Циклические пептиды, специфичные к рецептору меланокортина-1

Специфичные к рецептору меланокортина циклические пептиды формулы где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 являются такими, как определено в описании,композиции и составы, включающие пептиды вышеуказанной формулы или их соли, и способы предотвращения, облегчения или лечения опосредованных рецептором меланокортина-1 или вызванных заболеваний, показаний, состояний и синдромов. Перекрестная ссылка на родственную заявку Заявка на настоящий патент заявляет приоритет и преимущество подачи предварительной патентной заявки США серийный 61/263490 под названием "Циклические пептиды, специфичные к рецептору меланокортина-1 (Melanocortin-1 Receptor-Specific Cyclic Peptides)", поданной 23 ноября 2009 г., описание и формула которой включены в данный документ ссылкой. Предпосылки изобретения Область изобретения (область техники) Настоящее изобретение относится к специфичным к рецептору меланокортина циклическим пептидам, в частности циклическим пептидам, избирательным и специфичным к рецептору меланокортина-1,которые можно применять при лечении опосредованных рецептором меланокортина-1 или реактивных заболеваний, показаний, состояний и синдромов. Описание известного уровня техники Следующее обсуждение относится ко многим публикациям автора(ов) и году публикации, и в связи с датами недавних публикаций некоторые публикации не следует рассматривать как предшествующий уровень техники в отношении настоящего изобретения. Обсуждение таких публикаций в данном документе дано для более полного описания предпосылок и его не следует рассматривать как признание того,что такие публикации представляют собой предшествующий уровень техники для целей определения патентоспособности. Идентифицировано семейство типов и подтипов рецептора меланокортина. Типы рецептора включают рецептор (MCR-1) меланокортина-1 (МС-1), который, как общеизвестно, экспрессируется в нормальных меланоцитах человека и в клетках меланомы, но который, как также описано, экспрессируется в различных других клетках, включая такие, задействованные в иммунных ответах, как моноциты, нейтрофилы, лимфоциты, дендритные клетки, клетки натуральные киллеры (NK) и эндотелиальные клетки. См., в целом, Kang, L. et al., "A selective small molecule agonist of melanocortin-1 receptor inhibits lipopolysaccharide-induced cytokine accumulation and leukocyte infiltration in mice", J. Leuk. Biol. 80:897-904 (2006),и источники, цитируемые там. Известно множество подтипов и вариантов MCR-1 человека, включая те,что раскрыты в патентах США 6693184 и 7115393. Кроме MCR-1 другие типы рецептора меланокортина включают рецептор меланокортина-2 (MCR-2) к АСТН (адренокортикотропин), экспрессирующийся в клетках надпочечника, рецепторы (MCR-3 и MCR-4) меланокортина-3 и меланокортина-4 (МС-4),экспрессирующиеся прежде всего в клетках гипоталамуса, среднего мозга и стволовой области мозга, и рецептор (MCR-5) меланокортина-5, экспрессирующийся в широком распространении периферических тканей. Основной эндогенный агонист меланокортина представляет собой циклический пептид меланоцитстимулирующего гормона ("-MSH"). Специфичные к рецептору меланокортина пептиды в целом содержат центральную тетрапептидную последовательность нативного -MSH, His6-Phe7-Arg8Trp9 (SEQ ID NO:1), или мимикрирующую ее или ее вариации, включая различные замещения в одном или нескольких положениях Пептиды или пептидоподобные соединения, которые, как доказано, являются специфичными к одному или нескольким рецепторам меланокортина, раскрыты Несмотря на значительный научный и фармацевтический интерес к специфичным к рецептору меланокортина пептидам, сохраняется необходимость в высоко избирательных и специфичных пептидахагонистах MCR-1 для применения в фармацевтических областях применения. На фоне этих предпосылок было разработано настоящее изобретение. Краткое описание настоящего изобретения В одном аспекте изобретения предложен циклический пептид формулы (I) включая все его энантиомеры, стереоизомеры или диастериоизомеры или фармацевтически приемлемую соль любого из вышеизложенного, гдеR10 представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из группы, состоящей из Nle, Phe и DPhe;R11 представляет собой Н или С 1-С 17-ацильную группу, где С 1-С 17 включает линейный или разветвленный алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил или алкиларил;R14 представляет собой независимо в каждом случае -Н, -СН 3, -N(R19a)(R19b), -NH-(CH2)zR15 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями,независимо выбранными из галогена, метила и метокси;R17 представляет собой один аминокислотный остаток формулыR19a и R19b представляют собой каждый независимо Н;R20 представляет собой Н, -N(R19a)(R19b),w в каждом случае независимо равно от 0 до 5; х равно от 1 до 5; у равно от 1 до 5;z в каждом случае независимо равно от 1 до 5. В предпочтительном воплощении предложен циклический пептид формулы (II) В еще более предпочтительном воплощении предложен циклический пептид формулы (III) где R21a, R21b и R21c представляют собой независимо в каждом случае водород, галоген, (С 1 С 10)алкилгалоген, (С 1-С 10)алкил, (С 1-С 10)алкокси, (С 1-С 10)алкилтио, арил, арилокси, нитро, нитрил, сульфонамид, амино, однозамещенный амино, двузамещенный амино, гидрокси, карбокси или алкоксикарбонил. В еще более предпочтительном воплощении предложен циклический пептид формулы (IV), (V) или где R22 представляет собой Н или С 1-С 9 линейный или разветвленный алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил или алкиларил. В еще одном предпочтительном воплощении предложен циклический пептид формулы где у равно 1 или 2. Другие аспекты, новые характерные черты и дальнейший объем применимости настоящего изобретения будут частично изложены в следующем подробном описании и частично станут очевидными для специалистов настоящей области техники после изучения следующего или могут быть освоены путем осуществления на практике настоящего изобретения. Аспекты настоящего изобретения могут быть реализованы и достигнуты с помощью средств и комбинаций, в частности, указанных в прилагающейся формуле. Детальное описание изобретения 1.0. Определения. Перед рассмотрением описания настоящего изобретения приводятся определения некоторым терминам, которые изложены в данном документе. В последовательностях данных для пептидов по настоящему изобретению аминокислотные остатки имеют их традиционное значение, как изложено в главе 2400 Manual of Patent Examining Procedure, 8thEd. Таким образом, Nle представляет собой норлейцин, Asp представляет собой аспарагиновую кислоту,His представляет собой гистидин, Phe представляет собой фенилаланин, Arg представляет собой аргинин, Trp представляет собой триптофан, Lys представляет собой лизин и т.д. Следует понимать, что D изомеры обозначены "D-" перед трехбуквенным кодом или названием аминокислоты так, что, например,D-Phe представляет собой D-фенилаланин. Аминокислотные остатки, не охваченные вышеупомянутым,имеют следующие определения.",-двузамещенная аминокислота" означает любую -аминокислоту с дополнительным заместителем в -положении, каковой заместитель может быть таким же или отличным от фрагмента боковой цепи -аминокислоты. Подходящие заместители, в дополнение к фрагменту боковой цепи аминокислоты, включают C1-C6 линейный или разветвленный алкил. Aib представляет собой пример,-двузамещенной аминокислоты. Хотя ,-двузамещенные аминокислоты можно называть с использованием традиционных L- и D-изомерных названий, следует понимать, что такие названия представлены для удобства и что если заместители в -положении различные, то такая аминокислота может взаимозаменяемо называться ,-двузамещенной аминокислотой, происходящей от L- или D-изомера, в соответствующих случаях, остатка с фрагментом боковой цепи обозначенной аминокислоты. Таким образом, (S)-2-амино-2-метилкапроновая кислота может называться либо как ,-двузамещенная аминокислота, происходящая от L-Nle, либо как , -двузамещенная аминокислота, происходящая от D-Ala. Аналогично, Aib может называться как , -двузамещенная аминокислота, происходящая от Ala. В случаях,когда приводится ,-двузамещенная аминокислота, это следует понимать как включающую все (R) и(S) конфигурации. В случаях, когда пункт формулы изобретения или описание в данном документе относится к "аминокислоте", такое обозначение включает, но без ограничений, ",-двузамещенную аминокислоту.""N-замещенная аминокислота" означает любую аминокислоту, где фрагмент боковой цепи аминокислоты ковалентно связан со скелетом аминогруппы, необязательно включая случай, когда нет других заместителей, кроме Н в -углеродном положении. Саркозин представляет собой пример N-замещенной аминокислоты. В качестве примера, саркозин может называться N-замещенным аминокислотным производным от Ala, если фрагмент боковой цепи аминокислоты саркозина и Ala - один и тот же, метил. В случаях когда пункт формулы изобретения или описание в данном документе относится к "аминокислоте", такое обозначение включает, но без ограничений, "N-замещенную аминокислоту". В конкретных примерах аминокислота может быть замещена на группы, как, в частности, применение дикарбоновой кислоты на месте аминокислоты. Одной конкретной используемой дикарбоновой кислотой в данном документе является янтарная кислота, сокращенно "Suc", со структурной формулой Выражение "алкан" включает линейные или разветвленные насыщенные углеводороды. Примеры линейных алкановых групп включают метан, этан, пропан и т.п. Примеры разветвленных или замещенных алкановых групп включают метилбутан или диметилбутан, метилпентан, диметилпентан или триметилпентан и т.п. В основном, любая алкильная группа может быть заместителем алкана. Выражение "алкен" включает ненасыщенные углеводороды, которые содержат одну или несколько двойных углерод-углерод связей. Примеры таких алкеновых групп включают этилен, пропен и т.п. Выражение "алкенил" включает линейный одновалентный углеводородный радикал из двух-шести атомов углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал из трех-шести атомов уг-6 021897 лерода, содержащий по меньшей мере одну двойную связь; их примеры включают винил, 2-пропенил и т.п."Алкильные" группы, упоминаемые в данном документе, включают таковые алкильные радикалы обозначенной длины в любой линейной или разветвленной конфигурации. Примеры таких алкильных радикалов включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, третичный бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил и т.п. Выражение "алкин" включает линейный одновалентный углеводородный радикал из двух-шести атомов углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал из трех-шести атомов углерода, содержащий по меньшей мере одну тройную связь; его примеры включают этин, пропин, бутин и т.п. Выражение "арил" включает моноциклический или бициклический ароматический углеводородный радикал из 6-12 кольцевых атомов, и необязательно замещенный независимо одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, галогеналкила, циклоалкила, алкокси, алкилтио, галоген, нитро,ацил, циано, амино, однозамещенного амино, двузамещенного амино, гидрокси, карбокси или алкоксикарбонила. Примеры арильной группы включают фенил, бифенил, нафтил, 1-нафтил и 2-нафтил, их производные и т.п. Выражение "аралкил" включает радикал -RaRb, где Ra представляет собой алкиленовую (бивалентный алкил) группу, и Rb представляет собой арильную группу, как определено выше. Примеры аралкильных групп включают бензил, фенилэтил, 3-(3-хлорфенил)-2-метилпентил и т.п. Выражение "алифатический" включает соединения с углеводородными цепями, такие как, например, алканы, алкены, алкины и их производные. Выражение "ацил" включает группу R(C=O)-, где R представляет собой органическую группу. Примером является ацетильная группа СН 3-С(=О)-, упоминаемая в данном документе как "Ас". Как используется в настоящем документе, R может включать С 1-C17 линейный или разветвленный алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил или алкиларил. Пептид или алифатический фрагмент является "ацилированным", если алкильная или замещенная алкильная группа, как определено выше, соединена через одну или несколько карбонильных -(С=О)групп. Пептид чаще всего ацилирован на N-конце."Омега-аминоалифатическая цепь" включает алифатический фрагмент с концевой аминогруппой. Примеры омега-аминоалифатических цепей включают аминогептаноил и фрагменты боковой цепи аминокислоты орнитина и лизина. Выражение "гетероарил" включает моно- и бициклические ароматические кольца, содержащие от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. 5- или 6-членный гетероарил представляют собой моноциклические гетероароматические кольца; их примеры включают тиазол, оксазол, тиофен,фуран, пиррол, имидазол, изоксазол, пиразол, триазол, тиадиазол, тетразол, оксадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин и т.п. Бициклические гетероароматические кольца включают, но без ограничений, бензотиадиазол, индол, бензотиофен, бензофуран, бензимидазол, бензизоксазол, бензотиазол, хинолин, бензотриазол, бензоксазол, изохинолин, пурин, фуропиридин и тиенопиридин."Амид" включает соединения, у которых трехвалентный азот прикреплен к карбонильной группе"Амин" включает соединения, которые содержат аминогруппу (-NH2)."Нитрил" включает соединения, которые содержат (-CN) группу, связанную с органической группой. Выражение "галоген" включает атомы галогенов фтора, хлора, брома и йода, и группы, включающие один или несколько атомов галогенов, такие как -CF3 и т.п. Выражение "композиция", как в фармацевтической композиции, охватывает продукт, содержащий активный(ые) ингредиент(ы) и инертный(ые) ингредиент(ы), которые составляют носитель, а также любой продукт, который получают, прямо или косвенно, в результате сочетания, комплексообразования или аггрегации любых двух или более из ингредиентов, или в результате диссоциации одного или нескольких из ингредиентов, или в результате других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких из ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции, используемые в настоящем изобретении, охватывают любую композицию полученную путем смешивания активного ингредиента и одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей. Под "агонистом" рецептора меланокортина подразумевают эндогенное вещество, лекарственное вещество или соединение, включая такое соединение, как пептиды настоящего изобретения, которые могут взаимодействовать с рецептором меланокортина и вызывать фармакологический ответ, включая,без ограничения, аденилциклазную активацию, характерную для рецептора меланокортина. Для настоящего изобретения предпочтительным является агонист рецептора меланокортина, который представляет собой агонист MCR-1. Под "-MSH" подразумевают пептид Ac-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2(SEQ ID NO:2) и его аналоги и гомологи, включая, без ограничения, NDPMSH. Под "NDPMSH" подразумевают пептид Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-ProVal-NH2 (SEQ ID NO:3) и его аналоги и гомологи. Под "ЕС 50" подразумевают молярную концентрацию агониста, включая частичного агониста, который производит 50% от максимально возможного ответа для этого агониста. В качестве примера, тестовое соединение, которое, при концентрации 72 нМ, производит 50% от максимально возможного ответа для этого соединения при определении в анализе с сАМР в системе клеточной экспрессии MCR-1 имеет ЕС 50 72 нМ. Если не указано иное, молярная концентрация, связанная с определением ЕС 50, представлена в наномолях на литр (нМ). Под "Ki (нМ)" подразумевают равновесную константу диссоциации ингибитора, представляющую молярную концентрацию конкурирующего соединения, которое связывается с половиной сайтов связывания рецептора при равновесии в отсутствии радиолиганда или других конкурентов. В основном, числовое значение Ki является обратно пропорциональным сродству соединения с рецептором, так что,если Ki - низкая, сродство - высокое. Ki может быть определена с использованием уравнения Cheng и где лиганд представляет собой концентрацию радиолиганда,KD представляет собой обратную величину сродства рецептора с радиолигандом, который дает 50% занятие рецептора радиолигандом. Если не указано другое, молярная концентрация, связанная с определением Ki, представлена в нМ.Ki может быть выражена относительно конкретных рецепторов (например, MCR-1, MCR-3, MCR-4 илиMCR-5), конкретных видов (например, человек или мыши) и конкретных лигандов (например, -MSH или NDPMSH). Под "ингибированием" подразумевается процентное ослабление или уменьшение связывания рецептора в анализе конкурентного ингибирования по сравнению с известным стандартом. Таким образом,под "ингибированием при 1 мкМ (NDPMSH)" подразумевают процентное уменьшение связыванияNDPMSH путем добавления определенного количества тестируемого соединения, такого как 1 мкМ пробного соединения, например, при описываемых ниже условиях анализа. В качестве примера, пробное соединение, которое не ингибирует связывание NDPMSH, имеет 0% ингибирование, а пробное соединение, которое полностью ингибирует связывание NDPMSH, имеет 100% ингибирование. Как правило, как описано ниже, для тестирования конкурентного ингибирования применяют радиоанализ, такой как с I125-меченным NDPMSH, или флуоресцентный анализ с лантаноидными хелатами, например, сEu-NDPMSH. Однако известны другие способы тестирования конкурентного ингибирования, включая применение систем маркеров или меток, отличных от радиоизотопов, и, в целом, в данном изобретении может быть задействован любой способ, известный в настоящем уровне техники для тестирования конкурентного ингибирования. Таким образом, может быть видно, что "ингибирование" представляет собой одну из мер для определения того, ослабляет ли пробное соединение связывание -MSH с рецепторами меланокортина. Под "сродством связывания " подразумевается способность соединения или лекарственного средства связываться с его биологической мишенью, выраженная в данном документе как Ki (нМ). В основном, "функциональная активность" является мерой передачи сигнала от рецептора или мерой изменения рецептор-связанной передачи сигнала, такого как рецептор меланокортина и, в частности,MCR-1 или hMCR-1, при активации соединением. Рецепторы меланокортина инициируют преобразование сигнала посредством активации гетеротримерных G-белков. В одном аспекте рецепторы меланокортина передают сигнал через GS, который катализирует продукцию сАМР аденилатциклазой. Таким образом, определение стимуляции аденилатциклазы, такое как определение максимальной стимуляции аденилатциклазы, представляет собой одну из мер функциональной активности и является основной мерой, служащей примером в данном документе. Однако следует понимать, что альтернативные меры функциональной активности могут быть задействованы в практическом осуществлении настоящего изобретения, и они, в частности, предполагаются и включены в объем настоящего изобретения. Таким образом, в одном примере может быть измерен свободный внутриклеточный кальций, как описано и с применением способов, раскрытых в Mountjoy, K.G., et al., "Melanocortin receptor-medicated mobilization ofmicroplate reader", Biomol. Screening 7:233-246 (2002). Также возможно измерить активацию путем измерения продукции инозитолтрифосфата или диацилглицерина из фосфатидилинозитол-4,5-бифосфата,например посредством применения радиоанализа. Еще одной мерой функциональной активности является интернализация рецептора, получаемая в результате активации регуляторных путей, например, с помощью способов, раскрытых в Nickolls, S.A., et al., "Functional selectivity of melanocortin 4 receptor peptidand nonpeptide agonists: evidence for ligand specific conformational states", J. Pharm. Exper. Therapeutics 313:1281-1288 (2005). Еще одной мерой функциональной активности является обмен и скорость обмена нуклеотидов, связанных с активацией G-белкового рецептора, например, обмен GDP (гуанозиндифосфат) на GTP (гуанозин-трифосфат) насубъединице G белка, который может быть измерен всевозможными средствами, включая радиоанализ с применением гуанозин 5'-(-[35S]тио)-трифосфата, как раскрыто в Manning, D.R., "Measures of efficacy using G proteins as endpoints: differential engagement of Gproteins through single receptors", Mol. Pharmacol. 62:451-452 (2002). Разработаны различные анализы на основе генов для измерения активации G-сопряженных белков, например, раскрытые в Chen, W., et al.,"A colorimetric assay from measuring activation of Gs- and Gq-coupled signaling pathways", Anal. Biochem. 226:349-354 (1995); Kent, Т.С., et al., "Development of a generic dual-reporter gene assay for screening Gprotein- coupled receptors", Biomol Screening 5:437-446 (2005); или Kotarsky, K., et al., "Improved receptorgene assays used to identify ligands acting on orphan seven-transmembrane receptors", PharmacologyToxicology 93:249-258 (2003). Колориметрический анализ Chen и др. адаптирован для применения при измерении активации рецептора меланокортина, как раскрыто в Hruby, V.J., et al., "Cyclic lactam melanocortin analogues of Ac-Nle4-cyclo[Asp5,D-Phe7,Lys10] -melanocyte-stimulating hormon-(4-10)-NH2with bulky aromatic amino acids at position 7 shows high antagonist potency and selectivity at specific melanocortin receptors", J. Med. Chem., 38:3454-3461 (1995). В целом, функциональную активность можно измерить любым способом, включая способы определения активации и/или подачи сигнала рецептором, сопряженным G-белком, и дополнительно включая способы, которые могут быть разработаны или описаны в дальнейшем. Каждый из вышеуказанных пунктов и способов, раскрытых в данном документе, включен ссылкой, как если бы был изложен полностью. Термины "лечить", "проводить лечение" и "лечение", используемые в настоящем документе, предполагают действие, происходящее в то время, как пациент страдает от указанного заболевания или расстройства, которое уменьшает тяжесть заболевания или расстройства. Используемое в настоящем документе выражение "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, включая пептид настоящего изобретения, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ у млекопитающего, которого лечит врач или другой клиницист. Используемое в настоящем документе выражение "профилактически эффективный" или "предупредительный" означает количество соединения, включая пептид настоящего изобретения, которое будет предупреждать или ингибировать недуг или смягчать недуг млекопитающего с медицинским состоянием, которое врач или другой клиницист пытается предупредить, ингибировать или смягчить до того, как пациент начнет страдать от указанного заболевания или расстройства. Под "циркуляторным шоком" подразумевается общее медицинское состояние, при котором органы и/или ткани организма субъекта, каковой субъект может быть человеком или животным, не получают достаточного прилива крови. Циркуляторный шок включает состояния, такие как гиповолемический шок, кардиогенный шок, вазодилаторный шок и т.п. Эти состояния или дисфункции в циркуляции могут,в свою очередь, иметь различные причины, такие как бактериальная инфекция крови (септический шок или контагиозный), сильная аллергическая реакция (анафилактический шок), травма (травматический шок), сильное кровотечение или потеря крови (геморрагический шок), неврологическая дисфункция,вызывающая абнормальное расширение кровеносных сосудов (нейрогенный шок) или связанный со внутренней секрецией (эндокринный шок). Циркуляторный шок может в дальнейшем приводить к ишемии и ишемическим повреждениям органов, тканей, клеток или частей тела. После реперфузии или восстановления тока крови может иметь место травма ишемии-реперфузии, также приводящий к повреждениям органов, тканей или клеток тела. Под "воспалительным заболеванием", также иногда называемым "воспалительное состояние", подразумевается заболевание или состояние, частично характеризующееся воспалительными механизмами,такими как реакции специфических Т-лимфоцитов или взаимодействия антитело-антиген, вызывающие рекрутинг воспалительных клеток и эндогенных химических веществ-медиаторов, включая, без ограничения, цитокины, каковые химические вещества-медиаторы включают, но без ограничений, одно или несколько из повышенной активности NF-В, повышенной продукции TNF-, повышенной продукцииIL-1 и повышенной продукции IL-6. 2.0. Клинические показания и полезность. Композиции и способы, раскрытые в настоящем документе, можно применять как для медицинских применений, так и для содержания животных или ветеринарных применений. Как правило, способы применяют на людях, но их можно также применять на других млекопитающих. Выражение "пациент" обозначает особь млекопитающего, и таким образом применяется на протяжении описания и в формуле изобретения. Основные применения настоящего изобретения включают пациентов-людей, однако настоящее изобретение можно применять на лабораторных, сельскохозяйственных, обитающих в зоопарке или в дикой природе, домашних, спортивных или других животных. Клинические показания и конкретные полезности включают следующее. 2.1. Воспалительные заболевания, показания, состояния и синдромы. Пептиды, композиции и способы настоящего изобретения направлены на лечение воспалительных заболеваний и воспалительных состояний у субъекта. Существует множество воспалительных заболеваний и воспалительных состояний, которые можно лечить подобным образом. В одном аспекте воспалительное состояние является следствием заболевания, включая форму артрита, включая, без ограничения,остеоартрит, ревматоидный артрит, септический артрит, подагру и псевдоподагру, ювенильный идиопатический артрит, болезнь Стилла и анкилозирующий спондилит, а также артрит на фоне других заболеваний, такой как артрит на фоне красной волчанки, пурпуры Шенлейна-Геноха, псориазного артрита,реактивного артрита, гемахроматоза, гепатита, гранулематоза Вегенера, васкулитного синдрома, болезни Лайма, семейной средиземноморской лихорадки, гипериммуноглобулинемии D с периодической лихорадкой, периодического синдрома, связанного с TNF-рецептором, и воспалительного заболевания кишечника, включая болезнь Крона и неспецифический язвенный колит. В другом аспекте воспалительное состояние является следствием заболевания, включая форму воспалительного заболевания кишечника,такого как болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, коллагеновый колит, лимфоцитарный колит, ишемический колит, колит отключенной толстой кишки, синдром Бехчета, инфекционный колит и неопределенный колит. В другом аспекте воспалительное состояние является следствием аутоиммунного заболевания, включая, без ограничения, системные синдромы, такие как системная красная волчанка,синдром Шегрена, склеродермия, ревматоидный артрит и полимиозит, или синдром, поражающий только локальную систему тела, такую как эндокринная система (сахарный диабет типа 1, зоб Хашимото,болезнь Аддисона и т.п.), дерматологическая система (обыкновенная пузырчатка), гематологическая система (аутоиммунная гемолитическая анемия) или нервная система (рассеянный склероз). Таким образом,аутоиммунные заболевания включают, в дополнение к общим синдромам, обсужденным выше, такие заболевания и состояния, как острый рассеянный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, анкилозирующий спондилит, антифосфолипидный синдром, гипопластическая анемия, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный оофорит, глютеновая энтеропатия, болезнь Крона, гестационный пемфигоид, синдром Гудпасчера, болезнь Грейвса, синдром Гиейна-Барре, хронический лимфоматозный тиреоидит Хасимото, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, болезнь Кавасаки, красная волчанка, смешанное заболевание соединительной ткани, рассеянный склероз, тяжелая миастения, опсоклонус-миоклонус синдром, неврит зрительного нерва, болезнь Галля-Орда, пемфигус, злокачественное малокровие, первичный билиарный цирроз, болезнь Рейтера, синдром Шегрена, синдром Такаясу, артериит височных артерий, аутоиммунная гемолитическая анемия и гранулематоз Вегенера. В другом аспекте воспалительное состояние является следствием или связано с хроническим обструктивным заболеванием легких (COPD), также известным как хроническая непроходимость дыхательных путей, включая, без ограничения, заболевания, характеризуемые патологическим ограничением потока воздуха в дыхательных путях, которое не полностью обратимо, такие как, например, хронический бронхит, эмфизема, пневмокониоз, легочные новообразования и другие легочные расстройства. Другие воспалительные состояния включают заболевания и расстройства верхних и нижних дыхательных путей,такие как аллергическая астма, неаллергическая астма, аллергический ринит, вазомоторный ринит, аллергический конъюнктивит, неаллергический конъюнктивит и т.п., а также заболевания дыхательных путей, связанные с внешними токсинами или веществами, такие как различные формы пневмокониоза(пневмокониоз шахтеров, асбестоз, силикоз, бокситный фиброз, бериллиоз или сидероз), биссиноз или экзогенный аллергический альвеолит (легкое фермера или легкое птицевода). Другие легочные заболевания, включая воспалительное состояние, включают синдром острой дыхательной недостаточности. Пептиды и композиции настоящего изобретения имеют конкретную полезность для лечение состояний,при которых глюкокортикоиды или неэффективны, или неполноценны для осуществления необходимого фармакологического ответа, таких как COPD, астма курильщиков и другие состояния, характеризуемые,в целом или частично, накоплением эозинофилов в легком, нейтрофильной инфильтрацией и активацией,рекрутментом и активацией альвеолярных макрофагов, экспрессией в эпителиальных клетках IL-8 или повышенной экспрессией TNF-. Для расстройств дыхательных путей или легочных расстройств в одном аспекте пептиды настоящего изобретения доставляют системно; в другом аспекте пептиды настоящего изобретения доставляют локально, как, например, ингаляционным введением. В еще одном аспекте воспалительное состояние является следствием или связано с некоторой формой состояния или синдрома, связанного с трансплантацией, такого как болезнь "трансплантат против хозяина", сверхострое отторжение, острое отторжение или хроническое отторжение. Болезнь "трансплантат против хозяина" является обычным осложнением аллогенной трансплантации костного мозга, но может также наблюдаться при других трансплантациях, в частности тех, где в трансплантате присутствуют Т-клетки или в качестве контаминантов, или умышленно введенные. Сверхострое, острое или хроническое отторжение может наблюдаться у соматических органов, таких как почки, печень, поджелудочная железа, селезнка, матка, сердце или легкие, а также при трансплантации кости, роговицы, лица,руки, полового члена или кожи. В одном варианте осуществления фармацевтическую композицию,включающую один или несколько из пептидов настоящего изобретения, дают профилактически для ограничения или предупреждения состояния или синдрома, связанного с трансплантацией, как, например,- 10021897 непосредственно перед, во время или после трансплантации соматической жидкости, органа или части. В другом варианте осуществления транслантируемую соматическую жидкость, орган или часть заливают раствором фармацевтической композиции, включающей один или несколько из пептидов настоящего изобретения. В еще одном варианте осуществления один или несколько из пептидов настоящего изобретения вводят совместно с, в сочетании с или последовательно с одним или несколькими другими средствами от отторжения трансплантата, такими как ингибиторы кальциневрина, включая циклоспорин или такролимус, ингибиторы mTOR, включая сиролимус или эверолимус, антипролиферативные средства,включая азатиоприн или микофеноловую кислоту, кортикостероиды, включая преднизолон или гидрокортизон, антитела, такие как моноклональные антитела к рецептору IL-2R, базиликсимаб или даклизумаб, или поликлональные антитела к Т-клеткам, такие как антитимоцитарный глобулин или антилимфоцитарный глобулин. 2.2. Фиброзные и склеротические заболевания, показания, состояния и синдромы. Пептиды, композиции и способы настоящего изобретения направлены на лечение фиброзных и склеротических заболеваний, показаний, состояний и синдромов у субъекта. Существует множество фиброзных и склеротических заболеваний, показаний, состояний и синдромов, которые можно лечить подобным образом. Фиброзные и склеротические заболевания, показания, состояния и синдромы часто включают воспалительный компонент, и, таким образом, многие также можно отнести к категории воспалительного заболевания или состояния, и они перечислены выше в разделе 2.1. Фиброзные и склеротические заболевания и состояния, в дополнение к включающим воспалительный компонент, могут также быть идиопатическими, токсическими, наследственными и/или фармакологически-индуцированными расстройствами. В основном фиброзные расстройства характеризуются избыточным продуцированием внеклеточного матрикса, прежде всего коллагена типа I, что может приводить к потере органом своей функции. Полагают, без желания быть связанным теорией, что агонизм MCR-1 может приводить к супрессии синтеза коллагена, индуцированного трансформирующим фактором роста-1, в фибробластах кожи человека, таким образом обеспечивая терапевтическую и/или профилактическую эффективность в отношении фиброзных и склеротических заболеваний, показаний, состояний и синдромов. Типичные фиброзные и склеротические заболевания и состояния, которые можно лечить подобным образом, включают, но без ограничений, очаговую склеродермию, системный склероз, склеродермию кожи при болезни "трансплантат против хозяина", идиопатический легочный фиброз, индуцированный блеомицином легочный фиброз, индуцированную циклоспорином нефропатию, цирроз печени, гипертрофические рубцы, келоиды и т.п. 2.3. Заболевания, связанные с повышенной экспрессией цитокина, и связанные заболевания, показания, состояния и синдромы. Экспрессия различных цитокинов повышается во время воспалительного процесса, включая воспалительный процесс на фоне циркуляторного шока, ишемии, реперфузионного повреждения и т.п. TNFявляется плейотропным цитокином, который вырабатывается преимущественно макрофагами, а также другими типами клеток. Другие цитокины, которые повышаются во время воспалительного процесса,включая воспалительный процесс на фоне циркуляторного шока, ишемии, реперфузионного повреждения и т.п., включают IL-1 и IL-6. Несмотря на то что цитокины, такие как TNF-, обладают положительными эффектами во многих случаях, значительно повышенные уровни, такие как на фоне циркуляторного шока, ишемии, реперфузионного повреждения и т.п., могут обладать патологическими эффектами. В одном аспекте реперфузия гипоксических или ишемических тканей, как, например, на фоне циркуляторного шока, приводит к воспалительным ответам, включая повышенную экспрессию цитокина. В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на способы применения одного или нескольких из пептидов настоящего изобретения для снижения продуцирования и экспрессии провоспалительных цитокинов, включая снижение продуцирования и экспрессии провоспалительных цитокинов на фоне циркуляторного шока, ишемии, реперфузионного повреждения и т.п. Снижение продуцирования и экспрессии провоспалительных цитокинов, включая, без ограничения, один или несколько из TNF-, IL-1 и IL-6, наблюдается немедленно или в течение короткого периода времени после введения композиции, содержащей один или несколько из пептидов настоящего изобретения, предпочтительно в течение по меньшей мере приблизительно 40 мин после введения, предпочтительнее в течение 1-20 мин, предпочтительнее в течение 1-15 мин и наиболее предпочтительно в течение приблизительно 1-10 мин. В связанном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на способы применения одного или нескольких из пептидов настоящего изобретения для повышения продуцирования и экспрессии противовоспалительных цитокинов. Повышение продуцирования и экспрессии противовоспалительных цитокинов, включая, без ограничения, IL-10, наблюдается немедленно или в течение короткого периода времени после введения композиции, содержащей один или несколько из пептидов настоящего изобретения, предпочтительно в течение по меньшей мере приблизительно 40 мин после введения, предпочтительнее в течение 1-20 мин, предпочтительнее в течение 1-15 мин и наиболее предпочтительно в течение приблизительно 1-10 мин. 2.4. Дерматологические заболевания, показания, состояния и синдромы. Пептиды, композиции и способы настоящего изобретения дополнительно направлены на лечение дерматологических и косметических заболеваний, показаний, состояний и синдромов. В одном аспекте пептиды и композиции настоящего изобретения являются агонистами MCR-1, которые стимулируют меланоциты и родственные клетки к повышению уровня меланина в коже. При повышении уровня меланина в коже обеспечивается защита от ультрафиолетового излучения (UVR) и солнечного света, включая защиту от фототоксичности и фотосенсибилизации кожи, вызванных UVR, солнцем и светом. В одном аспекте пептиды, композиции и способы настоящего изобретения можно использовать для профилактического и/или терапевтического лечения кожных заболеваний, показаний, состояний и синдромов, таких как обыкновенные угри (обычно называемые угри), атопический дерматит (обычно называемый эндогенная экзема или экзема), световая полиморфная сыпь, псориаз, розовые угри, себорейная экзема, витилиго, порфирия, поздняя порфирия кожи, эритропоэтическая протопорфирия, солнечная крапивница, пигментная крапивница или пигментная ксеродерма. В другом аспекте пептиды, композиции и способы настоящего изобретения можно использовать для предупреждения, ограничения или лечения светочувствительных или реагирующих на свет вирусных инфекций, таких как вирус простого герпеса (обычно называемый герпетическая лихорадка и генитальный герпес в зависимости от места инфекции), вирус папилломы человека и вирус опоясывающего лишая. В другом аспекте пептиды, композиции и способы настоящего изобретения можно использовать для предупреждения, ограничения или лечения форм рака кожи, включая применение в предраковых состояниях и включая применение при старческом кератозе, базалиоме, меланоме или плоскоклеточном раке. В другом аспекте пептиды, композиции и способы настоящего изобретения можно использовать для предупреждения или ограничения отрицательных воздействий различных терапий, включая фототерапии, такие как фотодинамическая терапия. В еще одном аспекте пептиды, композиции и способы настоящего изобретения можно использовать для стимулирования загара, снижения седения волос или подобных и связанных целей, которые связаны с повышенным продуцированием меланина. Пептиды настоящего изобретения можно вводить любым из множества способов, включая нанесение непосредственно на кожу, как, например, с помощью масел, мазей, кремов, гелей, бальзамов и т.п.,или системным введением, включая посредством имплантатов, таких как подкожные растворяющиеся имплантаты. 2.5. Формы рака, чувствительные к цитокинам и/или факторам роста. Сообщается, что определенные формы рака, такие как мезотелиома, являются очень чувствительными к влияниям цитокинов и факторов роста, стимулирующим рост, и могут быть излечимы с помощью пептидов, избирательных в отношении MCR-1. Canania, A., et al., "Autocrine inhibitory influences of-melanocyte-stimulating hormone in malignant pleural mesothelioma", J. Leukoc. Biol. 75:253-259 (2004). Формы рака, которые можно излечить подобным образом, включают мезотелиому плевры, известную экспрессией mRHA для MCR-1 и рецепторный белок, а также другие опухоли, экспрессирующие MCR-1,включая без ограничения аденокарциному, такую как аденокарцинома легкого. 2.6. Глазные заболевания, показания, состояния и синдромы. Существует множество глазных заболеваний, показаний, состояний и синдромов, характеризуемых воспалением, включая, без ограничения, повышенное продуцирование цитокинов. Один пример представляет собой синдром сухого глаза, глазное заболевание, поражающее приблизительно 10-20% популяции. Это заболевание постепенно поражает все больший процент популяции по мере ее старения, при этом большинство из этих пациентов - женщины. К тому же практически каждый ощущает раздражение глаз или симптомы и/или признаки сухого глаза как состояние время от времени при определенных обстоятельствах, таких как продолжительная перегрузка зрения (например, работа за компьютером), нахождение в сухой окружающей среде, применение медикаментов, приводящих к высушиванию глаз и т.д. У индивидуумов, страдающих от сухого глаза, защитный слой слез, который обычно защищает поверхность глаза, нарушен вследствие недостаточного или нездорового продуцирования одного или нескольких компонентов слезы. Это может привести к обнажению поверхности глаза, в конце концов способствуя обезвоживанию и повреждению поверхностных клеток. Признаки и симптомы сухого глаза включают, но без ограничений, кератит, окрашивание конъюнктивы и роговицы, покраснение, расплывчатое зрение, сниженное время разрыва слезной пленки, сниженное продуцирование слезы, объем слезы и ток слезы, повышенную красноту конъюнктивы, избыток инородных веществ в слезной пленке, сухость глаза, "песок" в глазах, жжение глаз, ощущение наличия инородного тела в глазе, избыточное слезоотделение, светобоязнь, острую боль в глазах, ухудшение рефракции, чувствительность глаз и раздражение глаз. Пациенты могут ощущать один или несколько из этих симптомов. Реакция избыточного слезоотделения может казаться нелогичной, но это естественная рефлекторная реакция на раздражение и ощущение наличия инородного тела, вызванных "сухим глазом". Некоторые пациенты могут также ощущать глазной зуд из-за сочетания глазной аллергии и симптомов сухого глаза. Существует много возможных переменных, которые могут влиять на признаки или симптомы сухого глаза у пациента, включая уровни циркулирующих гормонов, различные аутоиммунные заболеванияLASIK, многие лекарства, условия окружающей среды, перегрузку зрения, такую как использование компьютера, утомляемость глаз, ношение контактных линз и механические воздействия, такие как чувствительность роговицы, частичное закрытие века, аномалии поверхности (например, птеригий) и аномалии века (например, птоз, энтропион/эктропион, пингвекула). Окружающие условия с низкой влажностью, подобные тем, что вызывают обезвоживание, могут обострять или вызывать симптомы сухого глаза, как, например, сидение в машине с включенным обогревателем или проживание в сухой климатической зоне. К тому же, обострять симптомы может перегрузка зрения. Задачи, которые могут значительно влиять на симптомы, включают просмотр ТВ или использование компьютера в течение длительных периодов времени, при которых снижается частота моргания. Увеит - заболевание глаза, включающее воспаление среднего слоя или сосудистой оболочки глаза,и может также пониматься, как включающее любой воспалительный процесс с вовлечением внутренней части глаза. Увеит включает переднюю, промежуточную, заднюю и панувеитную формы, с преобладанием случаев увеита передних по расположению, включая воспаление радужки и передней камеры. Это состояние может наблюдаться как единичный эпизод и исчезать при соответствующем лечении, или может принимать периодический или хронический характер. Симптомы включают покраснение глаза, инъекцию конъюнктивы, боль и снижение зрения. Признаки включают расширенные цилиарные сосуды,наличие клеток и помутнения в передней камере и роговичные отложения на задней поверхности роговицы. Промежуточный увеит включает воспаление и наличие воспалительных клеток в полости стекловидного тела, а задний увеит включает воспаление сетчатки и собственно сосудистой оболочки. Увеит может развиваться на фоне любого из множества заболеваний и расстройств, включая острую заднюю многочаговую плакоидную пигментную эпителиопатию, анкилозирующий спондилит, болезнь Бехчета,дробьевидную хориоретинопатию, бруцеллз, простой герпес, опоясывающий лишай, воспалительное заболевание кишечника, ювенильный ревматоидный артрит, болезнь Кавасаки, лептоспироз, болезнь Лайма, рассеянный склероз, псориазный артрит, болезнь Рейтера, саркоидоз, сифилис, системную красную волчанку, токсокароз, токсоплазмоз, туберкулз, синдром Фогта-Коянаги-Харада, болезнь Уиппла или узелковый полиартериит. В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на способы применения одного или нескольких из пептидов настоящего изобретения для лечения любого из вышеизложенных глазных заболеваний, показаний, состояний и синдромов. Такое лечение может включать лечение с помощью глазных капель, мазей, гелей, примочек, имплантов, тампонов или других средств и способов доставки одного или нескольких из пептидов настоящего изобретения к поверхности глаза. 2.7. Ишемия и связанные заболевания, показания, состояния и синдромы. Ишемия относится к любому снижению или остановке в кровоснабжении любого соматического органа, ткани, клетки или части, в частности, при котором такое снижение или остановка приводит или вероятно приведет к ишемическому повреждению в соматическом органе, ткани, клетке или части."Ишемический приступ" относится к любому временному или постоянному периоду ишемии. Ишемия может быть следствием любого сужения или закупорки сосудистой сети или может быть следствием циркуляторного шока, такого как геморрагический шок, гиповолемический шок или тому подобное. Снижение или недостаточность тока крови приводит к снижению или недостатку кислорода в пораженной части организма, и может также приводить к повышению химических веществ-медиаторов воспалительного заболевания, таких как различные цитокины и другие вещества. Во время определенных хирургических вмешательств, таких как хирургия сердца и трансплантация органа, ток крови временно останавливают и затем возобновляют (реперфузия), что приводит к ишемически-реперфузионному повреждению. Во время сердечного приступа кровь, которая снабжает сердце, останавливается, также приводя к ишемии, которая может развиться в инфаркт. Современное лечение для ослабления сердечных приступов требует реперфузии ишемического участка сердца, как, например, с применением тромболитических лекарственных средств или коронарной ангиопластики. Настоящее изобретение имеет конкретное применение в предупреждении повреждений вследствие почечной ишемии, включая повреждение легкого на фоне почечной ишемии, предупреждение или ограничение ишемических повреждений сердца в связи с инфарктом миокарда, предупреждение или ограничение ишемический повреждений мозга в связи с сердечно-сосудистыми повреждениями, включая, без ограничения, инфаркт миокарда, инсульт или тому подобное. Нейропротекция обеспечивается введением композиции настоящего изобретения пациенту с ишемией или инсультом головного мозга, в частности пациентам, которые при этом страдают гипотензией. Настоящее изобретение имеет дополнительное конкретное применение в предупреждении или ограничении ишемического повреждения органа при трансплантации органов, включая трансплантацию сердца, почки, печени, легких, поджелудочной железы или тонкого кишечника. В одном аспекте фармацевтическая композиция настоящего изобретения может использоваться для перфузии трансплантируемого органа, причем перфузия может быть до, во время или после трансплантации органа. В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на способы применения одного или нескольких из пептидов настоящего изобретения для защиты сердца, мозга или других органов пациента от повреждения, вызванного ишемией. Защитный эффект от ишемии наблюдается немедленно или в течение короткого периода времени после введения композиции, содержащей один или несколько из пептидов настоящего изобретения, предпочтительно в течение по меньшей мере приблизительно 40 мин после введения, предпочтительнее в течение 1-20 мин, предпочтительнее в течение 1-15 мин и наиболее предпочтительно в течение приблизительно 1-10 мин. Ишемия может также является следствием любого из множества заболеваний или состояний, и в одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на способы применения одного или нескольких из пептидов настоящего изобретения для защиты органов пациента от повреждения вследствие ишемии, причем ишемия вызывается заболеванием или состоянием. Такое заболевание или состояние может включать, в качестве примера и без ограничения, атеросклеротические заболевания, такие как атеросклеротические бляшки с тромбозом, эмболию из-за сердца или из-за кровеносных сосудов из любого органа, вазоспазм, гипотензию вследствие сердечного заболевания, гипотензию вследствие системного заболевания, включая инфекционные или аллергические реакции, или гипотензию вследствие введения, проглатывания или другого попадания одного или несколько токсических соединений или лекарственных средств. Ишемия может также быть вторичной ишемией, и в другом варианте осуществления настоящее изобретение направлено на способы применения одного или нескольких из пептидов настоящего изобретения для защиты органов пациента от повреждения вследствие вторичной ишемии. Такая вторичная ишемия может быть на фоне заболевания или состояния, такого как сахарный диабет, гиперлипемия, гиперлипопротеинемия, дислипидемия, болезнь Бюргера, также называемая облитерирующий тромбангиит, синдром Такаясу, артериит височных артерий, болезнь Кавасаки, также называемая синдром лимфоузла, болезнь кожнослизистых узлов, детский полиартериит, сердечно-сосудистый сифилис и различных заболеваний и расстройств соединительной ткани. 2.8. Ишемически-реперфузионное повреждение и связанные заболевания, показания, состояния и синдромы. Ишемия-реперфузия представляет собой прекращение тока крови в соматической ткани и последующее, и часто внезапное, возобновление тока крови в ткани. Несмотря на то что возобновление тока крови после ишемии является необходимым для сохранения функциональной ткани, известно, что реперфузия сама по себе является опасной для ткани. Как ишемия, так и реперфузия известны как важные факторы некроза тканей. Различные механизмы, очевидно, являются причиной возникновения повреждения ткани, связанного с ишемически-реперфузионным повреждением. Описаны различные способы ограничения реперфузионного повреждения, как, например, индуцированная гипотермия, контролируемая реперфузия и ишемическое прекондиционирование. Индуцированная гипотермия представляет собой вызывание умеренной гипотермии, предполагающей подавление многих химических реакций, связанных с реперфузионным повреждением. Контролируемая реперфузия относится к контролированию начального периода реперфузии путем реперфузии ткани при низком давлении с применением крови, которая была модифицирована с тем, чтобы быть гиперосмолярной, щелочной и обогащенной субстратом. Ишемическое прекондиционирование представляет собой целенаправленное вызывание коротких ишемических приступов с получением защитного эффекта путем замедления клеточного метаболизма во время более длительного ишемического приступа. Хотя эти терапии могут быть полезны в хирургических условиях (например, перед или после запланированной операции на сердце), они не возможны в условиях неотложной помощи. Настоящее изобретение имеет конкретное применение при предупреждении или ограничении тяжести почечного реперфузионного повреждения, включая легочное повреждение на фоне почечной реперфузии, предупреждении или ограничении реперфузионных повреждений сердца в связи с инфарктом миокарда, предупреждении или ограничении реперфузионных повреждений мозга в связи с сердечнососудистым повреждением, включая, без ограничения, инфаркт миокарда, инсульт или тому подобное. Настоящее изобретение имеет дополнительное конкретное применение при предупреждении или ограничении реперфузионного повреждения органа при трансплантации органов, включая трансплантацию сердца, почки, печени, легких, поджелудочной железы или тонкого кишечника. В одном аспекте фармацевтическую композицию настоящего изобретения можно использовать для перфузии трансплантируемого органа, причем перфузия может быть до, во время или после трансплантации органа. В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на способы применения одного или нескольких из пептидов настоящего изобретения для защиты сердца, мозга или других органов пациента от повреждения, вызванного ишемически-реперфузионным повреждением, включая повреждение, вызванное реперфузией, или во время реперфузии. Защитный эффект от ишемическиреперфузионного повреждения наблюдается немедленно или в течение короткого периода времени после введения композиции, содержащей один или несколько из пептидов настоящего изобретения, предпочтительно в течение по меньшей мере приблизительно 40 мин после введения, предпочтительнее в течение 1-20 мин, предпочтительнее в течение 1-15 мин и наиболее предпочтительно в течение приблизительно 1-10 мин. 2.9. Циркуляторный шок и связанные заболевания, показания, состояния и синдромы. Пептиды, композиции и способы настоящего изобретения можно задействовать для лечения циркуляторного шока у субъекта. Композиции и способы, приведенные в настоящем документе, можно задей- 14021897 ствовать для лечения шока I степени, шока II степени или шока III степени. В одном конкретном варианте осуществления способы настоящего изобретения применяют для лечения начальной стадии шока,причем начальная стадия шока характеризуется недостаточностью сердечного выброса для удовлетворения метаболических потребностей организма, но в остальном не достаточно низкая с тем, чтобы давать выраженные симптомы. Пациент может быть беспокойным и тревожным, с учащенным дыханием. Под "шоком I степени", также иногда называемой "компенсированный шок" или "непрогрессирующий шок", подразумевают состояние, которое наблюдается, когда тело определяет пониженный ток крови или перфузию и начинает активировать один или несколько различных реакционных механизмов для восстановления перфузии или прямого тока крови к наиболее жизненно важным органам организма. Шок I степени может быть бессимптомным, но может также включать, но без ограничений, симптомы,такие как низкий ток крови или перфузию, быструю или ускоренную частоту сердечных сокращений,неглубокое или неравномерное дыхание, гипотензию, гипертензию, бледность и цианоз. Под "шоком II степени", также иногда называемым "декомпенсированный шок" или "прогрессирующий шок", подразумевают состояние, которое наблюдается, когда компенсаторные механизмы организма начинают ослабевать и перфузия органа не может быть восстановлена до нормальной или поддерживаемой. Симптомы шока II степени включают, но без ограничений, спутанность сознания, тревогу,дезориентацию и другие нарушения психики, указывающие на недостаточность кислорода в мозге, боли в груди, ускоренную частоту сердечных сокращений, олигурию, множественную органную дисфункцию,падение кровяного давления (гипотензия), быстрое дыхание, слабость и расширение зрачка. Под "шоком III степени", также иногда называемой "необратимый шок", подразумевают состояние,которое наблюдается после того, как состояние сниженной перфузии или тока крови продолжалось до такого предела, что органы и ткани организма поражены необратимо. Такие симптомы включают, но без ограничений, полиорганную недостаточность, почечную недостаточность, кому, депонирование крови в конечностях и смерть. Настоящее изобретение обеспечивает композиции для применения и способы лечения или предупреждения геморрагического шока у пациента, включающие введение композиции, включающей один или несколько из пептидов настоящего изобретения, пациенту, диагностированному, как страдающему от кровопотери. Кровопотеря может, но не обязательно, измеряться как процентная доля объема крови субъекта, как, например, кровопотеря более приблизительно 15% общего объема крови или более 20, 25,30, 35, 40 или 50% общего объема субъекта. Альтернативно, кровопотеря может, но не обязательно, измеряться на основании падения объема крови в любом количестве, достаточном для вызывания геморрагического шока у конкретного субъекта, как, например, потеря приблизительно 750 мл, 1000 мл, приблизительно 1500 мл, или приблизительно 2000 мл, или больше у человека-субъекта. Кровопотеря может также измеряться на основании падения систолического давления крови, как, например, падение систолического давления крови, которое ниже на приблизительно 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100 или более 100 мм рт. ст., чем нормальное систолическое давление крови субъекта. В частных вариантах осуществления субъект подвергается или подвергся медицинской процедуре, такой как, без ограничения, операция, переливание крови или рождение ребенка. В других конкретных вариантах осуществления субъект пострадал от травматического повреждения, такого как, но без ограничения, полученного в результате дорожно-транспортного происшествия, производственной травмы или огнестрельного ранения. В дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения композиции и способы применяют для лечения кардиогенного шока, гиповолемического шока и вазодилаторного шока, каждый из которых может быть любой из вышеупомянутых степеней шока. В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения способы применяют для лечения кардиогенного шока. Кардиогенный шок представляет собой, в общих чертах, низкий ток крови или перфузию, вызываемые нарушением функции сердца, при которой сердце не прокачивает достаточное количество крови. Причины могут включать любое состояние, препятствующее наполнению или опустошению желудочков, такое как, но без ограничения, эмболия, ишемия, регургитация и недостаточность клапана. В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения способы применяют для лечения вазодилаторного шока. Вазодилаторный шок вызывается сильным расширением вен или артерий, что приводит к недостаточному току крови. Несколько известных причин способствуют вазодилаторному шоку, включая, но без ограничения, травму головного мозга, токсичность лекарственного средства или яда, анафилаксию, печеночную недостаточность, бактериемию и сепсис. В другом более конкретном варианте осуществления настоящего изобретения способы применяют для лечения шока вследствие сепсиса или бактериемии. В еще более конкретном варианте осуществления композиции и способы применяют для лечения септического шока или бактериемийного шока степени I, II или III. В еще одном варианте осуществления композиции и способы настоящего изобретения применяют для лечения гиповолемического шока. Гиповолемический шок представляет собой, в общих чертах, сниженный внутрисосудистый объем, причем снижение внутрисосудистого объема может быть относительным или абсолютным. Кровопотеря в результате состояний, таких как, но без ограничения, язвы, желудочно-кишечное повреждение, травма, несчастные случаи, операция и аневризма, может являться причиной гиповолемического шока; но потеря других жидкостей организма может также вызывать гиповолемический шок. Например, потеря почечной жид- 15021897 кости, потеря внутрисосудистой жидкости, потеря воды или другой перитонеальной жидкости могут содействовать гиповолемическому шоку. В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения композиции и способы, включающие введение одного или нескольких из пептидов настоящего изобретения, применяют для лечения гиповолемического шока. В еще более конкретном варианте осуществления композиции и способы применяют для лечения гиповолемического шока степени I, степениII или степени III. Циркуляторный шок, включая геморрагический шок, может также быть следствием частично контролируемого или неконтролируемого кровотечения в одном или нескольких внутренних органах или сосудах пациента. Кровотечение может быть следствием любой причины, включая, к примеру, разорванную аневризму, рассеченную аорту, язву, травму или другое желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых случаях пациент проявляет признаки циркуляторного шока или гиповолемии, которые могут включать гипотензию, но источник внутреннего кровотечения неизвестен. В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на способы применения одного или нескольких из пептидов настоящего изобретения для защиты сердца, мозга или других органов пациента от повреждения, вызванного циркуляторным шоком. Защитный эффект от циркуляторного шока наблюдается немедленно или в течение короткого периода времени после введения композиции, содержащей один или несколько из пептидов настоящего изобретения, предпочтительно в течение по меньшей мере приблизительно 40 мин после введения, предпочтительнее в течение 1-20 мин, предпочтительнее в течение 1-15 мин и наиболее предпочтительно в течение приблизительно 1-10 мин. 2.10. Направленная визуализация и цитотоксическая терапия меланомы и других показаний. Пептиды, композиции и способы настоящего изобретения можно использовать для визуализации меланомы и других форм рака, или заболеваний, или состояний, характеризуемых, отчасти, относительно высокой экспрессией MCR-1, как, например, диагностической визуализацией с применением радионуклида в комбинации с пептидом настоящего изобретения. Для диагностической визуализации, как правило, пептид настоящего изобретения связывается с радионуклидом с применением линкера, такого как сшивающее средство, которое соединяет пептид настоящего изобретения с радионуклидом. Радионуклид представляет собой предпочтительно гамма-излучатель, который может быть визуализирован с помощью гамма-детектора или камеры, такой как однофотонная эмиссионная компьютерная томография, или представляет собой излучатель позитронов, который может быть визуализирован с помощью позитрон-эмиссионной томографии. Гамма-излучатели, которые можно использовать подобным образом,включают, среди прочих, 99mTc, 111In, 123I и 67Ga. Излучатели позитронов, которые можно использовать подобным образом, включают 11 С, 13N, 15 О и 18F. В связанном аспекте пептиды, композиции и способы настоящего изобретения можно использовать для цитотоксической терапии меланомы, других форм рака, или заболеваний, или состояний, характеризуемых, отчасти, относительно высокой экспрессией MCR-1, как, например, использование химиотерапевтического средства, включающего токсины, или средство лучевой терапии, в комбинации с пептидом настоящего изобретения. Химиотерапевтические средства включают любое противоопухолевое лекарственное средство или химическое вещество, как, например, алкилирующие средства, антиметаболиты,антрациклины, растительные алкалоиды, ингибиторы топоизомеразы и другие противоопухолевые средства. Неограничивающие примеры алкилирующих средств включают цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил и ифосфамид; примеры антиметаболитов включают азатиоприн и меркаптопурин; примеры антрациклинов включают даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, валрубицин и митоксантрон; примеры растительных алкалоидов включают алкалоиды барвинка, такие как винкристин, винбластин, винорелбин и виндезин, и таксаны, такие как паклитаксел и доцетаксел; примеры ингибиторов топоизомеразы включают камптотецины, такие как иринотекан и топотекан, и топоизомеразы II типа, такие как амсакрин, этопозид, этопозид фосфат и тенипозид. Однако также можно применять любое средство, подходящее для применения в направленной цитотоксической терапии. Неограничивающие примеры средств лучевой терапии, которые можно использовать подобным образом, включают, среди прочих 131I, 125I, 211At, 186Re, 188Re, 90Y, 153Sm, 212Bi и 32 Р. Средства диагностической визуализации или цитотоксической терапии могут быть введены в состав пептида настоящего изобретения, например, как применение, среди прочих, 11 С, 13N, 15O, вместо нерадиоактивных изотопов; могут быть непосредственно связаны с пептидом настоящего изобретения,как, например, галогенизацией или другими способами прямого комплексообразования; или могут быть опосредованно связаны с пептидом настоящего изобретения, например конъюгацией посредством линкера или хелатирующего фрагмента. Линкеры хорошо известны в настоящем уровне техники и включают, но без ограничений, химически-связанные конъюгаты, включающие по меньшей мере одну дисульфидную связь, тиоэфирную связь или ковалентную связь между свободными реакционными группами. Иллюстративные сшивающие и конъюгирующие реагенты раскрыты, среди прочих, в патентах США 7169603, 7820164 и 5443816 и публикации США 2009/0297444, включенных в настоящий документ посредством ссылки. 3.0. Комбинированная терапия для определенных показаний. Пептиды, композиции и способы настоящего изобретения можно применять для лечения любого из вышеизложенных заболеваний, показаний, состояний или синдромов, или любого заболевания, показания, состояния или синдрома, которое является опосредованным MCR-1 или восприимчивым к MCR-1,путем введения в комбинации с одним или несколькими другими фармацевтически активными соединениями. Такое комбинированное введение можно осуществлять с помощью единой лекарственной формы,включающей как пептид настоящего изобретения, так и еще одно другое фармацевтически активное соединение, причем такая единая лекарственная форма включает таблетку, капсулу, аэрозоль, порошок для ингаляции, инъекционную жидкость или тому подобное. Альтернативно, комбинированное введение можно осуществлять с помощью введения двух различных лекарственных форм, при этом одна лекарственная форма содержит пептид настоящего изобретения, и другая лекарственная форма включает другое фармацевтически активное соединение. В этом случае лекарственные формы могут быть одинаковыми или различными. Выражение "совместно вводить" указывает, что каждое по меньшей мере из двух соединений в комбинированной терапии вводят во временном интервале, где соответствующие периоды биологической активности или эффектов перекрываются. Таким образом, выражение включает последовательное, а также одновременное введение соединений, где одно соединение представляет собой один или несколько из пептидов настоящего изобретения. Если совместно вводят более одного соединения,пути введения двух или больше соединений не должны быть одинаковыми. Без намерения ограничить комбинированные терапии, далее приводятся примеры определенных комбинированных терапий, которые можно использовать. 3.1. Комбинированная терапия с противовоспалительными средствами. Для лечения связанных с воспалением заболеваний, показаний, состояний и синдромов пептиды настоящего изобретения можно применять в комбинированной терапии, включая посредством совместного введения, с одним или несколькими противовоспалительными средствами. Один класс противовоспалительного средства представляет собой глюкокортикоиды, включая, но без ограничения, кортизон, включая кортизона ацетат, гидрокортизон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон, беклометазон, преднизон, флудрокортизона ацетат, дезоксикортикостерона ацетат и альдостерон. Другие противовоспалительные средства, которые можно применять в комбинированной терапии, включая посредством совместного введения, включают аспирин, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID) (такие как ибупрофен и напроксин), ингибиторыTNF- (такие как тенидап и рапамицин или их производные) или антагонисты TNF- (например, инфликсимаб, OR1384), ингибиторы циклооксигеназы (т.е. ингибиторы СОХ-1 и/или СОХ-2, такие как Напроксен или Celebrex), агонисты/антагонисты CTLA4-Ig, антагонисты CD40-лиганда, ингибиторыIMPDH, такой как микофенолат (CellCept), антагонисты интегрина, антагонисты альфа-4 бета-7 интегрина, ингибиторы клеточной адгезии, антагонисты гамма-интерферона, ICAM-1, ингибиторы синтеза простагландина, будесонид, клофазимин, ингибиторы р 38 митоген-активируемой протеинкиназы, ингибиторы протеинтирозинкиназы (РТК), ингибиторы IKK, терапии для лечения синдрома раздраженного кишечника (например, Zelmac и Maxi-K вещества, открывающие каналы, такие как раскрытые в патенте США 6184231), или другие ингибиторы NF-В, такие как кортикостероиды, калфостин, CSAID,4-замещенный имидазо[1,2-а]хиноксалины, раскрытые в патенте США 4200750; интерлейкин-10, салицилаты, оксид азота и другие иммунодепрессанты; и ингибиторы ядерной транслокации, такие как деоксиспергуалин (DSG). 3.2. Комбинированная терапия с ингибиторами фосфодиэстеразы. Для определенных применений и показаний желательно повысить продуцирование и поддерживать уровни циклического аденозин 3',5'-монофосфата (сАМР), нуклеотидного посредника, связанного с активностью клеток воспаления. Пептиды настоящего изобретения повышают внутриклеточные уровни сАМР и могут совместно вводиться с соединениями или веществами, ингибирующими разрушение сАМР. сАМР гидролизуется в неактивную форму фосфодиэстеразой (PDE); соединения или вещества,ингибирующие PDE, могут, таким образом, приводить к поддержанию и/или повышению доступного сАМР. Класс соединений, известных как ингибиторы PDE, интенсивно изучался для применения при лечении воспалительных заболеваний, таких как астма, COPD и синдром острой дыхательной недостаточности. Предпочтительными являются ингибиторы PDE типов 1, 2, 3, 4, 7, 8, 10 или 11; в одном аспекте настоящее изобретение включает ингибиторы cAMP-PDE, которые представляют собой избирательные ингибиторы PDE типа 4 или ингибиторы, обладающие избирательностью к одному определенному типу изофермента PDE 4, такие как, в качестве примера, ролипрам, циломиласт, ибудиласт и пикламиласт. В основном, способы и композиции настоящего изобретение могут включать применение одного или нескольких ингибиторов cAMP-PDE, описанных в одном или нескольких из следующих патентов США или заявок на патент США, каждый из которых включен в настоящий документ посредством ссылки: заявка на патент США 20090221664 "Фармацевтические композиции антагонистов мускариновых рецепторов (Pharmaceutical Compositions of Muscarinic Receptor Antagonists)"; заявка на патент США 20090054382 "Композиции ингибиторов фосфодиэстеразы типа IV (Compositions of Phosphodi- 17021897esterase Type IV Inhibitors)"; заявка на патент США 20090017036 "Фармацевтические композиции для лечения респираторных и желудочно-кишечных расстройств (Pharmaceutical Compositions for Treatmentof Respiratory and Gastrointestinal Disorders)"; заявка на патент США 20080292562 "Лекарственные препараты для ингаляции, содержащие ингибиторы PDE IV и энантиомерно чистые соли гликопирролата(Medicaments for Inhalation Comprising PDE IV Inhibitors and Enantiomerically Pure Glycopyrrolate Salts)"; заявка на патент США 20080085858 "Фармацевтическая композиция (Pharmaceutical Composition)"; заявка на патент США 20080045718 "Способ и промежуточные продукты синтеза 2-(хинолин-5-ил)4,5 дизамещенных-азольных производных (Process and intermediates for the synthesis of 2-(quinolin-5-yl)4,5 disubstituted-azole derivatives)"; заявка на патент США 20070287689 "Терапевтические и/или профилактические средства для хронических заболеваний кожи (Therapeutic and/or Preventive Agents forChronic Skin Diseases)"; заявка на патент США 20060239927 "Лекарственное средство для введения в дыхательные пути (Drug for airway administration)"; патент США 7544675 "Химические соединения с двойной активностью, способы их получения и фармацевтические композиции (Chemical compounds with"Производные фуроизохинолина, способ их получения и их применение (Furoisoquinoline derivatives,process for producing the same and use thereof)"; патент США 6872382 "Применение селективных ингибиторов PDE IV для лечения синдромов сухого глаза (Use of selective PDE IV inhibitors to treat dry eyedisorders)"; патент США 6765095 "2,3-Дизамещенное пиридиновое производное, способ его получения, фармацевтическая композиция, содержащая его, и его промежуточное соединение (2,3Disubstituted pyridine derivative, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing thederivatives)"; патент США 6683186 "2,3-Дизамещенное пиридиновое производное, способ его получения, фармацевтическая композиция, содержащая его, и его промежуточное соединение (2,3-DisubstitutedIV inhibiting pyridine derivatives)"; патент США 6642250 "Производные 1,8-нафтиридин-2(1 Н)-она (1,8naphthyridin-2(1H)-one derivatives)"; патент США 6555557 "2,3-Дизамещенные пиридиновые производные, способ их получения, лекарственные композиции, их содержащие, и промежуточные соединения для получения (2,3-Disubstituted pyridine derivatives, process for the preparation thereof, drug compositions(Aryl isoguanines)"; патент США 6436965 "Амиды, ингибирующие PDE IV, композиции и способы лечения (PDE IV inhibiting amides, compositions and methods of treatment)"; патент США 6417190 "Трициклические азотные гетероциклы как ингибиторы PDE IV (Tricyclic nitrogen heterocycles as PDE IV inhibitors)"; патент США 6413975 "Пуриновые производные, обладающие ингибиторной активностью по отношению к фосфодиэстеразе IV (Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity)"; патент США 6403805 "Производные 1,3-дигидро-1-(фенилалкил)-2 Н-имидазол-2-она (1,3-dihydro-1(phenylalkyl)-2H-imidazol-2-one derivatives)"; патент США 6372770 "Бензоксазолы (Benzoxazoles)"; патент США 6365606 "6,5-Конденсированные ароматические кольцевые системы, обладающие улучшенной ингибиторной активностью по отношению к фосфодиэстеразе IV (6,5-Fused aromatic ring systemsthioxanthines)"; патент США 6248769 "Фенилтриазольные соединения для ингибирования PDE-IV(Phenyl-triazole compounds for PDE-IV inhibition)"; патент США 6248768 "Бензимидазольные производные и их фармакологически приемлемые соли (Benzimidazole derivatives and pharmacologically acceptable salts thereof)"; патент США 6248746 "3-(Арилалкил)ксантины (3-(arylalkyl)xanthines)"; патенты США 6211222 и 6127398 "Замещенные индазольные производные и родственные соединения (Substituted indazole derivatives and related compounds)"; патент США 6211203 "Бензофуран-4-карбоксамиды(Benzofuran-4-carboxamides)"; патент США 6200993 "Гетерозамещенные пиридиновые производные как ингибиторы PDE4 (Heterosubstituted pyridine derivatives as PDE4 inhibitors)"; патент США 6191138"Фенантридины (Phenanthridines)"; патент США 6180650 "Гетерозамещенные пиридиновые производные как ингибиторы PDE4 (Heterosubstituted pyridine derivatives as PDE4 inhibitors)"; патент США 6136821 "Производные нафтиридина (Naphthyridine derivatives)"; патент США 6054475 "Ингибиторы фосфодиэстеразы 4 на основании замещенного дигидробензофурана, применимые для лечения заболеваний дыхательных путей (Substituted dihydrobenzofuran-based phosphodiesterase 4 Inhibitors useful for treating airway disorders)"; патент США 6043263 "2,3-Дигидробензофуранил)тиазолы как ингибиторы фосфодиэстеразы (2,3-Dihydrobenzofuranyl)thiazoles as phosphodiesterase inhibitors"; патент США 6011037"Тиазоловые производные с ингибирующей активностью по отношению к фосфодиэстеразе (Thiazolederivatives with phosphodiesterase-inhibiting action)"; патент США 5972927 "Диазепиноиндолы как ингибиторы фосфодиэстеразы 4 (Diazepinoindoles as phosphodiesterase 4 inhibitors)"; патент США 5919801 "N-замещенные пиперидины как ингибиторы PDE4 (N-substituted piperidines as PDE4 inhibitors)"; патент США 6204275 "PDE IV-ингибирующие соединения, композиции и способы лечения (PDE IVInhibiting compounds, compositions and methods of treatment)"; патент США 6143782 "Противовоспалительная и противоастматическая терапия с уменьшенными побочными эффектами (Anti-inflammatory andanti-asthma treatment with reduced side effects)"; патент США 6103749 "Арилимидазольные соединения,обладающие активностью по отношению к фосфодиэстеразе IV (Aryl imidazole compounds having phosphodiesterase IV activity)"; патент США 6096768 "Соединения, содержащие фенил, связанный с арилом или гетероарилом с помощью алифатической или содержащей гетероатом связывающей группы (Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic or heteroatom containing linking group)"; патент США 6075016 "6,5-Конденсированные ароматические кольцевые системы, обладающие улучшенной ингибиторной активностью по отношению к фосфодиэстеразе IV (6,5-Fused aromatic ring systemshaving enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity)"; патент США 6040447 "Пуриновые соединения, обладающие ингибиторной активностью по отношению к PDE IV и способы синтеза (Purine compounds having PDE IV inhibitory activity and methods of synthesis)"; патент США 6034089 "Арилтиофеновые производные как ингибиторы PDE IV (Aryl thiophene derivatives as PDE IV inhibitors)"; патент США 6020339 "Арилфурановые производные как ингибиторы PDE IV (Aryl furan derivatives as PDE IVinhibitors)"; патент США 5935978 "Соединения, содержащие фенил, связанный с арилом или гетероарилом с помощью алифатической или содержащей гетероатом связывающей группы (Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic or heteroatom containing linking group)"; патент США 5935977 "Замещенное винилпиридиновое производное и лекарственные средства, его содержащие (Substituted vinyl pyridine derivative and drugs containing same)"; патент США 5840724 "Соединения, содержащие фенил, связанный с арилом или гетероарилом с помощью алифатической или содержащей гетероатом связывающей группы (Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic orheteroatom containing linking group)"; патент США 5710170 "Производные триарилэтана как ингибиторы PDE IV (Tri-aryl ethane derivatives as PDE IV inhibitors)"; патент США 5710160 "Производные дифенилпиридилэтана как ингибиторы PDE IV (Diphenyl pyridyl ethane derivatives as PDE IV inhibitors)"; патент США 5698711 "Соединения, содержащие фенил, связанный с арилом или гетероарилом с помощью алифатической или содержащей гетероатом связывающей группы (Compounds containing phenyl"Замещенные дифениловые производные (Substituted biphenyl derivatives)"; патент США 5679696 "Соединения, содержащие фенил, связанный с арилом или гетероарилом с помощью алифатической или содержащей гетероатом связывающей группы (Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by anbiphenyl derivatives)"; патент США 5616614 "Нафтилалкиламины (Naphthylalkylamines)"; патент США 5541219 "1-Алкокси-2-(алкокси или циклоалокси)-4-(циклотио-алкил или циклотиоалкенил)бензолы как ингибиторы фосфодиэстеразы циклической AMP и фактора некроза опухолей (1-Alkoxy-2-(alkoxy ortumor necrosis factor)"; патент США 5502072 "Замещенные оксиндолы (Substituted oxindoles)"; патент США 5466697 "8-Фенил-1,6-нафтиридин-5-оны (8-Phenyl-1,6-naphthyridine-5-ones)"; патент США 5459151 "N-ацил замещенные фенилпиперидины как бронходилататоры и противовоспалительные средства (N-acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and anti-inflammatory agents)"; патент США 5393788 "Фенилалкилоксамиды (Phenylalkyl oxamides)"; патент США 5356923 "1-Гидрокси-4(3 циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-пирролидон и его гипотензивное применение (1-Hydroxy-4(3cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidone and anti-hypertensive use thereof)"; патент США 5250700anti-inflammatory agents)"; патент США 5124455 "Оксимкарбаматы и оксимкарбонаты как бронходилататоры и противовоспалительные средства (Oxime carbamates and oxime carbonates as bronchodilatorsand anti- inflammatory agents)"; патент США 6180791 "Синтез 8-замещенных ксантинов (Synthesis of 8substituted xanthines)"; патент США 6057369 "Соединения замещенной (арил, гетероарил, арилметил или гетероарилметил)гидроксамовой кислоты (Substituted (aryl, heteroaryl, arylmethyl or heteroarylmethyl)hydroxamic acid compounds)"; патент США 5541219 "1-Алкокси-2-(алкокси или циклоалокси)4-(циклотиоалкил или циклотиоалкенил)бензолы как ингибиторы фосфодиэстеразы циклической AMP и фактора некроза опухолей (1-Alkoxy-2-(alkoxy cycloalkoxy)-4-(cyclothioalkyl or cyclothioalkenyl)benzenes(Substituted indazole derivatives)"; патент США 6090817 "Фенилпиридиновые производные, пригодные в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы (Phenylpyridine derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors)"; патент США 5922740 "Гетероциклилкарбонил-замещенные бензофуранилмочевины (Heterocyclylcarbonyl substituted benzofuranylureas)"; патент США 5866571 "9-Замещенный 2-2-палкоксифенил)-пурин-6-оны- (9-Substituted 2-2-n-alkoxyphenyl)-purin-6-ones-"; патент США 5861404"2,9-дизамещенные пурин-6-оны (2,9-disubstituted purin-6-ones)"; патент США 5861396 "Производные пурин-6-она (Purin-6-one derivatives)"; патент США 5721238 "2,8-Дизамещенные хиназолиноны (2,8Disubstituted quinazolinones)"; патент США 5723463 "Пиридо 3,2-пиразиноны с противоастматическим действием и способы их производства (Pyrido 3,2-Pyrazinones with Anti-asthmatic action and Processes fortheir Manufacture)"; и патент США 5596013 "Дигидропиразолопирролы (Dihydro pyrazolopyrroles)". 3.3. Комбинированная терапия при глазных показаниях. Для глазных показаний офтальмологическая лекарственная форма может включать один или несколько активных ингредиентов в дополнение к одному или нескольким из пептидов настоящего изобретения, такие как, например, искусственные компоненты слезы, местные кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства или ингибиторы кальциневрина, такие как циклоспорин-А (Restasis-Allergan). Также возможно, что совместное введение включает введение одного или нескольких дополнительных соединений, даваемых отдельно от пептида настоящего изобретения, как,например, отдельное введение офтальмологической лекарственной формы, включающей искусственный компонент слезы, местный кортикостероид, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, ингибитор кальциневрина, такой как циклоспорин-А, или комбинацию любых из вышеизложенных. Можно применять комбинированные глазные растворы, включая, в частности, растворы, включающие более одного активного фармацевтического ингредиента. В одном аспекте нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAID) применяют в комбинации с пептидом настоящего изобретения. NSAID, подходящие для применения в комбинированных глазных растворах, включают средства, их сложные эфиры и их фармацевтически приемлемые соли, ингибирующие фермент циклооксигеназу (СОХ)-1 и/или -2, включая, без ограничения, соединения пропионовой кислоты, такие как напроксен, флурбипрофен, оксапрозин, ибупрофен, кетопрофен, фенопрофен; кеторолака трометамин; производные уксусной кислоты, такие как сулиндак, индометацин и этодолак; фенилуксусные кислоты,такие как диклофенак, бромфенак и супрофен; арилуксусные пролекарства, такие как непафенак и амфенак; салициловые кислоты, такие как аспирин, салсалат, дифлунизал, холин-магний трисалицилат; производные парааминофенола, такие как ацетаминофен; нафтилалканоны, такие как набуметон; производные эноловой кислоты, такие как пироксикам и мелоксикам; фенаматы, такие как мефенамовая кислота,меклофенамат и флуфенамовая кислота; пирролуксусные кислоты, такие как толметин; и пиразолоны,такие как фенилбутазон; и селективные ингибиторы СОХ-2, такие как целекоксиб, валдекоксиб, парекоксиб, эторикоксиб и луарикоксиб. Офтальмологические растворы могут дополнительно содержать другие активные ингредиенты, включая, без ограничения, вазоконстрикторы, противоаллергенные средства, противоинфекционные средства, стероиды, анестетики, противовоспалительные средства, анальгетики, средства лечения сухого глаза (например, средства, повышающие секрецию, мукомиметики, полимеры, липиды, антиоксиданты) и т.п., или вводиться совместно (одновременно или последовательно) с фармацевтическими композициями, содержащими другие активные ингредиенты, включая, без ограничения, вазоконстрикторы, противоаллергенные средства, противоинфекционные средства, стероиды,анестетики, противовоспалительные средства, анальгетики, средства лечения сухого глаза (например,средства, повышающие секрецию, мукомиметики, полимеры, липиды, антиоксиданты) и т.п. 3.4. Комбинированная терапия при показаниях, связанных с шоком. Способы лечения или предупреждения циркуляторного шока настоящего изобретения также связаны с совместным введением одного или нескольких веществ субъекту в дополнение к одному или нескольким из пептидов настоящего изобретения. Например, один или несколько из пептидов настоящего изобретения можно совместно вводить с андростентриолом, андростендиолом или их производными,различными агонистами вазопрессина или другими фармацевтически активными веществами, такими как катехоламины или другие а адренергические агонисты, 2 адренергические агонисты,адренергические агонисты или 2 адренергические агонисты, включая, без ограничения, эпинефрин, норэпинефрин,дофамин, изопротеренол, вазопрессин и добутамин. Альтернативно, один или несколько из пептидов настоящего изобретения можно совместно вводить с жидкостями или другими веществами, которые способны облегчать, ослаблять, предупреждать или устранять симптомы у субъекта, пораженного, демонстрирующего симптомы или под угрозой поражения гиповолемическим шоком, вазодилаторным шоком или кардиогенным шоком. Типы жидкости, которые можно совместно вводить с одним или несколькими из пептидов настоящего изобретения, должны быть специфичными в отношении обстоятельств, окружающих определенный субъект, который является пораженным, демонстрирующим симптомы или под угрозой поражения шоком. Например, жидкости, которые можно совместно вводить с одним или несколькими из пептидов настоящего изобретения, включают, но без ограничения, солевые растворы - такие как хлорид натрия и бикарбонат натрия - а также цельную кровь, синтетические кровезаменители,- 20021897 плазму, сыворотку, сывороточный альбумин и коллоидные растворы. Коллоидные растворы включают,но без ограничения, растворы, содержащие гидроксиэтилированный крахмал, альбумин или плазму. В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения жидкости, такие как одна или несколько из солевых растворов, коллоидных растворов, цельной крови, синтетических кровезаменителей,плазмы или сыворотки, совместно вводят с одним или несколькими из пептидов настоящего изобретения пациентам, пораженным или демонстрирующим симптомы гиповолемического шока, такого как геморрагический шок. Конкретные варианты осуществления способов совместного введения настоящего изобретения включают способы осуществления трансфузии субъекту трансфузионными способами, включающими обеспечение кровью или синтетическими кровезаменителями, которые содержат один или несколько из пептидов настоящего изобретения, субъекту. Кровь, применяемая в трансфузионных способах, может быть цельной кровью, синтетическими кровезаменителями или любой фракционированной частью цельной крови, такой как плазма, сыворотка или эритроциты. 4.0. Способы введения и применения. Способ введения и применения меняется в зависимости от характеристики конкретных пептидов настоящего изобретения, заболевания, показания, состояния или синдрома, который нужно лечить, и других факторов, известных специалистам в области техники. В целом, любой способ введения и применения, известный в настоящем уровне техники или разработанный в дальнейшем, можно применять с пептидами настоящего изобретения. Без ограничения вышеизложенного, следующие способы введения и применения имеют конкретное применение. 4.1. Ингаляционное применение. В одном аспекте композицию, включающую один или несколько пептидов настоящего изобретения, составляют для введения в дыхательные пути, как, например, в форме аэрозоля или раствора для распылителя, или в виде мелкодисперсного порошка для инсуффляции или ингаляции (например, местно в легочные и/или дыхательные пути), отдельно или в комбинации с одним или несколькими инертными носителями или дополнительными активными фармацевтическими ингредиентами, и в форме раствора,суспензии, аэрозоля или сухого порошкового состава. См., в целом, Cryan, S.-A., "Carrier-based strategiesfor targeting protein and peptide drugs to the lungs", The AAPS Journal 7:E20-41 (2005). В основном, пептиды настоящего изобретения можно применять в устройствах, составах, композициях и способах, описанных в одном или нескольких из следующих патентов США или заявок на патент США, каждый из которых включен в настоящий документ посредством ссылки: заявка на патент США 20090241949 "Сухая порошковая ингаляционная система (Dry powder inhalation system)"; заявка на патент США 20080066741 "Способы и системы доставки лекарственного препарата путем ингаляции (Methods andsystems of delivering medication via inhalation)"; заявка на патент США 20070298116 "Аморфные, высушенные распылением порошки, имеющие сниженное содержание влаги и значительно удлиненный срок стабильности (Amorphous, spray-dried powders having a reduced moisture content and a high long termstability)"; заявка на патент США 20070140976 "Водная ингаляционная фармацевтическая композиция(Aqueous inhalation pharmaceutical composition)"; заявка на патент США 20060054166 "Ингаляционный небулайзер (Inhalation nebulizer)"; заявка на патент США 20050211244 "Сухие порошковые препараты(Dry powder preparations)"; заявка на патент США 20050123509 "Модуляция плотности заряда для получения улучшений в характеристиках высушенных распылением белков (Modulating charge density toproduce improvements in the characteristics of spray-dried proteins)"; заявка на патент США 20040241232"Сухие порошковые лекарственные составы (Dry powder medicament formulations)"; патент США 7582284 "Материалы в форме частиц (Particulate materials)"; патент США 7481212 "Ингалятор отмеренных доз с повышенным дозированием (Increased dosage metered dose inhaler)"; патент США 7387794 "Получение порошкового агломерата (Preparation of powder agglomerate)"; патент США 7258873 "Сохранение биологически активных материалов распылительной сушкой (Preservation of bioactive materials by spray drying)"; патент США 7186401 "Сухой порошок для ингаляции (Dry powder forinhalation)"; патент США 7143764 "Ингаляционное устройство (Inhalation device)"; патент США 7022311 "Порошковые ингаляционные препараты и способ их получения (Powdery inhalational preparations and process for producing the same)"; патент США 6962151 "Ингаляционный небулайзер (Inhalation nebulizer)"; патент США 6907880 "Ингаляционное устройство (Inhalation device)"; патент США 6881398 "Терапевтический сухой порошковый препарат (Therapeutic dry powder preparation)"; патент США 6698425 "Порошковый ингалятор (Powder inhaler)"; патент США 6655380 "Ингаляционное устройство (Inhalation device)"; патент США 6645466 "Сухой порошок для ингаляции (Dry powder forinhalation)"; патент США 6632456 "Композиции для ингаляции (Compositions for inhalation)"; патент США 6610272 "Медицинский аэрозольный состав (Medicinal aerosol formulation)"; патент США 6596261 "Способ введения медицинского аэрозольного состава (Method of administering a medicinal aerosol formulation)"; патент США 6585957 "Медицинский аэрозольный состав (Medicinal aerosol formulation)"; патент США 6582729 "Порошковые фармацевтические составы, имеющие улучшенную диспергируемость (Powered pharmaceutical formulations having improved dispersibility)"; патент США 6572893 "Системы и способы распылительной сушки гидрофобных лекарственных средств с гидрофиль- 21021897 ными наполнителями (Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients)"; патент США 6551578 "Частицы с изменяемым высвобождением для аэрозольной доставки(Inhalation device)"; патент США 6518239 "Сухие порошковые композиции, имеющие улучшенную диспергируемость (Dry powder compositions having improved dispersivity)"; патент США 6503481"Композиции для аэрозольного применения и ингаляции (Compositions for aerosolization and inhalation)"; патент США 6358530 "Порошковые фармацевтические составы, имеющие улучшенную диспергируемость (Powdered pharmaceutical formulations having improved dispersibility)"; патент США 6325061 "Ингаляционное устройство (Inhalation device)"; патент США 6257232 "Ингаляционное устройство (Inhalation device)"; патент США 6187344 "Порошковые фармацевтические составы, имеющие улучшенную диспергируемость (Powdered pharmaceutical formulations having improved dispersibility)"; патент США 6116237 "Способы сухой порошковой ингаляции (Methods of dry powder inhalation)"; патент США 5934272 "Устройство и способ создания распыленного аэрозоля респираторного лекарственного средства(Device and method of creating aerosolized mist of respiratory drug)" и патент США 5558085 "Внутрилегочная доставка пептидных лекарственных средств (Intrapulmonary delivery of peptide drugs)". Таким образом, композиция может представлять собой сухую порошковую композицию для местной доставки в легкое путем ингаляции. Как правило, композиция будет содержать порошковую смесь для ингаляции из пептида настоящего изобретения и подходящего вещества порошковой основы, разбавителя или носителя, таких как лактоза, глюкоза, декстран, маннит или другой сахар или крахмал. Композицию можно применять в любом из множества устройств для сухих порошков, таких как ингалятор для сухих порошков с резервуаром, многодозовый ингалятор для сухих порошков или ингалятор с дозированием. Композиция может включать дополнительные наполнители, такие как спирт, поверхностноактивное вещество, смазочное средство, антиоксидант или стабилизирующее средство. Подходящие газы-вытеснители включают углеводородные, хлорфторуглеродные и гидрофторалкановые газывытеснители или смеси любых таких газов-вытеснителей. Ингаляционные растворы также можно составить в разжиженном газе-вытеснителе для аэрозольной доставки, например с использованием дозирующего ингалятора под давлением. В еще одном составе растворы могут быть в форме распыляемой водной суспензии или раствора, с или без регулировки подходящего рН или тоничности, в виде устройства либо с однократной дозой, либо с множеством доз. 4.2. Подкожное инъекционное применение. В одном аспекте композицию, включающую один или несколько пептидов настоящего изобретения, составляют для подкожной инъекции, и подкожную инъекцию назначают один или несколько раз ежедневно, предпочтительно до еды, более предпочтительно между около одним и около тремя часами до еды. В другом аспекте композицию составляют как инъецируемый состав с пролонгированным высвобождением. В одном варианте осуществления пептид настоящего изобретения составляют с полиэтиленгликолем, таким как полиэтиленгликоль 3350, и необязательно с одним или несколькими дополнительными наполнителями и консервантами, включая, без ограничения, наполнители, такие как соли, полисорбат 80, натрия гидроксид или соляную кислоту для регулирования рН и т.п. В другом варианте осуществления пептид настоящего изобретения составляют с поли(орто-сложным эфиром), который может представлять собой автокатализируемый поли(орто-сложный эфир) с любой переменной долей молочной кислоты в полимерном скелете, и необязательно одним или несколькими дополнительными наполнителями. В одном варианте осуществления используют полимер (PLGA-полимер), сополимер(D,Lлактида и гликолида), предпочтительно PLGA-полимер с гидрофильной концевой группой, такой какPLGA RG502H от Boehringer Ingelheim, Inc. (Ingelheim, Германия). Такие составы можно изготовить, например, объединением пептида настоящего изобретения с подходящим растворителем, таким как метанол, с раствором PLGA в метиленхлориде, и добавлением туда раствора диспергирующей фазы поливинилового спирта при подходящих условиях смешивания в реакторе. В основном любой из многих инъецируемых и биоразлагаемых полимеров, которые являются предпочтительно также адгезивными полимерами, можно использовать в инъецируемом составе с пролонгированным высвобождением. Идеи патентов США 4938763, 6432438 и 6673767 и биоразлагаемые полимеры и способы составления, раскрытые в них, включены здесь посредством ссылки. Состав может быть таким, чтобы инъекция требовалась еженедельно, раз в месяц или на другой периодической основе, в зависимости от концентрации и количества пептида, скорости биоразложения полимера и других факторов, известных специалистам настоящей области. 4.3. Способы введения и применения при циркуляторном шоке и связанных заболеваниях, показаниях, состояниях и синдромах. В еще одном аспекте настоящее изобретение включает способы, которые необязательно включают мониторинг субъекта в отношении симптомов циркуляторного шока, как до, так и после введения фармацевтической композиции, включающей один или несколько из пептидов настоящего изобретения. Таким образом, субъекту можно вводить один или несколько из пептидов настоящего изобретения одним из способов настоящего изобретения после поражения повреждением, вероятно вызывающим циркуляторный шок, но до проявления очевидных симптомов сердечно-сосудистого шока, включая до проявле- 22021897 ния циркуляторного шока степени I, степени II или степени III. При введении с целью лечения один или несколько из пептидов настоящего изобретения дают при или после проявления симптома шока. Терапевтическое введение одного или нескольких из пептидов настоящего изобретения может дополнительно служить для ослабления любого симптома или предупреждения появления дополнительных симптомов. При введении в целях предупреждения шока ("профилактическое введение"), один или несколько из пептидов настоящего изобретения дают до любого заметного или обнаруживаемого симптома. Профилактическое введение одного или нескольких из пептидов настоящего изобретения служит для ослабления симптомов, появляющихся впоследствии, или предупреждения симптомов от появления в целом. Путь введения одного или нескольких из пептидов настоящего изобретения включает, но без ограничения, местный, трансдермальный, интраназальный,легочный, вагинальный, ректальный, пероральный, подкожный, внутривенный, внутриартериальный,внутримышечный, внутрикостный, внутрибрюшинный, эпидуральный и внутриоболочечный. 4.4. Способы введения и применения для профилактической терапии. Настоящее изобретение также относится к способам предупреждения нежелательной экспрессии цитокинов введением терапевтически эффективного количества одного или нескольких из пептидов настоящего изобретения субъекту до или немедленно при проявлении первых симптомов. Как используется в настоящем документе выражение "предупреждать", в то время как оно относится к шоку, указывает,что вещество настоящего изобретения вводят субъекту, чтобы препятствовать обнаруживаемому проявлению одного или нескольких симптомов шока, или для ослабления эффектов одного или нескольких симптомов шока. Выражение "предупреждать" также охватывает препятствование или ограничение чрезмерной или нежелательной экспрессии цитокинов, таких как при "цитокиновой буре". Таким образом, субъект может быть "предварительно обработан", как, например, субъект в хирургической обстановке, с применением веществ настоящего изобретения для предупреждения появления нежелательной экспрессии цитокинов или шока. Фраза "предупреждение развития", в то время как оно относится к шоку, применяется для обозначения процедуры, разработанной для препятствования обнаруживаемому появлению одного или нескольких дополнительных симптомов шока у пациента, уже проявляющего один или несколько симптомов шока, и также применяется для препятствования ухудшению уже существующих симптомов шока у субъекта. Симптомы шока, включенные в предупреждающие способы настоящего изобретения, включают, но без ограничения, такие симптомы шока, как особо подчеркнутые в настоящем документе, такие как тахикардия, неглубокое или неустойчивое дыхание и смерть. Субъекта под угрозой шока можно распознать, основываясь на конкретных обстоятельствах, окружающих субъект. Аналогично, пациент с бактериальной или вирусной инфекцией, и демонстрирующий лихорадку или низкое кровяное давление, может также находится под угрозой чрезмерной экспрессии цитокинов, шока или воспалительного заболевания или состояния. В дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения применяют способы для предупреждения кардиогенного шока, гиповолемического шока и вазодилаторного шока, каждый из которых может быть при любой из трех вышеупомянутых степеней шока. В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения применяют способы для предупреждения кардиогенного шока. В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения применяют способы для предупреждения вазодилаторного шока. В другом более конкретном варианте осуществления настоящего изобретения применяют способы для предупреждения шока, возникающего вследствие сепсиса или бактериемии. В еще более конкретном варианте осуществления применяют способы для предупреждения септического шока или бактериемийного шока при шоке I, II или III степени. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения применяют способы для предупреждения гиповолемического шока. Подобно способам лечения шока, описанным в настоящем документе, один вариант осуществления способов предупреждения шока настоящего изобретения включает совместное введение другого вещества с одним или несколькими из пептидов настоящего изобретения или их производным. Объем настоящего изобретения не ограничивается наименованием вещества, которое можно совместно вводить с одним или несколькими из пептидов настоящего изобретения для предупреждения шока. Например, один или несколько из пептидов настоящего изобретения можно совместно вводить с андростентриолом, андростендиолом или их производными, различными агонистами вазопрессина или другими фармацевтически активными веществами, такими как катехоламины или другиеадренергические агонисты, 2 адренергические агонисты,адренергические агонисты или 2 адренергические агонисты, включая, но без ограничения, эпинефрин, норэпинефрин, дофамин, изопротеренол, вазопрессин и добутамин, для предупреждения шока. Альтернативно, один или несколько из пептидов настоящего изобретения можно совместно вводить с жидкостями или другими веществами, которые способны к предупреждению или устранению симптомов у субъекта под угрозой поражения гиповолемическим шоком, вазодилаторным шоком или кардиогенным шоком. Типы жидкости, которые можно совместно вводить с одним или несколькими из пептидов настоящего изобретения для предупреждения шока, должны быть специфическими в отношении обстоятельств, окружающих определенный субъект, который находится под угрозой поражения шоком. Например, жидкости, которые можно совместно вводить с одним или несколькими из пептидов настоящего изобретения включают, но без ограничения, солевые растворы -такие как хлорид натрия и бикарбонат натрия - а также цельную кровь, синтетические кровезаменители, плазму, сыворотку, сывороточный альбумин и коллоидные растворы. Коллоидные растворы включают, но без ограничения, растворы, содержащие гидроксиэтилированный крахмал, альбумин или плазму. В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения жидкости, включающие одну или несколько из солевых растворов,коллоидных растворов, цельной крови, синтетических кровезаменителей, плазмы или сыворотки, совместно вводят с одним или несколькими из пептидов настоящего изобретения или их производным субъектам под угрозой поражения гиповолемическим шоком, таким как геморрагический шок. 4.5. Способы введения и применения для связанных с воспалением применений, заболеваний, показаний, состояний и синдромов. В еще одном аспекте настоящее изобретение включает способы, которые необязательно включают мониторинг субъекта в отношении признаков или симптомов воспаления, воспалительных заболеваний или воспалительных состояний, как до, так и после введения одного или нескольких из пептидов настоящего изобретения. Таким образом, субъекту можно вводить один или несколько из пептидов настоящего изобретения одним из способов настоящего изобретения после диагностирования состояния,заболевания или синдрома, вероятно вызывающего воспалительный ответ, но до проявления очевидных симптомов воспаления, воспалительного заболевания или воспалительного состояния. Способы лечения или предупреждения воспаления, воспалительных заболеваний или воспалительных состояний, описанных в настоящем документе, включают введение терапевтически эффективного количества одного или нескольких из пептидов настоящего изобретения субъекту. Как используется в настоящем документе выражения "вводить" и "введение" применяются для обозначения введения по меньшей мере одного соединения субъекту. При введении с целью лечения вещество дают при или после проявления признака или симптома воспаления. Терапевтическое введение этого вещества служит для ослабления какого-либо симптома или предупреждения появления дополнительных симптомов. Если введение является профилактическим введением в целях предупреждения или ограничения воспаления, воспалительного заболевания или воспалительного состояния, то фармацевтическую композицию, включающую один или несколько из пептидов настоящего изобретения, дают в преддверии какого-либо заметного или обнаруживаемого симптома. Профилактическое введение одного или нескольких из пептидов настоящего изобретения служит для ослабления симптомов, появляющихся впоследствии, или предупреждения симптомов от появления в целом. Путь введения одного или нескольких из пептидов настоящего изобретения включает, но без ограничения, местный, трансдермальный, интраназальный, легочный, вагинальный, ректальный, пероральный, подкожный, внутривенный, внутриартериальный, внутримышечный, внутрикостный,внутрибрюшинный, эпидуральный и внутриоболочечный. 4.6. Способы введения и применения для глазных заболеваний, показаний, состояний и синдромов. Для глазных применений в одном аспекте один или несколько из пептидов настоящего изобретения составляют в офтальмологическую лекарственную форму и вводят в форме глазных капель, глазных примочек или посредством других систем глазной доставки. Также можно использовать эмульсии, мази,гели, глазные включения, биоразлагаемые глазные включения, липосомы, микрочастицы, наночастицы,наносферы или образующие ионные пары составы, которые могут, в некоторых случаях, приводить к повышению глазного времени удержания пептида настоящего изобретения. В одном варианте осуществления офтальмологический состав представляет собой раствор, включающий от приблизительно 0,0000001 до приблизительно 5% (вес./об.) пептида настоящего изобретения или его соли, альтернативно от приблизительно 0,000001 до приблизительно 0,2% (вес./об.) пептида настоящего изобретения или его соли, или альтернативно от приблизительно 0,00001 до приблизительно 0,2% (вес./об.) пептида настоящего изобретения или его соли. 5.0. Способы получения. В целом, пептиды настоящего изобретения можно синтезировать посредством твердофазного синтеза и очистить в соответствии со способами, известными в настоящем уровне техники. Любую из множества хорошо известных процедур с использованием ряда смол и реагентов можно применять для получения пептидов настоящего изобретения. Циклические пептиды настоящего изобретения могут быть легко синтезированы с помощью известных традиционных процедур образования пептидных связей между аминокислотами. Такие традиционные процедуры включают, например, любую процедуру с жидкой фазой, допускающую конденсацию между свободной альфа аминогруппой аминокислоты или ее остатка, с защищенными карбоксильной группой и другими реакционноспособными группами, и свободной первичной карбоксильной группой другой аминокислоты или ее остатка, с защищенными аминогруппой или другими реакционноспособными группами. В предпочтительной традиционной процедуре циклические пептиды настоящего изобретения могут быть синтезированы при помощи твердофазного синтеза и очищены в соответствии со способами, известными в настоящем уровне техники. Для получения пептидов настоящего изобретения можно применять любую из множества хорошо известных процедур с использованием ряда смол и реагентов. Процесс синтеза циклических пептидов можно осуществлять с помощью процедуры, в соответствии с которой каждую аминокислоту в желательной последовательности добавляют последовательно по одному к другой аминокислоте или ее остатку, или с помощью процедуры, в соответствии с которой пептидные фрагменты с желательной аминокислотной последовательностью сначала синтезируют обычным способом и затем конденсируют с получением желательного пептида. Полученный пептид затем циклизируют с получением циклического пептида настоящего изобретения. Способы твердофазного синтеза пептидов хорошо известны и применяются на практике в настоящем уровне техники. В таких способах синтез пептидов настоящего изобретения можно осуществить последовательным включением желательных аминокислотных остатков по одному в растущую пептидную цепь в соответствии с общими принципами твердофазных способов. Эти способы раскрыты в многочисленных источниках, включая Merrifield, R.B., "Solid phase synthesis (Nobel lecture)", Angew Chem 24:799-810 (1985) и Barany и др., The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology, Vol. 2, Gross, E. and Meienhofer, J., Eds. Academic Press 1-284 (1980). При химических синтезах пептидов реакционноспособные группы боковой цепи различных аминокислотных остатков защищают подходящими защитными группами, которые предотвращают прохождение в данном месте химической реакции до тех пор, пока не удалят защитную группу. Также общеизвестным является защита альфа-аминогруппы аминокислотного остатка или фрагмента, пока эта частица реагирует с карбоксильной группой, с последующим избирательным удалением защитной группы для альфа-аминогруппы, позволяя происходить в данном месте последующей реакции. Конкретные защитные группы раскрыты и известны в способах твердофазного синтеза и способах синтеза в жидкой фазе. Альфа аминогруппы можно защитить подходящими защитными группами, включая защитную группу уретанового типа, такую как бензилоксикарбонил (Z) и замещенный бензилоксикарбонил, такой как р-хлорбензилоксикарбонил, р-нитробензилоксикарбонил, р-бромбензилоксикарбонил, р-бифенилизопропоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc) и р-метоксибензилоксикарбонил (Moz) и алифатические защитные группы уретанового типа, такие как t-бутилоксикарбонил (Boc), диизопропилметоксикарбонил, изопропоксикарбонил и аллилоксикарбонил (Alloc). Fmoc предпочтителен для защиты альфа аминогруппы. Гуанидиновые группы можно защитить подходящими защитными группами, такими как нитро-, ртолуолсульфонил (Tos), Z, пентаметилхроманесульфонил (Pmc), адамантилоксисарбонил, пентаметилдигидробензофуран-5-сульфонил (Pbf) и Boc. Pbf и Pmc представляют собой предпочтительные защитные группы для Arg. Пептиды настоящего изобретения, описанные в настоящем документе, получили с помощью твердофазного синтеза, например посредством автоматического синтезатора пептидов Symphony MultiplexPeptide Synthesizer (Rainin Instrument Company), используя модуль программирования, которые поставляются производителем, и следуя протоколам, изложенным в инструкции производителя. Твердофазный синтез начали с С-терминального конца пептида путем соединения защищенных альфа-аминокислот с подходящей смолой. Такой исходный материал получают путем присоединения аминокислоты с защищенной альфа-аминогруппой с помощью амидной связи к 9-Fmoc-аминоксантен-3 илокси-смоле Меррифильда (амидная смола Зибера) или к 4-(2',4'-диметоксифенил-Fmocаминометил)фенокси смоле (амидная смола Ринка), с помощью сложноэфирной связи к смоле на основе р-бензилоксибензилового спирта (Ванга), 2-хлортритил-хлоридной смоле или смоле на основе оксима,или другими средствами, хорошо известными в настоящем уровне техники. Смолы проводят через повторные циклы по мере необходимости последовательного добавления аминокислот. Защитные группыFmoc для альфа-аминогрупп удаляют при основных условиях. Для этой цели можно применять пиперидин, пиперазин, диэтиламин или морфолин (20-40% о/о) в N,N-диметилформамиде (DMF). После удаления защитной группы для альфа-аминогруппы следующие защищенные аминокислоты поэтапно соединяют в желательном порядке для получения промежуточного продукта, защищенный пептид-смола. Активирующие реагенты, применяемые для соединения аминокислот в твердофазном синтезе пептидов, хорошо известны в настоящем уровне техники. После синтеза пептида, при необходимости, ортогональные защищенные защитные группы боковой цепи могут быть удалены с помощью способов, хорошо известных в настоящем уровне техники, для дальнейшей дериватизации пептида. Как правило, ортогональные защитные группы применяют сообразно обстоятельствам. Например,пептиды настоящего изобретения содержат множество аминокислот с боковой цепью, содержащей аминогруппу. В одном аспекте схему защиты Allyl-Alloc используют с аминокислотами, формирующими лактамный мостик через их боковые цепи, а ортогональные защитные группы, отщепляемые при различных реакционных условиях, применяют для других аминокислот с боковыми цепями, содержащими аминогруппу. Таким образом, например, Fmoc-Lys(Alloc)-OH, Fmoc-Orn(Alloc)-OH, Fmoc-Dap(Alloc)OH, Fmoc-Dab(Alloc)-OH, Fmoc-Asp(OAII)-OH или Fmoc-Glu(OAII)-OH аминокислоты можно использовать для положений, формирующих лактамный мостик при циклизации, в то время как другие аминокислоты с боковыми цепями, содержащими аминогруппу, имеют отличную и ортогональную защитную группу, такую как с Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Dab(Boc)-OH или подобные. Подобным образом можно использовать другие защитные группы; в качестве примера и без ограничения,- 25021897Mtt/OPp (4-метилтритил/2-фенилизопропил) можно использовать с боковыми цепями, формирующими лактамный мостик при циклизации, при этом ортогональные защитные группы используют для других положений, в которых нельзя отщепить при использовании условий, подходящих для отщепленияMtt/OPp. Реакционноспособные группы в пептиде можно избирательно модифицировать, либо во время твердофазного синтеза, либо после удаления со смолы. Например, пептиды можно модифицировать с тем, чтобы получить N-терминальные модификации, такие как ацетилирование, пока они находятся на смоле, или их можно удалить со смолы посредством применения отщепляющего реагента и затем модифицировать. Аналогично, способы модифицирования боковых цепей аминокислот хорошо известны специалистам в области техники пептидного синтеза. Выбор модификаций, производимый с реакционноспособными группами, присутствующими в пептиде, будет определяться, отчасти, характеристиками,которые желательны для пептида. В пептидах настоящего изобретения в одном варианте осуществления N-терминальную группу модифицируют посредством введения N-ацетильной группы. В одном аспекте способ задействуют там, где после удаления защитной группы на N-конце связанный со смолой пептид вводят в реакцию с уксусным ангидридом в N,N-диметилформамиде (DMF) в присутствии органического основания, такого как пиридин. В настоящем уровне техники известны другие способы N-концевого ацетилирования, включая ацетилирование в жидкой фазе, и их можно задействовать. Пептид можно, в одном варианте осуществления, циклизировать перед отщеплением от пептидной смолы. Для циклизации через реакционноспособные фрагменты боковой цепи с желательных боковых цепей удаляют защитные группы, пептид суспендируют в подходящем растворителе и добавляют циклизирующее средство. Подходящие растворители включают, например, DMF, дихлорметан (DCM) или 1 метил-2-пирролидон (NMP). Подходящие циклизирующие реагенты включают, например, 2-(1 Нбензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU), 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3 тетраметилурония гексафторфосфат(РуВОР),2-(7-аза-1 Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3 тетраметилурония тетрафторборат (TATU), 2-(2-оксо-1(2 Н)-пиридил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат (TPTU) или N,N'-дициклогексилкарбодиимид/1-гидроксибензотриазол (DCCI/HOBt). Связывание обычно инициируют применением подходящего основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин(DIPEA), сим-коллидин или N-метилморфолин (NMM). Для пептидов с нелактамным циклическим мостиком, таких как пептиды, содержащие мостик: где х, у и z, каждый независимо, равны 1-5, пептиды можно получить с помощью твердофазного синтеза с применением диаминовой аминокислоты с защищенной боковой цепью для положений, которые подлежат циклизации. Особенно предпочтительными в таких положениях являются Dap, Dab илиLys, предпочтительно с защитной группой для аминогруппы, такой как Alloc, Mtt, Mmt (метокситритил),Dde (1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогекс-1- илиденэтил), ivDde (1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогекс 1- илиден)-3-метилбутил) или любая другая ортогонально отщепляемая защитная группа. Как правило,сначала удаляют одну защитную группу, как, например, удаление Mtt с помощью 2% TFA в дихлорметане. После промывки смолы полученный незащищенный амин, связанный со смолой, ацилируют, например посредством 0,5 М раствора циклического ангидрида, такого как янтарный ангидрид или глутаровый ангидрид в дихлорметане/пиридине 1:1. После дополнительных этапов промывки отщепляют ортогонально отщепляемую защитную группу второй диаминовой аминокислоты, например, удаление Alloc с помощью тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и фенилсилана в дихлорметане. После отмывки с дихлорметаном и DMF связанный со смолой пептид циклизируют с помощью стандартных связующих реагентов, таких как TBTU и основание. Альтернативно, у связанной со смолой диаминовой аминокислоты,защищенной ivDde, можно удалить защитные группы с помощью раствора 5% диамида в DMF, и после промывки с DMF полученный связанный со смолой амин можно либо ацилировать с циклическим ангидридом, либо циклизировать со связанной со смолой карбоновой кислотой. Циклизированные пептиды затем можно отщепить с твердой фазы с помощью любого подходящего реагента, такого как этиламин в DCM или различных комбинаций средств, таких как трифторуксусная кислота (TFA), триизопропилсилан (TIS), диметоксибензол (DMB), вода и т.п. Полученный сырой пептид высушивают и оставшиеся защитные группы боковой цепи аминокислоты, при наличии, отщепляют с помощью любого подходящего реагента, такого как (TFA) в присутствии воды, TIS, 2-меркаптоэтан(ME) и/или 1,2-этандитиол (EDT). Конечный продукт осаждают добавлением холодного простого эфира и собирают фильтрацией. Конечная очистка представляет собой высокоэффективную жидкостную хромотографию с обратной фазой (RP-HPLC) с применением подходящей колонки, например, колонки С 18,или также можно применять другие способы разделения или очистки, такие как способы на основе размера или заряда пептида. После очистки пептид может быть охарактеризован любым количеством способов, таких как высокоэффективная жидкостная хроматография (HPLC), аминокислотный анализ, массспектрометрия и т.п. Для пептидов настоящего изобретения, у которых есть замещенное на С-конце амидное производное или N-алкильная группа, синтез может продолжаться твердофазным синтезом, начинающимся Cтерминального конца пептида, путем связывания защищеных альфа аминокислот с подходящей смолой. Такие способы получения замещенных амидных производных на твердой фазе описаны в настоящем уровне техники. Смотри, например, Barn, D. R., et al., "Synthesis of an array of amides by aluminum chlorideE. Т., "Solid-phase synthesis of protected peptides on a polymer bound oxime: Preparation of segments comprising the seqences of a cytotoxic 26-peptide analogue", J. Org. Chem., 47:3258-3261 (1982). Такой исходный материал можно получить присоединением альфа-аминокислоты с защищенной аминогруппой при помощи сложноэфирной связи к смоле на основе р-бензилоксибензилового спирта (Ванга) или смоле на основе оксима хорошо известными средствами. Пептидную цепь наращивают желательной последовательностью аминокислот, пептид циклизируют и пептид-смолу обрабатывают раствором подходящего амина (например, метиламин, диметиламин, этиламин и т.д.). Пептиды, задействующие смолу на основе р-бензилоксибензилового спирта (Ванга), можно отщепить со смолы посредством алюминия хлорида вDCM, а пептиды, задействующие смолу на основе оксима, можно отщепить посредством DCM. Другой способ получения пептида с замещенным на С-конце амидом представляет собой прикрепление алкиламина при помощи восстановительного аминирования к формильной смоле, такой как 4-(4-формил-3 метоксифенокси)бутирил-АМ смола (FMPB AM смола), и затем последовательное включение желаемых аминокислотных остатков с использованием общих принципов твердофазного синтеза. Несмотря на то что синтез описан в основном на основании твердофазной Fmoc-химии, следует понимать, что для создания циклических пептидов настоящего изобретения можно задействовать другие химии и способы синтеза, такие как, в качестве примера и без ограничения, способы, задействующие Вос-химию, химию растворов и другие химии и способы синтеза. 6.0. Составы. В зависимости от желательного пути введения состав композиции, включающей один или несколько циклических пептидов настоящего изобретения, можно изменять. Таким образом, состав может быть подходящим для подкожной инъекции или внутривенной инъекции, для местных нанесений, для глазных применений, для назальных применений в качестве спрея, для ингаляционных применений, для других трансдермальных применений и т.п. 6.1. Солевая форма циклических пептидов настоящего изобретения. Циклические пептиды настоящего изобретения могут быть в форме любой фармацевтически приемлемой соли. Выражение "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли, полученные из неорганических оснований, включают алюминиевые, аммониевые, кальциевые, медные, железные, железистые, литиевые,магниевые, марганцевые соли, марганцоватистые, калиевые, натриевые, цинковые и т.п. В частности,предпочтительными являются аммониевые, кальциевые, литиевые, магниевые, калиевые и натриевые соли. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины и основные катионообменные смолы, например аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2 диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин,трометамин и т.п. В случае, если циклический пептид настоящего изобретения является основным, кислотноаддитивные соли можно получить из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, карбоновую, лимонную, этансульфоновую, муравьиную, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромисто-водородную, соляную, изэтионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, малоновую, слизевую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, пропионовую, янтарную, серную, винную, р-толуолсульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту и т.п. Кислотно-аддитивные соли пептидов настоящего изобретения получают в подходящем растворителе из пептида и избытка кислоты, такой как соляная, бромисто-водородная, серная, фосфорная, уксусная, трифторуксусная, лимонная, винная, малеиновая, янтарная или метансульфоновая кислота. Особенно подходят формы ацетатной, ацетат аммонийной соли и соли трифторуксусной кислоты. Там, где пептиды настоящего изобретения включают кислотный фрагмент, подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, такие как соли натрия или калия, или соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция или магния. 6.2. Фармацевтические композиции. Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, которая включает циклический пептид настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель. Носитель может быть жидким составом, и предпочтительно представляет собой стабилизированный буфером изотоничный водный раствор. Фармацевтически приемлемые носители также включают наполнители, такие как разбавители, носители и т.п., и добавки, такие как стабилизирующие средства, консерванты, солюбилизирующие средства, буферы и т.п., как описано ниже. Композиции циклического пептида настоящего изобретения могут быть составлены или смешаны в фармацевтические композиции, которые включают по меньшей мере один циклический пептид настоящего изобретения вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, включая наполнители, такие как разбавители, носители и т.п., и добавки, такие как стабилизирующие средства, консерванты, солюбилизирующие средства, буферы и т.п., как может потребоваться. Наполнители состава могут включать поливинилпирролидин, желатин, гидроксицеллюлозу, гуммиарабик, полиэтиленгликоль, маннитон, хлорид натрия и цитрат натрия. Для инъекционных составов или других жидких составов для введения предпочтительной является вода, содержащая по меньшей мере один или несколько буферных составляющих, а также можно использовать стабилизирующие средства, консерванты и солюбилизирующие средства. Для составов для введения в виде сухого вещества можно использовать любые из разнообразных загустителей, заполнителей, добавок, увеличивающих объем, и добавокносителей, таких как крахмалы, сахара, жирные кислоты и т.п. Для составов для местного применения можно использовать любые из разнообразных кремов, мазей, гелей, лосьонов и т.п. Для большинства фармацевтических составов ингредиенты, не являющиеся активными ингредиентами, будут составлять большую часть препарата, по весу или объему. Для фармацевтических составов также предполагается,что можно использовать любые из разнообразных дозировано высвобождающихся, замедленно высвобождающихся или пролонгировано высвобождающихся составов и добавок, так что дозировка может быть составлена с тем, чтобы осуществлять доставку пептида настоящего изобретения в течение периода времени. В целом, фактическое количество циклических пептидов настоящего изобретения, введенное пациенту, будет изменяться в пределах достаточно широких диапазонах в зависимости от способа введения,применяемого состава и необходимого ответа. При практическом применении циклические пептиды настоящего изобретения можно объединять в качестве активного ингредиента в смеси с фармацевтическим носителем в соответствии с традиционными фармацевтическими методиками приготовления смесей. Носитель может принимать разнообразные формы в зависимости от формы препарата, необходимой для введения, например, пероральное, парентеральное (включая внутривенную), уретральное, вагинальное, назальное, буккальное, подъязычное или подобные. При приготовлении композиции для пероральной лекарственной формы можно применять любую из обычных фармацевтических сред, таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красители и т.п. в случае жидких пероральных препаратов, таких как, например,суспензии, эликсиры и растворы; или носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, средства, способствующие гранулированию, смазывающие вещества, связующие,средства, улучшающие распадаемость, и т.п. в случае твердых пероральных препаратов, таких как, например, порошки, твердые и мягкие капсулы и таблетки. Вследствие легкости их введения таблетки и капсулы представляют преимущественную форму единицы дозирования для перорального приема. При необходимости на таблетки можно нанести покрытие с помощью стандартных методик водного или неводного покрытия. Количество активного пептида в таких терапевтически применимых композициях является таким, чтобы получалась эффективная дозировка. В другой преимущественной форме единицы дозирования можно использовать структуры для подъязычного введения, такие как пластинки, капсулы, таблетки или т.п. Таблетки, пилюли, капсулы и подобное могут также содержать связующее, такое как трагакантовая камедь, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; вспомогательные вещества, такие как фосфат дикальция; средство, улучшающее распадаемость, такое как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или альгиновая кислота; смазочное средство, такое как стеарат магния; и подсластитель, такой как сахароза, лактоза или сахарин. Если форма единицы дозирования представляет собой капсулу, она может содержать дополнительно к материалам вышеупомянутого типа жидкий носитель, такой как жирное масло. Различные другие материалы можно использовать в качестве покрытий или для модификации физической формы единицы дозирования. Например, таблетки могут быть покрыты шеллаком, сахаром или и тем, и другим. Сироп или эликсир может содержать дополнительно к активному ингредиенту сахарозу в качестве подсластителя, метил- и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор,такие как вишневый или апельсиновый ароматизатор. Циклические пептиды можно также вводить парентерально. Растворы или суспензии этих активных пептидов можно приготовить в воде, подходящим образом смешанной с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии можно также приготовить в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. Эти препараты могут необязательно содержать консервант для предотвращения роста микроорганизмов. Фармацевтические формы, подходящие для инъекционного применения, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для приготовления стерильных инъекционных растворов или дисперсий для немедленного приема. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна быть текучей настолько, чтобы можно было ввести шприцом. Форма должна быть стабильной в условиях производства и хранения и должна быть защищена от заражающего воздействия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может быть растворителем или диспергирующей средой,например водой, этанолом, полиолом, например глицерином, пропиленгликолем или жидким полиэтиленгликолем, их подходящими смесями, и растительными маслами. Циклические пептиды настоящего изобретения могут быть терапевтически применены посредством назального введения. Под "назальным введением" подразумевается любая форма интраназального введения любого из циклических пептидов настоящего изобретения. Пептиды могут быть в водном растворе,таком как раствор, включающий солевой раствор, цитрат или другие традиционные наполнители или консерванты. Пептиды могут также быть в сухом или порошковом составе. Циклические пептиды настоящего изобретения могут быть составлены с любым из ряда средств,которые увеличивают эффективное всасывание лекарственных средств, включая пептидные лекарственные средства, при интраназальном введении. Эти средства увеличивают всасывание при интраназальном введении без неприемлемого повреждения слизистой оболочки. Патенты США 5693608, 5977070 и 5908825, среди прочих, описывают многие фармацевтические композиции, которые можно использовать,включающие усилители поглощения, и идеи каждого из вышеизложенного и все источники и патенты,упоминаемые в тех документах, являются включенными с помощью ссылки. Если они находятся в водном растворе, циклические пептиды могут быть подходящим образом стабилизированы буфером посредством солевого раствора, ацетата, фосфата, цитрата, ацетата или другого буферного средства, которое может иметь любой физиологически приемлемый рН, в целом от приблизительно рН 4 до приблизительно рН 7. Можно также использовать комбинацию буферных средств, таких как фосфатный буферный солевой раствор, солевой раствор и ацетатный буфер и подобное. В случае солевого раствора можно использовать 0,9% солевой раствор. В случае ацетата, фосфата, цитрата и подобного можно использовать 50 мМ раствор. Дополнительно к буферным средствам можно использовать подходящий консервант для предотвращения или ограничения роста бактерий и других микроорганизмов. Один такой консервант, который можно использовать, представляет собой 0,05% хлорид бензалкония. В альтернативном варианте осуществления циклические пептиды настоящего изобретения можно вводить непосредственно в легкое. Внутрилегочное введение можно выполнить посредством ингалятора отмеренных доз, устройства, позволяющего самостоятельное введение отмерянной ударной дозы пептида настоящего изобретения при приведении в действие пациентом во время вдоха. В одном аспекте этого варианта осуществления циклический пептид может быть в высушенной форме и в форме мелких частиц, например частицы от приблизительно 0,5 до 6,0 мкм, так, чтобы частицы имели достаточную массу для оседания на поверхности легкого и не выдыхались, но достаточно маленькую, чтобы они не откладывались на поверхности воздушных путей до достижения легкого. Любую из ряда различных методик можно применять для создания сухих порошкообразных микрочастиц, включая, без ограничения, размалывание до размера частиц порядка микрона, распылительную сушку и быструю заморозку аэрозоля с последующей лиофилизацией. С микрочастицами пептиды могут оседать в глубоко расположенных отделах легких (легкого), таким образом обеспечивая быструю и эффективную абсорбцию в кровоток. Дополнительно, при таком подходе не требуются усилители проникновения, как иногда в случае с трансдермальными, назальными путями доставки или путем доставки через слизистую рта. Можно использовать любой из ряда ингаляторов, включая аэрозоли на основе газа-вытеснителя, небулайзеры, ингаляторы единичной дозы сухого порошка и ингаляторы множественных доз сухого порошка. Традиционные устройства, применяемые в настоящее время, включают ингаляторы отмеренных доз, которые применяют для доставки медикаментов для лечения астмы, хронических обструктивных болезней легких и подобного. Предпочтительные устройства включают ингаляторы сухого порошка, разработанные для образования взвеси, или аэрозоля мелкого порошка с размером частицы, который всегда менее приблизительно 6,0 мкм. Размер микрочастицы, включая распределение среднего размера, можно контролировать посредством способа изготовления. Для размалывания до размера частиц порядка микрона размер микрочастиц контролируют через размер фрезерной головки, скорость ротора, время обработки и подобное. Для распылительной сушки размер микрочастиц контролируют через размер сопла, скорость потока, температуру сушилки и подобное. Для изготовления посредством быстрой заморозки аэрозоля с последующей лиофилизацией размер микрочастиц контролируют через размер сопла, скорость потока, концентрацию раствора в форме аэрозоля и подобное. Эти и другие параметры можно применять для контроля размера микрочастиц. Циклические пептиды настоящего изобретения можно терапевтически ввести посредством инъекции состава пролонгированного высвобождения. В одном варианте осуществления циклический пептид настоящего изобретения составлен для глубокого внутримышечного введения, такого как в ягодичную или дельтовидную мышцу, состава с полиэтиленгликолем, таким как полиэтиленгликоль 3350, и необя- 29