Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, обладающие ингибирующей nos активностью

Рассмотрены бензоксазины и бензотиазины формулы (I), где Q представляет собой O-(CHR6)1-3 или S-(CHR)1-3; R1 представляет собой Н, необязательно замещенный C1-6 алкил, необязательно замещенный С 1-4 алкарил, необязательно замещенный С 1-4 алкгетероциклил, необязательно замещенный С 2-9 гетероциклил, необязательно замещенный С 3-8 циклоалкил, необязательно замещенный С 1-4 алкциклоалкил или -(CR1AR1B)nNR1CR1D; каждый из R2 и R3 представляет собой независимо Н, галоген или необязательно замещенный С 1-6 алкил, каждый из R4 и R5 представляет собой независимо Н, галоген, (СН 2)r2NHC(NH)R2A; где r2 равно целому числу от 0 до 2; каждый из Y1 и Y2 представляет собой Н, или Y1 и Y2 вместе обозначают =O, или Y1 и Y2 представляют собой независимо Н или необязательно замещенный С 1-6 алкил; где по крайней мере один из R4 и R5 представляет собой (СН 2)r2NHC(NH)R2A; R6 представляет собой Н или необязательно замещенный С 1-6 алкил; или их фармацевтически приемлемая соль. Кроме того, предложены фармацевтическая композиция и способ лечения или предотвращения состояния у млекопитающего, вызванного действием (оксид азота)-синтазы (NOS). Перекрестная ссылка на родственные заявки По заявке на данный патент испрашивается приоритет на основании предварительной заявки на патент США 61/133887, зарегистрированной 3 июля 2008 г., которая таким образом включена в настоящее описание в качестве ссылки. Уровень техники изобретения Настоящее изобретение относится к области производных бензоксазинов, бензотиазинов и родственных соединений и их лекарственному применению. Оксид азота (NO) играет разные роли как в нормальных, так и патологических процессах, включающих регуляцию кровяного давления, участие в нейротрансмиссии и в системах защиты макрофагов(Snyder, S.H. and Bredt, D.S., Scientific American, May; 266(5) 1992:68). NO синтезируется тремя изоформами (оксид азота)-синтазы, конститутивной формой в эндотелиальных клетках (eNOS), конститутивной формой в нейронных клетках (nNOS) и индуцируемой формой, найденной в клетках макрофагов (iNOS). Эти ферменты являются гомодимерными белками, которые катализируют окисление пяти электронов Lаргинина, образуя NO и цитруллин. Роль NO, продуцируемого каждой из изоформ NOS, является действительно уникальной. Чрезмерная стимуляция или чрезмерное продуцирование индивидуальных изоформ NOS, особенно nNOS и iNOS, играет роль в нескольких нарушениях, включающих септический шок, артрит (Boughton-Smith et al., IDrugs 1:321-334, 1998 and Cochrane et al., Med Res. Rev. 16: 547-563,1996), диабет, повреждение при ишемии-реперфузии, боль (Larson et al., Pain 86:103-111, 2000) и различные нейродегенеративные заболевания (Kerwin et al., J. Med. Chem. 38:4343, 1995), тогда как ингибирование eNOS приводит к нежелательным эффектам, таким как повышенная активация лейкоцитов и тромбоцитов, гипертензия и повышенный атерогенез (Valance et al., Nature Rev. Drug Disc. 1:939, 2002). Ингибиторы NOS имеют потенциал для применения в качестве терапевтических средств при многих нарушениях. Однако сохранение физиологически важной функции (оксид азота)-синтазы предполагает желательность развития изоформа-селективных ингибиторов, которые предпочтительно ингибируют nNOS или nNOS и iNOS по сравнению с eNOS. В частности, селективные ингибиторы NOS, особенно ингибиторы nNOS или iNOS являются кандидатами для применения при лечении хронических болезненных состояний, таких как невропатическая боль, хроническая головная боль напряжения или трансформированная мигрень, при которых болезненное состояние является результатом устойчивости периферической и/или центральной сенсибилизации. Сущность изобретения Изобретение относится к соединению, имеющему формулу (I)R1A и R1B представляют собой, независимо, Н, гидрокси, галоген, необязательно замещенный С 1-6 алкил, необязательно замещенный С 1-6 алкокси, необязательно замещенный С 1-4 алкциклоалкил, необязательно замещенный С 1-4 алкарил, необязательно замещенный С 1-4 алкгетероциклил, необязательно замещенный С 1-4 алкгетероарил, необязательно замещенный С 3-8 циклоалкил или необязательно замещенный С 2-9 гетероциклил или R1A и R1B объединяются с образованием =O;R1C и R1D представляют собой, независимо, Н, необязательно замещенный С 1-6 алкил, необязательно замещенный С 1-6 алкокси, необязательно замещенный С 1-4 алкциклоалкил, необязательно замещенный С 1-4 алкарил,необязательно замещенный С 1-4 алкгетероциклил,необязательно замещенный С 1-4 алкгетероарил,необязательно замещенный С 3-8 циклоалкил,необязательно замещенный С 2-9 гетероциклил или N-защитную группу или R1C и R1D объединяются с образованием необязательно замещенного С 2-9 гетероциклила;n равно целому числу 1-6; каждый из R2 и R3 представляет собой, независимо, Н, галоген или необязательно замещенный С 1-6 алкил,каждый из R4 и R5 представляет собой, независимо, Н, галоген, (CH2)r2NHC(NH)R2A; где r2 равно целому числу от 0 до 2;R2A представляет собой необязательно замещенный С 2-9 гетероциклил или необязательно замещенный С 1-4 алкгетероциклил;-1 021798 где каждый из Y1 и Y2 представляет собой Н, или Y1 и Y2 вместе обозначают =O, или Y1 и Y2 представляют собой, независимо, Н или необязательно замещенный С 1-6 алкил; по крайней мере один из R4 и R5 представляет собой (CH2)r2NHC(NH)R2A;R6 представляет собой Н или необязательно замещенный С 1-6 алкил,или его фармацевтически приемлемой соли, где С 2-9 гетероциклил содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы; гетероциклильный остаток в С 1-4 алкгетероциклильной группе представляет собой С 2-9 гетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы; гетероарильный остаток в С 1-4 алкгетероарильной группе представляет собой С 2-9 гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы; и арильный остаток в С 1-4 алкарильной группе представляет собой С 6-10 арил; где необязательные заместители для алкила выбраны из (1) алкокси с атомами углерода от одного до шести; (2) амино; (3) циклоалкила с атомами углерода от трех до восьми; (4) галогена; (5) гетероциклила; (6) гидрокси; (7) N-защищенного амино; (8) оксо; (9) -CO2RA, где RA выбран из алкила или водорода; (10) -C(O)NRBRC, где каждый из RB и RC независимо выбран из водорода или алкила; и (11) -NRGRH,где каждый из RG и RH независимо выбран из группы, состоящей из (а) водорода, (b) N-защитной группы и (с) алкила с числом атомов углерода от одного до шести; необязательные заместители для арила выбраны из (1) алкила, имеющего от одного до шести атомов углерода; (2) алкокси, имеющего от одного до шести атомов углерода; (3) алкоксиалкила, у которого алкильная и алкиленовая группы независимо имеют от одного до шести атомов углерода; (4) амино; (5) аминоалкила, имеющего от одного до шести атомов углерода; (6) галогена; (7) галогеналкила, имеющего от одного до шести атомов углерода; (8) гидрокси; (9) гидроксиалкила, имеющего от одного до шести атомов углерода; (10) -(СН 2)qCO2RA, где q равно целому числу от нуля до четырех и RA выбран из алкила или водорода, (11) -(СН 2)qCONRBRC, где q равно целому числу от нуля до четырех и RB и RC независимо выбраны из водорода или алкила, (12) перфторалкила; и (13) перфторалкокси; необязательные заместители для циклоалкила выбраны из (1) алкила, имеющего от одного до шести атомов углерода; (2) алкокси, имеющего от одного до шести атомов углерода; (3) алкоксиалкила, где алкильная и алкиленовая группы независимо имеют от одного до шести атомов углерода; (4) амино; (5) аминоалкила, имеющего от одного до шести атомов углерода; (6) галогена; (7) галогеналкила, имеющего от одного до шести атомов углерода; (8) гидрокси; (9) гидроксиалкила, имеющего от одного до шести атомов углерода; (10) оксо; (11) -(СН 2)qCO2RA, где q равно целому числу от нуля до четырех и RA выбран из алкила или водорода, (12) -(СН 2)qCONRBRC, где q равно целому числу от нуля до четырех и RB и RC независимо выбраны из водорода или алкила; (13) перфторалкила и (14) перфторалкокси; необязательные заместители для гетероциклила или гетероарила выбраны из (1) алкила, имеющего от одного до шести атомов углерода; (2) алкокси, имеющего от одного до шести атомов углерода; (3) алкоксиалкила, у которого алкильная и алкиленовая группы независимо имеют от одного до шести атомов углерода; (4) амино; (5) аминоалкила, имеющего от одного до шести атомов углерода; (6) галогена;(7) галогеналкила, имеющего от одного до шести атомов углерода; (8) гидрокси; (9) гидроксиалкила,имеющего от одного до шести атомов углерода; (10) оксо; (11) -(СН 2)qCO2RA, где q равно целому числу от нуля до четырех и RA выбран из алкила или водорода; (12) -(CH2)qCONRBRC, где q равно целому числу от нуля до четырех и RB и RC независимо выбраны из водорода или алкила; (13) перфторалкила; (14) перфторалкокси. В предпочтительных вариантах воплощения Q представляет собой -O-(CHR6)1-2 или -S-(CHR6)1-2- и 1R представляют собой Н, необязательно замещенный С 1-6 алкил, необязательно замещенный С 1-4 алкарил,необязательно замещенный С 1-4 алкгетероциклил или необязательно замещенный С 2-9 гетероциклил. В предпочтительных вариантах воплощения R2A имеет формулу и каждый из X1, X2, X4 и X5 независимо выбран из О, S, NR7, N или CR8;R7 представляет собой Н или необязательно замещенный С 1-6 алкил;R8 представляет собой Н, галоген, необязательно замещенный С 1-6 алкил, гидрокси или необязательно замещенный С 1-6 алкокси; по меньшей мере один из X1, X2, X4 и X5 не является CR8. Причем наиболее предпочтительно, когда R2A имеет формулу-2 021798 и каждый из X1 и X2 независимо выбран из О, S, NH, N или СН и по меньшей мере один из X1 и X2 не является СН. В предпочтительных вариантах воплощения указанное соединение имеет структуру, выбранную из или и у которой один из R4 и R5 имеет следующую структуру: где X2 представляет собой О или S. В предпочтительных вариантах воплощения указанное соединение имеет структуру, выбранную из или и где один из R4 и R5 имеет следующую структуру: где X2 представляет О или S. В предпочтительных вариантах воплощения каждый из Y1 и Y2 представляет собой Н и Q представляет собой O-CHR6. В других предпочтительных вариантах воплощения каждый из Y1 и Y2 представляет собой Н и Q представляет собой S-CHR6. В других предпочтительных вариантах воплощения Y1 и Y2 вместе образуют =O и Q представляет собой O-CHR6. В других предпочтительных вариантах воплощения Y1 и Y2 вместе образуют =O и Q представляет собой S-CHR6. В других предпочтительных вариантах воплощения Y1 и Y2 вместе образуют =O и Q представляет собой O-(CHR6)2. В других предпочтительных вариантах воплощения каждый из Y1 и Y2 представляет собой Н и Q представляет собой S-(CHR6)2. В других предпочтительных вариантах воплощения Y1 и Y2 вместе образуют =O и Q представляет собой S-(CHR6)2. В других предпочтительных вариантах воплощения каждый из Y1 и Y2 представляет собой Н и Q представляет собой O-(CHR6)2. В других предпочтительных вариантах воплощения Y1 и Y2 вместе образуют =O и Q представляет собой O-(CHR6)3. В других предпочтительных вариантах воплощения каждый из Y1 и Y2 представляет собой Н и Q представляет собой S-(CHR6)3. В других предпочтительных вариантах воплощения Y1 и Y2 вместе образуют =O и Q представляет собой S-(CHR6)3. В других предпочтительных вариантах воплощения каждый из Y1 и Y2 представляет собой Н и Q представляет собой O-(CHR6)3. В других предпочтительных вариантах воплощения R1 представляет собой необязательно замещенный С 1-6 алкил, необязательно замещенный С 2-9 гетероциклил или необязательно замещенный С 1-4 алкгетероциклил. Причем наиболее предпочтительно, когда R1 представляет собой необязательно замещенный аминоС 1-6 алкил. Ещ один наиболее предпочтительный вариант, когда R1 представляет собой необязательно замещенный С 1-4 алкгетероциклил, где указанный гетероциклил представляет собой 5- или 6-членный циклический амин. Причем указанный циклический амин может быть замещен карбоновой кислотой, сложным С 1-6 эфиром или амидом. Ещ один наиболее предпочтительный вариант, когда R1 представляет собой необязательно заме-3 021798 щенный С 2-9 гетероциклил. Причем указанный гетероциклил может представлять собой необязательно замещенный пирролидинил или необязательно замещенный пиперидинил. В частности, R1 может представлять собой или где R9 представляет собой Н, необязательно замещенный С 1-6 алкил или необязательно замещенный С 1-4 алкарил. Причем R9 может представлять собой Н. В других предпочтительных вариантах воплощения R1 представляет собой необязательно замещенный С 3-С 8 циклоалкил или -(CR1AR1B)nNR1CR1D. Например, R1 может представлять собой(CR1AR1B)nNR1CR1D. Причем каждый из R1A и R1B может представлять собой Н и n равно 2 или 3. В предпочтительном варианте R1C может представлять собой Н и R1D представляет собой -СН 3,-СН 2 СН 3, -(СН 2)2 ОН или -СН 2 СО 2 Н или R1C и R1D соединяются с образованием необязательно замещенного пирролидинила или необязательно замещенного пиперидинила. В других предпочтительных вариантах воплощения R1 может представлять собой -CH2CH2N(СН 3)2 или -CH2CH2NHCH3. В других предпочтительных вариантах воплощения R1 представляет собой С 3-С 8 циклоалкил, замещенный амино. В других предпочтительных вариантах воплощения один из R4 или R5 представляет собой Н или F. Еще одним объектом изобретения является соединение, выбранное из группы, состоящей из или их фармацевтически приемлемых солей. Ещ одним другим объектом изобретения является соединение, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль. Ещ одним другим объектом изобретения является соединение, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль. Ещ одним другим объектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая любое охарактеризованное выше соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент. Ещ одним другим объектом изобретения является способ лечения или предотвращения состояния у млекопитающего, вызванного действием (оксид азота)-синтазы (NOS), где указанный способ включает введение эффективного количества любого охарактеризованного выше соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли указанному млекопитающему, предпочтительно человеку. При этом указанное состояние может представлять собой головную боль, невропатическую боль, хроническую воспалительную боль, висцеральную боль, нейровоспаление, индуцированную лекарственными средствами гипералгезию и/или аллодинию, острую боль, хроническую боль, боль при раке костей, химическую зависимость или аддикцию, нарушение ЦНС, нейродегенеративное заболевание или повреждение нерва, связанное с сердечно-сосудистой системой состояние или желудочно-кишечное нарушение. При этом указанной головной болью может быть головная боль типа мигрени (с аурой или без нее), хроническая головная боль напряжения (СТТН), мигрень с аллодинией, головная боль вследствие чрезмерного употребления лекарственных средств, кластерная головная боль, хроническая головная боль или трансформированная мигрень. В другом варианте указанной головной болью может быть головная боль с лежащим в ее основе механизмом центральной сенсибилизации. Указанная хроническая боль может иметь-6 021798 компоненты центральной сенсибилизации либо представлять собой невропатическую боль. Причем указанная невропатическая боль может представлять собой связанную со СПИД болезненную невропатию,центральную боль после инсульта (CPSP), диабетическую невропатию, невропатическую боль, индуцированную химиотерапией, постгерпетическую невралгию или тригеминальную невралгию. Предпочтительно, когда указанная невропатическая боль представляет собой постгерпетическую невралгию. В предпочтительном варианте указанная выше хроническая воспалительная боль может быть результатом остеоартрита, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита, недифференцированной спондилоартропатии или воспалительного артрита. В предпочтительном варианте индуцированная лекарственным средством гипералгезия или аллодиния может представлять собой индуцированную опиоидом гипералгезию/аллодинию или индуцированную триптанами (5-HT1D/1B-агонисты) гипералгезию или аллодинию. Причем указанная индуцированная химиотерапией невропатическая боль может быть индуцирована паклитакселом, цис-платином или доксорубицином. Указанная выше химическая зависимость или аддикция может представлять собой аддикцию к употреблению лекарственного средства; аддикцию к употреблению кокаина; аддикцию к никотину; индуцированную метамфетамином нейротоксичность; этанольную толерантность, этанольную зависимость или этанольную абстиненция, индуцированную морфином/опиоидом толерантность, индуцированную морфином/опиоидом зависимость, индуцированную морфином/опиоидом гипералгезию или индуцированную морфином/опиоидом абстиненцию. Указанное выше нарушение ЦНС может представлять собой эпилепсию, тревогу, депрессию, синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), психоз или деменцию. Указанное выше нейродегенеративное заболевание или повреждение нерва может представлять собой острое повреждение спинного мозга, связанная со СПИД деменция, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз (ALS), болезнь Хантингтона, рассеянный склероз, нейротоксичность или травма головы. Указанное связанное с сердечно-сосудистой системой состояние может представлять собой инсульт, связанное с обходным сосудистым шунтом коронарной артерии (CABG) неврологическое нарушение, гипотермическую задержку работы сердца (НСА), боль после инсульта, кардиогенный коллапс(при инфаркте миокарда), повреждение при реперфузии или васкулярная деменция. Указанное желудочно-кишечное нарушение может представлять собой связанную с илеостомией диарею или демпинг-синдром. Указанное выше состояние у млекопитающего, вызванное действием (оксид азота)-синтазы (NOS),может представлять собой висцеральную боль. Указанное выше состояние у млекопитающего, вызванное действием (оксид азота)-синтазы (NOS),может представлять собой инсульт, повреждение при реперфузии, нейродегенерация, травма головы,обходной сосудистый шунт коронарной артерии (CABG), мигрень с аллодинией, центральная боль после инсульта (CPSP) или индуцированная морфином/опиоидом гипералгезия. Охарактеризованное выше соединение общей формулы (I) может представлять собой гидрохлоридную соль. Другие отличительные признаки и преимущества будут очевидны из нижеследующего описания и формулы изобретения. Определения. Термин "Сх-уалкарил", применяемый в контексте, означает химический заместитель формулы -RR',где R представляет собой алкиленовую группу с числом атомов углерода от х до у и R' представляет собой арильную группу, определяемую в контексте. Аналогично этому, термин "Сх-Уалкгетероарил" означает химический заместитель формулы -RR", где R представляет собой алкиленовую группу с числом атомов углерода от х до у и R" представляет собой гетероарильную группу, определяемую в контексте. Другие группы, которым предшествует префикс "алк-", определяются таким же образом. Примерные незамещенные алкарильные группы содержат от 7 до 16 атомов углерода. Термин "алкилциклоалкил" представляет собой циклоалкильную группу, присоединенную к "родительской" молекулярной группе через алкиленовую группу. Термин "алкгетероциклил" представляет собой гетероциклическую группу, присоединенную к "родительской" молекулярной группе через алкиленовую группу. Примерные незамещенные алкгетероциклильные группы содержат от 2 до 14 атомов углерода. Термин "алкокси" представляет собой химический заместитель формулы -OR, где R представляет собой алкильную группу с 1-6 атомами углерода, если не указано иначе. Термин "алкоксиалкил" представляет собой алкильную группу, которая замещена алкоксигруппой. Примерные незамещенные алкоксиалкильные группы включают от 2 до 12 атомов углерода. Термины "алкил" и префикс "алк-", применяемые в контексте, включают насыщенные группы как с неразветвленной, так и разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, если не указано иначе. Примерами алкильных групп являются метил, этил, н- и изопропил, н-, втор-, изо- и трет-бутил,неопентил и т.п. и они могут быть необязательно замещены одним, двумя, тремя или, в случае алкиль-7 021798 ных групп с двумя или более атомами углерода, четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (1) алкокси с атомами углерода от одного до шести; (2) алкилсульфинила с атомами углерода от одного до шести; (3) алкилсульфонила с атомами углерода от одного до шести; (4) амино;(5) арила; (6) арилалкокси; (7) арилоила; (8) азидо; (9) карбоксальдегида; (10) циклоалкила с атомами углерода от трех до восьми; (11) галогена; (12) гетероциклила; (13) (гетероцикл)окси; (14) гетероцикл)оила; (15) гидрокси; (16) N-защищенного амина; (17) нитро; (18) оксо; (19) спироциклила с атомами углерода от трех до восьми; (20) тиоалкокси с атомами углерода от одного до шести; (21) тиола;(22) -CO2RA, где RA выбран из группы, состоящей из (а) алкила, (b) арила, (с) алкарила и (d) водорода, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (23) -C(O)NRBRC, где каждый из RB иRC независимо выбран из группы, состоящей из (а) водорода, (b) алкила, (с) арила и (d) алкарила, где алкиленовая группа имеет от одного до шести атомов углерода; (24) -SO2RD, где RD выбран из группы, состоящей из (а) алкила, (b) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа имеет от одного до шести атомов углерода; (25) -SO2NRERF, где каждый из RE и RF независимо выбран из группы, состоящей из (а) водорода, (b) алкила, (с) арила и (d) алкарила, где алкиленовая группа имеет от одного до шести атомов углерода; и (26) -NRGRH, где каждый из RG и RH независимо выбран из группы, состоящей из (а) водорода, (b)N-защитной группы; (с) алкила с числом атомов углерода от одного до шести; (d) алкенила с числом атомов углерода от двух до шести; (е) алкинила с числом атомов углерода от двух до шести; (f) арила; (g) алкарила, где алкиленовая группа имеет от одного до шести атомов углерода; (h) циклоалкила с числом атомов углерода от трех до восьми; и (i) алкциклоалкила, где циклоалкильная группа имеет от трех до восьми атомов углерода и алкиленовая группа имеет от одного до десяти атомов углерода, где в одном варианте осуществления две группы не связываются с атомом азота через карбонильную группу или сульфонильную группу. Термин "алкилен", применяемый в контексте, представляет собой насыщенную двухвалентную углеводородную группу, образованную из насыщенного углеводорода с неразветвленной или разветвленной цепью удалением двух атомов водорода, и примерами ее являются метилен, этилен, изопропилен и т.п. Термин "амино", применяемый в контексте, представляет собой -NH2, -NHRN1 или -N(RN1)2, где каждый RN1 независимо представляет собой Н, ОН, NO2, NH2, NRN22, SO2ORN2, SO2RN2, SORN2, необязательно замещенный С 1-6 алкил, необязательно замещенный C1-6 алкокси, необязательно замещенный С 1-4 алкциклоалкил,необязательно замещенный С 1-4 алкарил,необязательно замещенный С 1-4 алкгетероциклил, необязательно замещенный С 1-4 алкгетероарил, необязательно замещенный С 3-8 циклоалкил, необязательно замещенный С 2-9 гетероциклил или N-защитную группу или два RN1 соединяются с образованием необязательно замещенного С 2-9 гетероциклила или N-защитной группы, и где каждый RN2 независимо представляет собой Н, необязательно замещенную алкильную группу или необязательно замещенную арильную группу. В предпочтительном варианте осуществления амино представляет собой -NH2 или -NHRN1, где каждый RN1 независимо представляет собой ОН, NO2, NH2, NRN22, SO2ORN2, SO2RN2, SORN2, необязательно замещенную алкильную группу или необязательно замещенную арильную группу и каждый RN2 может быть Н, необязательно замещенной алкильной группой или необязательно замещенной арильной группой. Термин "аминоалкил", применяемый в контексте, представляет собой алкильную группу, определяемую в контексте, замещенную аминогруппой. Термин "арил", применяемый в контексте, представляет собой моно- или бициклическую карбоциклическую систему колец, имеющую одно или два ароматических кольца, и примерами такого термина являются фенил, нафтил, 1,2-дигидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, флуоренил, инданил, инденил и т.п. и арил может быть необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (1) алканоила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (2) алкила, имеющего от одного до шести атомов углерода; (3) алкокси, имеющего от одного до шести атомов углерода; (4) алкоксиалкила, у которого алкильная и алкиленовая группы независимо имеют от одного до шести атомов углерода; (5) алкилсульфинила, имеющего от одного до шести атомов углерода; (6) алкилсульфинилалкила, у которого алкильная и алкиленовая группы независимо имеют от одного до шести атомов углерода; (7) алкилсульфонила, имеющего от одного до шести атомов углерода; (8) алкилсульфонилалкила, у которого алкильная и алкиленовая группы независимо имеют от одного до шести атомов углерода; (9) арила; (10) амино; (11) аминоалкила, имеющего от одного до шести атомов углерода; (12) гетероарила; (13) алкарила, у которого алкиленовая группа имеет от одного до шести атомов углерода; (14) арилоила; (15) азидо; (16) азидоалкила, имеющего от одного до шести атомов углерода; (17) карбоксальдегида; (18) (карбоксальдегид)алкила, у которого алкиленовая группа имеет от одного до шести атомов углерода; (19) циклоалкила, имеющего от трех до восьми атомов углерода;(20) алкциклоалкила, у которого циклоалкильная группа имеет от трех до восьми атомов углерода, и алкиленовая группа имеет от одного до десяти атомов углерода; (21) галогена; (22) галогеналкила, имеющего от одного до шести атомов углерода; (23) гетероциклила; (24) (гетероциклил)окси; (25) (гетероциклил)оила; (26) гидрокси; (27) гидроксиалкила, имеющего от одного до шести атомов углерода; (28) нит-8 021798 ро; (29) нитроалкила, имеющего от одного до шести атомов углерода; (30) N-защитной группы; (31) Nзащищенного аминоалкила, где алкиленовая группа имеет от одного до шести атомов углерода; (32) оксо; (33) тиоалкокси, имеющего от одного до шести атомов углерода; (34) тиоалкоксиалкила, у которого алкильная и алкиленовая группы независимо имеют от одного до шести атомов углерода; (35)-(СН 2)qCO2RA, где q равно целому числу от нуля до четырех и RA выбран из группы, состоящей из (а) алкила, (b) арила, (с) алкарила и (d) водорода, где алкиленовая группа имеет от одного до шести атомов углерода; (36) -(СН 2)qCONRBRC, где q равно целому числу от нуля до четырех и RB и RC независимо выбраны из группы, состоящей из (а) водорода, (b) алкила, (с) арила и (d) алкарила, где алкиленовая группа имеет от одного до шести атомов углерода; (37) -(СН 2)qSO2RD, где q равно целому числу от нуля до четырех и RD выбран из группы, состоящей из (а) алкила, (b) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа имеет от одного до шести атомов углерода; (38) -(СН 2)qSO2NRERF, где q равно целому числу от нуля до четырех и каждый из RE и RF независимо выбран из группы, состоящей из (а) водорода, (b) алкила, (с) арила и (d) алкарила, где алкиленовая группа имеет от одного до шести атомов углерода; (39)-(СН 2)qNRGRH, где q равно целому числу от нуля до четырех и каждый из RG и RH независимо выбран из группы, состоящей из (а) водорода; (b) N-защитной группы; (с) алкила, имеющего от одного до шести атомов углерода; (d) алкенила, имеющего от двух до шести атомов углерода; (е) алкинила, имеющего от двух до шести атомов углерода; (f) арила, (g) алкарила, где алкиленовая группа имеет от одного до шести атомов углерода; (h) циклоалкила, имеющего от трех до восьми атомов углерода; и (i) алкциклоалкила, у которого циклоалкильная группа имеет от трех до восьми атомов углерода и алкиленовая группа имеет от одного до десяти атомов углерода; где в одном варианте осуществления две группы не связаны с атомом азота через карбонильную группу или сульфонильную группу; (40) тиола; (41) перфторалкила; (42) перфторалкокси; (43) арилокси; (44) циклоалкокси; (45) циклоалкилалкокси и (46) арилалкокси. Термин "карбонил", применяемый в контексте, представляет собой группу С(О), которую можно также представить как С=О. Термин "карбоксальдегид" представляет собой группу СНО. Термин "карбоксальдегидалкил" представляет собой карбоксальдегидную группу, присоединенную к "родительской" молекулярной группе через алкиленовую группу. Термин "хроническая головная боль напряжения" (СТТН), применяемый в контексте, означает головную боль напряжения, которая удовлетворяет диагностическому критерию, определяемому the International Headache Society Classification, 2nd Edition (ICHD-2), например головную боль, которая имеет место по меньшей мере 15 дней в месяце в среднем в течение периода 3 месяцев (по меньшей мере 180 дней в году). Термин "хроническая мигрень", которую называют также "трансформированной мигренью", применяемый в контексте, относится к определению, данному в ICHD-2, и является "головной болью типа мигрени, имеющей место 15 или более дней в месяц в течение более чем 3 месяцев в отсутствие чрезмерного использования лекарственных средств". Клинические методические рекомендации для диагноза хронической мигрени можно найти, например, в the ICHD-2 и в Oleson et al., Cephalalgia, 26 (6):742-746,2006. Термин "циклоалкил", применяемый в контексте, представляет собой одновалентную насыщенную или ненасыщенную неароматическую циклическую углеводородную группу, имеющую от трех до восьми атомов углерода, если не указано иначе, и примерами его являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бицикло[2.2.1]гептил и т.п. Циклоалкильные группы настоящего изобретения могут быть необязательно замещены (1) алканоилом, имеющим от одного до шести атомов углерода; (2) алкилом, имеющим от одного до шести атомов углерода; (3) алкокси, имеющим от одного до шести атомов углерода; (4) алкоксиалкилом, где алкильная и алкиленовая группы независимо имеют от одного до шести атомов углерода; (5) алкилсульфинилом, имеющим от одного до шести атомов углерода; (6) алкилсульфинилалкилом, где алкильная и алкиленовая группы независимо имеют от одного до шести атомов углерода; (7) алкилсульфонилом,имеющим от одного до шести атомов углерода; (8) алкилсульфонилалкилом, где алкильная и алкиленовая группы независимо имеют от одного до шести атомов углерода; (9) арилом; (10) амино; (11) аминоалкилом, имеющим от одного до шести атомов углерода; (12) гетероарилом; (13) аралкилом, где алкиленовая группа имеет от одного до шести атомов углерода; (14) арилоилом; (15) азидо; (16) азидоалкилом,имеющим от одного до шести атомов углерода; (17) карбоксальдегидом; (18) (карбоксальдегид)алкилом,где алкиленовая группа имеет от одного до шести атомов углерода; (19) циклоалкилом, имеющим от трех до восьми атомов углерода; (20) алкциклоалкилом, у которого циклоалкильная группа имеет от трех до восьми атомов углерода и алкиленовая группа имеет от одного до десяти атомов углерода; (21) галогеном; (22) галогеналкилом, имеющим от одного до шести атомов углерода; (23) гетероциклилом; (24)(гетероциклил)окси; (25) (гетероциклил)оилом; (26) гидрокси; (27) гидроксиалкилом, имеющим от одного до шести атомов углерода; (28) нитро; (29) нитроалкилом, имеющим от одного до шести атомов углерода; (30) N-защитной группой; (31) N-защищенным аминоалкилом, где алкиленовая группа имеет от одного до шести атомов углерода; (32) оксо; (33) тиоалкокси, имеющего от одного до шести атомов углерода; (34) тиоалкоксиалкилом, у которого алкильная и алкиленовая группы независимо имеют от од-9 021798 ного до шести атомов углерода; (35) -(СН 2)qCO2RA, где q равно целому числу от нуля до четырех и RA выбран из группы, состоящей из (а) алкила, (b) арила, (с) алкарила и (d) водорода, где алкиленовая группа имеет от одного до шести атомов углерода; (36) -(СН 2)qCONRBRC, где q равно целому числу от нуля до четырех и RB и RC независимо выбраны из группы, состоящей из (а) водорода, (b) алкила, (с) арила и(d) алкарила, где алкиленовая группа имеет от одного до шести атомов углерода; (37) -(СН 2)qSO2RD, где q равно целому числу от нуля до четырех и RD выбран из группы, состоящей из (а) алкила, (b) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа имеет от одного до шести атомов углерода; (38) -(СН 2)qSO2NRERF, гдеq равно целому числу от нуля до четырех и каждый из RE и RF независимо выбран из группы, состоящей из (а) водорода, (b) алкила, (с) арила и (d) алкарила, где алкиленовая группа имеет от одного до шести атомов углерода; (39) -(СН 2)qNRGRH, где q равно целому числу от нуля до четырех и каждый из RG и RH независимо выбран из группы, состоящей из (а) водорода; (b) N-защитной группы; (с) алкила, имеющего от одного до шести атомов углерода; (d) алкенила, имеющего от двух до шести атомов углерода; (е) алкинила, имеющего от двух до шести атомов углерода; (f) арила, (g) алкарила, у которого алкиленовая группа имеет от одного до шести атомов углерода; (h) циклоалкила, имеющего от трех до восьми атомов углерода; и (i) алкциклоалкила, у которого циклоалкильная группа имеет от трех до восьми атомов углерода и алкиленовая группа имеет от одного до десяти атомов углерода; с условием, что две группы не связаны с атомом азота через карбонильную группу или сульфонильную группу; (40) тиолом; (41) перфторалкилом; (42) перфторалкокси; (43) арилокси; (44) циклоалкокси; (45) циклоалкилалкокси и (46) арилалкокси. Термины "циклоалкилокси" и "циклоалкокси", применяемые в контексте взаимозависимым образом, представляют собой циклоалкильную группу, определяемую в контексте, присоединенную к "родительской" молекулярной группе через атом кислорода. Примерные незамещенные циклоалкилоксигруппы содержат от 3 до 8 атомов углерода. Термин "эффективное количество" соединения, применяемый в контексте, является количеством,достаточным для достижения благоприятных или желательных результатов, таких как клинические результаты, и как таковое термин "эффективное количество" зависит от контекста, в котором его применяют. Например, в контексте введения агента, который является ингибитором NOS, эффективным количеством агента является, например, количество, достаточное для достижения уменьшения активности NOS по сравнению с реакцией, полученной без введения агента. Термин "галоген", применяемый в контексте, представляет собой бром, хлор, йод или фтор. Термин "гетероарил", применяемый в контексте, представляет собой подгруппу гетероциклов, определяемых в контексте, которые являются ароматическими, т.е. они содержат 4n+2 pi-электронов в моно- или полициклической системе. Термины "гетероцикл" и "гетероциклил", применяемые в контексте взаимозаменяемым образом,представляют собой 5-, 6- или 7-членное кольцо, если не указано иначе, содержащее один, два, три или четыре гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы. 5 членное кольцо имеет от нуля до двух двойных связей и 6- и 7-членные кольца имеют от нуля до трех двойных связей. Термин "гетероциклил" представляет собой также гетероциклическое соединение, имеющее мостиковую полициклическую структуру, в которой один или несколько атомов углерода и/или гетероатомов соединяют мостиком два несоседних члена моноциклического кольца, например хинуклидинильную группу. Термин "гетероцикл" включает бициклические, трициклические и тетрациклические группы, в которых любое из вышеуказанных гетероциклических колец конденсировано с одним, двумя или тремя кольцами, например арильным кольцом, циклогексановым кольцом, циклогексеновым кольцом, циклопентановым кольцом, циклопентеновым кольцом и другим моноциклическим гетероциклическим кольцом, такие как индолил, хинолил, изохинолил, тетрагидрохинолил, бензофурил, бензотиенил и т.п. Примеры конденсированных гетероциклов включают тропаны и 1,2,3,5,8,8 а-гексагидроиндолизин. Гетероциклы включают пирролил, пирролинил, пирролидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил,имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, пиперидинил, гомопиперидинил, пиразинил, пиперазинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, индолил, хинолинил,изохинолинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, тиенил, тиазолидинил, изотиазолил, изоиндазолил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, урицил, тиадиазолил, пиримидил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, дигидротиенил, дигидроиндолил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил, пиранил, дигидропиранил, дитиазолил, бензофуранил, бензотиенил и т.п. Гетероциклические группы включают также группы формулы-С(О)- и -(C(R') (R"v-, где каждый из R' и R" независимо выбран из группы, состоящей из водорода или алкила, имеющего от одного до четырех атомов углерода, и v равно числу от одного до трех, такие как 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил и т.п. Любая из указанных в контексте гетероциклических- 10021798 групп может быть необязательно замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями,независимо выбранными из группы, состоящей из (1) алканоила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (2) алкила, имеющего от одного до шести атомов углерода; (3) алкокси, имеющего от одного до шести атомов углерода; (4) алкоксиалкила, у которого алкильная и алкиленовая группы независимо имеют от одного до шести атомов углерода; (5) алкилсульфинила, имеющего от одного до шести атомов углерода; (6) алкилсульфинилалкила, у которого алкильная и алкиленовая группы независимо имеют от одного до шести атомов углерода; (7) алкилсульфонила, имеющего от одного до шести атомов углерода; (8) алкилсульфонилалкила, у которого алкильная и алкиленовая группы независимо имеют от одного до шести атомов углерода; (9) арила; (10) амино; (11) аминоалкила, имеющего от одного до шести атомов углерода; (12) гетероарила; (13) алкарила, у которого алкиленовая группа имеет от одного до шести атомов углерода; (14) арилоила; (15) азидо; (16) азидоалкила, имеющего от одного до шести атомов углерода; (17) карбоксальдегида; (18) (карбоксальдегид)алкила, у которого алкиленовая группа имеет от одного до шести атомов углерода; (19) циклоалкила, имеющего от трех до восьми атомов углерода;(20) алкциклоалкила, у которого циклоалкильная группа имеет от трех до восьми атомов углерода, и алкиленовая группа имеет от одного до десяти атомов углерода; (21) галогена; (22) галогеналкила, имеющего от одного до шести атомов углерода; (23) гетероциклила; (24) (гетероциклил)окси; (25) (гетероциклил)оила; (26) гидрокси; (27) гидроксиалкила, имеющего от одного до шести атомов углерода; (28) нитро; (29) нитроалкила, имеющего от одного до шести атомов углерода; (30) N-защитной группы; (31) Nзащищенного аминоалкила, где алкиленовая группа имеет от одного до шести атомов углерода; (32) оксо; (33) тиоалкокси, имеющего от одного до шести атомов углерода; (34) тиоалкоксиалкила, у которого алкильная и алкиленовая группы независимо имеют от одного до шести атомов углерода; (35) (СН 2)qCO2RA, где q равно целому числу от нуля до четырех и RA выбран из группы, состоящей из (а) алкила, (b) арила, (с) алкарила и (d) водорода, где алкиленовая группа имеет от одного до шести атомов углерода;-(СН 2)qCONRBRC, где q равно целому числу от нуля до четырех и RB и RC независимо выбраны из группы, состоящей из (а) водорода, (b) алкила, (с) арила и (d) алкарила, где алкиленовая группа имеет от одного до шести атомов углерода; (37) -(СН 2)qSO2RD, где q равно целому числу от нуля до четырех и RD выбран из группы, состоящей из (а) алкила, (b) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа имеет от одного до шести атомов углерода; (38) -(СН 2)qSO2NRERF, где q равно целому числу от нуля до четырех и каждый из RE и RF независимо выбран из группы, состоящей из (а) водорода, (b) алкила, (с) арила и (d) алкарила, где алкиленовая группа имеет от одного до шести атомов углерода; (39) -(СН 2)qNRGRH, где q равно целому числу от нуля до четырех и каждый из RG и RH независимо выбран из группы, состоящей из (а) водорода; (b) N-защитной группы; (с) алкила, имеющего от одного до шести атомов углерода; (d) алкенила, имеющего от двух до шести атомов углерода; (е) алкинила, имеющего от двух до шести атомов углерода; (f) арила, (g) алкарила, у которого алкиленовая группа имеет от одного до шести атомов углерода; (h) циклоалкила, имеющего от трех до восьми атомов углерода; и (i) алкциклоалкила, у которого циклоалкильная группа имеет от трех до восьми атомов углерода и алкиленовая группа имеет от одного до десяти атомов углерода; где в одном варианте осуществления две группы не связаны с атомом азота через карбонильную группу или сульфонильную группу; (40) тиола; (41) перфторалкила; (42) перфторалкокси; (43) арилокси; (44) циклоалкокси; (45) циклоалкилалкокси и (46) арилалкокси. Термин "(гетероцикл)окси", применяемый в контексте, представляет собой гетероциклическую группу, определяемую в контексте, присоединенную к "родительской" молекулярной группе через атом кислорода. Термин "(гетероцикл)оил", применяемый в контексте, представляет собой определяемую в контексте гетероциклическую группу, присоединенную к "родительской" молекулярной группе через карбонильную группу. Термин "гидрокси", применяемый в контексте, представляет собой группу -ОН. Термин "гидроксиалкил", применяемый в контексте, представляет собой алкильную группу, определяемую в контексте, замещенную одной-тремя гидроксигруппами, с условием, что не более чем одна гидроксигруппа может быть присоединена к одному атому углерода алкильной группы, и примерами его являются гидроксиметил, дигидроксипропил и т.п. Термин "N-защищенная амино", применяемый в контексте, относится к аминогруппе, определяемой в контексте, к которой присоединена N-защитная группа, определяемая в контексте. Термин "N-защитная группа", применяемый в контексте, представляет собой группы, предназначенные для защиты аминогруппы от нежелательных реакций во время синтетических процедур. Обычно применяемые N-защитные группы, описаны в публикации Greene, Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Edition (John WileySons, New York, 1999), включенный в текст в качестве ссылки. N-защитные группы включают ацильные, ароильные или карбамильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, пивалоил, трет-бутилацетил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, трифторацетил, трихлорацетил, фталил,о-нитрофеноксиацетил, -хлорбутирил, бензоил, 4-хлорбензоил, 4-бромбензоил, 4-нитробензоил и хиральные вспомогательные средства, такие как защищенные или незащищенные D,L-аминокислоты, такие как аланин, лейцин, фенилаланин и т.п.; сульфонильные группы, такие как бензолсульфонил, п- 11021798 толуолсульфонил и т.п.; образующие карбаматы группы, такие как бензилоксикарбонил, пхлорбензилоксикарбонил,п-метоксибензилоксикарбонил,п-нитробензилоксикарбонил,2 нитробензилоксикарбонил,п-бромбензилоксикарбонил,3,4-диметоксибензилоксикарбонил,3,5 диметоксибензилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 2 нитро-4,5-диметоксибензилоксикарбонил, 3,4,5-триметоксибензилоксикарбонил, 1-(п-бифенилил)-1 метилэтоксикарбонил, ,-диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил, третбутилоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, этоксикарбонил, метоксикарбонил,аллилоксикарбонил,2,2,2-трихлорэтоксикарбонил,феноксикарбонил,4 нитрофеноксикарбонил, флуоренил-9-метоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, адамантилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, фенилтиокарбонил и т.п., арилалкильные группы, такие как бензил,трифенилметил, бензилоксиметил и т.п., и силильные группы, такие как триметилсилил, и т.п. Предпочтительными N-защитными группами являются формил, ацетил, бензоил, пивалоил, трет-бутилацетил,аланил, фенилсульфонил, бензил, трет-бутилоксикарбонил (Boc) и бензилоксикарбонил (Cbz). Термин "нитро", применяемый в контексте, представляет собой группу -NO2. Термин "оксо", применяемый в контексте, представляет собой =O. Термин "перфторалкил", применяемый в контексте, представляет собой алкильную группу, определяемую в контексте, в которой каждый радикал водорода, связанный с алкильной группой, заменен радикалом фтора. Примерами перфторалкильных групп являются трифторметил, пентафторэтил и т.п. Термин "перфторалкокси", применяемый в контексте, представляет собой алкоксигруппу, определяемую в контексте, где каждый радикал водорода, связанный с алкоксигруппой, заменен фторидным радикалом. Термин "фармацевтическая композиция", применяемый в контексте, представляет собой композицию, содержащую описанное в контексте соединение (например, любое из соединений (1)-(33) и соединений формулы (I в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом, и обычно изготавливаемую или продаваемую с разрешения правительственного агентства регламентирования, как часть лечебной схемы для лечения заболевания у млекопитающего. Фармацевтические композиции можно изготавливать, например, для перорального введения в виде дозированной лекарственной формы (например,таблетки, капсулы, мелкой капсулы, гелевого колпачка или сиропа); для местного введения (например, в виде крема, геля, лосьона или мази); для внутривенного введения (например, в виде стерильного раствора без эмболии в виде частиц и полученного в системе растворителей, подходящей для внутривенного применения) или в виде любого другого описанного в контексте препарата."Фармацевтически приемлемый эксципиент", применяемый в контексте, относится к любому ингредиенту, другому, чем описываемые в контексте соединения (например, наполнителю, способному суспендировать или растворить активное соединение), и обладающему свойствами, позволяющими ему не проявлять токсичность и не вызывать воспаление у пациента. Эксципиенты могут включать, например, антиадгезивные агенты, антиоксиданты, связывающие вещества, покрытия, вспомогательные средства для прессования, дезинтегрирующие агенты, красители (красящие вещества), мягчители, эмульгаторы, наполнители (разбавители), пленкообразующие средства или покрытия, корригенты, отдушки, вещества, придающие скольжение (средства, усиливающие течение), смазывающие вещества, консерванты,типографские краски, сорбенты, суспендирующие или диспергирующие агенты, подслащивающие вещества или воду гидратации. Примеры эксципиентов включает, но не ограничиваются перечисленным, бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), карбонат кальция, фосфат кальция (гидрофосфат кальция), стеарат кальция, кроскармеллоза, сшитый поливинилпирролидон, лимонную кислоту, кросповидон, цистеин,этилцеллюлозу, желатин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, лактозу, стеарат магния, мальтит, маннит, метионин, метилцеллюлозу, метилпарабен, микрокристаллическую целлюлозу,полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, повидон, предварительно клейстеризованный крахмал, пропилпарабен, ретинилпальмитат, шеллак, диоксид кремния, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы,цитрат натрия, натриевую соль гликолята крахмала, сорбит, крахмал (кукурузный), стеариновую кислоту, сахарозу, тальк, диоксид титана, витамин А, витамин Е, витамин С и ксилит. Применяемый в контексте термин "фармацевтически приемлемые пролекарства" представляет собой пролекарства соединений настоящего изобретения, которые находятся в пределах сферы надежной врачебной оценки, подходящей для применения в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., имеют приемлемое отношение польза/риск и являются эффективными для предназначенного для них применения, а также цвиттерионные формы,когда они возможны, соединений изобретения. Термин "фармацевтически приемлемая соль", применяемый в контексте, представляет собой соли,которые находятся в пределах сферы надежной врачебной оценки являются подходящими для применения в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., имеют приемлемое отношение польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, фармацевтически приемлемые соли описаны в Berge et al., J.Stahl and C.G. Wermuth), Wiley-VCH, 2008. Соли можно получить in situ во время последнего выделения- 12021798 и очистки соединений изобретения или отдельно реакцией свободной основной группы с подходящей органической кислотой. Репрезентативные кислотно-аддитивные соли включают ацетат, адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорасульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, гемисульфат, гептонат, гексаноат, гидробромид, гидрохлорид, гидроиодид, 2 гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат,тиоцианат, толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и т.п. Репрезентативные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния, и т.п., а также соли нетоксичных катионов аммония, четвертичного аммония и аминов, включающие, но не ограничивающиеся перечисленным, соли аммония, тетраметиламмония, тетраэтиламмония, метиламина, диметиламина,триметиламина, триэтиламина, этиламина и т.п. Термины "фармацевтически приемлемый сольват" или "сольват", применяемые в контексте, означают соединение изобретения, у которого молекулы подходящего растворителя включены в кристаллическую решетку. Подходящий растворитель является физиологически переносимым при вводимой дозе. Например, сольваты можно получить кристаллизацией, перекристаллизацией или осаждением из раствора, который включает органические растворители, воду или их смесь. Примерами подходящих растворителей являются этанол, вода (например, для получения моно-, ди- и тригидратов), N-метилпирролидинон(NMP), диметилсульфоксид (ДМСО), N,N'-диметилформамид (ДМФА), N,N'-диметилацетамид (DMAC),1,3-диметил-2-имидазолидинон (DMEU), 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2-(1 Н)пиримидинон (DMPU),ацетонитрил (ACN), пропиленгликоль, этилацетат, бензиловый спирт, 2-пирролидон, бензилбензоат и т.п. Когда растворителем является вода, сольват называют "гидратом". Применяемый в контексте термин "Ph" означает фенил. Применяемый в контексте термин "предотвращает" относится к профилактическому лечению или лечению, которое предотвращает появление одного или нескольких симптомов или состояний заболевания, нарушения или описанных в контексте состояний (например, острой боли, хронической боли, воспалительной боли, невропатической боли, сильной боли, боли при раковом заболевании, мигрени (с аурой или аллодинией или без них) или хронической головной боли типа напряжения. Превентивное лечение можно начинать, например, до ("профилактика перед подверганием риску") или после ("профилактика после подвергания риску") события, которое предшествует началу заболевания, нарушения или состояний (например, воздействием на фактор, вызывающий мигрень, на другую причину боли или на патоген). Превентивное лечение, которое включает введение соединения изобретения или его фармацевтической композиции, может быть экстренным, кратковременным или постоянным. Вводимые дозы могут варьировать в течение курса превентивного лечения. См. также Kaniecki et al., "Treatment of PrimaryChicago (IL): National Headache Foundation; 2004, p. 40-52. Термин "пролекарство", применяемый в контексте, представляет собой соединения, которые быстро превращаются in vivo в "родительское" соединение указанной выше формулы (например, соединения формулы (I) и соединения (1)-(33, например, гидролизом в крови. Пролекарствами соединений изобретения могут быть общепринятые сложные эфиры. Некоторыми обычными сложными эфирами, которые применяли в качестве пролекарств, являются фениловые сложные эфиры, алифатические (С 7-С 8 или С 8 С 24)-сложные эфиры, сложные эфиры холестерина, ацилоксиметиловые сложные эфиры, карбаматы и эфиры аминокислот. Например, соединение изобретения, которое содержит ОН-группу, можно ацилировать в этом положении в форме его пролекарства. Полное обсуждение их представлено в публикациях Т.Press, 1987, and Judkins et al., Synthetic Communications 26 (23):4351-4367, 1996, каждая из которых включена в контекст в качестве ссылки. Пролекарства соединений настоящего изобретения предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми. Каждое из выражений "селективно ингибирует nNOS" или "селективный ингибитор nNOS" относится к веществу, которое ингибирует или связывает изоформу nNOS более эффективно, чем eNOS и/илиiNOS, при измерении анализом in vitro, как, например, анализами, описанными в контексте. Селективное ингибирование можно выразить в терминах величины IC50, величины Ki или инверсии величины процентного ингибирования, которое ниже или, наоборот, выше % ингибирования, когда вещество испытывают в анализе nNOS, чем при испытании в анализе eNOS и/или iNOS. Величина IC50 или Ki предпочтительно в 2 раза меньше. Более предпочтительно величина IC50 или Ki в 5, 10, 50 или даже более чем в 100 раз меньше. Термин "спироцикл", применяемый в контексте, представляет собой алкиленовый дирадикал, оба конца которого связаны с одним и тем же атомом углерода "родительской" группы с образованием спироциклической группы, а также гетероалкиленовый дирадикал, оба конца которого связаны с одним и тем же атомом.- 13021798 Термин "сульфонил", применяемый в контексте, представляет собой группу -S(O)2-. Термин "тиоалкарил", применяемый в контексте, представляет собой тиоалкоксигруппу, замещенную арильной группой. Термин "тиоалкгетероциклил", применяемый в контексте, представляет собой тиоалкоксигруппу,замещенную гетероциклильной группой. Термин "тиоалкокси", применяемый в контексте, представляет собой алкильную группу, присоединенную к "родительской" молекулярной группе через атом серы. Примерные незамещенные тиоалкоксигруппы содержат 1-6 атомов углерода. Термин "тиол" представляет собой группу -SH. Применяемый в контексте, а также хорошо понимаемый в данной области термин "лечение" является подходом для получения благоприятных или желательных результатов, таких как клинические результаты. Благоприятные или желательные результаты могут включать, но не ограничиваются указанным, ослабление или уменьшение интенсивности одного или нескольких симптомов или состояний; снижение степени заболевания, нарушения или состояния; стабилизированной (т.е. не ухудшающейся) степени заболевания, нарушения или состояния; предотвращение развития заболевания, нарушения или состояния; задержку или замедления развития заболевания, нарушения или состояния; снижение тяжести или временное облегчение заболевания, нарушения или состояния; и ремиссию (или частичную, или общую), независимо от того, поддающуюся или неподдающуюся обнаружению. "Лечение" может означать также пролонгирование продолжительности жизни по сравнению с предполагаемой продолжительностью жизни, если лечение не проводят. "Временное облегчение или ослабление" заболевания, нарушения или состояния означает, что степень и/или нежелательные клинические проявления заболевания, нарушения или состояния уменьшаются и/или время прогрессирования замедляется или удлиняется по сравнению со степенью или временем в отсутствие лечения. Другие характерные черты и преимущества изобретения будут очевидны из нижеследующего подробного описания, чертежей и формулы изобретения. Краткое описание чертежей На фиг. 1 показан протокол испытания в отношении термической гипералгезии на модели невропатической боли Chung. Спинальный нерв L5/L6 хирургическим образом лигировали и животным предоставляли возможность для выздоровления в течение периода 7-10 дней. В течение этого периода у животных развивалась невропатическая боль. Уменьшение латентности отдергивания лапы после инфракрасного теплового стимула (пост-SNL) измеряли после периода индукции для сравнения с базовыми линиями перед хирургической операцией (BL). После введения лекарственных средств термическую гипералгезию измеряли в различных временных точках. На фиг. 2 показан протокол испытания в отношении механической аллодинии на модели невропатической боли Chung. Спинальный нерв L5/L6 хирургическим образом лигировали и животным предоставляли возможность для выздоровления в течение периода 7-10 дней. В течение этого периода у животных развивалась невропатическая боль. Уменьшение тактильных пороговых величин (post-SNL) измеряли после периода индукции для сравнения с базовыми линиями перед хирургической операцией (BL). После введения лекарственных средств тактильную аллодинию измеряли в различных временных точках с применением калиброванных филаментов von-Frey. На фиг. 3 показана реверсия термической гипералгезии у крыс после внутрибрюшинного введения(i.p.) соединения (8) (30 мг/кг) модели невропатической боли с лигированием L5/L6 спинального нерва(модель Chung). На фиг. 4 показаны действия соединения (8) после i.p. введения (доза 30 мг/кг) на реверсию тактильной аллодинии у крыс после лигирования L5/L6 спинального нерва (модель Chung). На фиг. 5 показано действие против аллодинии соединения (8) после введения (3 мг/кг, перорально(р.о. в дуральную воспалительную модель мигрени. На фиг. 6 показана реверсия механической аллодинии после введения (60, 100 или 200 мг/кг, перорально) соединения (8) в каррагенановую модель воспалительной боли. На фиг. 7 показана реверсия термической гипералгезии после введения (60, 100 или 200 мг/кг, перорально) соединения (8) в каррагенановую модель воспалительной боли. Подробное описание В изобретении описываются новые бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении (оксид азота)-синтазы (NOS), содержащие их фармацевтические и диагностические композиции и их лекарственное применение. Примерные соединения изобретения показаны в табл. 1. Таблица 1 Примерные способы синтеза соединений изобретения описываются в контексте. Способы получения соединений изобретения. Соединения изобретения можно получать способами, аналогичными способам, разработанным в данной области, например последовательностями реакций, показанными на схемах 1-5. Система нумерации, применяемая для общих схем, не обязательно соответствует системе нумерации, применяемой в другом месте в описании или в формуле изобретения. Соединение формулы С можно получить в стандартных условиях алкилирования обработкой соединения формулы А соединением формулы В или его подходящим образом защищенным производным,и "LG" представляет собой уходящую группу, такую как хлор, бром, йод или сульфонат (например, мезилат, тозилат или трифлат). Условия проведения алкилирования соединения формулы А соединением формулы В могут включать нагревание соединения формулы А и соединения В с растворителем или без него, предпочтительно с подходящим растворителем, таким как ДМФА, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия или натрия или гидрид натрия (см. схему 1). Соединение формулы D можно получить восстановлением нитрогруппы соединения формулы С или его подходящим образом защищенного производного в стандартных условиях, как показано на схеме 1. В одном примере стандартные условия восстановления включают применение никеля Ренея в полярном растворителе, таком как метанол, при температурах флегмы. Или же соединение формулы D можно получить гидрированием соединения формулы С с применением подходящего катализатора (например, палладия-на-угле) в этаноле или другом растворителе или комбинациях растворителей. Как показано на схеме 1, соединение формулы F можно получить реакцией соединения формулы Е с соединением формулы D согласно предыдущей методике (публикация патента США 20060258721 А 1, включенная в контекст в качестве ссылки). Альтернативно, получение соединения формулы K, у которого R1 представляет собой (СН 2)nX1, где 1 где R1A, R1B, R1C, R1D, Y1, который представляет собой СН 2, О, S или NR1, n1, p1 и q1, имеют значения, указанные в контексте в качестве примеров,включает реакцию соединения формулы Н, где LG представляет собой подходящую уходящую группу, такую как хлор, бром, йод или сульфонат (например, мезилат, тозилат или трифлат), с соединениями формулы I в стандартных условиях алкилирования, как показано на схеме 2. Когда LG представляет собой альдегидную или кетоновую группу, можно применять стандартные условия восстановительного аминирования (см., например, Abdel-Majid et al., J. Org. Chem. 61:3849-3862, 1996) с применением подходящего восстанавливающего агента, такого как NaBH4, NaBH(OAc)3, NaCNBH4 и т.п., в спиртовом растворителе, таком как этанол, с получением соединения формулы J. Восстановительное аминирование можно проводить в одной реакции или имин, являющийся результатом смешивания соединения формулы Н с соединением формулы I, можно получить предварительно in situ с последующим восстановлением имина подходящим восстанавливающим агентом. Соединение J превращают в соединение K восстановлением нитро с последующим амидированием способом, аналогичным описываемому на схеме 1. Соединения общей формулы L можно получить из соединения формулы D восстановлением амида литийалюминийгидридом в апротонных растворителях (схема 3). В альтернативном случае соединение формулы L можно восстановить с применением подходящего восстанавливающего агента, такого как ВН 3. Эти соединения затем превращают в соединение формулы М сочетанием с реагентом Е, как описано на схеме 1. Схема 3 Соединения общей формулы Р можно получить из соединения N и соединения общей формулы О в стандартных условиях восстановительного амидирования (схема 4; Abdel-Majid et al. J. Org. Chem. 61:3849-3862, 1996). Соединения общей формулы R можно получить галогенированием ароматического кольца соединений общей формулы Р согласно разработанным методикам (см., например, de la Mare,"Electrophilic Halogenation," Cambridge University Press, Cambridge (1976. Предпочтительные условия включают реакцию соединений общей формулы Р с N-бромсукцинимидом в нейтральных условиях. Соединение формулы S можно получить катализируемым металлом аминированием соединения формулыR, где X представляет собой хлор, бром или йод (Wolfe et al. J. Org. Chem. 65:1158-1174, 2000) в присутствии подходящего аммониевого эквивалента, например имина бензофенона, LiN(SiMe3)2, Ph3SiNH2,NaN(SiMe3)2 или амида лития (Huang and Buchwald, Org. Lett. 3(21):3417-3419, 2001). Предпочтительным галогеном является бром в присутствии катализатора палладия(0) или палладия(II). Примеры подходящих металлических катализаторов включают, например, палладиевый катализатор, координированный с подходящими лигандами. Подходящие лиганды для палладия можно значительно варьировать и они могут включать 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (ксантфос), 2,2'-бис-(дифенилфосфино)1,1'-бинафтил (BINAP), бис-(2-дифенилфосфинофениловый) простой эфир (DPEphos), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен(dppb),1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (dppp), (о-бифенил)-Р(трет-Bu)2, (о-бифенил)-Р(Су)2, Р(трет-Bu)3, P(Cy)3 и другие лиганды (см., например, Huang and Buchwald, Org. Lett. 3(21):3417-3419, 2001). Лигандом предпочтительно является Р(трет-Bu)3. Катализируемое Pd аминирование проводят в подходящем растворителе,таком как ТГФ, диоксан, толуол, ксилол, DME и т.п., температуры реакции находятся между комнатной температурой и температурой флегмы. Превращение соединения S в Т проводят в условиях схемы 1. Соединение формулы V, в которой hal = F, Cl, Br или I, можно получить из соединения U и соединения О (схема 5) в стандартных условиях восстановительного аминирования, как ранее описано на схеме 4. Когда hal = F или Cl, соединение формулы Z можно получить из соединения формулы V реакцией сW в основных условиях. Подходящее основание, такое как K2CO3, применяют в подходящем растворителе, подобном ДМФА. В некоторых случаях для такого превращения может быть необходимо нагревание. В альтернативном случае, когда hal = Cl, Br или I, соединение Z можно получить из соединений V иW реакцией, катализируемой переходным металлом. Предпочтительные условия включают применение палладиевого катализатора, такого как Pd(OAc)2 или Pd2(dba)3 с фосфиновым лигандом, таким как Josiphos или CyPFtBu (Hartwig, Асе. Chem. Res., 2008, 41, 1534). Гидроксильную группу соединения Z можно превратить в LG, такой как хлор, бром, йод или сульфонат (например, мезилат, тозилат или трифлат), с получением соединения общей формулы Y с применением стандартных условий. Предпочтительной уходящей группой является йод и ее можно ввести с применением трифенилфосфина и йода в подходящем растворителе, таком как ТГФ. Соединение Y можно циклизовать в соединение Z нагреванием с основанием, таким как K2CO3, в подходящем растворителе, таком как ДМФА. Соединения формулы Z можно превратить в соединения изобретения А 1 восстановлением нитрогруппы с последующим сочетанием амидина, как описано ранее на схеме 1. Схема 5 В некоторых случаях химические превращения, указанные выше, могут быть модифицированы, например, применением защищенных групп, чтобы предотвратить побочные реакции вследствие реакционноспособных групп, например, присоединенных в качестве заместителей. Этого можно достичь при помощи общепринятых защитных групп, описываемых в Protective Groups in Organic Chemistry, McOmie,Ed., Plenum Press, 1973 and in Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John WileySons,3rd Edition, 1999. Соединения изобретения и промежуточные продукты при получении соединений изобретения можно выделять из их реакционных смесей и очищать (если необходимо) с применением общепринятых методик, включающих экстракцию, хроматографию, дистилляцию и перекристаллизацию. Получение требуемой соли соединения достигают с применением стандартных способов. Например, нейтральное соединение обрабатывают кислотой в подходящем растворителе и образованную соль выделяют фильтрованием, экстракцией или любым другим подходящим способом. Получение сольватов соединений изобретения может варьировать в зависимости от соединения и сольвата. Сольваты обычно получают растворением соединения в подходящем растворителе и выделе- 19021798 нием сольвата охлаждением или добавлением антирастворителя. Сольват обычно сушат или подвергают азеотропной перегонке в условиях окружающей среды. Получение оптического изомера соединения изобретения можно проводить реакцией подходящих оптически активных исходных веществ в условиях реакции, которые не вызовут рацемизацию. В альтернативном случае, индивидуальные энантиомеры можно выделить разделением рацемической смеси с применением стандартных методик, таких как фракционная кристаллизация или хиральная ВЭЖХ. Соединение изобретения, меченное радиоактивным изотопом, можно получить с применением стандартных способов, известных в данной области. Например, тритий можно включить в соединение изобретения с применением стандартных методик, таких как гидрирование подходящего предшественника в соединение изобретения с применением газообразного трития и катализатора. В альтернативном случае, соединение изобретения, содержащее радиоактивный йод, можно получить из соответствующего производного триалкилолова (предпочтительно триметилолова) с применением стандартных условий иодирования, таких как иодид [125I] натрия в присутствии хлорамина-Т в подходящем растворителе, таком как диметилформамид. Соединение триалкилолова можно получить из соответствующего соединения нерадиоактивного галогена, предпочтительно йода, с применением стандартных условий катализируемого палладием станнилирования, такого как, например, гексаметилдиолово, в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) в инертном растворителе, таком как диоксан, и при повышенных температурах, предпочтительно 50-100 С. Фармацевтические применения. В настоящем изобретении описаны все применения соединений изобретения, включая применение в терапевтических способах, независимо от того, применяют ли их отдельно или в комбинации с другим терапевтическим веществом, их применение в композициях для ингибирования активности NOS, например nNOS, их применение в диагностических анализах и их применение в качестве средств для исследования. Соединения изобретения обладают полезной ингибирующей NOS активностью и поэтому являются применимыми для лечения или снижения риска появления заболеваний или состояний, интенсивность симптомов которых уменьшают снижением активности NOS. Такие заболевания или состояния включают заболевания и состояния, при которых синтез или сверхсинтез оксида азота играет способствующую им роль. Данные доказывают роль оксида азота (NO) в качестве медиатора нейропередачи, синаптической пластичности и патологической боли в центральной и периферической нервных системах (Snyder, Science 1992, 257:494-496; Meller et al., Pain 52:127-136, 1993; Praset et al., A. Prog. Neurobiol. 64: 51-68, 2001;and Choi et al., J. Neurol. Sci. 138 (1-2):14-20, 1996). Многочисленные исследования на животных моделях и генетических дефицитах предполагают главную роль NO и nNOS в патобиологии сенсибилизированных болей, таких как невропатическая боль (Choi et al., J. Neurol. Sci. 138(1-2):14-20, 1996), и ассоциированных поведенческих реакциях, таких как термическая гипералгезия (Meller et al., Neurosci. 50:7-10,1992; Yamamoto et al., Anesthesiology 82:1266-1273, 1995) и механическая аллодиния (Hao et al. Pain,66:313-319, 1996; Pan et al., Anesthesiology 89(6):1518-23, 1998). Например, повреждение спинномозгового нерва у мышей приводит к развитию механической повышенной чувствительности у мышей дикого типа, но не у мышей с дефицитом nNOS (Guan et al., Mol Pain, 3:29, 2007). Аналогично этому,системное или подоболочечное введение ингибиторов NOS, таких как L-NAME или 7-NI, может снизить индуцированную повреждением нерва механическую повышенную чувствительность. Эта механическая повышенная чувствительность сопровождается повышением экспрессии белка nNOS, но не eNOS илиiNOS, в ипсилатеральных спинно-мозговых узлах L5 через 7 дней после повреждения нерва (Guan et al.,Mol. Pain, 3:29, 2007). Исследования экспрессии генов показали, что NIDD, белок, регулирующий активность фермента nNOS, позитивно регулируется в спинном мозге и спинно-мозговых узлах (DRG) крысиной модели невропатической или воспалительной боли (Chen et al. J. Mol. Histol. 39(2):125-33, 2008). На модели Chung невропатической боли (лигирование неповрежденного нерва или SNL) ингибиторы NOS,такие как L-NAME, могут уменьшать подобные невропатической боли поведенческие реакции, такие как механическая и холодная аллодиния, продолжительная боль (Yoon et al., NeuroReport 9:367-372, 1998) и термическая гипералгезия (см., например, патент США 7375219 и публикацию РСТ WO 2009/062318,каждый из которых таким образом включен в качестве ссылки). Ингибиторы NOS обнаруживали эффективность при других болевых состояниях, сенсибилизированных компонентами центральной сенсибилизации, таких как индуцированная винкристином (химиотерапия) болезненная невропатия (Kamei et al.Pain. 117(1-2):112-20, 2005), индуцированная полным адъювантом Фрейнда (CFA) хроническая воспалительная боль (Chun et al., Pain 119:113-123, 2005), индуцированная каррагенаном механическая и термическая гипералгезия (Handy et al., Neuropharmacology 37:37-43, 1998; Osborne et al., Br. J. Pharmacol. 126(8):1840-1846, 1999), висцеральная гипералгезия после инстилляции зимозана внутрь толстой кишки(Coutinho et al. Eur. J. Pharmacol. 429:319-325, 2001) и постгерпетическая аллодиния (Sasaki et al. Neuroscience, 150(2):459-466, 2007). Согласно этому в настоящем изобретении описан способ лечения, предупреждения или снижения риска появления заболевания или состояния, вызванного активностью NOS, который включает введение- 20021798 эффективного количества соединения изобретения в клетку или животному, нуждающемуся в этом. Такие заболевания или состояния включают, например, головную боль типа мигрени (с аурой или без нее),хроническую головную боль типа напряжения (СТТН), мигрень с аллодинией, головную боль вследствие чрезмерного употребления лекарственных средств, кластерную головную боль; невропатическую боль,такую как связанную со СПИД болезненную невропатию, центральную боль после инсульта (CPSP),хроническую головную боль, диабетическую невропатию, невропатическую боль, индуцированную химиотерапией (например, паклитакселом, цис-платином, доксорубицином и т.д.), постгерпетическую невралгию, тригеминальную невралгию); хроническую воспалительную боль, являющуюся результатом остеоартрита, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилоартрита, псориатического артрита, недифференцированной спондилоартропатии, воспалительного артрита, висцеральную боль, нейровоспаление, индуцированную лекарственной терапией гипералгезию и/или аллодинию, например, индуцированную опиоидом гипералгезию или триптан(5-HT1D/1B-агонист)-индуцированную гипералгезию/аллодинию, острую боль, хроническую боль, диабетическую боль, боль при раке костей; химические зависимости или аддикции, например, привыкание к чрезмерному употреблению лекарственного средства, привыкание к употреблению кокаина, привыкание к никотину, индуцированную метамфетамином нейротоксичность, этанольную толерантность, зависимость или абстиненция или индуцированную морфином/опиоидом толерантность, зависимость, гипералгезия или абстиненция, нарушения ЦНС, включающие, но не ограничивающиеся перечисленным, например, эпилепсию, тревогу, депрессию (как таковую или в комбинации), синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), психоз или деменцию,нейродегенеративные заболевания или повреждение нерва, например острое повреждение спинного мозга, связанная со СПИД деменция, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз (ALS), болезнь Хантингтона, рассеянный склероз, нейротоксичность или травма головы, связанные с сердечно-сосудистым заболеванием состояния, например инсульт, связанное с CABG неврологическое нарушение, НСА-кардиогенный шок, повреждение при реперфузии или васкулярная деменция,или желудочно-кишечные нарушения, например связанная с илеостомией диарея или демпинг-синдром. Нижеследующее описание является кратким изложением и основой для связи между ингибированием NOS (особенно nNOS или nNOS и iNOS) и некоторыми из этих состояний. Мигрень с аурой или без ауры. Первое наблюдение, сделанное Asciano Sobrero в 1847 году, о том, что небольшие количества нитроглицерина, агента, высвобождающего NO, вызывают тяжелую головную боль, привело к гипотезе мигрени на основе оксида азота (Olesen et al., Cephalagia 15:94-100, 1995). Известно, что серотонергические 5HT1D/1B-агонисты, такие как суматриптан, которые применяют клинически при лечении мигрени,предотвращают снижение кортикального распространения в лиссэнцефалическом и гирэнцефалигическом мозге во время приступа мигрени, процесса, приводящего к широко распространенному высвобождению NO. Действительно, было обнаружено, что суматриптан модифицирует искусственно повышенные уровни кортикального NO после инфузии глицерилтринитрата крысам (Read et al., Brain Res. 847:18, 1999; ibid, 870 (1-2):44-53, 2000). В рандомизированном двойном слепом клиническом испытании на мигрень у людей наблюдали степень реакции 67% после одного внутривенного введения гидрохлоридаL-NG-метиларгинина (L-NMMA, ингибитора NOS). Действие не относили к простому, опосредуемомуeNOS сужению сосудов, поскольку не наблюдали никакое влияние на скорость в средней церебральной артерии, определяемую транскраниальным допплеровским измерителем (Lassen et al., Lancet 349:401402, 1997). В недавнем адаптивном клиническом испытании, разработанном для лечения острой мигрени, введение селективного ингибитора iNOS GW274150 при дозах, составляющих от 5 до 180 мг, не отличалось от плацебо в терминах части субъектов, у которых не было боли через 2 ч после лечения. То же самое соединение, оцениваемое в клиническом испытании профилактики мигрени (120 мг ежедневно в течение 12 недель), было также неэффективном при снижении частоты приступов мигрени (Hoye et al.Cephalalgia, 2009, 29, 132). Однако в открытом поисковом исследовании с применением гидроксикобаламина-поглотителя NO снижение частоты приступов мигрени на 50% наблюдали у 53% пациентов и наблюдали также снижение общей продолжительности приступов мигрени (van der Kuy et al., Cephalgia 22(7):513-519, 2002). Результаты этих клинических испытаний предполагают, что iNOS или eNOS не играет значительную роль в индуцировании головной боли типа мигрени, а скорее указывают на nNOS в качестве ключевой изоформы при головной боли типа мигрени. Соединения изобретения (например, соединение формулы (I), такое как соединения (1)-(33, можно также применять для профилактики мигрени. Мигрень с аллодинией. Клинические исследования показали, что у до 75% пациентов развивается кожная аллодиния (чрезмерная кожная чувствительность) во время приступов мигрени и что это развитие во время мигрени является вредным для противомигреневого действия триптановых 5HT1B/1D-агонистов (Burstein et al., Ann.Neurol. 47:614-624, 2000; Burstein et al., Brain, 123:1703-1709, 2000). Хотя раннее введение триптанов,таких как суматриптан, может прекращать мигреневую боль, позднее вмешательство суматритана не способно прекращать мигреневую боль или возвращать в прежнее состояние чрезмерную кожную чувствительность у пациентов, страдающих мигренью, уже связанных с аллодинией (Burstein et al., Ann. Neu- 21021798rol. DOI: 10.1002/ana. 10785, 2003; Burstein and Jakubowski, Ann. Neurol., 55:27-36, 2004). Развитие периферической и центральной чувствительности коррелирует с клиническими проявлениями мигрени. У пациентов, страдающих мигренью, пульсирующая боль имеет место через 5-20 мин после начала головной боли, тогда как кожная аллодиния начинается через 20-120 мин (Burstein et al., Brain, 123:1703-1709,2000). У крыс экспериментально индуцированная периферическая чувствительность менингеальных болевых рецепторов имеет место в пределах 5-20 мин после нанесения воспалительного супа (I.S.) на твердую мозговую оболочку (Levy and Strassman, J. Physiol., 538:483-493, 2002), тогда как центральная чувствительность тригеминоваскулярных нейронов развивается через 20-120 мин (Burstein et al., J. Neurophysiol. 79:964-982, 1998) после введения I.S. Параллельные влияния при раннем или позднем введении антимигреневых триптанов, подобных суматриптану, на развитие центральной чувствительности демонстрировали на крысах (Burstein and Jakubowski, см. выше). Так, раннее, но не позднее введение суматриптана, предотвращает длительное повышение I.S.-индуцированной спонтанной активности, наблюдаемой в центральных тригеминоваскулярных нейронах (клиническая корреляция интенсивности мигреневой боли). Кроме того, позднее введение суматриптана крысам не предотвращает I.S.-индуцированную нейронную чувствительность к механической стимуляции у кожи, расположенной вокруг глазницы, а также не снижает порог тепловой чувствительности (клиническая корреляция пациентов с механической и термической аллодинией в области вокруг глазницы). В противоположность этому, раннее введение суматриптана предотвращает вызванноеI.S. индуцирование как термической, так и механической гиперчувствительности. После развития центральной чувствительности позднее воздействие суматриптина реверсирует увеличение дуральных рецептивных участков и повышает чувствительность до дурального сдавливания (клиническая корреляция пульсирующей боли, усиленной изгибанием), в то время как раннее воздействие предотвращает его. В предыдущих испытаниях на мигреневых соединениях, таких как суматриптин (Kaube et al., Br. J.Pharmacol. 109:788-792, 1993), золмитриптан (Goadsby et al., Pain 67:355-359, 1996), наратриптан (Goadsby et al., Br. J. Pharmacol., 328:37-40, 1997), ризатриптан (Cumberbatch et al., Eur. J. Pharmacol., 362:43-46,1998) или L-471-604 (Cumberbatch et al., Br. J. Pharmacol. 126:1478-1486, 1999), исследовали их влияния на несенсибилизированные центральные тригеминоваскулярные нейроны (в нормальных условиях) и поэтому эти исследования не отражали действия таких соединений при патофизиологических условиях мигрени. Хотя триптаны являются эффективными для прекращения пульсирующей боли при мигрени,независимо от того, вводили ли их рано или поздно, периферическое действие суматриптана не способно прекратить мигреневую боль с аллодинией после позднего введения посредством действий центральной сенсибилизации тригеминоваскулярных нейронов. Ограничения триптанов предполагают, что улучшение в лечении мигреневой боли можно достичь применением лекарственных средств, которые могут прерывать начало центральной сенсибилизации, таких как соединения настоящего изобретения. Было обнаружено, что системно введенный нитроглицерин повышает уровни nNOS и c-Fosиммунореакционных нейронов (нейронная активация маркеров) в тригеминальных хвостатых ядрах у крыс спустя 4 ч, позволяя предположить, что NO вероятно опосредует центральную сенсибилизацию тригеминальных нейронов (Pardutz et al., Neuroreport 11(14):3071-3075, 2000). Кроме того, L-NAME может ослаблять экспрессию Fos в тригеминальных хвостатых ядрах после пролонгированной (2 ч) электрической стимуляции сагиттального синуса (Hoskin et al. Neurosci. Lett. 266(3):173-6, 1999). В сочетании со способностью ингибиторов NOS прерывать острый приступ мигрени (Lassen et al., Cephalalgia 18(1):27-32, 1998), соединения изобретения, отдельно или в комбинации с другими антиноцицептивными агентами, представляют собой превосходные кандидатуры терапевтических средств для прерывания мигрени у пациентов после развития аллодинии. Хроническая головная боль (СТТН).NO содействует сенсорной передаче в периферической (Aley et al., J. Neurosci. 1:7008-7014, 1998) и центральной нервной системе (Meller and Gebhart, Pain 52:127-136, 1993). Существенное экспериментальное доказательство показывает, что центральная сенсибилизация, вызванная пролонгированным ноцицептивным вводом из периферии, повышает возбудимость нейронов в ЦНС, и вызывается повышением активации NOS и синтеза NO или ассоциирована с ними (Bendtsen, Cephalagia 20:486-508, 2000; Woolfand Salter, Science 288:1765-1769, 2000). Обнаружено, что экспериментальная инфузия донора NO, глицерилтринитрата, вызывает головную боль у пациентов. В исследовании двойным слепым методом пациенты с хронической головной болью типа напряжения, получающие L-NMMA (ингибитор NOS), имели значительное снижение в интенсивности головной боли (Ashina and Bendtsen, J. Headache Pain 2:21-24,2001; Ashina et al., Lancet 243 (9149):287-9, 1999). Таким образом, ингибиторы NOS настоящего изобретения могут быть применимыми для лечения хронической головной боли типа напряжения. Острое повреждение спинного мозга и хроническая или невропатическая боль. У людей NO вызывает боль при внутрикожной инъекции (Holthusen and Arndt, Neurosci. Lett. 165:71-74, 1994), тем самым показывая непосредственное участие NO в боли. Кроме того, ингибиторыNOS оказывают слабое влияние или не оказывают влияние на нонацептивный перенос при нормальных состояниях (Meller and Gebhart, Pain 52:127-136, 1993). NO принимает участие в переносе и модуляции нонацептивной информации на уровне периферии, спинного мозга и на надостном уровне (Duarte et al.,- 22021798Eur. J. Pharmacol. 217:225-227, 1992; Haley et al., Neuroscience 31:251-258, 1992). Повреждения или дисфункции в ЦНС могут привести к развитию симптомов хронической боли, известной как центральная боль, и включают спонтанную боль, гипералгезию и механическую и холодную аллодинию (Pagni, Textbook of Pain, Churchill Livingstone, Edinburgh, 1989, pp. 634-655; Tasker In: The Management of Pain, pp. 264-283, J.J. Bonica (Ed.), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, 1990; Casey, Pain and Central Nervous SystemDisease: The Central Pain Syndromes, pp. 1-11 K.L. Casey (Ed.), Raven Press, New York, 1991). Было показано, что системное введение (внутрибрюшинное) ингибиторов NOS 7-NI и L-NAME ослабляет хронические, подобные аллодинии симптомы у крыс с повреждением спинного мозга (Нао and Xu, Pain 66:313319, 1996). Действия 7-NI не были связаны со значительным седативным действием и были реверсированы L-аргинином (предшественник NO). Считается, что сохранение термической гипералгезии опосредуется оксидом азота в поясничном спинном мозге L-NAME и может быть блокировано подоболочечным введением ингибитора (оксид азота)-синтазы, подобного L-NANE или растворимого ингибитора гуанилатциклазы метиленового синего (Neuroscien.ee 50(1):7-10, 1992). Невропатическая боль может быть обусловлена первичным инсультом периферической (например,тройничная невралгия) или центральной нервной системы (например, таламическая боль). Вероятно, однако, что патфизиология, приводящая к состоянию невропатической боли, начинающемуся от распространений периферического повреждения на протяжении времени к другим участкам, чтобы поразить сильнее другие нейроны в спинно-мозговых узлах или изменить происходящее ингибирование передачи спинно-мозговой боли центрами головного мозга, такими как периакведуктальное серое вещество в мозге, locus corealis (Zimmermann, Eur. J. Pharmacol. 429:23-27, 2001) или изменить нисходящие облегчающие пути в ростровентромедиальном мозговом веществе (RVM) (Bee and Dickenson, Pain, 140(1):209-23,2008). Таким образом, ингибиторы NOS настоящего изобретения могут быть применимы для лечения хронической или невропатической боли. Диабетическая невропатия. Эндогенный полиаминовый метаболит агматин является метаболитом аргинина, который является как ингибитором NOS, так и антагонистом канала N-метил-D-аспартата (NMDA). Агматин является эффективным как в модели невропатической боли, созданной лигатированием спинно-мозгового нерва, так и стрептозотоциновой модели диабетической невропатии (Karadag et al., Neurosci. Lett. 339 (1):88-90,2003). Таким образом, соединения, обладающие ингибирующей NOS активностью, такие как, например,соединение формулы I, комбинация ингибитора NOS и антагониста NMDA должны быть эффективными при лечении диабетической невропатии и других состояний невропатической боли. Воспалительные заболевания и нейровоспаление.LPS, хорошо известное фармакологическое средство, индуцирует воспаление во многих тканях и активирует NFB во всех областях головного мозга при введении внутривенно. Он активирует также провоспалительные гены при инъекции локально в полосатое тело (Stern et al., J. Neuroimmunology,109:245-260, 2000). Недавно было обнаружено, что как антагонист рецептора NMDA MK801, так и селективный для головного мозга ингибитор nNOS 7-NI снижают активацию NFB в головном мозге и таким образом показывают явную роль пути глутамата и NO при нейровоспалении (Glezer et al., Neuropharmacology 45(8):1120-1129, 2003). Таким образом, введение соединения изобретения, либо отдельно,либо в комбинации с антагонистом NMDA, должно быть эффективным при лечении заболеваний, являющихся результатом нейровоспаления. Инсульт и повреждение при реперфузии. Роль NO в церебральной ишемии может быть защитной или деструктивной в зависимости от стадии развития ишемического процесса и от клеточного компартмента, продуцирующего NO (Dalkara et al.,Brain Pathology 4:49, 1994). Хотя NO, продуцируемый eNOS, является вероятно благоприятным посредством действия в качестве вазодилатора для повышения кровотока к пораженному участку (Huang et al.,J. Cereb. Blood Flow Metab. 16:981, 1996), NO, продуцированный nNOS, содействует первоначальному метаболическому повреждению ишемической полутени, приводящему к более значительным инфарктам(Hara et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 16:605, 1996). Метаболическое нарушение, которое имеет место во время ишемии и последующей реперфузии, приводит к экспрессии и высвобождению некоторого количества цитокинов, которые активируют iNOS в нескольких типах клеток, в том числе некоторых типах клеток центральной нервной системы. NO может продуцироваться при цитотоксических уровнях посредством iNOS, и повышенные уровни iNOS содействуют прогрессирующему повреждению ткани в ишемической полутени, приводящему к более значительным инфарктам (Parmentier et al., Br. J. Pharmacol. 127:546, 1999). Обнаружено, что ингибирование i-NOS, ослабляет церебральное ишемическое повреждение у крыс (Am. J. Physiol. 268:R286, 1995). Показано, что синергическое нейрозащитное действие наблюдается при комбинированном введении антагониста NMDA (например, MK-801 или LY-293558) с селективными ингибиторами nNOS (7-NI или ARL17477) при глобальной церебральной ишемии (Hicks et al., Eur. J. Pharmacol. 381:113-119, 1999). Таким образом, соединения изобретения, введенные либо отдельно, либо в комбинации с антагонистамиNMDA, или соединениями, обладающими смешанной активностью nNOS/NMDA, могут быть эффективными при лечении состояний инсульта и других нейродегенеративных нарушений. Осложнения, являющиеся результатом операции обходного шунтирования коронарной артерии. Церебральное повреждение и когнитивная дисфункция до сих пор остаются основными осложнениями у пациентов, подвергаемых операции обходного шунтирования коронарной артерии (CABG)(Roch et al., N. Eng. J. Med. 335:1857-1864, 1996; Shaw et al., Q. J. Med. 58:59-68, 1986). Эта церебральная недостаточность после хирургической операции является результатом ишемии из-за предоперационного церебрального микроэмболизма. В рандомизированном исследовании антагониста NMDA ремацемида пациенты обнаруживали значительное общее послеоперационное улучшение в способности к обучаемости помимо уменьшенных недостатков (Arrowsmith et al., Stroke 29:2357-2362, 1998). При условии участия эксайтотоксичности, вызванной избыточным высвобождением глутамата и притоком кальция,предполагается, что нейрозащитный агент, такой как соединение изобретения или антагонист NMDA,либо отдельно, либо в комбинации (как обсуждалось выше), может обладать благоприятным действием,улучшающим неврологические последствия после CABG. Связанная со СПИД деменция. Инфекция ВИЧ-1 может вызвать деменцию. Белок оболочки gp-120 ВИЧ-1 убивает нейроны в первичных кортикальных культурах при низких пикомолярных уровнях и требует наружный глутамат и кальций (Dawson et al., 90 (8):3256-3259, 1993). Эту токсичность можно ослабить введением нейрозащитного агента, например соединения изобретения, либо отдельно, либо в комбинации с другим терапевтическим агентом, таким как, например, антагонист NMDA (обсуждаемый выше). Примеры других соединений, например антагонистов NMDA, применимых для любой из комбинаций изобретения, включают аптиганел; безонпродил; будипин; конантокин G; делюцемин; дексанабинол; фелбамат; флуорофелбамат; гациклидин; глицин; ипеноксазон; кайтоцефалин; ланицемин; ликостинел; мидафотел; милнаципран; нерамексан; орфенадрин; ремацемид; топирамат;(2R,6S)-1,2,3,4,5,6-гексагидро-3-[(2S)-2-метоксипропил]-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин 9-ол; 2-гидрокси-5-(пентафторфенил)метил]амино]бензойную кислоту; 1-[2-(4-гидроксифенокси)этил]-4-[(4-метилфенил)метил]-4-пиперидинол; 1-[4-(1 Н-имидазол-4-ил)-3-бутинил]-4-(фенилметил)пиперидин; 2-метил-6-(фенилэтинил)пиридин; 3-(фосфонометил)-L-фенилаланин и 3,6,7-тетрагидро-2,3-диоксо-N-фенил-1 Н,5 Н-пиридо[1,2,3-de]хиноксалин-5-ацетамид или соединения, описанные в патентах США 6071966; 6034134 и 5061703. Кардиогенный шок. Кардиогенный шок (CS) является основной причиной смерти пациентов с острым инфарктом миокарда, который соответствует высоким уровням NO и воспалительных цитокинов. Высокие уровни NO и пероксинитрита обладают многими действиями, включающими непосредственное ингибирование спо- 24021798 собности миокарда сокращаться, подавление окислительного фосфорилирования в митохондриях миокарда, изменение в метаболизме глюкозы, снижение восприимчивости к катехоламину и индуцирование системной вазодилации (Hochman, Circulation 107:2998, 2003). При клиническом испытании с участием 11 пациентов с персистентным шоком введение ингибитора NOS L-NMMA привело к повышениям в общем количестве мочи и кровяного давления и коэффициенту выживаемости 72% вплоть до 30 дней(Cotter et al., Circulation 101:1258-1361, 2000). При рандомизированном изучении 30 пациентов показано,что L-NAMT снижал смертность пациентов от 67 до 27% (Cotter et al., Eur. Heart. J. 24(14):1287-95, 2003). Аналогично этому, введение соединения изобретения, либо отдельно, либо в комбинации с другим терапевтическим агентом, может быть применимо для лечения кардиогенного шока. Страх и депрессия. Последние исследования крыс и мышей в тесте на принудительное плавание (FST) показали, что ингибиторы NOS обладают антидепрессантной активностью у мышей (Harkin et al. Eur. J. Pharm. 372:207-213, 1999) и что их действие опосредуется серотонин-зависимым механизмом (Harkin et al., Neuropharmacology 44 (5):616-623, 1993). 7-NI демонстрирует анксиолитическую активность в тесте для крыс с лабиринтом (Yildiz et al., Pharmacology, Biochemistry and Behavior 65:199-202, 2000), тогда как селективный ингибитор nNOS TRIM является эффективным в тесте, проводимом в компартменте со сменой свет-темнота, на модели FST депрессии и страха (Volke et al., Behavioral Brain Research 140(1-2):141-7,2003). Введение соединения изобретения пораженному индивидууму, либо отдельно, либо в комбинации с другим терапевтическим агентом, таким как, например, антидепрессант, может быть применимым для лечения страха или депрессии. Синдром дефицита внимания и гиперактивности. Неселективное внимание (NSA) к влиянию окружающей среды у крыс со спонтанной гипертензией(SHR) и слабой возбудимостью Naples (NHE) применяли в качестве животной модели синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD) (Aspide et al., Behav. Brain Res. 95(l):23-33, 1998). Эти генетически измененные животные обнаруживают повышенное число эпизодов подъема на задние лапы, которые имели более короткую продолжительность, чем наблюдаемую у нормальных животных. Одна инъекцияL-NAME при 10 мг/кг вызывала повышение продолжительности подъема на задние лапы. Аналогично этому, при применении более нейронно селективного 7-NINA наблюдали увеличение в продолжительности подъема на задние лапы после быстрого введения (внутрибрюшинного), тогда как введение одной дозы с медленным высвобождением или дозы с медленным многократным высвобождением (введение подкожно в ДМСО) приводило к противоположному эффекту. Таким образом, введение соединения изобретения может быть применимо для лечения ADHD. Психоз. Фенилциклидин (РСР) является неконкурентным блокатором каналов NMDA, который индуцирует поведенческие побочные действия у человека и млекопитающих, соответствующие поведенческим действиям у пациентов с психозом. На двух животных моделях психоза селективный ингибитор nNOS ARR17477 противодействовал РСР-индуцированной гиперлокомоции и РСР-индуцированному дефициту в ингибировании предварительного импульса акустической реакции-испуга (Johansson et al., Pharmacol.Toxicol. 84 (5):226-33, 1999). Эти результаты предполагают участие nNOS в психозе. Следовательно, введение соединения изобретения пораженному индивидууму может быть применимым для лечения такого или родственных заболеваний или нарушений. Травма головы. Механизм неврологического повреждения у пациентов с травмой головы соответствует механизму инсульта и связан с эксайтотоксичным притоком кальция вследствие избыточного высвобождения глутамата, окислительным стрессом и продуцированием свободных радикалов из-за митохондриальной дисфункции и воспаления (DrugMarket Development 9(3):60-63, 1998). Животные, обработанные ингибиторами (оксид азота)-синтазы (NOS), такими как 7-NI и 3-бром-7-нитроиндазол, показали улучшение в неврологических дефицитах после экспериментального травматического повреждения головного мозга(TBI) (Mesenge et al., J. Neurotrauma 13:209-14, 1996). Введение соединения изобретения пораженному индивидууму может быть также применимо для лечения неврологического нарушения при травматических повреждениях головы. Гипотермическая остановка сердца. Гипотермическая остановка сердца (НСА) является способом, применяемым для защиты от ишемического повреждения во время хирургической операции на сердце, когда головной мозг восприимчив к нарушению во время периода прерывания циркуляции крови. В качестве вспомогательных средств во время НСА применяли различные нейрозащитные средства, и прогнозируется, что снижение продуцирования оксида азота во время НСА приводит к улучшениям в неврологической функции. Это основано на предыдущих исследованиях, которые показали, что эксайтотоксичность глутамата играет роль в НСАиндуцированном неврологическом повреждении (Redmond et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 107:776-87,1994; Redmond et al., Ann. Thorac. Surg. 59:579-84, 1995) и что NO опосредует эксайтотоксичность глутамата (Dawson and Snyder, J. Neurosci. 14:5147-59, 1994). При исследовании 32 собак, подвергаемых в течение 2 ч НСА при 18 С было показано, что ингибитор нейронного NOS уменьшает продуцирование- 25021798 церебрального NO, значительно уменьшает некроз нейронов и приводит к превосходящей неврологической функции относительно контролей (Tseng et al., Ann. Thorac. Surg. 67:65-71, 1999). Введение соединения изобретения может также быть применимым для защиты пациентов от ишемического повреждения во время хирургической операции на сердце. Нейротоксичность и нейродегенеративные заболевания. По-видимому, митохондриальная дисфункция, эксайтотоксичность глутамата и вызванное свободными радикалами окислительное повреждение лежат в основе патогенеза многих нейродегенеративных заболеваний, включающих боковой амиотрофический склероз (ALS), болезнь Паркинсона (PD), болезнь Альцгеймера (AD) и болезнь Хантингтона (HD) (Schulz et al., Mol. Cell. Biochem. 174 (1-2):193-197, 1997;Beal, Ann. Neurol. 38:357-366, 1995), и NO является основным медиатором в этих механизмах. Например,Dawson et al. в PNAS 88 (14):6368-6371, 1991, было показано, что ингибиторы NOS, подобные 7-NI и LNAME предотвращают нейротоксичность, вызванную N-метил-D-аспартатом и родственными возбуждающими аминокислотами.(а) Болезнь Паркинсона. Исследования показали также, что NO играет важную роль в нейротоксичности 1-метил-4-фенил 1,2,3,6-тетрагидропиридина (МРТР), обычно применяемого в животной модели болезни Паркинсона(Matthews et al., Neurobiology of Disease 4:114-121, 1997). МРТР превращается в МРР+ посредством МАОВ и быстро поглощается допаминовым переносчиком в митохондрии содержащих допамин нейронов с последующей активацией nNOS, приводящей к гибели нейронов. Мутантные мыши, лишенные генаnNOS, но не гена eNOS, имели меньшие повреждения в черном веществе (головного мозга) после инъекции МРР+ в полосатое тело. В исследованиях на приматах 7-NI вызывал сильное нейрозащитное действие и действие против паркинсонизма после воздействия МРТР (Hantraye et al., Nature Med. 2:1017-1021,1996), как и неспецифический ингибитор L-NAME (T.S. Smith et al. Neuroreport 1994, 5, 2598-2600). Эти результаты предполагают, что введение подходящей дозы ингибитора NOS, такого как, например, соединение изобретения, может быть благоприятным при лечении болезни Паркинсона.(b) Болезнь Альцгеймера (AD). Патология AD связана с -амилоидными бляшками, пропитанными активированными микроглиями и астроцитами. Когда культивированные крысиные микроглии подвергали воздействию амилоида, имело место заметное высвобождение микроглиями оксида азота, особенно в присутствии гамма-интерферона(Goodwin et al., Brain Research 692(1-2):207-14, 1995). В кортикальных нейронных культурах обработка ингибиторами (оксид азота)-синтазы обеспечивает нейрозащиту от токсичности, вызванной бетаамилоидом человека (Resink et al., Neurosci. Abstr. 21:1010, 1995). В соответствии с глутаматной гипотезой эксайтотоксичности при нейродегенеративных заболеваниях, слабый антагонист NMDA амантадин повышает ожидаемый срок жизни PD-пациентов (Uitti et al., Neurology 46(6):1551-6, 1996). В предварительном контролируемом плацебо исследовании пациентов с васкулярной деменцией или деменцией типа Альцгеймера антагонист NMDA мемантин был связан с наблюдением улучшенного клинического всестороннего изменения и улучшенных показателей оценочной шкалы поведения для балльной оценки гериатрических пациентов (Winblad and Poritis, Int. J. Geriatr. Psychiatry 14:135-46, 1999). Эти результаты предполагают, что введение подходящей дозы ингибитора NOS, такого как, например, соединения изобретения, может быть благоприятным при лечении AD.(c) Боковой амиотрофический склероз. Боковой амиотрофический склероз (ALS) является летальным нейродегенеративным заболеванием,характеризующимся селективной моторной нейронной гибелью. Совокупное доказательство подтверждает, что патогенезом ALS является недостаточное выведение глутамата посредством глутаматного переносчика и специфическое распределение Са 2+-проницаемых рецепторов АМРА в моторных спинномозговых нейронах, указывает на индуцированную глутаматом нейротоксичность. В спинном мозге (Sasaki et al., Acta Neuropathol. (Berl) 101 (4):351-7, 2001) и глиальных клетках (Anneser et al., Exp. Neurol. 171 (2):418-21, 2001) пациентов с ALS обнаружена повышенная иммунореактивность nNOS, что позволяет считать NO важным фактором в патогенезе ALS. Эти результаты предполагают, что введение подходящей дозы ингибитора NOS, такого как, например, соединение изобретения, может быть благоприятным при лечении ALS.(d) Болезнь Хантингтона. Патогенез болезни Хантингтона (HD), вызываемой мутацией в белке Htt, связан с эксайтотоксичностью, окислительным стрессом и апоптозом, причем во всех этих процессах избыточный NO играет явную роль (Peterson et al., Exp. Neurol. 157:1-18, 1999). Окислительное повреждение является одним из основных следствий дефектов в метаболизме энергии и присутствует в моделях HD после инъекции эксайтотоксинов и митохондриальных ингибиторов (A. Petersen et al., Exp. Neurol. 157:1-18, 1999). Эта митохондриальная дисфункция связана с селективной и прогрессирующей нейронной потерей при HD(Brown et al., Ann. Neurol. 41:646-653, 1997). NO может непосредственно ослаблять комплекс IV митохондриальной респираторной цепи (Calabrese et al., Neurochem. Res. 25:1215-41, 2000). Стриарные средние, покрытые шипами нейроны, по-видимому, являются основной мишенью для индуцирования моторной дисфункции при HD.- 26021798 Гиперфосфорилирование и активация рецепторов NMDA на этих нейронах, вероятно, принимает участие в индуцировании моторной дисфункции. Клинически было показано, что антагонист NMDA амантадин улучшает хореподобные дискинезии при HD (Verhagen Metman et al., Neurology 59:694- 699,2002). При условии роли nNOS в опосредуемой NMDA нейротоксичности, предполагается, что ингибиторы nNOS, особенно смешанные ингибиторы nNOS/NMDA или комбинаций лекарственных средств с активностью nNOS и NMDA, могут быть также применимыми при ослаблении действий и/или прогрессирования HD. Например предварительная обработка крыс 7-нитроиндазолом ослабляет стриарные повреждения, вызванные стереотаксическими инъекциями малоната, повреждение, которое приводит к состоянию, напоминающему болезнь Хантингтона (Hobbs et al., Ann. Rev. Pharm. Tax. 39:191-220, 1999). На модели HD трансгенной мыши R6/1, экспрессирующей мутированный htt экзон 1 человека, повтор 116CAG, мыши при 11, 19 и 35 неделях обнаруживали прогрессирующее повышение в перекисном окислении липидов с нормальными уровнями супероксиддисмутазы (SOD) при 11 неделях, аналогично мышам дикого типа (WT); максимальный уровень при 19 неделях, выше уровня, наблюдаемого у мышей WT, и соответствующего ранней фазе прогрессирования заболевания и, наконец, понижающиеся уровни при 35 неделях, ниже уровней, наблюдаемых у мышей WT (Perez-Sevriano et al., Brain Res. 951:36-42, 2002). Повышение активности SOD приписывается компенсирующему нейрозащитному механизму с пониженными уровнями у мышей с 35 неделях, соответствующими ослабленному защитному механизму. Сопутствующие уровням SOD уровни кальцийзависимого NOS были одинаковыми для 11-недельных мышей обоих типов, WT и R6/1, но значительно повышенными у 19-недельных мышей и пониженными у 35 недельных относительно контрольных мышей WT. Уровни экспрессии nNOS также резко повышались относительно контролей у 19-недельных, но значительно понижались относительно контролей с 35 неделями. Никакие значительные изменения не наблюдали в уровнях экспрессии eNOS, белок iNOS также не могли детектировать во время развития заболевания. Прогрессирующее фенотипическое выражение заболевания, измеряемое по потере массы тела, поведению при сжимании ступней и горизонтальному и вертикальному движению, соответствует изменениям в активности NOS и экспрессии nNOS. Наконец,действия введения L-NAME как трансгенным HD-мышам R6/2, так и мышам WT, показало повышенные уровни поведения при сжимании при дозе 10 мг/кг, сходные с контролями, которые ухудшались при более высокой дозе 500 мг/кг (Deckel et al., Brain Res. 919 (1):70-81, 2001). Улучшение в повышении массы у мышей HD было также значительным при дозе 10 мг/кг, но уменьшалось относительно контролей при высоких уровнях доз L-NAME. Эти результаты демонстрируют, что введение подходящей дозы ингибитора NOS, такого как, например, соединения изобретения, может быть благоприятным при лечении HD.MS является воспалительным демиелинирующим заболеванием ЦНС, в котором принимают участие цитокины и другие воспалительные медиаторы. Во многих исследованиях предполагается, что NO и его реакционноспособное производное пероксинитрит принимают участие в патогенезе MS (Acar et al. J.Neurol. 250 (5):588-92, 2003; Calabrese et al., Neurochem. Res. 28(9):1321-8, 2003). При экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (ЕАЕ), модель MS, уровни nNOS значительно повышаются в спинном мозге крыс ЕАЕ, и обработка их 7-нитроиндазолом приводит к значительной задержке начала паралича при ЕАЕ (Shin, J. Vet. Sci. 2(3):195-9, 2001). Эти результаты предполагают, что введение подходящей дозы ингибитора NOS, такого как, например, соединение изобретения, может быть благоприятным при лечении MS.(f) Нейротоксичность, индуцированная метамфетамином. Метамфетамин является нейротоксичным из-за деструкции нервных окончаний допамином in vivo. Обнаружено, что индуцированную метамфетамином нейротоксичность можно ослабить лечением ингибиторами NOS in vitro (Sheng et al., Ann. N. Y. Acad. Sci. 801:174-186, 1996) и in vitro на животных моделях (Itzhak et al., Neuroreport 11 (13):2943-6, 2000). Аналогично этому, селективный ингибитор nNOS AR17477AR при дозе 5 мг/кг, введенной мышам подкожно, способен предотвратить индуцированную метамфетамином потерю нейрофиламентного белка NF68 в головном мозге мышей и предотвратить потерю стриального допамина и гомованилиновой кислоты (HVA) (Sanchez et al., J. Neurochem. 85(2):515524, 2003). Эти результаты предполагают, что введение подходящей дозы ингибитора NOS, такого как,например, соединение изобретения, может быть благоприятным при лечении индуцированной метамфетамином нейротоксичности. Введение соединения изобретения, либо отдельно, либо в комбинации с другим терапевтическим агентом, таким как, например, антагонист NMDA, может быть благоприятным для предупреждения или лечения любого из описанных в контексте нейродегенеративных заболеваний. Кроме того, соединения изобретения можно испытывать в стандартных анализах, применяемых для определения нейрозащиты(см., например, Am. J. Physiol. 268:R286, 1995). Химические зависимости и привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств (например, зависимости от лекарственных средств, алкоголя и никотина). Ключевой стадией в процессе индуцированного лекарственным средством привыкания и зависимости является регуляция высвобождения допамина из мезолимбических допаминергических нейронов. Постоянное применение кокаина изменяет экспрессию ключевого белка, регулирующего синаптический(а) Привыкание к кокаину. Исследования показали, что животные достоверно сами принимают стимуляторы внутривенно без контроля врача и что допамин является критическим в их усиливающих действиях. Недавно было обнаружено, что содержащие NO нейроны солокализуются с допамином в областях полосатого тела и вентральном участке покрышки среднего мозга и что NO может модулировать индуцированное стимулятором высвобождение допамина (DA). Введение антагонистов рецептора допамина D1 снижает уровни окрашивания стриарной NADPH-диафоразы, маркера для активности NOS, тогда как антагонисты D2 вызывают противоположное действие. L-аргинин, субстрат для NOS, также является сильнодействующим модулятором высвобождения DA. Кроме того, многочисленные NO-генерирующие агенты увеличивают отток DA или ингибируют повторное поглощение как in vitro, так и in vivo. Обнаружено, что LNAME значительно изменяет усиление действие кокаина посредством уменьшения количества самопринимаемого кокаина и увеличения времени реакции между последовательными инъекциями кокаина (Pudiak and Bozarth, Soc. Neurosci. Abs. 22:703, 1996). Это указывает на то, что ингибирование NOS соединениями изобретения может быть благоприятным при лечении кокаиновой наркомании.(b) Индуцированные морфином/опиоидом симптомы привыкания и отмены. Имеется много доказательств, подтверждающих роль путей как NMDA, так и NO в опиоидной зависимости у взрослых и инфантильных животных. У взрослых или новорожденных грызунов, которым инъецировали сульфат морфина, развивается поведенческий синдром отмены после преципитации налтрексоном. Симптомы отмены после стимуляции налтрексоном можно уменьшить введением ингибиторов NOS, таких как 7-NI или L-NAME (Zhu and Barr, Psychopharmacology 150 (3):325-336, 2000). В родственном исследовании показано, что более селективный ингибитор nNOS 7-N1 сильнее ослабляет вызванные морфином симптомы отмены, включающие жевание, слюноотделение и половые действия, чем менее селективные соединения (Vaupel et al., Psychopharmacology (Berl.) 118 (4):361-8, 1995). Это указывает на то, что ингибирование NOS соединениями изобретения может быть благоприятным при лечении индуцированной морфином/опиоидом симптомов привыкания и отмены.(c) Привыкание к этанолу и зависимость от этанола. Среди факторов, которые оказывают влияние на зависимость от алкоголя, привыкание к действиям этанола, имеется важный компонент, поскольку он способствует чрезмерному употреблению алкогольных напитков (Le and Kiianmaa, Psychopharmacology (Berl.) 94:479-483, 1988). В исследовании с крысами быстро развивалось этанольная толерантность к потере координации при двигательной активности и гипотермии, и их можно было блокировать введением i.c.v. 7-NI без изменения церебральных концентраций этанола (Wazlawik and Morato, Brain Res. Bull. 57(2):165-70, 2002). В других исследованиях ингибирование NOS посредством L-NAME (Rezvani et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 50:265-270, 1995) или посредством инъекции i.c.v. антисмыслового nNOS (Naassila et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 67:629-36,2000) уменьшало потребление этанола у этих животных. Это указывает на то, что ингибирование NOS соединениями изобретения может быть благоприятным при лечении привыкания к этанолу и зависимость от этанола. Введение соединения изобретения, либо отдельно, либо в комбинации с другим терапевтическим агентом, таким как, например, антагонист NMDA, может быть благоприятным для лечения химических зависимостей и привыканий к чрезмерному употреблению лекарственных средств. Эпилепсия. Совместное введение 7-NI с некоторыми противосудорожными средствами, такими как карбамазепин, показало синергическое защитное действие против вызванных электрическим воспалением миндалин эпилептических припадков у крыс при концентрациях, которые не изменяют действие roto-rod (Borowicz et al., Epilepsia 41(9:112-8, 2000). Таким образом, ингибитор NOS, такой как, например, соединение изобретения, либо отдельно, либо в комбинации с другим терапевтическим агентом, таким как, например, антиэпилептический агент, может быть применимым для лечения эпилепсии или подобного нарушения. Примеры противоэпилептических агентов, применимых в комбинации с соединением изобретения, включают карбамазепин, габапентин, ламотригин, окскарбазепин, фенилоин, топирамат и валпроат. Диабетическая невропатия. Мочевая экскреция побочных продуктов NO повышается у диабетических крыс после лечения стрептозотоцином, и предполагается, что повышенный синтез NO принимает участие в диабетической гломерулярной гиперфильтрации. Нейронная изоформа nNOS экспрессируется в петле Генле и muculadensa почки и ингибирование этой изоформы с применением 7-NI уменьшает гломерулярную фильтрацию без влияния на давление почечной артериолы или почечный кровоток (Sigmon et al., Gen. Pharmacol. 34(2):95-100, 2000). Как неселективный ингибитор NOS L-NAME, так и селективный ингибитор NOS 7NI нормализует почечную гиперфильтрацию у диабетических животных (Ito et al., J. Lab Clin. Med. 138(3):177-185, 2001). Следовательно, введение соединения изобретения может быть применимым для лечения диабетической нефропатии. Головная боль вследствие чрезмерного употребления лекарственных средств. Головная боль вследствие чрезмерного употребления лекарственных средств (МОН) связана с из- 28021798 быточным применением комбинации аналгетиков, опиоидов, барбитуратов, аспирина, NSAIDS, кофеина и триптанов и является обычной проблемой, которая ограничивает применимость этих типов лекарственных средств (Diener and Limmroth. Medication-overuse headache: a worldwide problem. Lancet Neurol. 2004:3, 475-483). Ее обычно определяют как головные боли, которые имеют место 15 дней в месяц(Headache Classification Committee. The International Classification of Headache Disorders (2nd Ed). Cephalalgia 2004: 24 (Supple.1); 9-160). Хорошо документировано, что экстренное лечение пациентов с головной болью или головной болью типа напряжения повышали риск обострения головной боли, развития ежедневной головной боли или приводило к тому, что такие пациенты могли становиться невосприимчивыми к лечению при чрезмерном применении экстренной лекарственной терапии (Zeeberg et al. Cephalalgia 2006:26, 1192-1198). Пациенты с МОН обычно невосприимчивы к профилактическим лекарственным терапиям при чрезмерном применении лекарственных средств. В настоящее время для лечения МОН выбрана лекарственная терапия с прерыванием лечения, хотя это часто связано с симптомами отмены,такими как тошнота, рвота и нарушение сна. Хотя пациенты с мигренью или головной болью типа напряжения, страдающие МОН, которые прерывают лекарственную терапию в течение 2 месяцев, имеют снижение частоты головной боли (45%), многие пациенты либо не имеют изменения (48%) после отмены терапии, либо имеют обострение головной боли (Zeeberg et al. Cephalalgia 2006:26, 1192-1198). Таким образом, остается огромная неудовлетворенная потребность в лекарственной терапии для пациентов,страдающих МОН. Считается, что некоторые характерные черты МОН, такие как повышенная частота головной боли,расширение площади головной боли и развитие кожной аллодинии, являются результатом индуцированной лекарственной терапией центральной сенсибилизации тройничных ноцицептивных путей и периакведуктальной зоны серого вещества головного мозга (Waeber and Moskowitz. Therapeutic implications ofcentral and peripheral neurologic mechanisms in migraine. Neurology: 2003, 61(Suppl. 4); S9-20). Аналогично поведенческой сенсибилизации к психостимуляторам, повторное введение лекарственных средств для лечения головной боли (например, триптанов) приводит к перекрестной сенсибилизации среди различных лекарственных средств, применяемых для лечения головной боли. Изменения в синаптической пластичности включают изменения во внутриклеточных уровнях кальция и оксида азота. Пациенты, страдающие хронической головной болью, мигренью, и пациенты с МОН обнаруживают повышенные уровни нитратов тромбоцитов. Поэтому развитие сенсибилизации при МОН вероятно опосредуется изменениями в уровнях NO и кальция в ЦНС (Sarchielli et al. Nitric oxide pathway, Ca2+, and serotonin content inplatelets from patients suffering from chronic daily headache. Cephalalgia 1999: 19; 810-816). При условии,что развитие центральной сенсибилизации опосредуется nNOS (Cizkova et al. Brain. Res. Bull. 2002; 58(2):161-171, Choi et al. J. Neurol Sci. 1996; 138(1-2):14-20) само по себе, предполагается, что нейронные ингибиторы (оксид азота)-синтазы, такие как соединения изобретения, могут быть применимыми при предотвращении и лечении МОН, если их применяют совместно с другими лекарственными средствами для лечения головной боли. Предполагается также, что лечение как СТТН, так и мигрени ингибиторамиnNOS составляет более чем 90% всей NOS в тонкой кишке. Хотя iNOS присутствует как составляющая, ее активность составляет меньше чем 10% общей активности NOS, и eNOS, по существу, не поддается детектированию в кишечнике (Qu XW et al. Type I nitric oxide synthase (NOS) is the predominantNOS in rat small intestine. Regulation by platelet-activating factor. Biochim. Biophys. Acta 1999; 1451: 211217). Считается, что основная функция nNOS в кишечнике регулируется перистальтикой кишки посредством нейронной передачи сигнала в компонентах NANC нервной системы. NO регулирует мышечный тонус сфинктера в нижней части пищевода, привратнике, сфинктере Oddi и анусе. NO регулирует также рефлекс аккомодации дна органа и перистальтический рефлекс кишечника. Известно, что ингибиторыNOS задерживают опорожнение желудка и прохождение содержимого толстой кишки (Т. Takahashi J.Gastroenterol. 2003; 38(5):421-30). Таким образом, ингибиторы nNOS могут быть терапевтическими средствами при нарушениях GI, которые могут быть благотворными вследствие задержки опорожнения желудка или замедления прохождения содержимого толстой кишки. Демпинг-синдром является нарушением, при котором пища покидает желудок слишком быстро, заполняя тонкую кишку непереваренной пищей, которая является неадекватно приготовленной, чтобы позволить питательным компонентам эффективно абсорбироваться в тонкой кишке, такой синдром часто наблюдается после гастроэктомии. Следовательно, введение соединения изобретения может быть применимо для лечения желудочно-кишечных нарушений, таких как демпинг-синдром. Соединения изобретения можно также применять для лечения других синдромов раздражаемого желудка. Висцеральная боль. Висцеральная боль является самой обычной формой боли и одной из наиболее трудно поддающихся лечению форм боли. Висцеральная боль отличается от соматической боли и обычно описывается как боль, которая происходит из внутренних полостей или органов тела и имеет пять важных клинических и сенсорных характеристик: (1) она не вызывается всеми висцеральными органами (например, печенью,почками, легкими); (2) не всегда связана с висцеральным повреждением (например, разрыв кишечника