Устройства для доставки лекарств с пролонгированным высвобождением, способы применения и способы их изготовления

1 Предпосылки изобретения Область техники Настоящее изобретение относится к новому устройству для доставки лекарств с пролонгированным высвобождением и, более конкретно, к многослойному устройству для доставки лекарств. Краткое описание близкой области техники В течение многих лет разрабатывались различные лекарства для более эффективного лечения обширного разнообразия недомоганий и заболеваний. Однако во многих случаях такие лекарства невозможно ввести ни перорально, ни внутривенно без риска различных вредных побочных эффектов. Например, ганцикловир (ГЦВ) внутривенно эффективен при лечении цитомегаловирусного(ЦМГВ) ретинита у больных СПИД, но токсичность в отношении костного мозга ограничивает его использование. Число случаев нейтропении(абсолютное число нейтрофилов 1000) во время внутривенной ГЦВ-терапии лежит в интервале от 30 до 50%. Непрерывное проведение ГЦВ-терапии необходимо для предотвращения прогрессирования или обострения заболевания, но несмотря на продолжающуюся терапию, от 30 до 50% пациентов испытывают рецидив во время лечения. Другие проблемы, связанные с системным внутривенным введением ГВЦ, включают в себя риск сепсиса, связанного с постоянным пребыванием катетеров и невозможностью проведения одновременной терапии зидовудином (AZT), которая, как было показано, удлиняет срок жизни и улучшает иммунную функцию у больных СПИД'ом. Интравитреальные инъекции (инъекции в стекловидное тело) от 200 до 400 мкг ГВЦ один или два раза в неделю приводят к временной ремиссии ЦМГВ ретинита у больных СПИД'ом. Интравитреальные инъекции ГВЦ могут обеспечить более высокую внутриглазную концентрацию лекарства, чем системная терапия, и понизить вероятность возникновения нейтропении. Современное лечение СМГВ ретинита у больных СПИД является явно неоптимальным. Ганцикловир является вирусостатиком, и, следовательно, для торможения развития заболевания требуется продолжение введения лекарства. Из-за рисков, связанных с некоторыми лекарствами, исследователи разработали системы для введения таких лекарств для улучшения эффективности лечения этих недомоганий и заболеваний. Многие из таких систем обеспечивают скорость высвобождения, которая снижает частоту возникновения вредных побочных эффектов. При обычной дозировке (таблетки, инъекции, и т.д.) концентрация лекарства в заданной области организма возрастает от неэффективной концентрации до некоторой концентрации, которая является эффективной. Часто концентрация может в действительности достичь некото 004980 2 рого порога токсичности. После относительно короткого периода, однако, концентрация лекарства понижается, так как лекарство или подвергается метаболизму в организме, или удаляется из него. Часто концентрации лекарства понижаются настолько, что терапевтические уровни более не сохраняются. Затем вводят вторую дозу, и цикл повторяется. Целью систем пролонгированного высвобождения является поддержание концентраций лекарства на терапевтическом и, в идеале, на постоянном уровне. Для того, чтобы достичь постоянных концентраций, лекарства должны высвобождаться из системы доставки со скоростью, которая не изменяется во времени (так называемое высвобождение нулевого порядка). Во многих системах, однако, скорость высвобождения пропорциональна времени (т.е. "первого порядка") или корню квадратному от времени (или фиковское высвобождение). Линейное высвобождение является достижимым при некоторых типах резервуарных систем, таких как трубки, ламинаты волокон или микросферы. В таких системах резервуар с лекарством покрыт регулирующей скорость мембраной. Диффузия лекарства через мембрану является ограничением скорости и является постоянной (нулевой порядок) до тех пор, пока не меняется проницаемость мембраны, и до тех пор, пока концентрация лекарства в резервуаре является постоянной (т.е. до тех пор, пока имеется избыток лекарства в резервуаре). В матричных системах лекарство является диспергированным по матрице и высвобождается по мере того, как оно растворяется и диффундирует через матрицу. Вначале высвобождается лекарство с внешней поверхности матрицы, данный слой становится обедненным, и лекарство, которое высвободилось из следующего слоя в ядре устройства, должно затем диффундировать через обедненную матрицу. Итоговым результатом является то, что скорость высвобождения понижается, и обычным является фиковское высвобождение. С матричными системами очень трудно достичь высвобождения нулевого порядка. Те же принципы применимы к высвобождению из гелей. В некоторых биоразлагаемых системах диффузия через матрицу рассчитывается так,чтобы быть крайне низкой, и предполагается,что лекарство высвобождается по мере того, как разрушается система. Было общепризнано, что крайне трудно использовать данный подход для достижения высвобождения нулевого порядка,поскольку большинство полимеров не подвергается разложению нулевого порядка. Более типичным является кинетика S-образного типа. Общее обсуждение систем регулируемой доставки лекарств дано в Controlled Drug DeliveryInc., 1996), полное содержание которых включено в данное описание в виде ссылки. Одним из таких устройств доставки является вводимая перорально пилюля или капсула,которая содержит лекарство, инкапсулированное внутри нескольких слоев композиции, которые растворяются в течение времени в пищеварительном тракте, обеспечивая тем самым постепенное или медленное высвобождение лекарства в систему. Другой тип устройств для регулирования введения таких лекарств готовят, покрывая лекарство полимерным материалом, проницаемым для прохода лекарства, чтобы получить желаемый эффект. Такие устройства особенно подходят для обработки конкретной локальной области больного без необходимости подвергать весь организм пациента воздействию лекарства. Это является преимуществом, поскольку любые возможные побочные эффекты лекарства могут быть сведены к минимуму. Такие системы особенно подходят для лечения заболеваний, поражающих глаза. Преимущества введения лекарства на внешнюю поверхность глаза описаны в патенте США 4.014.335 на имя Arnold. Arnold описывает различные глазные вставки, которые действуют как депо или резервуар лекарства для медленного высвобождения лекарства в слезную пленку в течение продолжительного периода времени. Такие вставки изготавливают из гибкого полимерного материала, который является биологически инертным, неаллергенным и нерастворимым в слезной жидкости. Для того, чтобы начать терапевтические программы этих устройств, глазные вставки помещают в слепой мешок между склерой глазного яблока и веком для ввода лекарства в глаз. Устройства, образованные из полимерных материалов, которые нерастворимы в слезной жидкости, сохраняют свою форму и целостность во время курса необходимой терапии, с тем, чтобы служить резервуаром лекарства для непрерывного введения лекарства в глаз и окружающие ткани со скоростью, на которую не влияет растворение или эрозия полимерного материала. По окончании необходимой терапевтической программы устройство удаляют из слепого мешка. Другой тип устройств, используемых для пролонгированного высвобождения лекарства на внешнюю поверхность глаза, описанный в патенте США 3.416.530, изготавливают из множества капиллярных щелей, обеспечивающих сообщение между наружной стороной устройства и внутренней камерой, которую обычно выполняют из полимерной мембраны. Хотя такие капиллярные щели в данной конструкции являются эффективными для высвобождения определенного лекарства в глаз, они существенно увеличивают сложность изготовления устройства, поскольку трудно контролировать раз 004980 4 мер этих щелей при крупномасштабном производстве с использованием различных полимеров. В другом устройстве, описанном в патенте США 3.618.604, не используются такие капиллярные щели, но вместо этого предлагается для высвобождения лекарства диффузия через полимерную мембрану. Устройство в предпочтительном осуществлении, которое описано в этом патенте, включает в себя запаянный контейнер,имеющий лекарство во внутренней камере. Тем не менее, как описано в патенте США 4.014.335,в таких устройствах были выявлены определенные проблемы, такие как трудная задача запайки кромок мембраны для формирования контейнера. Кроме того, сжатия и растяжения, вызываемые в мембранных стенках в результате деформации при изготовлении таких устройств,могут вызвать разрыв резервуара и протечку. Другое такое устройство, описанное в патенте США 4.014.335, включает в себя трехслойный ламинат, имеющий пару из разделенных и дискретных первой и третьей стенок, образованных из материала, не растворимого в слезной жидкости, с одной из стенок, сформированной из материала, проницаемого для прохождения лекарства, и другой стенкой, сформированной из материала, непроницаемого для прохождения лекарства. Вышеописанные системы и устройства были предназначены для того, чтобы обеспечить пролонгированное высвобождение лекарств, эффективных при лечении пациентов, на требуемом местном или системном уровне для получения определенных физиологических или фармакологических эффектов. Однако существует много недостатков, связанных с их использованием, включая тот факт, что часто трудно получить желаемую скорость высвобождения лекарства. Потребность в улучшенной системе высвобождения особенно значительна при лечении CMV-ретинита. Перед разработкой настоящего изобретения было создано новое устройство доставки с пролонгированным высвобождением, в котором был устранен ряд вышеописанных проблем,связанных с доставкой лекарства. Устройство,которое описано в патенте США 5.378.475 (введенном настоящей ссылкой во всей его полноте), включало в себя первое покрытие, практически непроницаемое для прохождения действующего агента, и второе покрытие, проницаемое для прохождения действующего агента. В устройстве первое покрытие покрывает по меньшей мере часть внутреннего ядра, однако по меньшей мере небольшая часть внутреннего ядра не покрывается первым покрывным слоем. Второй покрывной слой практически полностью покрывает первый покрывной слой и непокрытую часть внутреннего ядра. Часть внутреннего ядра, которая не покрыта вторым покрывным слоем, обеспечивает прохождение агента во 5 второй покрывной слой, делая тем самым возможным регулируемое высвобождение. Хотя устройства, описанные в патенте США 5.378.4 75, разрешают многие из вышеупомянутых проблем, имеющих отношение к доставке лекарства, устройства и способ изготовления устройств не свободны от недостатков. В частности, полимеры, пригодные для покрытия внутреннего ядра, часто являются сравнительно мягкими, и могут возникнуть технические проблемы при приготовлении однородных пленок. Это особенно справедливо при попытках покрыть несферические тела с кромками(такие как тела цилиндрической формы). В таком случае должны быть применены относительно толстые пленки для получения неразрывных и однородных покрытий, что существенно увеличивает объем устройства. Таким образом, устройства имеют тенденцию быть крупнее, чем это необходимо, для того, чтобы запаять концы внутреннего ядра. В вышеупомянутом патенте США 5.902.598 предлагается решение проблем изготовления устройств, которые, для того, чтобы быть эффективными устройствами для введения лекарств, помещают в анатомических локусах,где объем устройства играет лимитирующую роль при разработке устройства. Хотя такие устройства и эффективны в доставке лекарств insitu, некоторые сложности изготовления ограничивают расширение производства таких устройств. Например, непроницаемый внутренний покрывающий слой устройств по вышеупомянутой заявке, который непосредственно окружает резервуар лекарства, обычно формируют из материала, толщина которого дает в результате слой, который не способен выдерживать собственный вес. Хотя это и благоприятно с точки зрения уменьшения общего размера устройства, и хотя беспрепятственно запаивается резервуар (эти цели удачно достигнуты в вышеупомянутом патенте), относительная слабость такого внутреннего слоя делает затруднительным заполнение резервуара устройства раствором лекарства,взвесью лекарства или суспензией лекарства. Поскольку данный внутренний слой является практически структурно неспособным сохранить свою форму без существенного разрушения, т.е. не обладает геометрической стабильностью или структурной способностью принять введенное в него ядро лекарства без изменения формы, для изготовления устройства следует использовать относительно твердое лекарство или содержащую лекарство смесь. Загрузка во время изготовления взвеси лекарства на такой внутренний слой, который не сохраняет собственную форму, приводит к тому, что объединить взвесь лекарства и внутренний слой, не повредив его, становится крайне трудно, поскольку внутренний слой разрушается, и содержащая лекарство смесь вытекает. 6 Проблема размера устройства является крайне важной при разработке устройств для имплантации в ограниченные анатомические пространства, такие как глаз. Более крупные устройства требуют более сложной хирургии и для имплантации, и для удаления. Повышенная сложность может привести к осложнениям, более длительным периодам залечивания или восстановления и к возможным побочным эффектам (например, к возросшей возможности астигматизма). Кроме того, лишний полимер, требующийся для того, чтобы достичь однородного покрытия, уменьшает потенциальный объем имплантата и, следовательно, ограничивает количество лекарства, которое может быть доставлено, потенциально ограничивая и эффективность, и длительность. В результате всего вышесказанного сохраняется потребность в усовершенствовании конструкции и способа изготовления устройств,которые обеспечивают пациенту пролонгированное высвобождение лекарства для получения желаемого местного или системного физиологического или фармакологического эффекта, в особенности для применения для глаз. Краткое описание изобретения Таким образом, главная цель настоящего изобретения предложить устройство, подходящее для регулируемого и пролонгированного высвобождения композиции, эффективной для получения желаемого местного или системного физиологического или фармакологического эффекта. Другая цель настоящего изобретения предложить способ лечения организма млекопитающего, например человека, для получения желаемого местного или системного физиологического или фармакологического эффекта. Способ включает в себя установление системы доставки лекарства с пролонгированным высвобождением в той области, где высвобождение агента является желательным, и обеспечение лекарственному агенту возможности прохождения через устройство в желаемую область для лечения. Другая цель настоящего изобретения предложить глазное устройство, пригодное для непосредственной имплантации в стекловидное тело глаза. Было неожиданно обнаружено, что такие устройства согласно изобретению обеспечивают длительное регулируемое высвобождение различных композиций для лечения глаз без риска вредных местных и системных побочных эффектов. Другой целью настоящего изобретения является максимизация количества лекарства, содержащегося в контейнере внутриглазного устройства, при минимизации размера устройства,с тем, чтобы увеличить продолжительность действия имплантата. Другая цель настоящего изобретения предложить глазную систему доставки, которая 7 могла бы накладываться на внутриглазные линзы для предотвращения воспаления или последующего помутнения капсулы. Другая цель настоящего изобретения предложить глазную систему доставки, которая могла бы вводиться непосредственно в стекловидное тело, под сетчатку или на склеру, и в которой вставка может быть достигнута путем инъекции системы или хирургической имплантации системы. Согласно первому предпочтительному осуществлению, система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением включает в себя внутренний резервуар, содержащий эффективное количество агента, эффективного для получения желаемого местного или системного физиологического или фармакологического эффекта, внутреннюю трубку, проницаемую для прохождения указанного агента, где указанная внутренняя трубка имеет первый и второй концы и покрывает по меньшей мере часть указанного внутреннего резервуара, и где указанная внутренняя трубка имеет такие размеры и изготовлена из такого материала, чтобы указанная внутренняя трубка могла выдержать собственный вес, непроницаемый элемент, расположенный на первом конце указанной внутренней трубки, где указанный непроницаемый элемент предотвращает прохождение указанного агента из указанного резервуара через указанный первый конец внутренней трубки, и проницаемый элемент, расположенный на втором конце указанной внутренней трубки, где указанный проницаемый элемент делает возможной диффузию указанного агента из указанного резервуара через указанный второй конец внутренней трубки. Согласно второму предпочтительному осуществлению, способ лечения организма млекопитающего для получения желаемого местного или системного физиологического или фармакологического эффекта включает в себя введение системы доставки лекарства с пролонгированным высвобождением в организм млекопитающего, нуждающегося в таком лечении. Согласно третьему предпочтительному осуществлению, способ лечения организма млекопитающего от глазного отка и глазной реваскуляризации включает в себя введение системы доставки лекарства с пролонгированным высвобождением в организм млекопитающего,нуждающегося в таком лечении, где резервуар системы доставки лекарства содержит эффективное количество стероида, эффективного для получения желаемого местного или системного физиологического или фармакологического эффекта. Согласно четвертому предпочтительному осуществлению, способ обеспечения регулируемого и пролонгированного введения агента,эффективного для получения желаемого местного или системного физиологического или фармакологического эффекта, включает в себя 8 хирургическую имплантацию системы доставки лекарства с пролонгированным высвобождением в желаемом локусе. Согласно пятому предпочтительному осуществлению, способ изготовления системы доставки лекарства с пролонгированным высвобождением включает в себя стадии присоединения концевого элемента к отрезку трубки, с тем,чтобы образовать сосудистообразный элемент,где концевой элемент выбирают из группы, состоящей из непроницаемого колпачка и проницаемой вставки, размещения в сосудистообразном элементе резервуара, где резервуар содержит эффективное количество эффективного агента, и образования внешнего слоя вокруг части сосудистообразного элемента, где внешний слой образуют из материала, выбранного из группы, состоящей из проницаемого материала и непроницаемого материала. Другие цели, характерные признаки и достигаемые преимущества настоящего изобретения должны быть понятны специалистам при чтении нижеследующего подробного описания осуществлений, выполненных в соответствии с ним и взятых в сочетании с прилагаемыми чертежами. Краткое описание чертежей Изобретение согласно настоящей заявке будет теперь описано более подробно со ссылкой на предпочтительные осуществления устройства и способа, приведенные только для примера, и со ссылкой на прилагаемые чертежи,на которых фиг. 1 представляет собой увеличенный вид поперечного сечения одного из осуществлений устройства для доставки лекарства с пролонгированным высвобождением согласно изобретению; фиг. 2 - увеличенный вид поперечного сечения второго осуществления устройства для доставки лекарства с пролонгированным высвобождением согласно изобретению; фиг. 3 - увеличенный вид поперечного сечения третьего осуществления устройства для доставки лекарства с пролонгированным высвобождением согласно изобретению; фиг. 4 - вид в поперечном сечении осуществления, показанного на фиг. 2, по линии 4-4; и фиг. 5 схематично показано осуществление способа согласно изобретению изготовления устройства для доставки лекарства. Подробное описание предпочтительных осуществлений изобретения При ссылках на фигуры одинаковые цифровые обозначения означают идентичные или соответствующие элементы нескольких фигур. Более конкретно, авторы настоящего изобретения обнаружили, что устройство и способ его изготовления подходят для регулируемого и пролонгированного высвобождения агента или лекарства, эффективного для получения местного или системного физиологического или фар 9 макологического эффекта. В частности, было обнаружено, что при закрытии по меньшей мере одной поверхности резервуара устройства непроницаемым элементом, который способен выдержать собственный вес, который обладает геометрической стабильностью, который обладает способностью принять в себя лекарственное ядро без изменения формы и/или сохранить свою собственную структурную целостность,так, чтобы площадь поверхности для диффузии не изменялась существенно, изготовление всего устройства становится проще и устройство способно лучше доставлять лекарство. Иначе говоря, применение трубки из материала, удерживающего резервуар лекарства во время изготовления, дает возможность значительно легче оперировать трубкой и резервуаром, поскольку трубка полностью поддерживает и свой собственный вес, и вес резервуара. Таким образом, трубка, используемая в настоящем изобретении, не является покрытием, поскольку покрытие не может выдержать собственный вес. Кроме того, такая жсткая структура позволяет использовать ввод в трубку суспензий лекарства, что делает возможным изготовление более длинных цилиндрических устройств. Далее,благодаря относительной простоте изготовления устройств в соответствии с настоящим изобретением в одно устройство можно ввести более чем один резервуар, необязательно содержащий более чем одно лекарство. Во время использования устройств - из-за того, что размер резервуара с лекарством, его форма или же и то, и другое обычно изменяются по мере того, как лекарство диффундирует из устройства - трубка, которая поддерживает резервуар с лекарством, является достаточно прочной или жсткой, чтобы поддерживать площадь диффузии на таком уровне, чтобы скорость диффузии из устройства не изменялась существенно из-за изменений резервуара с лекарством. Для примера, а не для ограничения,типичным способом для выяснения того, является ли трубка достаточно жсткой, является изготовление устройства в соответствии с настоящим изобретением и измерение скорости диффузии лекарства из устройства во времени. Если скорость диффузии изменяется более чем на 50% по сравнению со скоростью диффузии,ожидаемой на основании разности химических потенциалов по разные стороны устройства в любое определенное время, трубка имеет изменившуюся форму и является недостаточно жсткой. Другим характерным тестом является визуальная проверка устройства по мере того как лекарство диффундирует во времени, с целью обнаружения признаков частичного или полного разрушения трубки. Применение проницаемых и непроницаемых трубок в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает сопротивление обратному потоку, т.е. потоку назад в устройство. Трубка 10 или трубки помогают предотвратить растворение лекарства крупными протеинами в резервуаре с лекарством. Кроме того, трубка или трубки помогают предотвратить окисление и лизис протеинов, а также предотвратить проникновение других биологических агентов в резервуар и разрушение в нем лекарства. Вернемся теперь к фигурам с чертежами. На фиг. 1 показан вид в продольном поперечном сечении устройства доставки лекарства 100 в соответствии с настоящим изобретением. Устройство 100 включает в себя внешний слой 110,внутреннюю трубку 112, резервуар, лекарственное ядро, запас лекарства, депо лекарства, лекарственную матрицу и/или лекарство в суспензии 114, и внутренний колпачок 116. Внешний слой 110 предпочтительно является проницаемым слоем, то есть внешний слой проницаем для лекарства, содержащегося внутри резервуара 114. Колпачок 116 размещен на одном конце трубки 112. Колпачок 116 предпочтительно образован из непроницаемого материала, то есть колпачок непроницаем для лекарства, содержащегося внутри резервуара 114. Колпачок 116 присоединен к концу 118, 120 внутренней трубки 112, так, что колпачок и внутренняя трубка вместе закрывают пространство в трубке, в котором размещен резервуар 114, и вместе колпачок и внутренняя трубка образуют чаше- или сосудистообразный элемент. Внутренняя трубка 112 и колпачок 116 могут быть сформированы по отдельности и соединены вместе, или же внутренняя трубка и колпачок могут быть сформированы как один целостный монолитный элемент. Внешний слой 110 по меньшей мере частично и предпочтительно полностью окружает и трубку 112, и колпачок 116, как показано на фиг. 1. Хотя достаточно, чтобы внешний слой 110 только частично покрывал трубку 112 и колпачок 116, и в частности противоположные концы устройства 100, внешний слой предпочтительно формируют полностью упаковывающим и трубку, и колпачок, чтобы придать устройству структурную целостность и облегчить дальнейшее изготовление устройства и обращение с ним, благодаря тому, что устройство становится менее подверженным поломке и распаду на части. Хотя фиг. 1 показывает колпачок 116 имеющим такой же внешний диаметр, как внешний диаметр внутренней трубки 112, размер колпачка может быть несколько меньше или больше внешнего диаметра внутренней трубки в рамках сущности и объема настоящего изобретения. Резервуар 114 помещен внутри внутренней трубки 112, как описано выше. Первый конец 122 замкнут колпачком 116 и эффективно перекрыт колпачком для предотвращения диффузии лекарства через него. На конце резервуара 114,противоположном колпачку 116, резервуар предпочтительно находится в прямом контакте 11 с внешним слоем 110. Как должно быть легко понятно специалисту, по мере того как лекарство высвобождается из резервуара 114, резервуар может сморщиваться или иначе менять форму и поэтому может не полностью или не непосредственно примыкать к внешнему слою на конце резервуара, противоположном колпачку 116. Поскольку внешний слой 110 является проницаемым для лекарства в резервуаре 114, лекарство свободно диффундирует из резервуара по первому пути потока 124 в часть внешнего слоя 110, непосредственно примыкающую к открытому концу резервуара. Из внешнего слоя 110 лекарство свободно диффундирует по путям потока 126 из внешнего слоя и в ткань или в другую анатомическую структуру, в которую вставлено или имплантировано устройство 100. Необязательно во внутреннем слое 112 могут быть образованы отверстия, чтобы добавить дополнительные пути протока 126 между резервуаром 114 и проницаемым внешним слоем 110. Как обсуждалось выше, установив внутреннюю трубку 112 из сравнительно жесткого материала, более легко изготовить устройство 110. Только в качестве примера, а не для ограничения, ссылаясь на фиг. 5, согласно первому осуществлению способа формирования устройства 100, в качестве исходного материала берут отрезок имеющегося в наличии трубного материала. В открытый конец трубки 112, противоположный колпачку 116, вставляют, впрыскивают или иным образом помещают резервуар с лекарством 114, в зависимости от того, насколько вязким является материал резервуара лекарства при его размещении в трубке. Если резервуар 114 является относительно жстким, т.е. очень вязким или твердым, резервуар может быть вставлен в трубку 112 с помощью плунжера, толкающего стержня и т.д Если резервуар 114 является относительно мягким или текучим,т.е. не очень вязким, резервуар может быть влит, впрыснут или втянут в трубку (например,под вакуумом). Затем отрезок трубки, содержащий лекарственное ядро, нарезают на множество секций, каждая из которых образует трубку 112. К одному концу трубки 112 присоединяют колпачок 116, формируя таким образом закрытую чаше- или сосудистообразную структуру. После этого, благодаря относительной жесткости внутренней трубки 112, с внутренней трубкой и колпачком 116 можно обращаться относительно легко, поскольку внутренняя трубка имеет такие размеры и образована из такого материала, что она способна без разрушения выдержать свой собственный вес, вес колпачка 116 и вес резервуара 114. После этого на трубку можно наносить покрытие. Согласно еще одному осуществлению способа изготовления в соответствии с настоящим изобретением, резервуар 114 может быть вставлен в шаблон вместе с колпачком 116, и внутренняя трубка 112 может быть сформирована 12 вокруг резервуара и колпачка. Далее, альтернативно, колпачок 116 может быть сформирован интегрально с внутренней трубкой 112. В противоположность этому, ранее известные устройства, включая те, которые включают в себя просто покрытие вокруг содержащего лекарство резервуара, на этой стадии процесса изготовления должны специально обрабатываться путем, например, формовки и помещения резервуара в носитель, который поддерживает покрытие и резервуар во время обработки. Как должно быть понятно специалистам, устранение таких дополнительных технологических стадий и компонентов настоящим изобретением упрощает процесс изготовления, что, в свою очередь,приводит к улучшениям в проценте брака и снижению затрат. На фиг. 1 показано только положение некоторых компонентов устройства 100 друг относительно друга, и для простоты иллюстрации показан внешний слой 110 и внутренняя трубка 112 как имеющие приблизительно одинаковую толщину стенок. Хотя стенки внешнего слоя 110 и внутренней трубки 112 могут быть приблизительно одинаковой толщины, толщина стенкивнутренней трубки может быть значительно тоньше или толще, чем толщина внешнего слоя,в рамках сущности и объема изобретения. Вдобавок, устройство 100 предпочтительно является цилиндрическим по форме, для которого поперечное сечение (не показано) будет показывать круговое поперечное сечение устройства. Хотя предпочтительно изготавливать устройство 100 в виде цилиндра с круговым поперечным сечением, в рамки объема настоящего изобретения входит также изготовление колпачка 116, резервуара 114, внутренней трубки 112 и/или внешнего слоя 110 с другими поперечными сечениями, такими как овалы, эллипсы, прямоугольниками, включая квадраты,треугольники, а также с любой другой правильной полигональной или неправильной формой. Кроме того, устройство 100 может, необязательно, включать в себя второй колпачок (не показан) на конце, противоположном колпачку 116; такой второй колпачок может быть применен для того, чтобы облегчить обработку устройства во время изготовления и должен включать в себя по меньшей мере одно сквозное отверстие для того, чтобы позволить лекарству из резервуара 114 вытекать из устройства. На фиг. 2 показано устройство 200, в соответствии со вторым типичным осуществлением настоящего изобретения. Устройство 200 включает в себя непроницаемую внутреннюю трубку 212, резервуар 214 и проницаемую пробку 216. Устройство 200 необязательно и предпочтительно включает в себя непроницаемый внешний слой 210, который увеличивает механическую целостность и геометрическую стабильность устройства и помогает при изготовлении устройства и обращении с ним. Как показано на 13 фиг. 2, резервуар 214 помещен внутрь внутренней трубки 212 подобно описанным выше резервуару 114 и внутренней трубке 112. На одном конце внутренней трубки 212 помещена пробка 216, и она присоединена к внутренней трубке по концам 218, 220 внутренней трубки. Хотя пробка 216 может выходить радиально за внутреннюю трубку 212, как показано на фиг. 2,альтернативно пробка может иметь практически такой же радиус или несколько меньший радиус, чем внутренняя трубка, в рамках сущности и объема настоящего изобретения. Поскольку пробка 216 проницаема для агента, содержащегося в резервуаре 214, агент свободно диффундирует через пробку из резервуара. Пробка 216 поэтому должна иметь радиальный размер, который по меньшей мере так же велик, как радиальный размер резервуара 214, так, чтобы единственный диффузионный путь 230 из резервуара проходил через пробку. На конце внутренней трубки 212, противоположном пробке 216,внутренняя трубка закрыта или загерметизирована только внешним слоем 210, как описано ниже. На конце резервуара, противоположном пробке 216, необязательно помещают непроницаемый колпачок 242, который может иметь форму диска. Колпачок 242, если предусмотрен,и внутренняя трубка 212 могут быть сформированы по отдельности и соединены вместе, или же внутренняя трубка и колпачок могут быть сформированы как один целостный монолитный элемент. Внешняя трубка или внешний слой 210,если предусмотрен, по меньшей мере частично и предпочтительно полностью окружает или упаковывает внутреннюю трубку 212, резервуар 214, пробку 216 и необязательный колпачок 242,за исключением площади, непосредственно примыкающей к пробке, которая определяет порт 224. Порт 224 в предпочтительных осуществлениях представляет собой отверстие или слепое отверстие, которое ведет к пробке 216 с внешней стороны устройства. Если внешний слой 210 образован из материала, который является проницаемым для агента в резервуаре 214,концы внутренней трубки 212 и резервуара 214,противоположные пробке 216, являются эффективно герметизированными и не включают в себя путь диффузии для вытекания агента из резервуара. Согласно предпочтительному осуществлению, порт 224 образуют непосредственно примыкающим к пробке 216 на конце 238 противоположного пробке конца 222 резервуара 214. Пробка 216 и порт 224 поэтому включают в себя, соответственно, пути диффузии 230, 232 через пробку и из устройства 200. Хотя порт 224 в осуществлении на фиг. 2 имеет радиальный размер, который является приблизительно таким же, как у внутренней трубки 212, порт, как будет легко понятно специалистам, может быть изготовлен с большим или меньшим размером. Например, вместо того, 004980 14 чтобы образовать порт 224 радиально между частями 228, 230 внешнего слоя 210, эти части 228, 230 могут быть сдвинуты до линии 226,чтобы увеличить площадь порта 224. Порт 224 может быть дополнительно увеличен путем такого формирования внешнего слоя 210, чтобы он достигал до чехла и таким образом закрывал только часть или не закрывал ни одну из частей радиальной внешней поверхности 240 пробки 216, увеличивая тем самым общую площадь поверхности порта 224 так, чтобы включить всю внешнюю площадь поверхности пробки. В соответствии еще с одним осуществлением настоящего изобретения порт 224 устройства 200 может быть образован в непосредственной близости от радиальной внешней поверхности 240 пробки 216 вдобавок к его формированию в непосредственной близи от конца 238 пробки или вместо него. Как показано на фиг. 4, порт 224 может включать в себя части 234, 236, которые удалены радиально от пробки 216. Эти части могут включать в себя большие сплошные периферийные и/или продольные части 236 пробки 216, которые не окутаны внешним слоем 210, показанные в нижней половине фигуры 4, и/или могут включать в себя многочисленные более мелкие периферийно расположенные части 234, показанные в верхней половине фигуры 4. Предпочтительное устройство порта 224 в непосредственной близости от радиальной внешней поверхности 240 пробки 216 в виде многочисленных мелких отверстий 234 в пробке обеспечивает многочисленные альтернативные пути для диффузии агента из устройства 200 в случае засорения части порта. Более крупные отверстия 236, однако, выгодны благодаря относительной легкости изготовления, поскольку для образования порта 224 следует обработать лишь один участок пробки 216. В соответствии еще с одним осуществлением настоящего изобретения, пробку 216 формируют из непроницаемого материала, а внешний слой 210 формируют из проницаемого материала. Отверстие или отверстия образуют,например, путем просверливания насквозь одного или нескольких из внутреннего слоя 212,колпачка 242 и пробки 216, что позволяет лекарству высвобождаться из резервуара 214 через внешний слой 210. Согласно другому осуществлению, пробку 216 как отдельный элемент устраняют, а проницаемый внешний слой 210 полностью окутывает внутреннюю трубку 212 и колпачок 242 (если таковой предусмотрен). Таким образом, имеются пути диффузии 230, 232 через внешний слой 210, и никакого отдельного порта, такого как порт 224, не требуется. Полной упаковкой остальных структур внешним слоем или трубкой 210 обеспечивается дополнительная геометрическая стабильность системы 200. Далее, необязательно, может быть сохранена пробка 216, и внешний слой 210 может также окружать пробку. 15 В соответствии еще с одним осуществлением настоящего изобретения, внутреннюю трубку 212 образуют из проницаемого материала, внешний слой 210 образуют из непроницаемого материала, а колпачок 242 образуют либо из проницаемого, либо из непроницаемого материала. Необязательно, колпачок 242 может быть устранен. Как описано выше, поскольку внешний слой 210 является непроницаемым для агента в резервуаре 214, пробка 216, порт 224 и необязательные порты 234, 236 являются единственными путями для прохода агента из устройства 200. Подобно тому, как это описано выше в отношении фиг. 1, применение относительно жсткой внутренней трубки 212 позволяет более легко изготавливать устройство 200. Согласно одному осуществлению способа формирования устройства 200, комбинация пробки 216 и внутренней трубки 212 загружается резервуаром 214, подобно тому как резервуар 114 загружают во внутреннюю трубку 112 и колпачок 116, как описано выше. После этого, если это предусмотрено, вокруг пробки 216, внутренней трубки 212, резервуара 214 и колпачка 242, если таковой имеется, формируют внешний слой 210 для образования непроницаемого внешнего слоя по причинам, обсуждавшимся выше. Для образования порта 224 материал затем удаляют из внешнего слоя 210, чтобы раскрыть часть внешней поверхности пробки 216 или всю внешнюю поверхность, как описано выше. Альтернативно,порт 224 может быть образован одновременно с образованием внешнего слоя 210, например,путем закрытия желаемой области пробки 216. Согласно еще одному осуществлению способа изготовления в соответствии с настоящим изобретением резервуар 214 может быть вставлен в шаблон вместе с пробкой 216 и колпачком 242, и внутренняя трубка 212 может быть сформирована вокруг резервуара, пробки и колпачка. Подобно тому, как описано выше в отношении устройства 100, форма устройства 200 может быть любой из большого числа форм и геометрий. Кроме того, и устройство 100, и устройство 200 могут включать в себя более чем один резервуар 114, 214, включенный в более чем одну внутреннюю трубку 112, 212, соответственно, причем многочисленные резервуары могут содержать разные или одинаковые агенты или лекарства для диффузии из устройства. В устройстве 200 несколько резервуаров 214 может быть расположено так, чтобы примыкать только к единственной пробке 216, или же каждый резервуар 214 может иметь свою пробку для этого резервуара. Такие многочисленные резервуары могут быть упакованы в один внешний слой 110, 210, как должно быть легко понято специалистами. Обратимся теперь к фиг. 3, где показано устройство 300, в соответствии с третьим типичным осуществлением настоящего изобрете 004980 16 ния. Устройство 300 включает в себя проницаемый внешний слой 310, непроницаемую внутреннюю трубку 312, резервуар 314, непроницаемый колпачок 316 и проницаемую пробку 318. Порт 320 связывает пробку 318 с внешней стороной устройства, как описано выше по отношению к порту 224 и пробке 216. Внутренняя трубка 312 и колпачок 316 могут быть сформированы по отдельности и соединены вместе, или же внутренняя трубка и колпачок могут быть сформированы как один целостный монолитный элемент. Изготовление проницаемого внешнего слоя 310 позволяет терапевтическому агенту из резервуара или лекарственного ядра 314 вытекать через внешний слой, в дополнение к порту 320, и таким образом способствует повышению общей скорости доставки. Конечно, как должно быть вполне понятно специалисту, проницаемость пробки 318 является основным регулятором скорости доставки лекарства и подбирается соответственно. Кроме того, материал, из которого изготовляют внешний слой 310, должен быть специфично подобран по его способности прилипать к нижележащим структурам, колпачку 316, трубке 312 и пробке 318, и удерживать всю структуру вместе. Отверстие или отверстия 322 могут быть необязательно предусмотрены во внутренней трубке 312, с тем, чтобы повысить скорость потока лекарства из резервуара 314. Изобретение дополнительно относится к способу лечения организма млекопитающего для получения желаемого местного или системного физиологического или фармакологического эффекта. Способ включает в себя введение системы доставки лекарства с пролонгированным высвобождением в организм млекопитающего и предоставление возможности агенту,эффективному для получения желаемого местного или системного эффекта, проходить через внешний слой 110 устройства 100, пробку 216 устройства 200 или пробку 318 и внешний слой 310 устройства 300 для контакта с организмом млекопитающего. Термин "введение", как он использован здесь, означает размещение, вставку, инъекцию, имплантацию или другие возможные способы введения устройства в организм млекопитающего. Способ введения зависит от множества факторов, включая тип реакции или лечения, тип агента и предпочтительное место введения. Устройства в некоторых осуществлениях применяются для обеспечения регулируемого и пролонгированного высвобождения агентов,эффективных для получения желаемого местного или системного физиологического или фармакологического эффекта, по меньшей мере в следующих областях: лечение раковых первичных опухолей (например, глиобластомы); ингибирование реваскуляризации, включая глазную реваскуляризацию; лечение отков, включая глазные отки воспаления, включая воспаление 17 глаз; хронической боли; артрита, ревматических состояний; гормональных недостаточностей,таких как диабет и карликовость; и модификация иммунной реакции, такой как предотвращение отторжения трансплантатов, и при терапии рака. Широкое множество других болезненных состояний может быть также предотвращено или подвергнуто лечению с использованием устройства для доставки лекарства с пролонгированным высвобождением согласно изобретению. Такие болезненные состояния известны специалистам. Для неспециалистов может быть сделана ссылка на Goodman and Gilman, ThePharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed.,Pergamon Press, NY, 1990; и Remington's Pharmaceutical Science, 18th Ed., Mack Publishing Co.,Easton, PA, 1990; обе ссылки включены в настоящее описание. Кроме того, устройства подходят для использования при лечении организмов млекопитающих,инфицированных условно-патогенными ВИЧ- и СПИД-связанными инфекциями, такими как цитомегаловирусные инфекции, токсоплазмоз, пневмоцистозные кили и микобактериальная межклеточная авикулярия. Устройства особенно подходят для лечения глазных болезней, таких как глаукома, пролиферирующая витреоретинопатия, отк пятна,включая диабетический отк пятна, возрастная дегенерация пятна, диабетическая ретинопатия,увеит, глазная реваскуляризация и глазная инфекция. Устройства также особенно подходят для применения в качестве глазных устройств при лечении организмов млекопитающих, страдающих от глазного гистоплазмоза, как в медицине, так и в ветеринарии, где устройство хирургически имплантируют в стекловидное тело глаза. Как описано выше, внутреннее ядро или резервуар содержит агент, эффективный для достижения желаемого местного или системного физиологического или фармакологического эффекта. В устройства согласно настоящему изобретению могут быть введены следующие классы агентов: анестезирующие и болеутоляющие агенты, такие как лидокаин и родственные соединения и бензодиазепам и родственные соединения; противораковые агенты, такие как 5-флуороурацил, адриамицин и родственные соединения; противовоспалительные агенты,такие как маннозо-6-фосфат; противогрибковые агенты, такие как флюконазол и родственные соединения; противовирусные агенты, такие как тринатрийфосфомоноформиат, трифлуоротимидин, ацикловир, ганцикловир, DDI, DDC и AZT; агенты, замедляющие транспорт/подвижность клеток, такие как колхицин, винкристин, цитохалазин В и родственные соединения; лекарства против глаукомы, такие как бета-блокаторы: тимолол, бетаксол, атеналол, и т.д.; модификаторы иммунной реакции, такие как мурамилдипептид и родственные соединения; пептиды и 18 протеины, такие как циклоспорин, инсулин,гормоны роста, инсулиноподобный фактор роста; белки теплового шока и родственные соединения; стероидные соединения, такие как дексаметазон, преднизолон и родственные соединения; кортикостероиды, такие как ацетонид флуоцинолона и родственные соединения; и ингибиторы карбоангидразы. В добавление к вышеперечисленным агентам, другие агенты также пригодны для введения в глаз и окружающие его ткани для получения местного или системного благоприятного физиологического или фармакологического эффекта. Примеры таких агентов включают в себя нейропротекторы, такие как нимодипин и родственные соединения; антибиотики, такие как тетрациклин, хлортетрациклин, бацитрацин,неомицин, полимиксин, грамицидин, окситетрациклин, хлорамфеникол, гентамицин и эритромицин; антибактериальные агенты, такие как сульфонамиды, сульфацетамид, сульфаметизол и сульфизоксазол; антивирусные агенты, включая идоксуридин; и другие антибактериальные агенты, такие как нитрофуразон и пропионат натрия; антиаллергические агенты, такие как антазолин, метапирилин, хлорфенирамин, пириламин и профенпиридамин; противовоспалительные агенты, такие как гидрокортизон, гидрокортизонацетат, дексаметазон 21-фосфат,флуоцинолон, медризон, метилпреднизолон,преднизолон-21-фосфат,преднизолонацетат,фторметалон, бетаметазон и триминолон; противоотечные агенты, такие как фенилэфрин,нафазолин и тетрагидрозолин; миотические агенты и антихолинэстераза, такие как пилокарпин, эзеринсалицилат, карбахол, диизопропилфторфосфат, фосфолин-йод и демекариум бромид; мидриатические средства, такие как атропинсульфат, циклопентолат, гоматропин, скополамин, тропикамид, эвкатропин и гидроксиамфетамин; симпатомиметические средства,такие как эпинефрин, и пролекарства, такие как те, что описаны в Design of Prodrugs, edited byHans Bungaard, Elsevier Scientific Publishing Co.,Amsterdam, 1985. Здесь также, может быть сделана ссылка на любой стандартный фармацевтический справочник, такой как Remington'sPharmaceutical Sciences, для выявления других агентов. При реализации настоящего изобретения может быть применена любая фармацевтически приемлемая форма такого соединения, т.е. свободное основание или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир. Фармацевтически приемлемые соли включают в себя, например, сульфат, лактат, ацетат, стеарат, гидрохлорид, тартрат, малеат и т.п. Для изготовления устройств согласно изобретению можно использовать большое число материалов. Требуется только, чтобы они были инертными, неиммуногенными и имели необходимую проницаемость, как описано выше. 19 Материалы, которые могут быть использованы для изготовления устройств 100, 200 и 300,включают в себя встречающиеся в природе или синтетические материалы, которые биологически совместимы с жидкостями организма и/или глазными тканями и практически не растворимы в жидкостях организма, с которыми материал должен вступать в контакт. Следует избегать применения быстро растворяющихся материалов или материалов, хорошо растворимых в глазных жидкостях, поскольку растворение внешних слоев 110, 210, 310 будет вредно влиять на постоянство высвобождения лекарства, а также на способность системы оставаться на месте в течение продолжительного периода времени. Встречающиеся в природе или синтетические материалы, которые биологически совместимы с жидкостями организма и глазными тканями и практически не растворимы в жидкостях организма, с которыми материал должен вступать в контакт,включают в себя, не ограничиваясь ими, этилвинилацетат, поливинилацетат, сшитый поливиниловый спирт, сшитый поливинилбутират, сополимер этиленэтилакрилат, полиэтилгексилакрилат, поливинилхлорид, поливинилацетали, пластифицированный этиленвинилацетатный сополимер, поливиниловый спирт, поливинилацетат, этиленвинилхлоридный сополимер, поливиниловые эфиры, поливинилбутират, поливинилформаль, полиамиды, полиметилметакрилат, полибутилметакрилат, пластифицированный поливинилхлорид,пластифицированный найлон, пластифицированный мягкий найлон, пластифицированный полиэтилентерефталат, натуральный каучук,полиизопрен, полиизобутилен, полибутадиен,полиэтилен, политетрафторэтилен, поливинилиденхлорид, полиакрилонитрил, сшитый поливинилпирролидон,политрифторхлорэтилен,хлорированный полиэтилен, поли(1,4'-изопропилидендифениленкарбонат), винилиденхлоридакрилонитрильный сополимер, сополимер винилхлориддиэтилфумераль, силиконовые каучуки, в особенности, полидиметилсилоксаны квалификации "для медицинских целей", этиленпропиленовый каучук, силиконкарбонатные сополимеры, винилиденхлорид-винилхлоридный сополимер, винилхлорид-акрилонитрильный сополимер, винилиденхлоридакрилонитрильный сополимер, золото,платину и (хирургическую) нержавеющую сталь. Конкретно, внешний слой 210 устройства 200 может быть изготовлен из любого из вышеперечисленных полимеров или любого другого полимера, который биологически совместим с жидкостями тела и тканями глаза, практически нерастворим в жидкостях тела, с которыми материал должен вступить в контакт, и практически не проницаем для прохода эффективного агента. Термин "непроницаемый", как он использован здесь, означает, что слой не должен допускать прохождение эффективного агента со скоростью, требуемой для получения желаемого 20 местного или системного физиологического или фармакологического эффекта. Когда выбрано, что внутренняя трубка 112,212, 312 должна быть непроницаемой, как описано выше, для прохождения агента из внутреннего ядра или резервуара в соседние части устройства, целью является заблокировать прохождение агента к таким частям устройства и таким образом регулировать высвобождение агента из системы доставки лекарства через внешний слой 110, пробку 216 и пробку 318. Состав внешнего слоя 110, например, полимер, должен быть выбран так, чтобы сделать возможным описанное выше регулируемое высвобождение. Предпочтительный состав внешнего слоя 110 и пробки 216 должен варьироваться, в зависимости от таких факторов как активный агент, желаемая скорость регулирования и способ введения. Идентичность активного агента является важной, поскольку, например,размер молекулы является критическим при определении скорости высвобождения агента во внешний слой 110 и пробку 216. Колпачки 116, 242, 316 являются практически непроницаемыми для прохода эффективного агента и могут закрывать часть внутренней трубки, не перекрывая внешний слой. Физические свойства материала, предпочтительно полимера, используемого для колпачков, могут быть выбраны на основании их способности выдерживать последующие технологические стадии (такие как термическое отверждение) без вызывающей нежелательные последствия деформации устройства. Материал, предпочтительно полимер, для непроницаемого внешнего слоя 210 можно выбрать, исходя из легкости покрытия внутренней трубки 212. Колпачок 116 может быть отформован из одного из многих материалов, включая ПТФЭ, поликарбонат, полиметилметакрилат, полиэтиленовый спирт,высших сортов этиленвинилацетат (содержание винила 9%) и поливиниловый спирт. Внутренние трубки 112, 212, 312 могут быть сформированы из одного из многочисленных материалов,включающих ПТФЭ, поликарбонат, полиметилметакрилат, полиэтиленовый спирт, высших сортов этиленвинилацетат (содержание винила 9%) и поливиниловый спирт. Пробки 216, 318 могут быть отформованы из одного из многих материалов, включая сшитый ПВС, как описано ниже. Внешние слои 110, 210, 310 и пробки 216,318 устройства согласно изобретению должны быть биологически совместимы с жидкостями тела и тканями, практически нерастворимы в жидкостях тела, с которыми материал должен вступить в контакт, и внешний слой 110 и пробки 216, 318 должны быть проницаемы для прохождения агента или композиции, эффективных для получения желаемого эффекта. Эффективный агент диффундирует в направлении более низкого химического потен 21 циала, т.е. по направлению к внешней поверхности устройства. На внешней поверхности устройства вновь устанавливается равновесие. Если условия на обеих сторонах внешнего слоя 110 или пробок 216, 318 поддерживать постоянными, то должен установиться поток стационарного состояния эффективного агента, в соответствии с законом диффузии Фика. Скорость прохождения лекарства через материал путем диффузии зависит, главным образом, от растворимости в нем лекарства, а также от толщины стенки. Это означает, что выбор подходящих материалов для изготовления внешнего слоя 110 и пробки 216 должен зависеть от конкретно используемого лекарства. Скорость диффузии эффективного агента через полимерный слой согласно изобретению может быть определена путем опытов в диффузионных ячейках, проводимых в условиях просачивания. При опытах в диффузионных ячейках, проводимых в условиях просачивания, концентрация лекарства в приемной камере практически равна нулю по сравнению с высокой концентрацией в питающей камере. При таких условиях скорость высвобождения лекарства определяется уравнением:Q/t = (DKADC)/h где Q - количество высвобожденного агента, t - время, D - коэффициент диффузии, К коэффициент распределения, А - площадь поверхности, DC - разность концентраций в пробке поперек мембраны, и h - толщина мембраны. В случае, когда агент диффундирует через слой по заполненным водой порам, явление распределения отсутствует. Следовательно, К может быть исключено из уравнения. В условиях просачивания, если высвобождение с питающей стороны идет очень медленно, величинаDC является практически постоянной и равной концентрации в питающей камере. Поэтому скорость высвобождения становится зависимой от площади поверхности (А), толщины (h) и диффузионной способности (D) мембраны. При разработке устройств по настоящему изобретению размер (и, следовательно, площадь поверхности) зависят главным образом от размера эффективного агента. Так, значения проницаемости могут быть получены из углов наклона на графиках зависимости Q от времени. Проницаемость (Р) может быть связана с коэффициентом диффузии D уравнением: Р = (KD)/h После установления проницаемости для материала, проницаемого для прохождения агента, может быть определена площадь поверхности агента, на которую необходимо нанести покрытие из материала, непроницаемого для прохождения агента. Это выполняют путем прогрессивного сокращения имеющейся площади поверхности до получения желаемой скоро 004980 22 сти высвобождения. Типичные микропористые материалы, подходящие для использования в качестве внешнего слоя 110 и пробок 216, 318,например, описаны в патенте США 4.014.335,который введен в данное описание в виде ссылки во всей его полноте. Такие материалы включают в себя сшитый поливиниловый спирт, полиолефины или поливинилхлориды или сшитые желатины, регенерированную нерастворимую неэрродируемую целлюлозу, ацилированную целлюлозу, этерифицированную целлюлозу,ацетатпропионат целлюлозы, ацетатбутират целлюлозы, ацетатфталат целлюлозы, ацетатдиэтиламиноацетат целлюлозы, полиуретаны, поликарбонаты, и микропористые полимеры, образованные совместным осаждением модифицированного поликатионом и полианионом нерастворимого коллагена. Сшитый поливиниловый спирт является предпочтительным и для внешнего слоя 110, и для пробок 216, 318. Устройства согласно изобретению могут быть изготовлены многими способами, часть из которых более подробно описана выше. После того как резервуар и внутренняя трубка смонтированы вместе с колпачками 116, 242 или пробками 216, 318, можно наносить внешний слой. Внешний слой может быть нанесен путем однократного или многократного окунания устройства в раствор, содержащий желаемый полимер. Необязательно, внешний слой может быть нанесен путем накалывания, набрызгивания, кистью или другими способами покрытия внешней поверхности устройства полимерным раствором. Если для получения внешнего слоя используют раствор поливинилового спирта, желаемая толщина может быть получена путем нанесения нескольких покрытий. Каждое покрытие может быть высушено перед нанесением следующего покрытия. Наконец, устройство может быть нагрето для корректировки проницаемости внешнего слоя 110 или пробок 216, 318. Непроницаемые полимерные слои в устройствах согласно изобретению должны быть достаточно толстыми, чтобы предотвратить высвобождение через них лекарства, кроме той области, которая не перекрыта, например порта 224. Из-за желательности минимизировать размер имплантируемых устройств толщина непроницаемого слоя должна поэтому составлять примерно от 0,01 до 2 мм, предпочтительно примерно от 0,01 до 0,5 мм, и, наиболее предпочтительно, примерно от 0,01 до 0,2 мм. Колпачки 116, 242 также должны быть достаточно толстыми, чтобы предотвратить высвобождение через них лекарства. Из-за желательности минимизировать размер имплантируемых устройств толщина непроницаемого колпачка 116 должна составлять примерно от 0,01 до 2 мм, предпочтительно примерно от 0,01 до примерно 0,5 мм, и, наиболее предпочтительно, между примерно 0,01 до 0,2 мм. 23 Приведенное выше описание того, как изготавливать устройства согласно изобретению,является чисто иллюстративным и не должно рассматриваться как каким-либо образом ограничивающее объем изобретения, поскольку специалистам хорошо известны различные композиции. В частности, способы изготовления устройства зависят от идентичности выбранных активного агента и полимеров. При заданных активном агенте, составе внешних слоев, внутренней трубки, пробки и колпачка специалист может легко изготовить устройства согласно изобретению, используя обычные способы покрытия. Способ лечения организма млекопитающего для получения желаемого местного или системного физиологического или фармакологического эффекта включает в себя введение устройства доставки лекарства с пролонгированным высвобождением согласно изобретению в организм млекопитающего и предоставление возможности агенту проходить через устройство, с тем, чтобы вступить в прямой контакт с организмом млекопитающего. Система доставки лекарства согласно изобретению может быть введена в организм млекопитающего любым известным из практики способом введения. Такие способы введения включают в себя внутриглазное, пероральное,подкожное, внутримышечное, внутрибрюшинное, интраназальное, накожное, введение в мозг,включая внутричерепное и интрадуральное, в суставы, включая голеностопные суставы, коленные суставы, головки бедра, плечевые суставы, локтевые суставы, запястья, непосредственно в опухоли и т.п. Кроме того, одно или несколько устройств могут быть введены одновременно, или же во внутреннее ядро или в резервуар может быть включен более чем один агент, или же более чем один резервуар может быть установлен в одном устройстве. Система доставки лекарства согласно изобретению особенно подходит для прямой имплантации в стекловидное тело глаза и для наложения на внутриглазные линзы. Такие способы введения и техника их осуществления хорошо известны рядовым специалистам. Методики их подготовки представлены в Remington's Pharmaceutical Sciences. Система доставки лекарства может быть введена на достаточный период времени и при условиях, делающих возможным лечение болезненного состояния или расстройства. Для локализованной доставки лекарства устройства могут хирургически имплантироваться в место воздействия или вблизи него. Это имеет место, когда устройства согласно изобретению используют при лечении глазных заболеваний, первичных опухолей, ревматических и артритных состояний и хронической боли. Для системного воздействия устройства можно вводить подкожно, внутримышечно, 004980 24 внутриартериально, внутриоболочечно, или внутрибрюшинно. Это имеет место, когда устройства используют для того, чтобы обеспечить продолжительные системные уровни и избежать преждевременного метаболизма. Кроме того,такие устройства могут вводиться перорально. В одном осуществлении изобретения может быть изготовлено глазное устройство, содержащее ацетонид флуоцинолона в качестве эффективного агента в терапевтически эффективном количестве для уменьшения или предотвращения глазной реваскуляризации. Такие устройства, когда они хирургически имплантированы в стекловидное тело глаза, могут быть использованы для эффективного противодействия и ингибирования нежелательных глазной реваскуляризации, отека или воспаления. Такие устройства могут остаться в стекловидном теле навсегда после того, как лечение окончено. Предпочтительное количество ацетонида флуоцинолона, используемое в таких устройствах,заключено в интервале примерно от 0,01 до 40 мг. Более предпочтительно, такие устройства содержат примерно от 0,1 до 6 мг ацетонида флуоцинолона. Такие предпочтительные интервалы могут обеспечить пролонгированное высвобождение ацетонида флуоцинолона в течение периода от нескольких часов до периода свыше пяти лет. Предпочтительные проницаемые слои согласно изобретению образуют из поливинилового спирта, который предпочтительно сшит. Предпочтительные непроницаемые части устройств 100, 200, например, колпачок 116 и внутренние трубки 112, 212 формируют из ПТФЭ или этилвинилового спирта. Если такие устройства изготавливают для имплантации внутрь стекловидного тела глаза,предпочтительно, чтобы размер устройства не превышал примерно 7 мм по любому измерению, так, чтобы устройство могло быть вставлено через разрез меньше 7 мм. Так, цилиндрические устройства, показанные на фиг. 1 и 2,предпочтительно должны не превышать 7 мм в высоту или 3 мм в диаметре. Предпочтительная толщина стенок внутренних трубок 112 212 заключена в интервале примерно между 0,01 мм и 1,0 мм. Предпочтительная толщина стенки внешнего слоя 110 заключается в интервале примерно между 0,01 и 1,0 мм. Предпочтительная толщина стенки внешнего слоя 210 - в интервале примерно между 0,01 и 1,0 мм. Хотя вышеописанные осуществления изобретения представлены в терминах предпочтительных интервалов количества эффективного агента и предпочтительных толщин предпочтительных слоев, эти предпочтения никоим образом не означают ограничения изобретения. Как должно быть легко понято специалистом, предпочтительные количества, материалы и размеры зависят от способа введения, используемого эффективного агента, использованных полимеров, желаемой скорости высвобождения и т.п. 25 Таким же образом, действительные скорости высвобождения и продолжительность высвобождения зависят от множества факторов, в дополнение к вышеприведенным, таких как болезненное состояние, подвергающееся лечению,возраст и состояние пациента, способ введения,а также от других факторов, которые должны быть хорошо известны специалистам. Все вышеупомянутые патенты США и другие публикации специально введены в настоящее описание в виде ссылки во всей их полноте. Из предшествующего описания специалист может легко усвоить существенные характеристики данного изобретения и может без отклонения от его сущности и не выходя за рамки его объема произвести многочисленные изменения и/или модификации изобретения, с тем, чтобы приспособить его к различным применениям и условиям. Как таковые, такие изменения и/или модификации являются соответственными, равноправными и, как предполагается, полностью находятся в пределах области,очерченной следующей формулой изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением, включающая в себя внутреннее лекарственное ядро, содержащее терапевтически эффективное количество агента, эффективного для получения желаемого местного или системного физиологического или фармакологического эффекта; внутреннюю трубку, не проницаемую для прохождения указанного агента, где указанная внутренняя трубка имеет первый и второй концы и покрывает по меньшей мере часть указанного внутреннего лекарственного ядра, и где указанная внутренняя трубка имеет такие размеры и изготовлена из такого материала, чтобы указанная внутренняя трубка могла принять в себя указанное лекарственное ядро без изменения ее формы; непроницаемый элемент, расположенный на указанном первом конце внутренней трубки,где указанный непроницаемый элемент предотвращает выход указанного агента из указанного лекарственного ядра через указанный первый конец внутренней трубки; и проницаемый элемент, расположенный на втором конце указанной внутренней трубки, где указанный проницаемый элемент позволяет указанному агенту диффундировать из указанного лекарственного ядра через указанный второй конец внутренней трубки. 2. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.1, где указанная внутренняя трубка является полимерной или металлической. 3. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.1, где указанный непроницаемый элемент включает в себя 26 непроницаемый колпачок, замыкающий указанный первый конец внутренней трубки. 4. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.1, которая дополнительно включает в себя проницаемый внешний слой, окружающий указанную внутреннюю трубку, и в которой указанный проницаемый элемент включает в себя часть указанного проницаемого внешнего слоя. 5. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.4, дополнительно включающая в себя отверстие в указанной непроницаемой внутренней трубке, соединяющее указанное лекарственное ядро с указанным проницаемым внешним слоем. 6. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.1, которая дополнительно включает в себя непроницаемый внешний слой, окружающий указанную внутреннюю трубку, и в которой указанный непроницаемый элемент включает в себя часть указанного непроницаемого внешнего слоя. 7. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.6, где указанный проницаемый элемент включает в себя проницаемую пробку, замыкающую указанный второй конец внутренней трубки. 8. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.7, где указанная проницаемая пробка имеет радиальную внешнюю поверхность и торцевую поверхность,находящиеся напротив указанного лекарственного ядра, и указанный непроницаемый внешний слой покрывает по меньшей мере часть указанной радиальной внешней поверхности и по меньшей мере часть торцевой поверхности указанной пробки. 9. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.7, дополнительно включающая в себя порт в указанном непроницаемом внешнем слое, расположенный так, чтобы дать возможность агенту диффундировать из указанного лекарственного ядра через указанную пробку, через указанный порт из указанного устройства. 10. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.9, где указанный порт образован в указанном непроницаемом внешнем слое в непосредственной близости от поверхности указанной пробки, выбранной из группы, состоящей из поверхности торцевого конца указанной пробки, радиальной поверхности указанной пробки, или же и из того, и из другого. 11. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.9, где указанный порт образован в указанном непроницаемом внешнем слое в непосредственной близости от радиальной поверхности указанной пробки, и где указанный порт включает в себя множество отверстий, образованных в указанном непроницаемом внешнем слое в непосред 27 ственной близости от радиальной поверхности указанной пробки. 12. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.6, где указанный непроницаемый внешний слой простирается вдоль и покрывает указанную радиальную поверхность пробки и заканчивается на указанной торцевой поверхности пробки. 13. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.1, где указанным эффективным агентом является ацетонид флуоцинолона. 14. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.1, где указанным эффективным агентом является нимодипин. 15. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.1, где указанным эффективным агентом является стероид. 16. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.1, где указанным эффективным агентом является нейропротектор. 17. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.1, где указанная непроницаемая внутренняя трубка изготовлена из материала, препятствующего проникновению эродирующих агентов в указанное лекарственное ядро, когда указанная система подвергается воздействию указанных эродирующих агентов. 18. Применение системы доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.1 для лечения организма млекопитающего с целью достижения желаемого местного или системного физиологического или фармакологического эффекта. 19. Применение системы доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.1 для лечения организма млекопитающего от глазного отека, неоваскуляризации глаза или воспаления глаза, где указанное лекарственное ядро системы доставки лекарства включает в себя терапевтически эффективное количество стероида, эффективного для получения желаемого местного или системного физиологического или фармакологического эффекта. 20. Применение по п.19, где указанным стероидом является кортикостероид. 21. Применение по п.20, где указанным кортикостероидом является ацетонид флуоцинолона. 22. Применение системы доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.1 для обеспечения регулируемого и пролонгированного введения агента, эффективного для получения желаемого местного или системного физиологического или фармакологического эффекта, включающее в себя введение системы доставки лекарства с пролонгированным высвобождением в желаемый локус. 28 23. Применение по п.22, где указанный этап введения включает в себя инъекцию указанной системы в желаемый локус. 24. Применение по п.22, где указанный этап введения включает в себя хирургическую имплантацию указанной системы в желаемый локус. 25. Применение по п.22, где указанный этап введения включает в себя введение указанной системы в локус, выбранный из группы,состоящей из стекловидного тела глаза, под сетчатку и на склеру. 26. Применение по п.22, где указанным эффективным агентом является кортикостероид. 27. Применение по п.26, где указанным кортикостероидом является ацетонид флуоцинолона. 28. Применение по п.22, где указанным эффективным агентом является нейропротектор. 29. Применение по п.28, где указанным нейропротектором является нимодипин. 30. Способ изготовления системы пролонгированной доставки лекарства, включающий в себя размещение в трубке лекарственного ядра,где указанное лекарственное ядро содержит терапевтически эффективное количество активного агента; и установку на указанной трубке концевого элемента для образования трубки с закрытым концом, где указанный концевой элемент выбран из группы, состоящей из непроницаемого колпачка и проницаемой пробки. 31. Способ по п.30, дополнительно включающий в себя формирование внешнего слоя вокруг части указанной трубки, где указанный внешний слой сформирован из материала, выбранного из группы, состоящей из проницаемого материала и непроницаемого материала. 32. Способ по п.30, где указанная установка концевого элемента включает в себя присоединение указанного концевого элемента к отрезку указанной трубки с образованием сосудистообразного элемента. 33. Способ по п.30, где указанное размещение лекарственного ядра включает в себя размещение указанного лекарственного ядра в отрезке трубки, который имеет такие размеры и образован из такого материала, чтобы пространственная геометрия указанного отрезка трубки была стабильна во время такой установки. 34. Способ по п.32, где указанное присоединение включает в себя присоединение указанного концевого элемента к первому концу указанного отрезка трубки, при этом второй конец указанного отрезка трубки остается незакрытым. 35. Способ по п.32, где указанное присоединение включает в себя этап присоединения непроницаемого колпачка к указанному отрезку трубки и где указанное формирование внешнего 29 слоя включает в себя образование внешнего слоя из проницаемого материала. 36. Способ по п.32, где указанное присоединение включает в себя присоединение проницаемой пробки к указанному отрезку трубки и где указанное формирование внешнего слоя включает в себя образование внешнего слоя из непроницаемого материала. 37. Способ по п.36, дополнительно включающий в себя образование порта в указанном непроницаемом внешнем слое, непосредственно примыкающем к указанной проницаемой пробке. 38. Способ по п.37, где указанное образование порта дополнительно включает в себя образование порта, непосредственно примыкающего к торцевой поверхности указанной пробки напротив указанного лекарственного ядра. 39. Способ по п.37, где указанное образование порта дополнительно включает в себя образование порта, непосредственно примыкающего к радиальной поверхности указанной пробки. 40. Способ по п.37, где указанное образование порта дополнительно включает в себя образование множества портов. 41. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением, включающая в себя резервуар для лекарственного средства,содержащий терапевтически эффективное количество агента; внутреннюю трубку, имеющую первый и второй концы и покрывающую по меньшей мере часть указанного резервуара для лекарственного средства, где указанная внутренняя трубка сформирована из такого материала, который сохраняет структурную целостность в процессе диффузии лекарственного средства; и внешний слой, покрывающий по меньшей мере часть указанного резервуара и/или внутренней трубки. 42. Способ изготовления системы пролонгированной доставки лекарства, включающий в себя размещение в трубке лекарственного ядра,где указанное лекарственное ядро содержит терапевтически эффективное количество активного агента; и поперечное рассечение трубки на секции. 43. Способ по п.42, дополнительно включающий в себя формирование внешнего слоя вокруг части секции, где указанный внешний слой сформирован из материала, выбранного из проницаемого материала и непроницаемого материала. 44. Способ по п.42, где указанное размещение лекарственного ядра включает в себя размещение указанного лекарственного ядра в отрезке трубки, который имеет такие размеры и образован из такого материала, чтобы указан 004980 30 ный отрезок трубки был пространственно стабилен во время такой установки. 45. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.41, где указанная внутренняя трубка проницаема для проникновения указанного агента. 46. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.41, где указанная внутренняя трубка непроницаема для проникновения указанного агента. 47. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.41, где указанная внутренняя трубка включает в себя по меньшей мере одно отверстие или порт. 48. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.45, где указанная внутренняя трубка включает в себя по меньшей мере одно отверстие или порт. 49. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.46, где указанная внутренняя трубка включает в себя по меньшей мере одно отверстие или порт. 50. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.41, дополнительно содержащая непроницаемый элемент,размещенный у указанного первого конца внутренней трубки. 51. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.45, дополнительно содержащая непроницаемый элемент,размещенный у указанного первого конца внутренней трубки. 52. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.46, дополнительно содержащая непроницаемый элемент,размещенный у указанного первого конца внутренней трубки. 53. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.41, дополнительно содержащая проницаемый элемент, размещенный у указанного первого конца внутренней трубки. 54. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.52, дополнительно содержащая проницаемый элемент, размещенный у указанного второго конца внутренней трубки. 55. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.45, дополнительно содержащая проницаемый элемент, размещенный у указанного первого конца внутренней трубки. 56. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.54, дополнительно содержащая проницаемый элемент, размещенный у указанного второго конца внутренней трубки. 57. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.46, дополнительно содержащая проницаемый элемент, размещенный у указанного первого конца внутренней трубки. 31 58. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.56, дополнительно содержащая проницаемый элемент, размещенный у указанного второго конца внутренней трубки. 59. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.41, где указанный внешний слой проницаем для проникновения указанного агента. 60. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.45, где указанный внешний слой проницаем для проникновения указанного агента. 61. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.46, где указанный внешний слой проницаем для проникновения указанного агента. 62. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.41, где указанный внешний слой непроницаем для проникновения указанного агента. 63. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.45, где указанный внешний слой непроницаем для проникновения указанного агента. 64. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.46, где указанный внешний слой непроницаем для проникновения указанного агента. 65. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.41, где указанный внешний слой включает в себя по меньшей мере одно отверстие или порт. 66. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.61, где указанный внешний слой включает в себя по меньшей мере одно отверстие или порт. 67. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.62, где указанный внешний слой включает в себя по меньшей мере одно отверстие или порт. 68. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.64, где указанный внешний слой включает в себя по меньшей мере одно отверстие или порт. 69. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением, включающая в себя резервуар для лекарственного средства,содержащий терапевтически эффективное количество агента; проницаемую внутреннюю трубку, имеющую первый и второй концы и покрывающую по меньшей мере часть указанного резервуара для лекарственного средства, где указанная внутренняя трубка изготовлена из такого материала, который сохраняет структурную целостность в процессе диффузии лекарственного средства; проницаемые элементы, размещенные у указанных первого и второго концов внутренней трубки; 32 непроницаемый внешний слой, покрывающий по меньшей мере часть указанного резервуара и/или внутренней трубки, где внешний слой включает в себя по меньшей мере одно отверстие или порт. 70. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.41, где указанная внутренняя трубка сформирована из материала, выбранного из этилвинилацетата, поливинилацетата, сшитого поливинилового спирта,сшитого поливинилбутирата,этиленэтилакрилатного сополимера, полиэтилгексилакрилата, поливинилхлорида, поливинилацеталей, пластифицированного этиленвинилацетатного сополимера, поливинилового спирта, поливинилацетата,этиленвинилахлоридного сополимера, поливиниловых эфиров, поливинилбутирата, поливинилформаля, полиамидов, полиметилметакрилата, полибутилметакрилата, пластифицированного поливинилхлорида, пластифицированного найлона, пластифицированного мягкого найлона, пластифицированного полиэтилентерефталата, натурального каучука, полиизопрена, полиизобутилена, полибутадиена, полиэтилена, политетрафторэтилена, поливинилиденхлорида, полиакрилонитрила, сшитого поливинилпирролидона, политрифторхлорэтилена,хлорированного полиэтилена, поли(1,4'-изопропилидендифениленкарбоната), винилиденхлоридакрилонитрильного сополимера, винилхлориддиэтилфумаратного сополимера, силиконовых каучуков, этиленпропиленового каучука, силиконкарбонатных сополимеров, винилиденхлоридвинилхлоридного сополимера, винилхлоридакрилонитрильного сополимера и винилиденхлоридакрилонитрильного сополимера. 71. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.41, где указанный внешний слой сформирован из материала, выбранного из этилвинилацетата, поливинилацетата, сшитого поливинилового спирта,сшитого поливинилбутирата, этиленэтилакрилатного сополимера, полиэтилгексилакрилата,поливинилхлорида, поливинилацеталей, пластифицированного этиленвинилацетатного сополимера, поливинилового спирта, поливинилацетата, этиленвинилахлоридного сополимера,поливиниловых эфиров, поливинилбутирата,поливинилформаля, полиамидов, полиметилметакрилата, полибутилметакрилата, пластифицированного поливинилхлорида, пластифицированного найлона, пластифицированного мягкого найлона, пластифицированного полиэтилентерефталата, натурального каучука, полиизопрена,полиизобутилена, полибутадиена, полиэтилена,политетрафторэтилена, поливинилиденхлорида,полиакрилонитрила, сшитого поливинилпирролидона, политрифторхлорэтилена, хлорированного полиэтилена,поли(1,4'изопропилидендифениленкарбоната), винилиденхлоридакрилонитрильного сополимера, винилхлориддиэтилфумаратного сополимера, силиконовых каучуков, этиленпропиленового кау 33 чука, силиконкарбонатных сополимеров, винилиденхлоридвинилхлоридного сополимера, винилхлоридакрилонитрильного сополимера и винилиденхлоридакрилонитрильного сополимера. 72. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.41, где указанный агент выбран из анестетиков, противораковых агентов, противовоспалительных агентов, противогрибковых агентов, противовирусных агентов, агентов, замедляющих транспорт/подвижность клеток, противоглаукомных агентов, модификаторов иммунного ответа,пептидов и протеинов, гормонов роста, стероидных соединений, кортикостероидов, ингибиторов карбоангидразы, нейропротекторов, антибиотиков, антибактериальных агентов, антиаллергических агентов, противоотечных агентов,миотиков и антихолинэстеразы, мидриатических агентов, симпатомиметиков и пролекарств. 73. Система доставки лекарства с пролонгированным высвобождением по п.41, где указанный агент выбран из лидокаина, бензодиазепама, 5-фторурацила, адриамицина, маннозо-6-фосфата, флуконазола, тринатрийфосфомоноформиата, трифтортимидина, ацикловира, ганцикловира, DDI, DDC, AZT, колхицина,винкристина, цитохалазина В, тимолола, бетаксола, атеналола, мурамилдипептида, циклоспорина, инсулина, инсулиноподобного фактора 34 роста, нимодипина, тетрациклина, хлортетрациклина,бацитрацина,неомицина,полимиксина, грамицидина, окситетрациклина,хлорамфеникола, гентамицина, эритромицина,сульфонамидов, сульфацетамида, сульфаметизола, сульфизоксазола, идоксуридина, нитрофуразона, пропионата натрия, антазолина, метапирилина, хлорфенирамина, пириламина, профенпиридамина, гидрокортизона, гидрокортизонацетата, дексаметазон-21-фосфата, дексаметазона,преднизолона,флуоцинолонацетонида,флуоцинолона, медризона, метилпреднизолона,преднизолон-21-фосфата, преднизолонацетата,фторметалона, бетаметазона, триминолона, фенилэфрина, нафазолина, тетрагидразолина, пилокарпина, эзеринсалицилата, карбахола, диизопропилфторфосфата, фосфолинйода, демекариумбромида, атропинсульфата, циклопентолата, гоматропина, скополамина, тропикамида,эвкатропина, гидроксиамфетамина, эпинефрина и родственных соединений и их солей. 74. Способ по п.42, где указанный внешний слой сформирован путем окунания, накалывания, набрызгивания или покрытия кистью указанного сечения раствором полимера. 75. Способ по п.42, где указанная трубка сформирована из материала, выбранного из проницаемого материала и непроницаемого материала.