоторых тканях и агониста ЭР в других тканях. В некоторых воплощениях, SERM отображает антагонистическую активность ЭР в некоторых тканях и минимальную или отсутствие активности агониста ЭР в других тканях. В некоторых воплощениях, SERM отображает антагонистической активностью ЭР в тканях молочной железы, яичников, тканей, тканей эндометрия и/или тканей шейки матки, но минимальную или отсутствие активности агониста ЭР в тканях матки. Термин "антагонист", используемый здесь, относится к небольшой молекуле агента, который связывается с ядерным рецептором гормона, а затем уменьшает индуцированную агонистами транскрипционную активность ядерных рецепторов гормонов. Термин "агонист", используемый здесь, относится к небольшой молекуле агента, который связывается с ядерным рецептором гормона и впоследствии увеличивает транскрипционную активность ядерных гормональных рецепторов в отсутствие указанного агониста. Термин "обратный агонист", используемый здесь, относится к небольшой молекуле агента, который связывается с ядерным рецептором гормона, а затем уменьшает основной уровень транскрипционной активности ядерных гормональных рецепторов, которая присутствует в отсутствие указанного агониста. Термин "деструктор", используемый здесь, относится к агенту, являющемуся малой молекулой, который связывается с ядерными рецепторами гормона, а затем снижает уровни устойчивого состояния белка указанных рецепторов. В некоторых воплощениях деструктор, как описано здесь, снижает уровни устойчивого состояния рецепторов эстрогена как минимум на 10%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В некоторых воплощениях деструктор, как описано здесь, снижает уровень устойчивого состояния рецепторов эстрогена по крайней мере на 65%. В некоторых воплощениях деструктор, как описано здесь, снижает уровень устойчивого состояния рецепторов эстрогена по крайней мере на 85%. Термин "селективный деструктор рецептора эстрогена" или "SERD", используемый здесь, относится к агенту, являющемуся малой молекулой, который преимущественно связывается с рецепторами эстрогена по сравнению с другими рецепторами, а затем снижает уровень устойчивого состояния рецепторов эстрогена. Термин "ЭР-зависимый", используемый здесь, относится к заболеваниям или состояниям, которые были бы невозможны или не будут происходить в той же степени в отсутствие рецепторов эстрогена. Термин "ЭР-опосредованный", используемый здесь, относится к заболеваниям или состояниям, которые могут возникнуть при отсутствии рецепторов эстрогена, но могут произойти в присутствии рецепторов эстрогена. Термин "ЭР-чувствительные", как используется здесь, относится к заболеваниям или состояниям,которые были бы невозможны или не будут происходить в той же степени в отсутствие эстрогенов. Термин "рак", используемый здесь, относится к аномальному росту клеток, которые, как правило,распространяются неконтролируемым образом и в некоторых случаях относятся к метастазированию(распространению). Виды рака включают, но не ограничиваются, солидные опухоли (такие как рак мочевого пузыря, кишечника, мозга, молочной железы, эндометрия, сердца, почек, легких, матки, лимфатической ткани (лимфома), яичников, поджелудочной железы или других эндокринных органов (щитовидной железы), простаты, кожи (меланомы или базально-клеточный рак) или гематологических опухолей (таких как лейкозы и лимфомы) на любой стадии заболевания с или без метастазов. Дополнительные неограничивающие примеры рака включают острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз, рак коры надпочечников, рак анального канала, рак аппендикса, астроцитомы, атипичную тератоид/палочковидную опухоль, базально-клеточную карциному, рак желчных протоков, рак мочевого пузыря, рак костей (остеосаркома и злокачественная фиброзная гистиоцитома), глиомы ствола головного мозга, опухоли мозга, опухоли головного и спинного мозга, рак молочной железы,бронхиальные опухоли, лимфому Беркитта, рак шейки матки, хронический лимфолейкоз, хронический миелолейкоз, рак толстой кишки, рак прямой кишки, краниофарингиому, кожную Т-клеточную лимфому, эмбриональные опухоли, рак эндометрия, эпендимобластому, эпендимому, рак пищевода, семейство опухолей саркомы Юинга, рак глаз, ретинобластому, рак желчного пузыря, рак желудка (ЖКТ), карци- 23022551(GIST), желудочно-кишечные стромальные опухоли, опухоли половых клеток, глиомы, лейкемию волосатых клеток, рак головы и шеи, гепатоцеллюлярный (печень) рак, лимфому Ходжкина, рак гортаноглотки, внутриглазную меланому, опухоли островков (эндокринной поджелудочной железы), саркому Капоши, рак почек, гистиоцитоз из клетки Лангерганса, рак гортани, лейкоз, острый лимфобластный лейкоз,острый миелобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, хронический миелолейкоз, лейкемию волосатых клеток, рак печени, рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, лимфому Беркитта, кожную Т-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, лимфомы, макроглобулинемию Вальденстрема, медуллобластому, медуллоэпителиому, меланомы, мезотелиомы, рак полости рта, хронический миелоидный лейкоз, миелоидный лейкоз, множественную миелома,рак носоглотки, нейробластому, неходжкинскую лимфому, не-немелкоклеточный рак легкого, рак ротовой полости, рак ротоглотки, остеосаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому костей, рак яичников, эпителиальный рак яичников, рак зародышевой клетки яичников, опухоли яичников с низким потенциалом злокачественности опухоли, рак поджелудочной железы, папилломатоз, рак паращитовидных желез, рак полового члена, рак глотки, опухоли паренхимы шишковидной железы промежуточной степени злокачественности, пинеобластому и супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, опухоли гипофиза, новообразования из плазматических клеток/множественную миелому, плевролегочную бластому, первичную лимфому центральной нервной системы, рак предстательной железы,рак прямой кишки, почечно-клеточный рак, ретинобластому, рабдомиосаркому, рак слюнных желез, саркому, опухоли семейства саркомы Юинга, саркому Капоши, синдром Сезари, рак кожи, немелкоклеточный рака легкого, мелкоклеточный рак кишечника, саркому мягких тканей, плоскоклеточный рак желудка, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, Т-клеточную лимфому, рак яичек,рак горла, тимомы и рак вилочковой железы, рак щитовидной железы, рак уретры, рак матки, саркому матки, рак влагалища, рак вульвы, макроглобулинемию Вальденстрема, опухоль Вильмса. Термины "совместное введение" и т.п., используемые в настоящем документе, предназначены, чтобы охватить введение выбранных терапевтических агентов одному пациенту и предназначены для включения режимов лечения, в которых агенты вводят одинаковыми или различными способами введения или в одно и тоже или разное время. Термины "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество", как используется здесь, относятся к достаточному количеству агентов или вводимого соединения, которое позволит ослабить в какой-то мере один или несколько симптомов заболевания или состояния, подверженного лечению. Результатом может быть снижение и/или облегчение признаков, симптомов или причин заболевания или любые другие изменения в биологической системе. Например, "эффективное количество" для терапевтического использования представляет собой количество композиции, содержащей соединение, как описано здесь, необходимое, чтобы обеспечить клинически значимое уменьшение симптомов заболевания. Соответствующее "эффективное" количество в каждом конкретном случае может быть определено с помощью методов, таких как исследование эскалации дозы. Термины "увеличить" или "увеличение", как используется здесь, означает, чтобы усилить или продлить либо активность или продолжительность желаемого эффекта. Таким образом, в отношении усиления эффекта терапевтических агентов термин "увеличение" относится к способности увеличивать или продлевать либо активность или продолжительности влияния других терапевтических агентов в системе. "Повышение эффективного количества", как используется здесь, относится к количеству, адекватному для усиления эффекта других терапевтических агентов в желаемой системе. Термин "фармацевтическая комбинация", используемый здесь, означает продукт, получающийся в результате смешивания или объединения более чем одного активного ингредиента, и включает в себя фиксированные и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин "фиксированная комбинация" означает, что активные ингредиенты, например соединение или его фармацевтически приемлемую соль, и сопутствующий агент, оба вводятся пациенту одновременно в виде единого целого или дозы. Термин "нефиксированная комбинация" означает, что активные ингредиенты, например соединение или его фармацевтически приемлемую соль и сопутствующий агент вводят пациенту в качестве отдельных препаратов, либо одновременно, параллельно или последовательно, не имея конкретных промежуточных сроков, причем такое введение обеспечивает эффективные уровни двух соединений в организме пациента. Последнее относится также к коктейльной терапии, например введению трех или более активных ингредиентов. Термины "комплект" и "изделие" используются как синонимы."Метаболит" соединения, описанный здесь, представляет собой производное соединения, которое образуется в процессе того, как соединение метаболизируется. Термин "активный метаболит" относится к биологически активному производному соединения, которое образуется в процессе того, как соединение метаболизируется. Термин "метаболизм", используемый здесь, относится к сумме процессов (включая, но не ограничиваясь, реакции гидролиза и реакции, катализируемые ферментами), при которых конкретное вещество изменяется в организме. Таким образом, ферменты могут производить специфические структурные изменения в соединениях. Например, цитохром Р 450 катализирует различные окислительные и восстановительные реакции, в то время как уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза катализиру- 24022551 ет перенос активированной молекулы глюкуроновой кислоты на ароматические спирты, алифатические спирты, карбоновые кислоты, амины и свободные сульфгидрильные группы. Метаболиты соединений,описанные здесь, возможно определить либо путем введения соединений хозяину и анализа образцов ткани хозяина или путем in vitro инкубирования соединения с печеночными клетками и анализа конечных соединений. Термин "субъект" или "пациент" включает в себя млекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваются, любой член класса млекопитающих: человека, нечеловекообразных приматов, таких как шимпанзе, и других приматов и видов обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи, домашние животные,такие как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки, и тому подобное. Термины "лечить", "лечение" или "лечение", как он использован здесь, включает облегчение, ослабление или снижение по крайней мере одного из симптомов болезни, заболевания или состояния, предотвращая дополнительные симптомы, подавляя болезнь или состояния, например задержку развития заболевания или состояния, ослабление заболевания или состояния, вызывающие регресс заболевания или состояния, снятия состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или остановки симптомов заболевания или состояния, либо профилактически и/или терапевтически. Способы введения. Пригодные пути введения включают, но не ограничивают, пероральный, внутривенный, ректальный, аэрозольный, парентеральный, офтальмологический, легочный, внутримышечный, трансдермальный, вагинальный, ушной, назальный и путем местного нанесения. Кроме того, только в качестве примера парентеральное высвобождение включает внутримышечное, подкожное, внутривенное, интрамедуллярное введение через инъекции, также как инъекции внутриоболочечные, прямые интравентрикулярные, интраперитонеальные, интралимфатические и интраназальные. В некоторых воплощениях соединение, как описано здесь, вводят лучше локально, чем системно,например, через инъекцию соединения непосредственно в орган, часто в препаратах замедленного всасывания или в составах с замедленным высвобождением. В конкретных воплощениях составы с пролонгированным действием вводят путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Более того, в других воплощениях препарат доставляется с помощью системы направленной доставки лекарств, например, в покрытую специфичным для органа антителом липосому. В таких воплощениях липосомы направлены на и забираются селективно органом. В еще других воплощениях, соединение, как описано здесь, обеспечивается в форме быстро высвобождающегося состава, в форме продолжительно высвобождающегося состава, или в форме промежуточно высвобождающегося состава. В еще других воплощениях соединение, описанное здесь, вводят местно. Фармацевтические композиции/составы. В некоторых воплощениях соединения, описанные здесь, входят в состав композиций. Фармацевтические композиции составляются в пригодной манере, используя один или более фармацевтически приемлемых неактивных ингредиентов, которые облегчают переработку активного соединения в препараты, которые могут быть использованы как фармацевтические. Подходящий состав зависит от выбранного пути введения. Обзор фармацевтических композиций, описанных здесь, может быть найден в книге,например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack PublishingYork, N.Y., 1980 and Pharmaceutical Dosage Forms и Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott WilliamsWilkins 1999), включеной в описание посредством отсылки. Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, которые включают соединение формул (VI), (VIII), (IX) или его фармацевтически приемлемую соль и по крайней мере один фармацевтически приемлемый неактивный ингредиент. В некоторых воплощениях соединения, описанные здесь, вводят в качестве фармацевтических композиций, в которых соединение формул (VI), (VIII), (IX) или его фармацевтически приемлемую соль смешивают с другими активными ингредиентами, так как это делают в комбинированной терапии. В других воплощениях фармацевтические композиции включают другие медицинские или фармацевтические агенты, носители, адъюванты, консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты или эмульгирующие агенты, промоторы растворителей, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. В других воплощениях фармацевтические композиции включают другие фармацевтически доступные вещества. Фармацевтические композиции, как их используют здесь, относятся к смеси соединения или их фармацевтически приемлемой соли с другими химическими компонентами (т.е. фармацевтически приемлемыми неактивными ингредиентами), такими как носители, эксиципиенты, связующие, наполнители,суспендирующие агенты, отдушки, подсластители, дезинтеграторы, диспергирующие агенты, поверхностно-активные вещества, смазки, красители, разбавители, солюбилизирующие агенты, увлажнители, пластификаторы, стабилизаторы, усилители проницаемости, смачивающие агенты, противопенные агенты,антиоксиданты, консерванты, или сами по себе или их комбинации. Фармацевтические композиции облегчают введение соединения млекопитающему. Терапевтически эффективное количество может варьи- 25022551 роваться в широких пределах в зависимости от серьезности заболевания, возраста, относительного здоровья больного, потенциала используемого соединения и других факторов. Соединения могут быть использованы сами по себе или в комбинации с одним или более терапевтическими агентами в качестве компонентов смесей. Фармацевтические составы, описанные здесь, вводят субъекту подходящими путями, включая, но не ограничиваясь, пероральный, парентеральный (например, внутривенный, подкожный, внутримышечный), интраназальный, буккальный, местный, ректальный или трансдермальный пути введения. Фармацевтические составы, описанные здесь, включают, но без ограничения, водные жидкие суспензии, самоэмульгирующиеся дисперсии, твердые растворы, липосомальные дисперсии, аэрозоли, твердые лекарственные формы, порошки, составы с замедленным выделением, составы с контролируемым выделением,быстро плавящиеся составы, таблетки, капсулы, пастилки, составы с отсроченным высвобождением, составы с растянутым выделением, составы с пульсирующим выделением, составы из мультичастиц и составы со смешанным, медленным и контролируемым выделением. Фармацевтические композиции, включающие соединение формул (VI), (VIII), (IX) или его фармацевтически приемлемую соль, производят пригодным путем, таким как, только в качестве примера, путем пригодного перемешивания, растворения, гранулирования, дражирования, растирания в порошок,эмульгирования, капсулирования, уплотнения или компрессионными способами. Фармацевтические композиции включают по крайней мере одно соединение формул VI), (VIII) или (IX) в качестве активного ингредиента в свободной кислотной или свободной основной форме или в фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, способы и фармацевтические композиции, описанные здесь, включают использование N-оксидов (если возможно), кристаллических форм, аморфных фаз, так же, как активных метаболитов этих соединений, имеющих тот же тип активности. В некоторых воплощениях соединения, описанные здесь, существуют в несольватированной форме или в сольватных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобное. Сольватные формы соединения, присутствующие в описании, также определены как раскрытые здесь. Фармацевтические композиции, описанные здесь, включающие соединения или их фармацевтически приемлемую соль, сформулированы в пригодные лекарственные формы, включая, но не ограничиваясь, водные пероральные дисперсии, жидкости, гели, сиропы, эликсиры, взвеси, суспензии, твердые пероральные лекарственные формы, составы с контролируемым высвобождением, быстро плавящиеся составы, шипучие составы, лиофилизаты, таблетки, порошки, пастилки, драже, капсулы, составы с отложенным высвобождением, составы с пролонгированным высвобождением, составы с пульсирующим высвобождением, составы из мультичастиц и смешанные составы с контролируемым и немедленным высвобождением. Фармацевтические препараты, вводимые перорально, включают заполненные вдавливанием их в желатиновые капсулы, как в мягкие, герметичные капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбитол. Заполненные вдавливанием капсулы содержат активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими, такими как крахмалы, и/или смазками,такими как тальк или стеарат магния и, необязательно, стабилизаторами. В некоторых воплощениях капсулы, заполненные вдавливанием, не включают каких-либо других ингредиентов, кроме капсульной оболочки и активного ингредиента. В мягких капсулах активные соединения растворяют или суспендируют в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкие парафины или жидкие полиэтиленгликоли. В некоторых воплощениях добавляют стабилизаторы. Все составы для перорального введения находятся в дозах, пригодных для такого введения. В одном аспекте твердые пероральные лекарственные формы готовят смешением соединения или его фармацевтически приемлемой соли с одним или более следующих веществ: антиоксидантов, отдушек и носителей или связующих, суспендирующих агентов, дезинтеграторов, наполнителей, поверхностно-активных веществ, солюбилизаторов, стабилизаторов, смазок, смачивающих агентов и разбавителей. В некоторых воплощениях твердые лекарственные формы, раскрытые здесь, находятся в виде таблеток (включая суспендируемые таблетки, быстроплавящиеся таблетки, мелкоизмельченные таблетки,быстрорастворимые таблетки, шипучие таблетки или капсулы), пастилок, порошков, капсул, твердых дисперсий, твердых растворов, биоразлагаемых дозированных форм, составов с контролируемым высвобождением, дозированных форм с пульсирующим высвобождением, дозированных форм из мультичастиц, шариков, пеллет, гранул. В других воплощениях фармацевтический состав находится в форме порошка. В еще одних воплощениях фармацевтический состав находится в форме таблетки. В других воплощениях фармацевтический состав находится в форме капсулы. В некоторых воплощениях твердые лекарственные формы, например таблетки, шипучие таблетки и капсулы, готовят путем смешения частиц соединения или его фармацевтически приемлемой соли, с одним или более наполнителями для образования основной смеси композиции. Основная смесь представляет собой готовую, разделенную на равно эффективные стандартные лекарственные формы, такие как таблетки, пастилки и капсулы. В некоторых воплощениях индивидуальная дозировка включает пленочное покрытие. Такие составы изготавливают с помощью пригодной техники. Пригодная для составов техника включает, например, один или комбинацию способов: (1) сухое смешивание, (2) прямое прессование, (3) помол, (4) сухая или неводная грануляция, (5) мокрая грануляция или (6) плавка. Другие способы включают, например, сушку распылением, плоское покрытие, грануляцию расплавом, грануляцию, сушку распылением или покрытие оболочкой в псевдоожиженном слое(например, покрытие типа "wurster"), тангенциальное покрытие, поверхностное распыление, таблетирование, экструзия и тому подобное. В некоторых воплощениях таблетки включают пленку, окружающую окончательно спрессованную таблетку. В некоторых воплощениях пленка, которая покрывает, может обеспечить отсроченное высвобождение соединения или его фармацевтически приемлемой соли из состава. В других воплощениях пленка, которая покрывает, нацелена на облегчение пациенту приема (например, Opadry, покрытие или сахарное покрытие). Пленочные покрытия, включая Opadry, обычно находятся в интервале от около 1 до около 3% от массы таблетки. Капсула может быть приготовлена, например, путем помещения базовой смеси состава соединения,описанного выше, внутрь капсулы. В некоторых воплощениях составы (неводные суспензии и растворы) помещают в мягкие желатиновые капсулы. В других воплощениях составы помещают в стандартные желатиновые капсулы и нежелатиновые капсулы, такие как содержащие НРМС. В других воплощениях состав помещают в капсулу разбрызгиванием и капсулу проглатывают целиком или капсулу раскрывают и содержимое разбрызгивают до еды на пищу. В различных воплощениях частицы соединения или его фармацевтически приемлемой соли и один или более наполнителей подвергают сухому смешиванию и прессованию в массу, такую как таблетка, с твердостью, достаточной для обеспечения фармацевтической композиции, которая существенно распадается в течение менее чем 30, менее чем примерно 35, менее чем примерно 40, менее чем примерно 45,менее чем примерно 50, менее чем примерно 55 или менее чем примерно 60 мин после перорального введения. В еще других воплощениях готовят также шипучие порошки. Шипучие соли используют для диспергирования лекарств в воде для перорального введения. В некоторых воплощениях фармацевтические твердые пероральные лекарственные формы составляют таким образом, что обеспечивает контролируемое выделение активного соединения. Контролируемое высвобождение относится к высвобождению активного соединения из лекарственной формы, в которую оно составлено, согласно желаемому профилю в продолжительный период времени. Контролируемые профили высвобождения включают, например, профили подкожного высвобождения, пролонгированного высвобождения, пульсирующего высвобождения и отсроченного высвобождения. В противоположность немедленному высвобождению композиций контролируемое высвобождение композиций позволяет поставлять агент субъекту в течение продолжительного периода времени согласно заданному заранее профилю. Такие скорости высвобождения могут обеспечить терапевтически эффективные уровни агента в течение длительного периода времени и тем самым обеспечить более длительный период фармакологического ответа при минимизации побочных эффектов по сравнению с побочными эффектами лекарственных форм быстрого высвобождения. Такие более длительные периоды ответа обеспечивают присущие множественные преимущества, которые не могут быть достигнуты с помощью быстро действующих препаратов с немедленным высвобождением. В некоторых воплощениях твердые лекарственные формы, описанные здесь, составляют как покрытые лекарственные формы с отложенным высвобождением в кишечнике, т.е. как пероральная форма фармацевтической композиции, описанной здесь, в которой используется энтеросолюбильное покрытие для активизации высвобождения в тонкой кишке или в толстой кишке. В одном аспекте лекарственная форма с энтеросолюбильным покрытием представляет собой полученную прессованием, или плавлением, или экструзией таблетку/форму (с покрытием или без), содержащую гранулы, порошок, пастилки, шарики или частицы активного ингредиента и/или других компонентов композиции, которые сами могут быть с покрытием или без. В одном аспекте энтеросолюбильные лекарственные пероральные формы с покрытием находятся в виде капсул, содержащих пастилки, шарики или гранулы. Пригодной техникой нанесения покрытия является напыление или промывка, которые применяют для получения покрытия. Толщина покрытия должна быть достаточной для того, чтобы быть уверенным,что пероральная дозированная форма останется неповрежденной, пока желаемая точка местного высвобождения в кишечном тракте не будет достигнута. В других воплощениях составы, описанные здесь, доставляются, используя пульсирующую дозированную форму. Пульсирующая дозированная форма способна обеспечить одно или более немедленных высвобождений в предварительно определенные точки по времени после контрольного промежутка или в специальных точках. Примеры пульсирующих дозированных форм и способов их производства приведены в U.S. 5011692, 5017381, 5229135, 5840329 и 5837284. В одном воплощении пульсирующие лекарственные формы включают по крайней мере две группы частиц (т.е. мультичастиц), каждая содержащая состав, описанный здесь. Первая группа частиц обеспечивает, по существу, немедленную дозу активного соединения при глотании млекопитающим. Первая группа частиц может быть или без покрытия или включать покрытие и/или изоляцию. В одном аспекте вторая группа частиц содержит частицы с покры- 27022551 тием. Покрытие второй группы частиц обеспечивает отсроченный на период от около 2 до около 7 ч после глотания до высвобождения второй дозы. Пригодны покрытия для фармацевтических композиций,описанные здесь или в уровне техники. В некоторых воплощениях фармацевтические составы, которые обеспечиваются, включают частицы соединения или его фармацевтически приемлемой соли и по крайней мере один диспергирующий агент или суспендирующий агент для перорального введения субъекту. Составы могут быть в виде порошка и/или гранул для получения суспензии и после смешения с водой получают, по существу, разовую дозу. В одном аспекте жидкие составы дозированных форм для перорального введения находятся в форме водных суспензий, выбранных из группы, включая, но не ограничиваясь, фармацевтически приемлемые водные пероральные дисперсии, эмульсии, растворы, эликсиры, гели и сиропы; см., например, Singhet al., Encyclopedia of Pharmactutical Technology, 2nd Ed., p. 754-757 (2002). В дополнение к частицам соединения формулы (I), жидкие лекарственные формы включают добавки, такие как (а) разрыхлители; (b) диспергенты; (с) смачивающие агенты; (d) по крайней мере один консервант; (е) загуститель; (f) по крайней мере один подсластитель и (g) по крайней мере одну отдушку. В некоторых воплощениях водные дисперсии могут дополнительно включать ингибитор кристаллизации. Буккальные составы, которые включают соединение формул (VI), (VIII) или (IX) или его фармацевтически приемлемую соль, вводят,используя различные составы, известные из уровня техники. Например, такие составы включают, но без ограничения, U.S. 4229447, 4596795, 4755386 и 5739136. В дополнение буккальные лекарственные формы, описанные здесь, могут дополнительно включать биоразлагаемый (гидролизуемый) полимерный носитель, который служит прилипанию дозированной формы к слизистой оболочке. Для буккального и подъязычного введения композиции могут принимать форму таблеток, пастилок или гелей, составленных в приемлемой манере. В некоторых воплощениях соединения формул (VI), (VIII) или (IX) или их фармацевтически приемлемую соль готовят в виде трансдермальных дозированных форм. В одном воплощении трансдермальные составы, описанные здесь, включают по крайней мере три компонента: (1) состав соединения формул (VI), (VIII) или (IX) или его фармацевтически приемлемой соли; (2) усилитель проницаемости и(3) водный адъювант. В некоторых воплощениях трансдермальные составы включают дополнительные компоненты, такие как, но не ограничиваясь, желатирующие агенты, кремы и мази и тому подобное. В некоторых воплощениях трансдермальные составы дополнительно включают тканый или нетканый материал на обратной стороне для поддержания абсорбции и предотвращения удаления трансдермального состава с кожи. В других воплощениях трансдермальные составы, описанные здесь, могут поддерживать насыщенное или сверхнасыщенное состояние для промотирования диффузии в кожу. В одном аспекте составы, пригодные для трансдермального введения соединения, описанные здесь,применяют устройства для трансдермальной доставки и пластыри для трансдермальной доставки и могут быть липофильными эмульсиями или буферами, водными растворами, растворенными и/или диспергированными в полимере или адгезиве. В одном аспекте такие пластыри конструируют для продолжительной, пульсирующей или принудительной доставки фармацевтических агентов. Еще дополнительно трансдермальная доставка соединения, описанного здесь, может быть выполнена с помощью электрофорезного пластыря и тому подобное. В одном аспекте трансдермальный пластырь обеспечивает контролируемую доставку активного соединения. В одном аспекте трансдермальные устройства находятся в форме бандажа, содержащего нижний слой, резервуар, содержащий соединение необязательно с носителями,необязательно контролирующий скорость барьер для доставки соединения на кожу хозяина с контролем заранее определенной скорости в течение продолжительного периода времени, и средств, охраняющих устройство на коже. В одном аспекте соединение формул (VI), (VIII) или (IX) или его фармацевтически приемлемая соль вводится в фармацевтические композиции, пригодные для внутримышечной, подкожной или внутривенной инъекции. В одном аспекте составы, пригодные для внутримышечной, подкожной или внутривенной инъекции, включают физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы,дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для состава стерильных инъекционных растворов или дисперсий. Примеры пригодных водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей,или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин,кремофор и тому подобное), растительные масла и органические эфиры, такие как этилолеат. В некоторых воплощениях составы, пригодные для подкожной инъекции, содержат добавки, такие как консерванты, увлажнители, эмульгаторы и диспергирующие агенты. Пролонгированную абсорбцию инъекционной фармацевтической формы можно получить при использовании агентов отложенной абсорбции, таких как моностеарат алюминия и желатин. Для внутривенных инъекций соединения, описанные здесь, вводят в водные растворы, предпочтительно в физиологически приемлемых буферах, таких как раствор Ханка, раствор Рингера или физиологический солевой буфер. Для трансмукозального введения подходящие агенты усиления проницаемости,чтобы пройти барьер, используют в составе. Такие усилители проницаемости широко известны из уровня техники. Для других парентеральных инъекций пригодные составы включают водный или неводный растворы предпочтительно с физиологически приемлемыми буферами или наполнителями. Такие наполнители известны. Парентеральные инъекции могут включать болюсную инъекцию или продолжительное вливание. Составы для инъекции могут присутствовать в разовой дозированной форме, например, в ампулах или мультидозовом контейнере с добавленным консервантом. Фармацевтические композиции, описанные здесь, могут быть в форме, пригодной для парентеральной инъекции в качестве стерильной суспензии,раствора или эмульсии в масляном или водном наполнителе и могут содержать составные агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В одном аспекте активный ингредиент находится в виде порошка для соединения перед употреблением с пригодным наполнителем,например стерильной апирогенной водой. В некоторых воплощениях в качестве систем доставки для фармацевтического соединения могут быть применены такие, как, например, липосомы и эмульсии. В некоторых воплощениях композиции,обеспеченные изобретением, включают мукоадгезивный полимер, выбранный среди, например, карбоксиметилцеллюлозы, карбомера (полимер акриловой кислоты), поли(метилметакрилата), полиакриламида,поликарбофила, сополимер акриловой кислоты/бутилакрилат, алгината натрия и декстрана. В некоторых воплощениях соединения, описанные здесь, могут быть нанесены местно и могут быть сформулированы в разнообразные композиции для местного нанесения, такие как растворы, суспензии,лосьоны, гели, пасты, медицинские палочки, бальзамы, крема и мази. Такие фармацевтические соединения могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, повышающие тонус, буферы и консерванты. Способы дозирования и режимы лечения. Способы лечения любых заболеваний или состояний, описанных здесь, у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включают введение фармацевтических композиций, которые включают по крайней мере одно соединение формул (VI), (VIII) или (IX) или его фармацевтически приемлемые соли,активный метаболит, пролекарство или фармацевтически приемлемый сольват в терапевтически эффективном для указанного млекопитающего количестве. В некоторых воплощениях композиции, содержащие соединение(я), описанное(ые) здесь, вводят для профилактической и/или терапевтической обработки. В некоторых терапевтических применениях композиции вводят пациенту, который уже страдает от заболевания или состояния, в количествах, достаточных прекратить или, по крайней мере, частично задержать по крайней мере один из симптомов заболевания или состояния. Количества, эффективные для такого применения, зависят от серьезности и курса лечения заболевания или состояния, предшествующей терапии, состояния здоровья пациента, веса, ответа на лекарства, мнения врача. Терапевтически эффективные количества необязательно определяют с помощью способа, включая, но не ограничиваясь,опыт по эскалации клинической дозы. При профилактическом применении композиции, содержащие соединения, описанные здесь, вводят пациенту, у которого подозревают заболевание или он находится в группе риска к конкретному заболеванию, расстройству или состоянию. Такое количество определяется как "профилактически эффективная доза или количество". При этом применении точное количество зависит также от состояния здоровья пациента, веса и тому подобного. Когда применяют в отношении пациента, эффективные количества для этого использования будут завесить от серьезности и курса лечения заболевания, расстройства или состояния, предыдущей терапии,состояния здоровья пациента, восприимчивости к лекарству и мнения врача. В одном аспекте профилактические обработки включают введение млекопитающему, который ранее проявлял по крайней мере один симптом заболевания, который лечили, и он находится в настоящий момент в ремиссии, фармацевтической композиции, содержащей соединение формул (VI), (VIII) или (IX) или его фармацевтически приемлемой соли для того, чтобы предотвратить возвращение симптомов заболевания или состояния. В некоторых воплощениях, когда состояние пациента не улучшается, при назначениях доктора соединения вводят хронически, в течение длительного периода, включая период на протяжении всей жизни пациента для того, чтобы снизить или каким-то образом проконтролировать или уменьшить симптомы заболевания или состояния пациента. В некоторых воплощениях, когда состояние пациента улучшается, дозу лекарства, вводимого пациенту, можно постепенно снизить или постепенно распределить на определенный период (т.е. "лекарственные каникулы"). В конкретных воплощениях длина лекарственных каникул находится между 2 днями и 1 годом, включая, тем не менее, примеры только 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12, 15, 20, 28 дней или более чем 28 дней. Понижение дозы во время лекарственных каникул составляет, тем не менее, только 10-100%,включая, тем не менее, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 и 100%. Если наступает улучшение состояния пациента, вводят поддерживающую дозу, если есть необходимость. Следовательно, в конкретных воплощениях дозирование или частота введения, или оба показателя понижают в зависимости от симптомов до уровня, при котором улучшение состояния, заболевания,расстройства сохраняются. В некоторых воплощениях, однако, пациенту требуется прерывистое лечение в течение долгого периода, пока вновь не произойдет уменьшение симптомов. Количество вводимого агента, которое соответствует такому количеству, варьируется в зависимо- 29