Биосовместимые и биоразлагаемые конъюгаты аналогов фумагиллина

БИОСОВМЕСТИМЫЕ И БИОРАЗЛАГАЕМЫЕ КОНЪЮГАТЫ АНАЛОГОВ ФУМАГИЛЛИНА Предложены конъюгаты аналогов фумагиллина с полимерами, способы получения конъюгатов аналогов фумагиллина с полимерами, композиции, содержащие конъюгат аналога фумагиллина с полимером, и способы лечения рака или лечения ангиогенного заболевания, включающие введение субъекту эффективного количества конъюгата аналога фумагиллина с полимером. Также описаны новые аналоги фумагиллина, способы получения аналогов фумагиллина и способы лечения рака или лечения ангиогенного заболевания, включающие введение субъекту,нуждающемуся в этом, эффективного количества аналога фумагиллина. Перекрестная ссылка на родственные заявки Заявка на данный патент испрашивает приоритет согласно 35 119 Свода законов США по находящейся одновременно на рассмотрении заявке США 61/004582, поданной 28 ноября 2007 г., озаглавленной "Биосовместимые и биоразлагаемые конъюгаты аналого фумагиллина", содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки. В тексте настоящего описания содержатся ссылки на различные публикации. Раскрытие этих публикаций полностью включено в настоящее изобретение по ссылке с целью более полного описания уровня техники, известного специалистам в данной области на дату создания описанного в данном патенте изобретения. Настоящее описание содержит материалы, защищенные авторскими правами. Обладатель авторских прав не возражает против факсимильного воспроизведения любых патентных документов или описания патента в том виде, в котором они присутствуют в архиве или в реестре патентного ведомства США, но в остальном оставляет все права за собой. Область техники В настоящем описании предложены конъюгаты аналогов фумагиллина и аналогов фумагиллина с полимерами. Также описаны способы лечения или предотвращения рака либо лечения или предотвращения ангиогенного заболевания, включающие введение эффективного количества конъюгатов аналогов фумагиллина. Также описаны способы лечения или предотвращения рака либо лечения или предотвращения ангиогенного заболевания, включающие введение эффективного количества аналогов фумагиллина. Уровень техники Ангиогенез представляет собой фундаментальный процесс образования новых кровеносных сосудов, который играет ключевую роль в различных видах нормальной активности организма (таких как воспроизводство, развитие и восстановление повреждений). Хотя этот процесс еще не полностью понят,считают, что он включает сложные взаимодействия между молекулами, которые стимулируют и ингибируют рост клеток эндотелия, первичных клеток кровеносных капилляров. В нормальных условиях эти молекулы, видимо, поддерживают микрососудистую сеть в стабильном состоянии (т.е. в таком состоянии, когда рост капилляров отсутствует) на протяжении длительных периодов, которые могут составлять недели, а в некоторых случаях десятилетия. Однако в случае необходимости (например, в процессе заживления раны) те же самые клетки могут быстро пролиферировать и обновляться в течение пяти дней(Folkman, J. and Shing, Y. (1992), Journal of Biological Chemistry, 267(16): 10931-10934; Folkman, J., Klagsbrun, M. (1987), Science, 235: 442-447). Хотя в норме ангиогенез является жестко контролируемым процессом, в развитии многих заболеваний (называемых "ангиогенными заболеваниями") играет роль непрерывный неконтролируемый ангиогенез. Другими словами, нерегулируемый ангиогенез может либо напрямую вызывать какое-либо заболевание, либо усугублять существующее патологическое состояние. Например, рост и метастазирование солидных опухолей являются ангиогенез-зависимыми (Folkman, J. (1986), Cancer Research, 46: 467473 и Folkman, J. (1989), Journal of the National Cancer Institute, 82: 4-6). Было показано, что опухоли, достигающие размера более 2 мм, должны получать собственное кровоснабжение, которое обеспечивается стимуляцией роста новых кровеносных капилляров. После того как новые кровеносные капилляры прорастают в опухоль, они обеспечивают возможность попадания клеток опухоли в кровеносное русло и метастазировать в отдаленные участки, такие как печень, легкое или кость (Weidner, N., et al. (1991), TheNew England Journal of Medicine, 324(1): 1-8). В качестве другого примера, неоваскуляризацию глаза считают наиболее частой причиной слепоты, которая играет ключевую роль в более чем 20 глазных заболеваниях. При некоторых существующих состояниях, таких как артрит, образующиеся новые кровеносные капилляры проникают в сосуды и разрушают хрящ. При диабете новые капилляры, образующиеся в сетчатке, проникают в стекловидное тело, кровоточат и вызывают слепоту. Фумагиллин известен как соединение, которое использовалось в качестве противомикробного средства и средства для борьбы с простейшими. Его физико-химические свойства и способ получения хорошо известны (патент США 2803586 и Turner, J., Tarbell, J. (1962), Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 48: 733735). Также сообщалось, что фумагиллин и некоторые типы аналогов фумагиллина демонстрируют антиангиогенную активность. Однако использование таких ингибиторов (например, TNP-470) может быть ограничено быстрым разрушением в ходе метаболизма, нестабильным уровнем в крови и побочными эффектами со стороны центральной нервной системы (ЦНС), обусловливающими необходимость ограничения дозы. Кроме того, эти молекулы обладают химическими и физическими свойствами, которые могут обусловливать нежелательность их применения в качестве терапевтических веществ, например низкая растворимость в воде, очень непродолжительное время полужизни, неприемлемые нейротоксические побочные эффекты и, возможно, нарушение нормального процесса ангиогенеза. Одной из задач в области систем для доставки лекарственных средств является доставка лекарственных средств в целевые участки организма неповрежденными при помощи систем, которые позволяют контролировать скорость и время введения терапевтического агента посредством физиологического или химического механизма запуска (триггера). За последнее десятилетие было показано, что такие материа-1 020251 лы, как полимерные микросферы, полимерные мицеллы, растворимые полимеры и материалы типа гидрогелей, эффективно улучшают специфичность нацеливания лекарственных средств, снижают системную токсичность лекарственных средств и обеспечивают защиту фармацевтических средств от биохимического разрушения, таким образом обладают большим потенциалом использования в биомедицинских приложениях, в частности, в качестве компонентов устройств для доставки лекарственных средств. Несмотря на то что полезность аналогов фумагиллина известна, до сих пор они не были успешно использованы в качестве средств лечения, поскольку не удалось преодолеть проблемы низкой растворимости в воде, короткого времени полужизни и побочных нейротоксических эффектов данных соединений. Соответственно, все еще существует потребность в ингибиторах ангиогенеза, которые были бы более эффективными, менее нейротоксичными, более стабильными и/или обладали более продолжительным временем полужизни в сыворотке, чем ингибиторы ангиогенез, известные в настоящее время. Комбинация технологии получения средств доставки лекарств и производных фумагиллина обеспечивает новые агенты, пригодные для лечения заболеваний и болезненных состояний, связанных с ангиогенезом. Описание чертежей На фиг. 1 изображена активность конъюгатов фумагиллина в отношении клеток меланомы В 16 в модели с использованием мышей. На фиг. 2 изображена активность конъюгатов фумагиллина в отношении клеток меланомы человека А 2058 в модели с использованием мышей. На фиг. 3 изображена активность конъюгатов фумагиллина в отношении клеток рака простаты человека PC3 в модели с использованием мышей. На фиг. 4 и 5 показано влияние конъюгатов фумагиллина на характер поведения мышей, определенной в поведенческом тесте "открытое поле". На фиг. 6 показано накопление конъюгатов фумагиллина (Fm-аналог) в крысах CSF. Сущность изобретения Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложены биосовместимые биоразлагаемые конъюгаты, которые включают по меньшей мере один аналог фумагиллина, конъюгированный напрямую или не напрямую с водорастворимым полиальдегидом, причем указанный конъюгат имеет структуру формулы I где аналог фумагиллина представляет собой любую основную структуру фумагиллина, которая демонстрирует ингибирование MetAP-2;m представляет собой целое число от 1 до 40; полиальдегид представляет собой полимер, содержащий по меньшей мере один атом кислорода в ацетальной группе или атом кислорода в кетальной группе в каждом мономерном звене, расположенном в основной цепи полимера. В некоторых вариантах осуществления аналог фумагиллина представлен формулой IIA где X представляет собой О, S(=O)q, возможно имеющий заместители СН 2 или возможно имеющий заместители NH;q представляет собой 0, 1 или 2; основная структура фумагиллина возможно содержит в положениях С-7 и С-8 заместители, независимо представляющие собой C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, ОН, кетон или алкокси. В некоторых вариантах осуществления аналог фумагиллина, входящий в состав конъюгата, имеет основную структуру АX представляет собой О, S(=O)q, возможно имеющий заместитель NH или возможно содержащий заместители CH2;q представляет собой 0, 1 или 2; аналог фумагиллина напрямую или не напрямую присоединен к полиальдегиду через X. В других вариантах осуществления аналог фумагиллина, входящий в состав конъюгата, имеет основную структуру ВX представляет собой О, S(=O)q, возможно имеющий заместитель NH или возможно содержащий заместители CH2;q представляет собой 0, 1 или 2; аналог фумагиллина напрямую или не напрямую присоединен к полиальдегиду через X. В других вариантах осуществления аналог фумагиллина, входящий в состав конъюгата, имеет основную структуру СX представляет собой О, S(=O)q, возможно имеющий заместитель NH или возможно содержащий заместители CH2;q равен 0, 1 или 2; аналог фумагиллина напрямую или не напрямую присоединен к полиальдегиду через X. В некоторых вариантах осуществления полиальдегид имеет структуру при этом в каждом случае в структуре в скобках, за которыми стоит n, либо один из R1 и R2 представляет собой водород, а второй представляет собой биосовместимую группу и включает атом углерода, ковалентно связанный с C1, либо в каждом случае R1 и R2 представляют собой биосовместимую группу и включают атом углерода,ковалентно связанный с C1, либоn представляет собой целое число; в каждом случае R3, R4, R5 и R6 представляют собой биосовместимую группу и независимо представляют собой водород или органическую группировку; в каждом случае в структуре в скобках, за которыми стоит n, по меньшей мере один из R1, R2, R3,R4, R5 и R6 включает функциональную группу, предложенную для прямого или непрямого связывания с аналогом фумагиллина. Согласно другому аспекту предложены биосовместимые биоразлагаемые конъюгаты, которые включают по меньшей мере один аналог фумагиллина формулы II, конъюгированный с водорастворимым полиальдегидом где X представляет собой О, S(=O)q, возможно имеющий заместители СН 2 или возможно имеющий заместители NH;q равен 0, 1 или 2; при этом основная структура фумагиллина возможно содержит при С-7 и С-8 заместители, независимо выбранные из следующих: C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, ОН, кетон или алкокси; при этом аналог фумагиллина конъюгирован путем ковалентного присоединения X к свободному гидроксилу полиальдегида через спейсерный фрагмент формулы III где Тэфир (Tether) представляет собой органический фрагмент с молекулярной массой от приблизительно 0 до приблизительно 1000, ковалентно связанный и с X в формуле II, и с Линкером; при этом Линкер представляет собой органический фрагмент, ковалентно связанный и с Тэфиром, и со свободным гидроксилом в полиальдегиде, имеющий молекулярную массу от приблизительно 0 до приблизительно 1000; при этом спейсерный фрагмент в формуле III содержит один или более лабильных связей, способных к химическому или ферментативному расщеплению, благодаря чему конъюгат аналога фумагиллина обладает либо более высокой растворимостью в воде, либо более продолжительным периодом биологической полужизни, либо более низкой нейротоксичностью, чем неконъюгированный аналог фумагиллина. Согласно другому аспекту предложены биосовместимые биоразлагаемые конъюгаты с полимером где X представляет собой О, S(=O)q, возможно имеющий заместители СН 2 или возможно имеющий заместители NH;W отсутствует либо представляет собой связь, -C(O)-, -NH-, -C1-C6-алкил-, -C2-C6-алкенил-, -C2-C6 алкинил-, -C1-C6-алкокси-, -арил-, -гетероарил-, -циклоалкил-, -C(O)бициклоалкил-C(O)-, -SO2 бициклоалкил-, -гетероциклоалкил-, -гетеробициклоалкил-, -C(O)C1-C6-алкилгетероарил-O-, -С(О)-C1-C6 алкениларил-O-N(C1-C6-алкил)2-, -C(O)-гетероциклоалкил-C1-C6-алкил-O-, -C(O)-гетероциклоалкил-C1C6-алкил-СОО-, -C(O)-гетеробициклоалкил-C1-C6-алкил-СОО-, -C(O)-гетеробициклоалкил-C1-C6-алкилC(O)-, -C(O)NH(C1-C6-алкил)гетероарил(О)-, -C(O)NH(C1-C6-алкил)арил(О)-, -C(O)C1-C6-алкиларил-,-C(O)C1-C6-алкениларил-O-NH(C1-C6-алкил)-,-C(O)NH(C1-C6-NHC(O)C1-C6-алкиларил-,алкил)циклоалкил-СОО-, -C(O)циклоалкил-C1-C6-алкил-NH-, -NHC(O)C1-C6-алкил-, -NHC(О)NHC1-C6 алкил-, -SO2NH-, -SO2NHC1-C6-алкил-, -SO2N(C1-C6-алкил)2-, -NHSO2C1-C6-алкил-, -CO2C1-C6-алкил-,-CONHC1-C6-алкил-,-CON(C1-C6-алкил)-,-C1-C6-алкиларил-O-C1-C6-алкил-N(C1-C6-алкил)2-,-C(O)NHC(O)C1-C6-алкил-S-C0-C6-алкиларил-,-C1-C6-алкил-NH-SO2-гетероцикло-C1-C6-алкил-O-,-C(O)NHC(O)C1-C6-алкил-S-C0-C6-алкил-NH-,-C(O)NH-C1-C6-алкиларил-,-C(O)гетероциклоалкил-,-C(O)-C1-C6-алкил-S-арил-, -C(O)гетеробициклоалкил-, -C(O)-NH-C(O)-C1-C6-алкил- или -C(O)-NH-C(O)C0-C6-алкил-S-арил-, каждый из которых возможно содержит заместители;Q отсутствует или представляет собой -NH-, -аминокислоту-, -NH-аминокислоту-, -(C1-C6-алкилCOO)-, -(OOCC1-C6-алкил-COO)-, -(C1-C6-алкил-O-аминокислота)- или -(C1-C6-алкил-О)-;Y отсутствует или представляет собой щавелевую, малоновую, янтарную, глутарову, адипиновую,пимелиновую, субериновую, азелаиновую, себациновую, фталевую, изофталевую, терефталевую, дигликолевую кислоты, фрагмент оксаглютаровой, тартаровой, глютаминовой, фумаровой или аспарагиновой кислот, включая их амидные, имидные или циклоимидные производные, каждый из которых возможно содержит заместители;Z представляет собой полиальдегид структуры причем в каждом случае в структуре в скобках, за которыми стоит n, либо один из R1 и R2 представляет собой водород, а второй представляет собой биосовместимую группу и включает атом углерода, ковалентно связанный с C1, либо в каждом случае R1 и R2 представляют собой биосовместимую группу и включают атом углерода,ковалентно связанный с C1;n представляет собой целое число; в каждом случае R3, R4, R5 и R6 представляют собой биосовместимую группу и независимо представляют собой водород или органическую группировку; в каждом случае в структуре в скобках, за которыми стоит n, по меньшей мере один из R1, R2, R3,R4, R5 и R6 включает функциональную группу, пригодную для связывания с W, Y и Q. В другом аспекте предложены соединения формулы V где X представляет собой О, S(=O)q, возможно имеющий заместители СН 2 или возможно имеющий заместители NH;R8 выбран из группы, состоящей из VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII и XIIA, формулы которых представлены ниже:R' представляет собой -CO2H, возможно содержащий заместители -NH2 или -N циклический имид,NHC(O)(C1-C6-алкил)-C(O)R, R' находится в мета- или пара-положении относительно атома -S-;R" представляет собой -ОН, -O-C1-C6-алкил или -NH2, возможно ацилированный карбоксильной группой аминокислоты;R10 представляет собой -NH2, -NHCH(C1-C6-алкил)-, -NHC(O)(C1-C6-алкил), N-циклизованный имид; -NH, ацилированный карбоксильной группой аминокислоты, причем азот аминогруппы аминокислоты возможно защищен;R11 представляет собой ОН, OC1-C6-алкил или возможно содержащий заместители -NH2; где R12 представляет собой Н, C1-C6-алкил, -(C1-C6)-СООН, -(C1-C6)-C(O)O-(C1-C6), -CH2CH2O-R13,-C(O)(C1-C6-алкил) или аминокислоту, присоединенную через карбоксильную группу аминокислоты;R13 представляет собой -Н или аминокислоту, присоединенную через карбоксильную группу аминокислоты, при этом азот аминокислоты возможно защищен, C(O)(C1-C6-алкил)-COR;R" представляет собой ОН, -OC1-C6-алкил или -NH2, возможно ацилированный карбоксильной группой аминокислоты;[] представляет собой необязательный метиленовый мостик (-СН 2-) между атомами углерода 2 и 5 пиперазиновой группы; При этом R14 представляет собой -Н, -СО 2 Н, -CO2(C1-C6-алкил), -C(O)NH-C1-C6-алкил-ОН, причем О в -C(O)NH-C1-C6-алкил-ОН возможно ацилирован карбоксильной группой аминокислоты; возможно замещенный -NH2, C1-C6-алкил-NH2, причем NH2 возможно имеет заместители;[] представляет собой необязательный этиленовый мостик (-СН 2 СН 2-) между атомами углерода 1 и 4 в циклогексановом фрагменте;R15 представляет собой Н, возможно замещенный -NH2, NHC(O)(C1-C6-алкил), -N циклизованный имид, возможно содержащий гетероатом в циклической структуре, -NHC(O)CH2OCH2C(O)ОН,NHC(O)СН(C1-C6-алкил)-N циклизованный имид, -NHC(O)CH(R)NHC(O)-(C1-C6-алкил)-C(O)ОН,-NHC(O)-(C1-C6-алкил)-C(O)ОН, -C(O)О(C1-C6-алкил), -C(O)N(Н)(C1-C6-алкил)-ОН или NO2; где R" представляет собой -ОН, -OC1-C6-алкил или -NH2, возможно ацилированный карбоксильной группой аминокислоты; где Y" представляет собой C(O)N(СН 3)(OCH3), C(O)OCH3, CH2Cl или NHC(O)CH2Cl. Описаны фармацевтически композиции, содержащие эффективное количество конъюгата аналога фумагиллина и фармацевтически приемлемый носитель. Описаны фармацевтически композиции, содержащие эффективное количество аналога фумагиллина и фармацевтически приемлемый носитель. Также предложены аналоги фумагиллина в форме фармацевтически приемлемого пролекарства, гидрированной соли, такой как фармацевтически приемлемая соль, и их комбинации. Согласно другому аспекту предложены способы лечения рака или лечения ангиогенного заболева-7 020251 ния, включающие введение эффективного количества конъюгата аналога фумагиллина. Согласно еще одному аспекту предложены способы лечения рака или лечения ангиогенного заболевания, включающие введение эффективного количеств аналога фумагиллина. Подробное описание изобретения Приведенные ниже определения приведены в связи с конъюгатами аналогов фумагиллина, описанных в настоящем изобретении."Алкил" относится к углеводородной цепи, которая может быть линейной или разветвленной, содержащей указанное число атомов углерода. Например, C1-C6 указывает на то, что данная группа может содержать от 1 до 6 (включительно) атомов углерода."Арил" относится к циклической ароматической системе колец из атомов углерода, содержащей от 6 до 18 атомов углерода. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются перечисленными,фенил, нафтил, антраценил, тетраценил или фенантренил. Арильная группа может быть незамещенной или содержать в качестве заместителей одну или более из следующих групп: Н, галоген, CN, ОН, арил,арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-3 фторированный алкил,C3-6 циклоалкил, C3-6 циклоалкил-C1-3 алкил, NO2, NH2, NHC1-6 алкил, N(C1-6 алкил)2, NHC3-6 циклоалкил,N(C3-6 циклоалкил)2,NHC(О)C1-6 алкил,NHC(O)C3-6 циклоалкил,NHC(O)NHC1-6 алкил,NHC(O)NHC3-6 циклоалкил, SO2NH2, SO2NHC1-6 алкил, SO2NHC3-6 циклоалкил, SO2N(C1-6 алкил)2,SO2N(C3-6 циклоалкил)2, NHSO2C1-6 алкил, NHSO2C3-6 циклоалкил, CO2C1-6 алкил, CO2C3-6 циклоалкил,CONHC1-6 алкил, CONHC3-6 циклоалкил, CON(C1-6 алкил)2, CON(C3-6 циклоалкил)2OH, OC1-3 алкил, C1-3 фторированный алкил, OC3-6 циклоалкил, OC3-6 циклоалкил-C1-3 алкил, SH, SOxC1-3 алкил, C3-6 циклоалкил или SOxC3-6 циклоалкил-C1-3 алкил, где х равен 0, 1 или 2."Гетероарил" относится к моно- и бициклическим ароматическим группам, содержащим от 4 до 10 атомов и включающих по меньшей мере один гетероатом. Гетероатом в рамках термина "гетероарил" относится к кислороду, сере и азоту. Примеры моноциклических гетероарилов включают, но не ограничены перечисленными, оксазинил, тиазинил, диазинил, триазинил, тетразинил, имидазолил, тетразолил,изоксазолил, фуранил, фуразанил, оксазолил, тиазолил, тиофенил, пиразолил, триазолил и пиримидинил. Примеры бициклических гетероарилов включают, но не ограничены перечисленными, бензимидазолил,индолил, изохинолинил, индазолил, хинолинил, хиназолинил, пуринил, бензизоксазолил, бензоксазолил,бензтиазолил, бензодиазолил, бензотриазолил, изоиндолил и индазолил. Гетероарильная группа может быть незамещенной или содержать в качестве заместителей одну или более из следующих групп: Н, галоген, CN, ОН, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-3 фторированный алкил, C3-6 циклоалкил, C3-6 циклоалкил-C1-3 алкил, NO2, NH2, NHC1-6 алкил, N(C1-6 алкил)2,NHC3-6 циклоалкил, N(C3-6 циклоалкил)2, NHC(O)C1-6 алкил, NHC(O)C3-6 циклоалкил, NHC(O)NHC1-6 алкил,NHC(O)NHC3-6 циклоалкил, SO2NH2, SO2NHC1-6 алкил, SO2NHC3-6 циклоалкил, SO2N(C1-6 алкил)2,SO2N(C3-6 циклоалкил)2, NHSO2C1-6 алкил, NHSO2C3-6 циклоалкил, CO2C1-6 алкил, CO2C3-6 циклоалкил,CONHC1-6 алкил, CONHC3-6 циклоалкил, CON(C1-6 алкил)2, CON(C3-6 циклоалкил)2OH, OC1-3 алкил, C1-3 фторированный алкил, OC3-6 циклоалкил, OC3-6 циклоалкил-C1-3 алкил, SH, SOxC1-3 алкил, C3-6 циклоалкил или SOxC3-6 циклоалкил-C1-3 алкил, где х равен 0, 1 или 2."Арилалкил" относится к арильной группе, содержащей по меньшей мере один заместитель-алкил. Примеры арилалкилов включают, но не ограничены перечисленными, толил, фенилэтил, фенилбутил,ксиленил, фенилпентил этилнафтил. Арилалкильная группа может быть незамещенной или содержать в качестве заместителей одну или более из следующих групп: Н, галоген, CN, ОН, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, C1-6 алкил, С 2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-3 фторированный алкил, C3-6 циклоалкил,C3-6 циклоалкил-C1-3 алкил, NO2, NH2, NHC1-6 алкил, N(C1-6 алкил)2, NHC3-6 циклоалкил, N(C3-6 циклоалкил)2,NHC(O)C1-6 алкил, NHC(O)C3-6 циклоалкил, NHC(O)NHC1-6 алкил, NHC(O)NHC3-6 циклоалкил, SO2NH2,SO2NHC1-6 алкил, SO2NHC3-6 циклоалкил, SO2N(C1-6 алкил)2, SO2N(C3-6 циклоалкил)2, NHSO2C1-6 алкил,NHSO2C3-6 циклоалкил, СО 2 С 1-6 алкил, СО 2 С 3-6 циклоалкил, CONHC1-6 алкил, CONHC3-6 циклоалкил,CON(C1-6 алкил)2, CON(C3-6 циклоалкил)2OH, OC1-3 алкил, C1-3 фторированный алкил, OC3-6 циклоалкил,OC3-6 циклоалкил-C1-3 алкил, SH, SOxC1-3 алкил, C3-6 циклоалкил или SOxC3-6 циклоалкил-C1-3 алкил, где х равен 0, 1 или 2."Гетероарилалкил" относится к гетероарильной группе, содержащей по меньшей мере один заместитель-алкил. Гетероарилалкильная группа может быть незамещенной или содержать в качестве заместителей одну или более из следующих групп: Н, галоген, CN, ОН, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-3 фторированный алкил, C3-6 циклоалкил,C3-6 циклоалкил-C1-3 алкил, NO2, NH2, NHC1-6 алкил, N(C1-6 алкил)2, NHC3-6 циклоалкил, N(C3-6 циклоалкил)2,NHC(O)C1-6 алкил, NHC(O)C3-6 циклоалкил, NHC(O)NHC1-6 алкил, NHC(O)NHC3-6 циклоалкил, SO2NH2,SO2NHC1-6 алкил, SO2NHC3-6 циклоалкил, SO2N(C1-6 алкил)2, SO2N(C3-6 циклоалкил)2, NHSO2C1-6 алкил,NHSO2C3-6 циклоалкил, CO2C1-6 алкил, СО 2 С 3-6 циклоалкил, CONHC1-6 алкил, CONHC3-6 циклоалкил,CON(C1-6 алкил)2, CON(C3-6 циклоалкил)2 ОН, OC1-3 алкил, C1-3 фторированный алкил, OC3-6 циклоалкил,OC3-6 циклоалкил-C1-3 алкил, SH, SOxC1-3 алкил, C3-6 циклоалкил или SOxC3-6 циклоалкил-C1-3 алкил, где х равен 0, 1 или 2."C1-C6-алкил" относится к линейной или разветвленной цепи насыщенного углеводорода, содержа-8 020251 щей 1-6 атомов углерода. Примеры C1-C6-алкильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, метиол, этил, пропил, изопропил, п-пентил, изопентил, неопентил и гексил."C2-C6-алкенил" относится к линейной или разветвленной цепи ненасыщенного углеводорода, содержащей 2-6 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь. Примеры C2-C6-алкенильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, этилен, пропилен, 1-бутилен, 2-бутилен, изобутилен, сек-бутилен, 1-пентен, 2-пентен, изопентен, 1-гексен, 2-гексен, 3-гексен и изогексен."C3-C6-алкенил" относится к линейной или разветвленной цепи ненасыщенного углеводорода, содержащей 3-6 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь. Примеры C3-C6-алкенильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, пропилен, 1-бутилен, 2-бутилен, изобутилен,сек-бутилен, 1-пентен, 2-пентен, изопентен, 1-гексен, 2-гексен, 3-гексен и изогексен."C1-C6-алкокси" относится к линейной или разветвленной цепи насыщенного или ненасыщенного углеводорода, содержащей 1-6 атомов углерода и по меньшей мере один атом кислорода. Примеры C1C6-алкокси включают, но не ограничиваются перечисленным, метокси, этокси, изопропокси, бутокси, ппентокси, изопентокси, неопентокси и гексокси."Циклоалкил" относится к циклическому насыщенному углеводороду. Примры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан и циклооктан."C1-C3 фторированный алкил" относится к насыщенной линейной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей 1-3 атома углерода, которые могут дополнительно содержать в качестве заместителей одну или более других функциональных групп. Примеры C1-C3 фторированного алкила включают трифторметил, 2,2,2-трифторэтил и трифторацетил."Бициклоалкил" относится к системе из двух насыщенных углеводных колец, имеющих пару общих мостиковых атомов углерода, которая может дополнительно содержать в качестве заместителей одну или более других функциональных групп. Примеры бициклоалкилов включают, но не ограничиваются перечисленным, бицикло[2.2.1]гептан (норборнан), бицикло[4.3.2]ундекан, бицикло[4.1.0]гептан, бицикло[4.4.0]декан (декалин) и бицикло[2.2.2]октан."Гетеробициклоалкил" относится к системе из двух насыщенных углеводных колец, имеющих пару общих мостиковых атомов углерода, которая содержит по меньшей мере один гетероатом. Гетероатом в рамках термина "гетероарил" относится к кислороду, сере и азоту. Примеры гетеробициклоалкилов включают,но не ограничиваются перечисленным,2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил,2 азабицикло[2.2.1]гептанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил и 1,4-диоксаспиро[4.4]нонил."Циклизованный имид" и "циклический имид" обозначают насыщенное или ненасыщенное циклическое или гетероциклическое соединение, которое содержит имидную функциональную группу, которая состоит из двух карбонильных групп, связанных с атомом азота. Циклические имиды могут дополнительно содержать в качестве заместителей другие функциональные группы. Примеры циклических имидов включают, но не ограничиваются перечисленным, пиперидил-2,6-дион, морфолил-3,5-дион и пирролидил-2,5-дион. Термин "возможно замещенный (возможно содержащий заместители) NH" "возможно замещенныйNH2" в настоящем описании означает, что один или более атомов водорода заменены на одну из следующих групп: C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C1-C3 фторированный алкил, SO2NH2,SO2NHC1-C6-алкил, SO2N(C1-C6-алкил)2, C(O)OC1-C6-алкил, CONHC1-C6-алкил, CON(C1-C6-алкил)2,-C(O)-CH(R")NH2, где R" в данном контексте обозначает боковую цепь любой природной аминокислоты. Фраза "одна или более лабильных связей, способных к ферментативному или химическому гидролизу" в настоящем описании означает, что связь является способной к химическим реакциям в биологических условиях в клетке или в крови, или известно, что данная связь гидролизуется ферментами. Неограничивающие примеры лабильных связей, способных к химическому или ферментативному гидролизу,включают сложные эфиры, амиды, имиды, ангидриды, азиды, карбаматы и карбонаты. Термин "возможно замещенный (возможно имеющий заместители) CH2" в настоящем описании обозначает, что один или более атомов водорода возможно заменены одной или более из следующих групп: ОН, галоген, CN, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C1-C6-алкокси, C1-C3 фторированный алкил, NO2, NH2, NHC1-C6-алкил, N(C1-C6-алкил)2, NHC(O)C1-C6-алкил, NHC(O)NHC1C6-алкил, SO2NH2, SO2NHC1-C6-алкил, SO2N(C1-C6-алкил)2, NHSO2C1-C6-алкил, C(O)OC1-C6-алкил,CONHC1-C6-алкил, CON(C1-C6-алкил)2, C1-C6-алкил, или оба атома водорода возможно заменены другими группами и при этом замещающие группы вместе с атомом углерода, к которому они присоединены,образуют циклоалкил или гетероциклоалкил, каждый из которых возможно содержит заместители: C1C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C1-C6-алкокси, CO2C1-C6-алкил, CN, ОН, циклоалкил, CONH2,арил, гетероарил, СО-арил или трифторацетил."Эффективное количество" применительно к конъюгату аналога фумагиллина или аналогу фумагиллина обозначает количество, эффективное для лечения или предотвращения ангиогенных заболеваний."Аминопептидаза" включает, но не ограничена перечисленным, белковую метионинаминопептидазу типа 2. Термин "основная структура фумагиллина, которая демонстрирует ингибирование MetAP-2" обозначает любую основную структуру фумагиллина, которая ингибирует способность MetAP-2 удалятьNH2-концевые метионины из белков, описанных в Rodeschini et al., J. Org. Chem., 69, 357-373, 2004 и Liu,et al., Science 282, 1324-1327, 1998. Неограничивающие примеры "основных структур фумагиллина" раскрыты в J. Org. Chem., 69, 357, 2004; J. Org. Chem., 70, 6870, 2005; Европейская заявка на патент 0354787;Lett. 40, 4797, 1999; WO 99/61432; US 6603812; US 5789405; US 5767293; US 6566541; US 6207704. Фраза "сниженная токсичность" в настоящем описании употребляется в обычном значении, как это понимает специалист в данной области. Исключительно в качестве примера и без намерения ограничить данный термин, введение конъюгатов аналогов фумагиллина вызывают меньше побочных эффектов в тесте "открытое поле" на мышах, чем аналог фумагиллина, вводимый отдельно. Фраза "улучшенная растворимость в воде" имеет обычное для специалистов в данной области значение. Исключительно в качестве примера и без намерения ограничить данный термин, приведенное ниже описание термина является справочным: ковалентное введение аналога фумагиллина в конъюгат приведет к тому, что в воде будет растворяться количеств аналога фумагиллина, повышенное по сравнению с количеством растворяющегося в воде неконъюгированного аналога фумагиллина. Фраза "увеличенное время полужизни" имеет обычное для специалиста в данной области значение. Исключительно в качестве примера и без намерения ограничить данный термин, приведенное ниже описание термина является справочным: любое заметное увеличение продолжительности времени, необходимого для того, чтобы деактивировать конъюгат фумагиллина in vivo или in vitro, по сравнению с временем полужизни аналога фумагиллина in vivo или in vitro. Термин "полиальдегид" относится к полимеру, содержащему по меньшей мере один атом кислорода в альдегидной или кетонной группе в каждом мономерном звене главной цепи. Примеры полиальдегидов описаны в патентах США 5811510, 5863990, 5958398 и в международной заявке на патентPCT/US2004/029130, которая полностью включена в настоящее описание по ссылке. В некоторых вариантах осуществления биоразлагаемые биосовместимые полимерные носители, пригодные для получения конъюгатов полимеров, описанных в настоящем изобретении, представляют собой природные полисахариды, гликополисахариды и синтетические полимеры, полученные из полигликозида, полиацеталя, полиамида, полиэфира и полиэстера, а также продукты их окисления, функционализации, модификации,поперечной сшивки и конъюгации. Термин "аналог фумагиллина" в настоящем описании включает основную структуру фумагиллина,которая демонстрирует ингибирование MetAP-2 (как определено выше) вместе со спейсерным фрагментом, который обеспечивает ковалентную связь основной структуры фумагиллина через C-6 основной структуры фумагиллина через с ОН полиальдегида. Химический спейсерный фрагмент обладает молекулярной массой от приблизительно 100 до приблизительно 1000. В настоящем описании термин "ангиогенное заболевание" включает заболевание, нарушение или состояние, вызванное аномальным или нежелательным, например, активированным или сниженным,образованием кровеносных сосудов (ангиогенезом). Аномальный или нежелательный ангиогенез может либо напрямую вызывать конкретное заболевание, либо усугублять существующее патологическое состояние. Примеры ангиогенных заболеваний включают рак, например карциномы и саркомы, прогрессирующий рост которых зависит от непрерывной стимуляции ангиогенеза клетками этих опухолей, педиатрические нарушения, например ангиофиброму воспаление суставов, вызванное гемофильной палочкой; заболевания кровеносных сосудов, такие как гемангиомы, и пролиферация капилляров в атеросклеротических бляшках; нарушения, связанные с хирургическими вмешательствами, например гипертрофические шрамы, грануляция ран и адгезия сосудов; аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный,иммунный и дегенеративный артрит, при которых новые сосуды в суставах могут разрушить суставный хрящ; и склеродермические заболевания и патологические состояния глаз, например диабетическая ре- 10020251 тинопатия, ретинопатия недоношенных, отторжение трансплантата роговицы, ретролентальная фиброплазия, неоваскулярная глаукомы, рубеоз, неоваскуляризация сетчатки вследствие атрофии желтого пятна, гипоксии, ангиогенеза в глазе, связанного с инфекцией или хирургическим вмешательством, опухолями и трахомами глаза, а также других глазных заболеваний, связанных с аномальной неоваскуляризацией, при этом неоваскуляризация может приводить к слепоте; и заболевания, поражающие кожу, например псориаз и пиогенная гранулема, ожирение, при котором адипогнез связан с неоваскуляризацией,и активированные адипоциты продуцируют различные проангиогенные факторы, которые могут стимулировать неоваскуляризацию в процессе роста жировой массы; эндометриоз, при котором повреждения эндометрия поддерживаются ростом новых кровеносных сосудов, и в эндометрии пациента с эндометриозом наблюдается повышенная пролиферация клеток эндотелия. Термин "ангиогенное заболевание" также включает заболевания, характеризующиеся избыточной или аномальной стимуляцией эндотелиальных клеток, включая, но не ограничиваясь перечисленными,спайки в кишечнике, болезнь крона, атеросклероз, склеродермию и гипертрофические шрамы, т.е. келоиды; заболевания, при которых ангиогенез является патологическим следствием, таких как доброкачественный вирусный лимфаденит (Rochele ninalia quintosa) и язвы (Helicobacter pylori). Кроме того, соединения, ингибирующие ангиогенез, согласно настоящему изобретению применимы в качестве агентов для контроля рождаемости (благодаря их способности подавлять овуляцию и развитие плаценты, зависимые от ангиогенеза), и возможно также пригодны для уменьшения кровотечения при введении субъекту перед проведением хирургической операции. Ниже приведены определения сокращений, встречающихся в настоящем тексте: EDC (1-этил-3-(3 диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид), HOBt (N-гидроксибензотриазол гидрат), CH2Cl2 (дихлорметан), MeCN (ацетонитрил), МеОН (метанол), ТГФ (тетрагидрофуран), DMAP (диметиламинопиридин), EtOAc (этилацетат), PHF-GA (поли(1-гидроксиметилэтилен гидроксиметил-формаль), конъюгированный с глутаровой кислотой), ДМФ (диметилформамид), ДМЭ (диметиловый эфир), ЖХМС (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия). Конъюгаты аналогов I, II и IV, а также формулы V. Согласно одному аспекту предложен биосовместимый биоразлагаемый конъюгат, который содержит по меньшей мере один аналог фумагиллина, конъюгированный с водорастворимым полиальдегидом,причем указанный конъюгат имеет структуру формулы I где аналог фумагиллина представляет собой любую основную структуру фумагиллина, которая демонстрирует ингибирование MetAP-2;m представляет собой целое число от 1 до 40; полиальдегид представляет собой любой полимер, содержащий по меньшей мере один атом кислорода в ацетальной группе или атом кислорода в кетальной группе в каждом мономерном звене, расположенном в основной цепи полимера. Неограничивающие примеры соединений, способных ингибировать удаление пептидазой MetAP-2 где X представляет собой О, S(=O)q, возможно имеющий заместители СН 2 или возможно имеющий заместители NH;q равен 0, 1 или 2; основная структура фумагиллина возможно содержит в положениях С-7 и С-8 заместители, независимо выбранные из следующих: C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, ОН, кетон или алкокси. В некоторых вариантах осуществления аналог фумагиллина, входящий в состав конъюгата, имеет основную структуру АX представляет собой О, S(=O)q, возможно имеющий заместитель NH или возможно содержащий заместители СН 2;q равен 0, 1 или 2; аналог фумагиллина напрямую или не напрямую присоединен к полиальдегиду через X. В других вариантах осуществления аналог фумагиллина, входящий в состав конъюгата, имеет основную структуру ВX представляет собой О, S(=O)q, возможно имеющий заместитель NH или возможно содержащий заместители СН 2;q равен 0, 1 или 2; аналог фумагиллина напрямую или не напрямую присоединен к полиальдегиду через X. В других вариантах осуществления аналог фумагиллина, входящий в состав конъюгата, имеет основную структуру СX представляет собой О, S(=O)q, возможно имеющий заместитель NH или возможно содержащий заместители СН 2;q равен 0, 1 или 2; аналог фумагиллина напрямую или не напрямую присоединен к полиальдегиду через X. В некоторых вариантах осуществления полиальдегид имеет структуру причем в каждом случае в структуре в скобках, за которыми стоит n, либо один из R1 и R2 представляет собой водород, а второй представляет собой биосовместимую группу и включает атом углерода, ковалентно связанный с C1, либо в каждом случае R1 и R2 представляют собой биосовместимую группу и включают атом углерода,ковалентно связанный с C1;n представляет собой целое число; в каждом случае R3, R4, R5 и R6 представляют собой биосовместимую группу и независимо представляют собой водород или органическую группировку; причем в каждом случае в структуре в скобках, за которыми стоит n, по меньшей мере один из R1,R2, R3, R4, R5 и R6 содержит функциональную группу, пригодную для прямого или непрямого связывания с аналогом фумагиллина. Согласно одному аспекту предложен биосовместимый биоразлагаемый конъюгат, который содержит по меньшей мере один аналог фумагиллина формулы II, конъюгированный с водорастворимым полиальдегидом, где X представляет собой О, S(=O)q, возможно имеющий заместители СН 2 или возможно имеющий заместители NH;q равен 0, 1 или 2; при этом основная структура фумагиллина возможно содержит при С-7 и С-8 заместители, независимо выбранные из следующих: C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, ОН, кетон или алкокси; при этом аналог фумагиллина конъюгирован путем ковалентного присоединения X к свободному гидроксилу полиальдегида через спейсерный фрагмент формулы III где Тэфир (Tether) представляет собой органический фрагмент с молекулярной массой от приблизительно 0 до приблизительно 1000, ковалентно связанный и с X в формуле II, и с Линкером; при этом Линкер представляет собой органический фрагмент, ковалентно связанный и с Тэфиром, и со свободным гидроксилом в полиальдегиде, имеющий молекулярную массу от приблизительно 0 до приблизительно 1000; при этом спейсерный фрагмент в формуле III содержит один или более лабильных связей, способных к химическому или ферментативному расщеплению, благодаря чему конъюгат аналога фумагиллина обладает либо более высокой растворимостью в воде, либо более продолжительным периодом биологической полужизни, либо более низкой нейротоксичностью, чем неконъюгированный аналог фумагиллина. Без определенного теоретического обоснования химический состав Линкера может обеспечивать высвобождение аналога фумагиллина от полиальдегида посредством химического или ферментативного отщепления. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой (2S,3R)-2-метил-3-(3-метилбут-2 енил)оксиран. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 2-метилгепта-2,5-диен. В других вариантах осуществления R представляет собой (2R,3S)-2-изопентил-3-метилоксиран. В других вариантах осуществления R представляет собой (Z)-ацетальдегид О-бензилоксим. В некоторых вариантах осуществления линкер представляет собой фрагмент щавелевой, малоновой, янтарной, глутаровой, адипиновой, пимелиновой, суберовой, азелаиновой, себациновой, фталовой,изофталовой, терефталовой, дигликолевой, тартаровой, глутаминовой или аспарагиновой кислот, включая производные амида, имида или циклического имида каждого из фрагментов, при этом каждый из фрагментов возможно содержит заместители. В некоторых вариантах осуществления линкер представляет собой-NH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -С(СН 3)2-, -СНО- или -COCH2-; пунктирная линия между атомами углерода в положениях a и b представляет углерод-углеродную связь или углерод-углеродную двойную связь; метиленовые блоки, соседние с L возможно имеют заместители. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой -СН 2-. В других вариантах осуществления L представляет собой -O-. В других вариантах осуществления полиальдегид имеет структуру где в каждом случае в структуре в скобках, за которыми стоит n, любо один из R1 и R2 представляет собой водород, а второй представляет собой биосовместимую группу и включает атом углерода, ковалентно связанный с C1, либо в каждом случае R1 и R2 представляют собой биосовместимую группу и включают атом углерода,ковалентно связанный с C1;n представляет собой целое число; в каждом случае R3, R4, R5 и R6 представляют собой биосовместимую группу и независимо представляют собой водород или органическую группировку; в каждом случае в структуре в скобках, за которыми стоит n, по меньшей мере один из R1, R2, R3,R4, R5 и R6 включает функциональную группу, подходящую для связи с линкером. В другом варианте осуществления полиальдегид представляет собой поли(1-гидроксиметилэтилен гидроксиметилформаль) (здесь и далее обозначается "PHF"). В другом варианте осуществления PHF имеет молекулярную массу от приблизительно 40 до приблизительно 100 кДа. В другом варианте осуществления PHF имеет молекулярную массу от приблизительно 45 до приблизительно 95 кДа. В другом варианте осуществления PHF имеет молекулярную массу от приблизительно 50 до приблизительно 90 кДа. В другом варианте осуществления PHF имеет молекулярную массу от приблизительно 55 до приблизительно 85 кДа. В другом варианте осуществления PHF имеет молекулярную массу от приблизительно 60 до приблизительно 80 кДа. В другом варианте осуществления PHF имеет молекулярную массу от приблизительно 65 до приблизительно 75 кДа. В другом варианте осуществления PHF имеет молекулярную массу от приблизительно 68 до приблизительно 72 кДа. В другом варианте осуществления PHF имеет молекулярную массу приблизительно 70 кДа. В другом аспекте предложены биосовместимые биоразлагаемые конъюгаты формулы IVZ представляет собой полиальдегид структуры в каждом случае в структуре в скобках, за которыми стоит n, один из R1 и R2 представляет собой водород, а второй представляет собой биосовместимую группу и включает атом углерода, ковалентно связанный с C1;n представляет собой целое число от 1 до 3000; в каждом случае R3, R4, R5 и R6 представляют собой биосовместимую группу и независимо представляют собой водород или аналог фумагиллина; в каждом случае в структуре в скобках, за которыми стоит n, по меньшей мере один из R1, R2, R3,R4, R5 и R6 включает функциональную группу, подходящую для связи с W, Y или Q. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой PHF. В некоторых вариантах осуществления PHF имеет молекулярную массу приблизительно 70 кДа. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой О. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NH. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой -C(O)CH2CH2(О)С-. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой -C(O)CH2CH2OCH2CH2(О)С-. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой -C(O)CH2CH2CH2(O)C-. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой (2S,3R)-2-метил-3-(3-метилбут-2 енил)оксиран. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 2-метилгепта-2,5-диен. В других вариантах осуществления R представляет собой (2R,3S)-2-изопентил-3-метилоксиран. В других вариантах осуществления R представляет собой (Z)-ацетальдегид О-бензил оксим. В некоторых вариантах осуществления Q представляет собой -NH-. В некоторых вариантах осуществления Q представляет собой аминокислоту. В некоторых вариантах осуществления Q представляет собой NH-аминокислоту. В некоторых вариантах осуществления W представляет собой -C(O)NH-C1-C6-алкиларил-. В некоторых вариантах осуществления W представляет собой -C(O)-NH-C(O)-C0-C6-алкил-S-арил-. В некоторых вариантах осуществления W представляет собой -C(O)-гетероциклоалкил-C1-C6 алкил-O-. В другом варианте осуществления Ниже перечислены примеры конъюгатов формулы IV.