Производные индола и их применение в качестве активаторов глюкокиназы

Настоящее изобретение относится к получению активатора глюкокиназы, который можно использовать в качестве фармацевтического средства, такого как средство для профилактики или лечения диабета, ожирения и т.п. Настоящее изобретение предлагает активатор глюкокиназы,содержащий соединение, имеющее формулу (I) где все символы имеют значения, определенные в описании, или его фармацевтически приемлемую соль.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КОМПАНИ ЛИМИТЕД (JP) Область техники Настоящее изобретение относится к конденсированному циклическому соединению, обладающему способностью активировать глюкокиназу и пригодному для применения в качестве терапевтического средства против диабета и подобных ему заболеваний. Уровень техники изобретения Глюкокиназа (в настоящем описании ее иногда сокращенно обозначают GK) (EC2.7.1.1) представляет собой один из четырех видов гексокиназ, обнаруженных у млекопитающих, ее также называют гексокиназа IV. GK является ферментом, катализирующим превращение глюкозы в глюкозо-6-фосфат, которое представляет собой первую стадию гликолиза. GK в основном присутствует в -клетках поджелудочной железы и в печени, в -клетках поджелудочной железы она действует как чувствительный элемент, реагирующий на внеклеточную концентрацию глюкозы, который регулирует глюкозостимулированную секрецию инсулина. В печени ферментативная реакция GK является фактором, определяющим скорость и участвующим в регуляции синтеза гликогена и гликолиза. Три гексокиназы (I, II, III), отличные от GK, имеют максимум ферментативной активности при концентрации глюкозы 1 мМ или ниже. Наоборот, GK обладает низким сродством к глюкозе и имеет значение Km 8-15 мМ, которое близко к физиологическому уровню глюкозы в крови. Соответственно, GK-опосредованное стимулирование внутриклеточного метаболизма глюкозы происходит при изменении уровня глюкозы в крови с нормального (5 мМ) на постпрандиальный гипергликемический (10-15 мМ). Гипотеза, предложенная Matschinsky et al. в 1984, заключающаяся в том, что GK в -клетках поджелудочной железы и гепатоцитах действует как сенсор глюкозы, была недавно подтверждена путем исследования мышей, трансгенных по глюкокиназе (см. J. Biol. Chem., 1995, vol. 270, p. 30253-30256; J.Biol. Chem., 1997, vol. 272, p. 22564-22569; J. Biol. Chem., 1997, vol. 272, p. 22570-22575; NIPPON RINSHO, 2002, vol. 60, p. 523-534; Cell, 1995, vol. 83, p. 69-78). А именно, у мышей, гетерозиготных по дефициту GK, наблюдается гипергликемическое состояние и, кроме того, нарушение ответа, связанного с глюкозостимулированной секрецией инсулина. У мышей, гомозиготных по дефициту GK, которые умирают вскоре после рождения, наблюдается выраженная гипергликемия и сахар в моче. С другой стороны,мыши с повышенной экспрессией GK (гетеротип) имеют пониженный уровень глюкозы в крови, повышенную скорость выведения глюкозы из крови, повышенное содержание гликогена в печени и т.п. Полученные результаты свидетельствуют о том, что GK играет важную роль в поддержании системного гомеостаза глюкозы. Другими словами, пониженная активность GK вызывает снижение секреции инсулина и уменьшение метаболизма глюкозы в печени, что приводит к ухудшению толерантности к глюкозе и диабету. И наоборот, активация GK или повышенная активность GK вследствие сверхэкспрессии приводит к стимуляции секреции инсулина и метаболизма глюкозы в печени, что, в свою очередь, повышает системное потребление глюкозы и улучшает толерантность к глюкозе. Кроме того, анализ результатов исследований по аномалиям гена GK, в основном относящимся к семейству MODY2 (диабет зрелого возраста у молодых), показывает, что у людей GK также действует как сенсор глюкозы и играет ключевую роль в гомеостазе глюкозы (см. Nature, 1992, vol. 356, p. 721-722). При аномалии гена GK вследствие пониженного сродства GK к глюкозе (повышенное значение Km) и пониженного значения Vmax пороговое значение уровня глюкозы в крови, необходимое для секреции инсулина, возрастает и секреторная способность инсулина уменьшается. В печени вследствие пониженной активности GK наблюдаются пониженное поглощение глюкозы, стимуляция глюконеогенеза,уменьшение синтеза гликогена и резистентность печени к инсулину. С другой стороны, также обнаружено семейство генов с мутацией, повышающей активность GK. В таком семействе наблюдается гипогликемия натощак, связанная с повышенной концентрацией инсулина в плазме (см. New England JournalMedicine, 1998, vol. 338, p. 226-230). Как указано выше, у млекопитающих, в том числе у людей, GK действует как сенсор глюкозы и играет важную роль в регуляции уровня глюкозы в крови. С другой стороны, регуляция уровня глюкозы в крови с применением системы GK в качестве сенсора глюкозы считается новой стратегией лечения диабета у многих пациентов с диабетом типа 2. В частности, поскольку вещество, активирующее GK, может повышать секрецию инсулина из -клеток поджелудочной железы, а также стимулировать поглощение глюкозы и подавлять высвобождение глюкозы в печени, его можно использовать в качестве профилактического или терапевтического средства при диабете 2 типа. В последнее время было обнаружено, что глюкокиназа, относящаяся к типу, синтезируемому в клетках поджелудочной железы, экспрессируется локально в пищевом центре (вентромедиальный гипоталамус: VMH) мозга крыс. Подгруппа нервных клеток VMH, называемых глюкозочувствительными нейронами, играет важную роль в регуляции массы тела. Электрофизиологические эксперименты демонстрируют, что нейроны активируются в ответ на физиологические изменения концентрации глюкозы (520 мМ). Однако поскольку сенсорная система VHM, чувствительная к концентрации глюкозы, предположительно имеет механизм, опосредуемый глюкокиназой, как и в случае секреции инсулина из клеток поджелудочной железы, отличный от механизма, присутствующего в -клетках поджелудочной железы и печени, фармацевтическое средство, способное активировать глюкокиназу VHM, может не только корректировать уровень глюкозы в крови, но и уменьшать состояние ожирения. Как указано выше, фармацевтическое средство, способное активировать GK, можно использовать в качестве профилактического или терапевтического средства против диабета, диабетических осложнений,ожирения и т.п. Нижеследующее соединение описано как индольное соединение. где R1, R2, R3, R4, R6 и R7 независимо обозначают атом водорода, атом галогена, нитро, -CN, -ОН,-СООН, -CF3, -NR10R11, где R10 и R11 независимо обозначают атом водорода, C1-6 алкильную группу, -COC1-6 алкил, карбокси-C1-6 алкил, -C-C1-6 алкил-СООН, -SO2CH3, арильную группу и т.п., C1-6 алкильную группу, C3-8 циклоалкильную группу, гетероарильную группу и т.п.;R5 обозначает C1-6 алкильную группу и т.п.; А обозначает необязательно замещенный тиазолил и т.п.,является активатором глюкокиназы, который можно использовать для лечения диабета и т.п. где цикл А обозначает необязательно замещенный 6-членный цикл;W обозначает О, S(O)m, где m равен 0, 1 или 2, CR5R6, где R5 и R6 независимо обозначают атом водорода или C1-6 алкильную группу, или NR7, где R7 обозначает атом водорода или R3'-Y'-, где R3' обозначает необязательно замещенную углеводородную группу, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную меркаптогруппу, необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, а Y' обозначает связь, СО, S(O)q, где q равен 0, 1 или 2, или CR8'R9', где R8' и R9' независимо обозначают атом водорода или C1-6 алкильную группу;Y обозначает связь, СО, S(O)p, где p - 0, 1 или 2, или CR8R9, где R8 и R9 независимо обозначают атом водорода или C1-6 алкил;R3 обозначает необязательно замещенную углеводородную группу, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную меркаптогруппу, необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенную гетероциклическую группу;Z обозначает связь, СО, О, S(O)n, где n равен 0, 1 или 2, или NR10, где R10 обозначает атом водорода или C1-6 алкильную группу;R1 обозначает атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную углеводородную группу,необязательно замещенную гидроксильную группу или необязательно замещенную меркаптогруппу;R2 обозначает атом водорода, необязательно замещенную углеводородную группу, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную меркаптогруппу, необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенную гетероциклическую группу илиR1 и R2 связаны друг с другом с образованием необязательно замещенного цикла,является активатором глюкокиназы (WO 2006/112549 (PTL 2. где R1 обозначает необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу;R11 обозначает необязательно замещенную арильную группу, 5-7-членную алифатическую гетероциклическую группу или необязательно замещенную 5- или 6-членную гетероарильную группу;R2 обозначает формил, ОН, C1-6 алкильную группу, -CH3-aFa, -ОСН 3-aFa, где а равен 1-3, амино, циано, атом галогена или -(CH2)1-4-OH;R4 обозначает атом водорода или C1-6 алкильную группу;Y обозначает атом углерода или атом азота;Z2 обозначает -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2- или -СН 2-, необязательно замещенный атомом галогена,С 1-6 алкильную группу и т.п., или одинарную связь; по меньшей мере два из Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо обозначают атомы углерода, а другие обозначают атом углерода или атом азота; цикл А обозначает гетероарильную группу;X обозначает атом углерода или атом азота;q равен 0-2,является активатором глюкокиназы, который можно использовать для лечения диабета, ожирения и т.п.(WO 2007/037534 (PTL 3. Однако ни одна из вышеуказанных публикаций предыдущего уровня техники не раскрывает нижеследующую формулу (I). Список литературы Патентная литература:PTL 3: WO 2007/037534. Сущность изобретения Целью настоящего изобретения является получение активатора глюкокиназы, который можно использовать в качестве фармацевтического средства, такого как средство для профилактики или лечения диабета, ожирения и т.п. Авторы настоящего изобретения провели тщательные исследования и неожиданно обнаружили, что соединение формулы (I) где цикл А обозначает бензол, замещенный -W1-R1 и -W2-R2 и необязательно замещенный 1-3 атомами галогена; цикл В обозначает тиазолин, тиазол или тиадиазол, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из:(i) C1-6 алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из гидроксильной группы и C1-6 алкоксильной группы,(ii) C3-10 циклоалкильная группа,(c) C1-6 алкоксильная группа,(d) карбоксильная группа,(e) С 1-6 алкоксикарбонильная группа,(f) 5- или 6-членная неароматическая гетероциклическая группа, содержащая два гетероатома, выбранных из атома азота и атома серы (атом серы является необязательно окисленным),(g) 5- или 6-членная неароматическая гетероциклилкарбонильная группа, где гетероциклил содержит два гетероатома, выбранных из атома азота и атома серы,(2) C1-6 алкоксикарбонильная группа;R1 обозначает С 6-14 арильную группу или пиридильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:(1) С 6-14 арильная группа,(2) 5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа, содержащая один или два атома азота, которая необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:(b) C1-6 алкильная группа,(3) 5- или 6-членная неароматическая гетероциклическая группа, содержащая один атом кислорода,(4) гидроксильная группа,(5) C1-6 алкоксильная группа иR3 обозначает атом водорода,или его фармацевтически приемлемая соль [далее сокращенно обозначаемая как соединение (I)] обладает высокой способностью активировать глюкокиназу, а также превосходными свойствами с точки зрения фармацевтического продукта, такими как стабильность и т.п., и может представлять собой безопасное и полезное фармацевтическое средство, которое и является целью настоящего изобретения. Соответственно, настоящее изобретение предлагает: где цикл А обозначает бензол, замещенный -W1-R1 и -W2-R2 и необязательно замещенный 1-3 атомами галогена; цикл В обозначает тиазолин, тиазол или тиадиазол, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из:(i) C1-6 алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из гидроксильной группы и C1-6 алкоксильной группы, и(ii) C3-10 циклоалкильная группа,(c) C1-6 алкоксильная группа,(d) карбоксильная группа,(e) C1-6 алкоксикарбонильная группа,(f) 5- или 6-членная неароматическая гетероциклическая группа, содержащая два гетероатома, выбранных из атома азота и атома серы (атом серы является необязательно окисленным),(g) 5- или 6-членная неароматическая гетероциклилкарбонильная группа, где гетероциклил содержит два гетероатома, выбранных из атома азота и атома серы,(2) C1-6 алкоксикарбонильная группа;R1 обозначает С 6-14 арильную группу или пиридильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:(1) С 6-14 арильная группа,(2) 5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа, содержащая один или два атома азота, которая необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:(b) C1-6 алкильная группа,(3) 5- или 6-членная неароматическая гетероциклическая группа, содержащая один атом кислорода,(4) гидроксильная группа,(5) C1-6 алкоксильная группа иR3 обозначает атом водорода,или его фармацевтически приемлемая соль;[2] соединение по вышеуказанному пункту [1], где цикл А обозначает бензол, замещенный -W1-R1 и 2-W -R2 и не имеющий дополнительного заместителя; где цикл А обозначает бензол, необязательно замещенный -W1-R1 и -W2-R2 и необязательно замещенный 1-3 атомами галогена; цикл В обозначает тиазолин, тиазол или тиадиазол, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из:(i) C1-6 алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из гидроксильной группы и C1-6 алкоксильной группы,(ii) С 3-10 циклоалкильная группа,(c) C1-6 алкоксильная группа,(d) карбоксильная группа,(e) C1-6 алкоксикарбонильная группа,(f) 5- или 6-членная неароматическая гетероциклическая группа, содержащая два гетероатома, выбранных из атома азота и атома серы (атом серы является необязательно окисленным),(g) 5- или 6-членная неароматическая гетероциклилкарбонильная группа, где гетероциклил содержит два гетероатома, выбранных из атома азота и атом серы, иR1 обозначает С 6-14 арильную группу или пиридильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:(1) С 6-14 арильная группа,(2) 5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа, содержащая один или два атома азота, которая необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:(b) C1-6 алкильная группа,(3) 5- или 6-членная неароматическая гетероциклическая группа, содержащая один атом кислорода,(4) гидроксильная группа,(5) C1-6 алкоксильная группа иR3 обозначает атом водорода,или его фармацевтически приемлемая соль [далее сокращенно обозначаемую как соединение (II)];[4] 2-[2-(7-метокси-5-[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси-1 Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3 тиазол-5-ил]-N-метилацетамид или его фармацевтически приемлемая соль;[5] 2-(2-7-(2-метокси-1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1 Н-индол-2-ил-4,5 дигидро-1,3-тиазол-5-ил)этанол или его фармацевтически приемлемая соль;[6] 2-метил-1-2-[7-(1-метилэтокси)-5-[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси-1 Н-индол-2-ил]4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-илпропан-2-ол или его фармацевтически приемлемая соль;[7] N-(2-7-гидрокси-2-метилпропил)-2-[2-(7-метокси-5-[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси 1 Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил]ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль;[8] 2-[2-(7-этокси-5-[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси-1 Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3 тиазол-5-ил]-N-метилацетамид или его фармацевтически приемлемая соль;[9] N-[2-гидроксипропил]-2-[2-(7-метокси-5-[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси-1 Н-индол-2 ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил]ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль;[10] активатор глюкокиназы, содержащий соединение по вышеуказанному пункту [1];[11] фармацевтическое средство, содержащее соединение по вышеуказанному пункту [1], которое представляет собой средство для профилактики или лечения диабета или ожирения;[12] способ профилактики или лечения диабета или ожирения у млекопитающего, включающий введение млекопитающему соединения по вышеуказанному пункту [1];[13] применение соединения по вышеуказанному пункту [1] для получения средства для профилак-5 019640 тики или лечения диабета или ожирения. Эффективность изобретения Поскольку соединение (I) обладает превосходной способностью активировать глюкокиназу, его можно использовать в качестве фармацевтического средства, такого как средство для профилактики или лечения диабета, ожирения и т.п. Подробное описание изобретения Если не указано иначе, термин "атом галогена" в настоящем описании обозначает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода. Если не указано иначе, термин "С 1-6 алкильная группа" в настоящем описании обозначает метил,этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1 этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил и т.п. Если не указано иначе, термин "С 1-6 алкоксильная группа" в настоящем описании обозначает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п. Если не указано иначе, термин "C1-C6-алкоксикарбонильная группа" в настоящем описании обозначает метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п. Ниже приведено подробное описание всех символов, присутствующих в формулах. Примерами заместителей являются:(3) ароматическая гетероциклическая группа (например, тиенил, фурил, пиридил, пиримидинил,пиридазинил, оксазолил, тиазолил, тетразолил, оксадиазолил, пиразинил, хинолил, индолил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из следующих фрагментов:(4) неароматическая гетероциклическая группа (например, тетрагидрофурил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил, пирролидинил, пиперазинил, диоксолил, диоксоланил, 1,3-дигидро-2 бензофуранил, тиазолидинил, тиазолинил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из следующих фрагментов:(a) С 1-6 алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из гидроксильной группы и С 1-6 алкилсульфонильной группы (такой как метилсульфонил),(b) С 1-6 алкилкарбонильная группа,(c) С 1-6 алкоксикарбонильная группа, необязательно замещенная 1-3 С 6-14 арильными группами (такими как фенил),(d) С 6-14 арилкарбонильная группа (такая как бензоил),(е) С 7-13 аралкилкарбонильная группа (такая как бензилкарбонил, фенетилкарбонил),(f) карбамоильная группа, необязательно моно- или дизамещенная заместителем(ями), выбранным(и) из С 1-6 алкильной группы, С 6-14 арильной группы (такой как фенил) и С 7-13 аралкильной группы (такой как бензил),(g) С 1-6 алкилсульфонильная группа (такая как метилсульфонил, этилсульфонил, изопропилсульфонил),(h) С 6-14 арилсульфонильная группа (такая как бензолсульфонил, 1-нафталинсульфонил, 2 нафталинсульфонил), необязательно замещенная 1-3 С 1-6 алкильными группами,(i) С 7-13 аралкилсульфонильная группа (такая как бензилсульфонил),(j) С 3-10 циклоалкильная группа (такая как циклогексил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из гидроксильной группы и С 1-6 алкильной группы,-6 019640(k) ароматическая гетероциклическая группа (такая как триазолил) и(l) неароматическая гетероциклическая группа (такая как тетрагидротиопиранил, 1 оксидотетрагидротиопиранил, 1,1-диоксидотетрагидротиопиранил);(9) ароматическая гетероциклилкарбонильная группа (такая как тиенилкарбонил, индолилкарбонил), необязательно замещенная 1-3 аминогруппами [каждая аминогруппа необязательно моно- или дизамещена заместителем(ями), выбранным(и) из С 1-6 алкильной группы и ароматической гетероциклилсульфонильной группы (такой как тиенилсульфонил)];(10) неароматическая гетероциклилкарбонильная группа (такая как пиперидинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, морфолинилкарбонил, тиоморфолинилкарбонил, 1-оксидотиоморфолинилкарбонил, 1,1 диоксидотиоморфолинилкарбонил, пирролидинилкарбонил, азетидинилкарбонил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из следующих фрагментов:(а) С 1-6 алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из гидроксильной группы, С 1-6 алкоксильной группы, С 1-6 алкилсульфонильной группы (такой как метилсульфонил) и ароматической гетероциклической группы (такой как фурил),(b) С 6-14 арильная группа (такая как фенил),(c) С 7-13 аралкильная группа (такая как бензил),(d) С 1-6 алкоксильная группа,(e) С 3-10 циклоалкильная группа (такая как циклопропил),(f) С 1-6 алкилсульфонильная группа (такая как метилсульфонил),(g) ароматическая гетероциклическая группа (такая как триазолил, тетразолил) и(h) неароматическая гетероциклическая группа (такая как тетрагидропиранил);(17) С 1-6 алкоксильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из следующих фрагментов:(24) С 1-6 алкилтиольная группа (такая как метилтио, этилтио), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из следующих фрагментов:(26) ароматическая гетероциклилтиольная группа (такая как тетразолилтио), необязательно заме-7 019640(36) ароматическая гетероциклилкарбонилтиольная группа (такая как индолилкарбонилтио), необязательно замещенная 1-3 аминогруппами [каждая аминогруппа необязательно моно- или дизамещена заместителем(ями), выбранным(и) из C1-6 алкильной группы и ароматической гетероциклилсульфонильной группы (такой как тиенилсульфонил)];(38) ароматическая гетероциклилоксильная группа (такая как пиримидилокси, пиразинилокси);(41) неароматическая гетероциклилкарбонилоксильная группа (такая как морфолинилкарбонилокси), необязательно замещенная 1-3 C1-6 алкильными группами;(42) ди-трет-бутилфенилсилилоксильная группа и т.п. Если присутствуют два заместителя или более, они могут быть одинаковыми или разными. Примеры "С 3-10 циклоалкильной группы", входящей в объем определения "необязательно замещенной С 3-10 циклоалкильной группы" R1, включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил,циклогептил, циклооктил и т.п. Вышеуказанная С 3-10 циклоалкильная группа может быть необязательно конденсирована с бензольным циклом с образованием конденсированной циклической группы. Примеры конденсированной циклической группы включают инданил, дигидронафтил, тетрагидронафтил, флуоренил и т.п. Кроме того,вышеуказанная С 3-10 циклоалкильная группа включает мостиковую углеводородную группу, такую как бицикло[2.2.1]гептил,бицикло[2.2.2]октил,бицикло[3.2.1]октил,бицикло[3.2.2]нонил,бицикло[3.3.1]нонил, бицикло[4.2.1]нонил, бицикло[4.3.1]децил, адамантил, норборнанил и т.п. Примеры "С 6-14 арильной группы", входящей в объем определения "необязательно замещенной С 6-14 арильной группы" R1, включают фенил, нафтил, антрил, фенантрил, аценафтил, бифенилил и т.п. Среди них предпочтительными являются фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и т.п."С 6-14 арильная группа", входящая в объем определения "необязательно замещенной С 6-14 арильной группы" R1, необязательно содержит от 1 до 3 заместителей в замещаемых положениях.R1 предпочтительно обозначает необязательно замещенную С 6-14 арильную группу (предпочтительно фенил). Предпочтительные примеры заместителей С 6-14 арильной группы включают:R1 более предпочтительно обозначает С 6-14 арильную группу (предпочтительно фенил), необязательно замещенную 1-3 C1-6 алкилсульфонильными группами (предпочтительно метилсульфонилом). В другом воплощении R1 более предпочтительно обозначает С 6-14 арильную группу (предпочтительно фенил) или пиридильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:C1-6 алкоксильными группами (предпочтительно такими как метокси). В одном воплощении R1 особенно предпочтительно обозначает С 6-14 арильную группу (предпочтительно фенил) или пиридильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-3R2 обозначает необязательно замещенную C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил, этил,изопропил). Предпочтительными примерами заместителей C1-6 алкильной группы являются:(1) С 6-14 арильная группа (предпочтительно фенил),(2) ароматическая гетероциклическая группа (предпочтительно пиридил, имидазолил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:(3) неароматическая гетероциклическая группа (предпочтительно тетрагидропиранил),(4) гидроксильная группа,(5) C1-6 алкоксильная группа (предпочтительно метокси),(6) ди-трет-бутилфенилсилилоксильная группа и т.п.R2 более предпочтительно обозначает C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил, этил, изопропил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из следующих фрагментов:(1) С 6-14 арильная группа (предпочтительно фенил),(2) ароматическая гетероциклическая группа (предпочтительно пиридил, имидазолил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:(a) атома галогена (предпочтительно атома хлора),(b) C1-6 алкильной группы (предпочтительно такой как метил),(3) неароматическая гетероциклическая группа (предпочтительно тетрагидропиранил),(4) гидроксильная группа,(5) C1-6 алкоксильная группа (предпочтительно метокси) иR3 предпочтительно обозначает атом водорода. Цикл А обозначает необязательно дополнительно замещенный 6-членный цикл. Цикл В обозначает необязательно замещенный тиазолин, тиазол или тиадиазол. Цикл В необязательно содержит от 1 до 3 заместителей в замещаемых положениях. Примеры заместителей включают группы, подобные необязательным заместителям "С 3-10 циклоалкильной группы",входящей в объем определения "необязательно замещенной C3-10 циклоалкильной группы" R1. Если присутствуют два заместителя или более, они могут быть одинаковыми или разными. Если присутствуют два или более заместителей, два заместителя, связанные с одним атомом или с соседними атомами, вместе образуют "необязательно замещенный цикл". Предпочтительными примерами заместителей являются:(1) C1-6 алкильная группа (предпочтительно метил, этил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из следующих фрагментов:(e) неароматическая гетероциклическая группа (предпочтительно тиоморфолинил, 1 оксидотиоморфолинил),(2) C1-6 алкоксикарбонильная группа (предпочтительно этоксикарбонил) и т.п. В другом воплощении предпочтительными примерами заместителей являются:(1) C1-6 алкильная группа (предпочтительно метил, этил, изобутил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из следующих фрагментов:(i) C1-6 алкильная группа (предпочтительно метил, этил, пропил, изобутил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из гидроксильной группы и C1-6 алкоксильной группы (предпочтительно метокси), и(ii) C3-10 циклоалкильная группа (предпочтительно циклопропил),(c) C1-6 алкоксильная группа (предпочтительно метокси),(d) карбоксильная группа,(e) C1-6 алкоксикарбонильная группа (предпочтительно этоксикарбонил),(f) неароматическая гетероциклическая группа (предпочтительно тиоморфолинил, 1 оксидотиоморфолинил) и(g) неароматическая гетероциклилкарбонильная группа (предпочтительно морфолинилкарбонил),(2) C1-6 алкоксикарбонильная группа (предпочтительно этоксикарбонил) и т.п. В другом воплощении цикл В предпочтительно представляет собой тиазолин, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из следующих фрагментов:(1) C1-6 алкильная группа (предпочтительно метил, этил, изобутил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из следующих фрагментов:(i) C1-6 алкильная группа (предпочтительно метил, этил, пропил, изобутил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из гидроксильной группы и C1-6 алкоксильной группы (предпочтительно метокси),(ii) С 3-10 циклоалкильная группа (предпочтительно циклопропил),-9 019640(c) С 1-6 алкоксильная группа (предпочтительно метокси),(d) карбоксильная группа,(e) C1-6 алкоксикарбонильная группа (предпочтительно этоксикарбонил),(f) неароматическая гетероциклическая группа (предпочтительно тиоморфолинил, 1 оксидотиоморфолинил) и(g) неароматическая гетероциклилкарбонильная группа (предпочтительно морфолинилкарбонил),(2) C1-6 алкоксикарбонильная группа (предпочтительно этоксикарбонил). В формуле (I) структура обозначает группу, представляющую собой бициклическую структуру, образованную циклом А и пиррольным циклом, которые имеют одну общую связь (т.е. являются конденсированными). Совокупность связей цикла А и совокупность связей пиррольного цикла, участвующие в образовании бициклической структуры, являются одинаковыми. Например, если структура, представленная формулойW1 и W2 обозначают О. Соединение (II), где цикл А обозначает бензол; цикл В обозначает необязательно замещенный тиазолин, тиазол или тиадиазол тиазолин, тиазол или тиадиазол;R1 обозначает необязательно замещенную С 6-14 арильную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу;R2 обозначает необязательно замещенную C1-6 алкильную группу иR3 обозначает атом водорода. Если соединение (I) или соединение (II) [далее с поправкой сокращенно обозначаемое как соединение (I)] находится в виде соли, примером такой соли может служить соль неорганического основания,соль органического основания, соль неорганической кислоты, соль органической кислоты, соль основной или кислой аминокислоты и т.п. Предпочтительные примеры соли неорганического основания включают соли щелочных металлов,такие как соль натрия, соль калия и т.п.; соли щелочно-земельных металлов, такие как соль кальция, соль магния и т.п.; соли алюминия; соли аммония и т.п. Предпочтительные примеры соли органического основания включают соли триметиламина, триэтиламина, пиридина, пиколина, этаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, дициклогексиламина,N,N-дибензилэтилендиамина и т.п. Предпочтительные примеры соли неорганической кислоты включают соли хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и т.п. Предпочтительные примеры соли органической кислоты включают соли муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, винной кислоты,малеиновой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и т.п. Предпочтительные примеры соли основной аминокислоты включают соли аргинина, лизина, орнитина и т.п. Предпочтительные примеры соли кислой аминокислоты включают соли аспарагиновой кислоты,глутаминовой кислоты и т.п. Соединение (I) можно пометить изотопом (таким как 3 Н, 14 С, 35S, 125I и др.) и т.п. Кроме того, соединение (I) может находиться в негидратированной или гидратированной форме. Меченное дейтерием соединение, в котором 1 Н заменяют на 2H(D), также входит в объем определения соединения (I). Соединение(я) (I) (далее иногда называемое(ые) "соединение настоящего изобретения") облада- 10019640 ет(ют) низкой токсичностью и может(гут) использоваться для профилактики или лечения разных указанных ниже заболеваний млекопитающих (таких как люди, мыши, крысы, кролики, собаки, кошки, коровы,лошади, свиньи, обезьяны) как есть или в составе фармацевтической композиции, полученной путем смешивания указанных соединений с фармакологически приемлемым носителем. В данном описании в качестве фармакологически приемлемого носителя применяют разные органические и неорганические носители, используемые для получения фармацевтических препаратов, которые добавляют в качестве наполнителей, смазывающих средств, связующих средств и дезинтегрирующих средств в случае твердых препаратов; растворителей, солюбилизирующих средств, суспендирующих средств, средств, обеспечивающих изотоничность, буферов и смягчающих средств в случае жидких препаратов и т.п. При необходимости можно использовать добавки для фармацевтических препаратов,такие как консерванты, антиоксиданты, красители, подслащивающие средства и т.п. Предпочтительные примеры наполнителя включают такие средства, как лактоза, сахароза, Dманнит, D-сорбит, крахмал, -крахмал, декстрин, кристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, карбоксиметилцеллюлоза натрия, гуммиарабик, пуллулан, легкая безводная кремниевая кислота, синтетический силикат алюминия, алюминат метасиликат магния и т.п. Предпочтительные примеры смазывающего средства включают стеарат магния, стеарат кальция,тальк, коллоидный оксид кремния и т.п. Предпочтительные примеры связующего средства включают такие средства, как -крахмал, сахароза, желатин, гуммиарабик, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия,кристаллическая целлюлоза, сахароза, D-маннит, трегалоза, декстрин, пуллулан, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и т.п. Предпочтительные примеры дезинтегрирующего средства включают такие средства, как лактоза,сахароза, крахмал, карбоксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза кальция, кроскармелоза натрия,карбоксиметилкрахмал натрия, легкая безводная кремниевая кислота, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения и т.п. Предпочтительные примеры растворителя включают такие средства, как вода для инъекций, физиологический соляной раствор, раствор Рингера, спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло, хлопковое масло и т.п. Предпочтительные примеры солюбилизирующего средства включают такие средства, как полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, трегалоза, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин,триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия, салицилат натрия, ацетат натрия и т.п. Предпочтительные примеры суспендирующего средства включают поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовая кислота, лецитин,бензалкония хлорид, бензетония хлорид, глицерилмоностеарат и т.п.; гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза,гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и т.п.; полисорбаты, полиоксиэтилен, гидрированное касторовое масло и т.п. Предпочтительные примеры средства, обеспечивающего изотоничность, включают хлорид натрия,глицерин, D-маннит, D-сорбит, глюкозу и т.п. Предпочтительные примеры забуферивающего средства включают такие буферы, как фосфатный,ацетатный, карбонатный, цитратный и т.п. Предпочтительные примеры смягчающего средства включают бензиловый спирт и т.п. Предпочтительные примеры консерванта включают п-оксибензоаты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и т.п. Предпочтительные примеры антиоксиданта включают сульфит, аскорбат и т.п. Предпочтительные примеры красителя включают водорастворимые пигменты пищевых смол (например, пищевые красители, такие как пищевые красители красные 2 и 3, пищевые красители желтые 4 и 5, пищевые красители синие 1 и 2 и т.п.), не растворимые в воде красочные лаки (например,алюминиевые соли вышеуказанных водорастворимых пигментов пищевых смол), природные пигменты(например, бета-каротин, хлорофил, железа оксид красный) и т.п. Предпочтительные примеры подслащивающего средства включают сахарин натрия, дикалия глицирризинат, аспартам, посконник крапиволистный и т.п. Вышеуказанная фармацевтическая композиция может находиться в виде пероральной лекарственной формы, такой как таблетки (в том числе таблетки с сахарным покрытием, таблетки с пленочным покрытием, подъязычные таблетки и таблетки, распадающиеся в полости рта), капсулы (в том числе мягкие капсулы и микрокапсулы), гранулы, порошки, пастилки, сиропы, эмульсии, суспензии, пленки (например, распадающаяся в полости пленка) и т.п.; парентеральной лекарственной формы, такой как препараты для инъекций (например, препараты для подкожных инъекций, внутривенных инъекций, внутримышечных инъекций, внутрибрюшинных инъекций, капельных вливаний), наружные средства (например,чрескожные препараты, мази), свечи (например, ректальные свечи, вагинальные свечи), пеллеты, назальные препараты, легочные препараты (для ингаляций), глазные препараты и т.п. Указанные композиции можно безопасно вводить пероральным или парентеральным (например, путем местного, ректального,внутривенного введения и др.) способом. Указанные средства могут представлять собой препараты с контролируемым высвобождением, такие как препараты с быстрым высвобождением и препараты с замедленным высвобождением (например,микрокапсулы с замедленным высвобождением). Фармацевтическую композицию можно получить с помощью способа, традиционно используемого в области фармацевтики, такого как способ, описанный в фармакопее Японии и т.п. Конкретные способы получения препаратов подробно описаны ниже. Хотя содержание соединения настоящего изобретения в фармацевтической композиции варьирует в зависимости от лекарственной формы, доза соединения настоящего изобретения и т.п. составляет, например, от приблизительно 0,1 до 100 мас.%. Соединение настоящего изобретения обладает превосходной способностью активировать GK и может использоваться в качестве средства для профилактики или лечения разных заболеваний млекопитающих (например, человека, коровы, лошади, собаки, кошки, обезьяны, мыши, крысы, особенно человека). Кроме того, поскольку соединение настоящего изобретения имеет избирательную способность активировать GK, оно обладает низкой токсичностью (включающей острую токсичность, хроническую токсичность, кардиотоксичность, канцерогенную, генетическую токсичность), вызывающей небольшое число побочных эффектов. Соединение настоящего изобретения можно использовать в качестве средства для профилактики или лечения диабета (например, диабета типа 1, диабета типа 2, гестационного диабета, диабета тучных и др.); средства для профилактики или лечения ожирения; средства для профилактики или лечения гиперлипидемии (такой как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипо-HDL-емия, постпрандиальная гиперлипидемия и др.); средства для профилактики или лечения атеросклероза; средство для профилактики или лечения нарушения толерантности к глюкозе (IGT); и средство для предотвращения развития нарушенной толерантности к глюкозе, приводящего к диабету. Диабетическое общество Японии в 1999 г. опубликовало новые критерии для диагностики диабета. В соответствии с данной публикацией диабет представляет собой состояние, характеризующееся любым из следующих признаков: уровень глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в плазме венозной крови) составляет не менее 126 мг/дл, измеренный через 2 ч после проведения 75-граммового орального теста на толерантность к глюкозе (75 г OGTT) уровень (концентрация глюкозы в плазме венозной крови) составляет не менее 200 мг/дл, и уровень глюкозы (концентрация глюкозы в плазме венозной крови) после приема пищи составляет не менее 200 мг/дл. Состояние, не удовлетворяющее вышеуказанным признакам диабета и отличающееся от "состояния, характеризующегося уровнем глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в плазме венозной крови) менее 110 мг/дл или уровнем глюкозы (концентрация глюкозы в плазме венозной крови), который через 2 ч после проведения 75-граммового орального теста на толерантность к глюкозе (75 г OGTT) составляет менее 140 мг/дл" (нормальный тип),называют "пограничным состоянием". Кроме того, ADA (Американская Ассоциация по диабету) и ВОЗ опубликовали новые критерии для диагностики диабета. В соответствии с данными публикациями диабет представляет собой состояние, характеризующееся уровнем глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в плазме венозной крови) не менее 126 мг/дл, или уровнем глюкозы (концентрация глюкозы в плазме венозной крови), который через 2 ч после проведения 75-граммового орального теста на толерантность к глюкозе (75 г OGTT) составляет не менее 200 мг/дл. В соответствии с вышеупомянутыми публикациями ADA и ВОЗ нарушение толерантности к глюкозе представляет собой состояние, характеризующееся уровнем глюкозы (концентрация глюкозы в плазме венозной крови), который через 2 ч после проведения 75-граммового орального теста на толерантность к глюкозе (75 г OGTT) составляет не менее 140 и менее 200 мг/дл. В соответствии с публикацией ADA состояние, характеризующееся уровнем глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в плазме венозной крови) не менее 100 и менее 126 мг/дл, называют IFG (нарушенный уровень глюкозы натощак). В соответствии с публикацией ВОЗ IFG (нарушенный уровень глюкозы натощак) включает состояние, характеризующееся уровнем глюкозы (концентрация глюкозы в плазме венозной крови), который через 2 ч после проведения 75-граммового орального теста на толерантность к глюкозе составляет не менее 110 и менее 126 мг/дл, и называемое IFG (нарушенная гликемия натощак). Соединение настоящего изобретения также можно использовать в качестве средства для профилактики или лечения диабета, пограничного состояния, нарушения толерантности к глюкозе, IFG (нарушенного уровня глюкозы натощак) и IFG (нарушенной гликемии натощак), диагностируемыми в соответствии с вышеупомянутыми новыми диагностическими критериями. Кроме того, соединение настоящего изобретения может предотвращать развитие пограничного состояния, нарушения толерантности к глюкозе, IFG (нарушенного уровня глюкозы натощак) и IFG (нарушенной гликемии натощак), приводящее к появлению диабета. Соединение настоящего изобретения также можно использовать в качестве средства для профилак- 12019640 тики или лечения таких состояний, как, например, диабетические осложнения [такие как невропатия,нефропатия, ретинопатия, катаракта, макроангиопатия, остеопения, гиперосмолярная диабетическая кома, инфекционное заболевание (например, респираторная инфекция, инфекция мочевыводящих путей,инфекция желудочно-кишечного тракта, инфекции кожи и мягких тканей, инфекция нижних конечностей), диабетическое повреждение стопы (например, гангрена, язва), ксеростомия, гипоакузия, цереброваскулярное нарушение, нарушение периферического кровотока, диабетическая диарея], ожирение, остеопороз, кахексия (такая как раковая кахексия, туберкулезная кахексия, диабетическая кахексия, кахексия, связанная с болезнью крови, кахексия, связанная с эндокринными заболеваниями, кахексия, связанная с инфекционными заболеваниями, или кахексия, связанная с синдромом приобретенного иммунодефицита), жировой гепатоз, гипертензия, синдром поликистоза яичников, почечная болезнь (например,диабетическая нефропатия, гломерулярный нефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертонический нефросклероз, конечная стадия почечной болезни, пиелонефрит, гидронефроз), мышечная дистрофия, инфаркт миокарда, стенокардия, острое нарушение мозгового кровообращения (например,церебральный инфаркт, апоплексия мозга), нарушение сахарного обмена, нарушение липидного обмена,синдром инсулинорезистентности, синдром X, метаболический синдром (в соответствии с вышеупомянутой публикацией ВОЗ состояние, сопутствующее по меньшей мере одному состоянию, выбранному из диабета типа 2, нарушения толерантности к глюкозе и устойчивости к инсулину, и по меньшей мере двум состояниям, выбранным из ожирения, нарушения липидного обмена, гипертензии и следового содержания альбумина в моче), синдром Иценко-Кушинга, гиперинсулинемия, гиперинсулинемияиндуцированная потеря чувствительности, опухоль (например, лейкоз, рак молочной железы, рак простаты, рак кожи), синдром раздраженного кишечника, острая или хроническая диарея, воспалительные заболевания (например, хронический ревматоидный артрит, деформирующий спондилит, остеоартрит,люмбаго, подагра, послеоперационное или травматическое воспаление, опухание, невралгия, фаринголарингит, цистит, гепатит (в том числе неалкогольный стеатогепатит), пневмония, панкреатит, воспалительная болезнь кишечника, язвенный колит, повреждение мембраны слизистой оболочки желудка (в том числе повреждение мембраны слизистой оболочки желудка, вызванное аспирином, синдром нутряного жира, болезнь Альцгеймера, цереброваскулярная деменция, депрессия и т.п. Соединение настоящего изобретения также можно использовать для повышения устойчивости к инсулину, стимулирования или увеличения секреции инсулина, уменьшения количества нутряного жира,подавления накопления нутряного жира, улучшения сахарного обмена, улучшения липидного обмена(включающего уменьшение продукции окисленных LDL, улучшение метаболизма липопротеинов,уменьшение кровяных остатков), улучшения коронарного метаболизма, профилактики или лечения сердечно-сосудистого осложнения, профилактики или лечения осложнения сердечной недостаточности,профилактики или лечения ановуляции, профилактики или лечения гирсутизма, профилактики или лечения гиперандрогенизма, улучшения функции поджелудочной железы (-клеток), регенерации поджелудочной железы (-клеток), стимулирования регенерации поджелудочной железы (-клеток) и т.п. Соединение настоящего изобретения также можно использовать для профилактики повторного появления и подавления развития разных указанных выше заболеваний (например, сердечно-сосудистого события, такого как инфаркт миокарда и др.). Соединение настоящего изобретения в особенности подходит для применения в качестве средства для профилактики или лечения диабета типа 2, диабета тучных и т.п. Хотя доза соединения настоящего изобретения варьирует в зависимости от субъекта, которому ее вводят, способа введения, целевого заболевания, состояния и т.п., взрослым диабетическим пациентам соединение настоящего изобретения обычно вводят перорально в однократной дозе, составляющей примерно 0,01-100 мг/кг массы тела, предпочтительно 0,05-30 мг/кг массы тела, более предпочтительно 0,110 мг/кг массы тела. Указанную дозу желательно вводить 1-3 раза в день. Соединение настоящего изобретения можно использовать в сочетании с такими средствами, как терапевтическое средство против диабета, терапевтическое средство против диабетических осложнений,терапевтическое средство против гиперлипидемии, противогипертоническое средство, средство против ожирения, диуретик, химиотерапевтическое средство, иммунотерапевтическое средство, антитромботическое средство, терапевтическое средство против остеопороза, средство против деменции, средство,улучшающее эректильную дисфункцию, терапевтическое средство против поллакиурии или недержания мочи, терапевтическое средство против дизурии и т.п. (далее называемыми сочетанное лекарственное средство). В данном случае временной режим введения соединения настоящего изобретения и сочетанного средства не лимитируется. Их можно вводить субъекту одновременно или поочередно. Кроме того,соединение настоящего изобретения и сочетанное лекарственное средство можно вводить в составе двух разных препаратов, в которые они входят в качестве активных ингредиентов, или их можно вводить в составе одного препарата, содержащего два активных ингредиента. Подходящую дозу сочетанного средства можно определить на основе используемой в клинике дозы. Соотношение соединения настоящего изобретения и сочетанного средства можно определить соответствующим образом в зависимости от субъекта, которому их вводят, способа введения, целевого забо- 13019640 левания, состояния, сочетания и т.п. Например, если субъект, которому вводят сочетание, представляет собой человека, сочетанное средство используют в количестве, составляющем 0,01-100 мас.ч. на 1 мас.ч соединения настоящего изобретения. Примеры терапевтических средств против диабета включают препараты инсулина (такие как препараты животного инсулина, экстрагированные из поджелудочной железы крупного рогатого скота или свиней; препараты человеческого инсулина, полученные методами генной инженерии с использованиемEscherichia coli или дрожжей; цинк-инсулин; протамин-цинк-инсулин; фрагмент или производное инсулина (например, INS-I), пероральный препарат инсулина), средства, повышающие чувствительность к инсулину (такие как пиоглитазон или его соль (предпочтительно гидрохлорид), розиглитазон или его соль (предпочтительно малеат), тезаглитазар, рагаглитазар, мураглитазар, эдаглитазон, метаглидасен,навеглитазар, AMG-131, THR-0921), ингибиторы -глюкозидазы (такие как воглибоза, акарбоза, миглитол, эмиглитат), бигуаниды (например, метформин, буформин или его соль (например, гидрохлорид, фумарат, сукцинат, средства, повышающие секрецию инсулина [сульфонилмочевина (например, толбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлопирамид, глимепирид,глипизид, глубузол), репаглинид, натеглинид, митиглинид или гидрат его кальциевой соли], ингибиторы дипептидил-пептидазы IV (такие как алоглиптин или его соль (предпочтительно бензоат), вилдаглиптин,ситаглиптин, саксаглиптин, Т-6666, TS-021), агонисты 3 (например, AJ-9677), глюкозозависимые средства, повышающие секрецию инсулина (например, TAK-875), агонисты GPR40 (такие как соединения,описанные в WO 2006083781A1 и US 2007/0265332 А 1), агонист GPR119 (например, 15 МВХ-2982, PSN821, APD-668), агонисты рецептора GLP-1 [например, GLP-1, средство GLP-1MR, NN-2211, АС-2993(эксендин-4), BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131], агонисты амилина (такие как прамлинтид), ингибиторы фосфотирозинфосфатазы (такие как ванадат натрия), ингибиторы глюконеогенеза (например, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы глюкоза-6-фосфатазы, антагонисты глюкагона),ингибиторы SGLT (котранспортера натрия и глюкозы) (такие как Т-1095), ингибиторы 11 гидроксистероид-дегидрогеназы (такие как BVT-3498, дапаглифлозин, ремоглифлозин), адипонектин или его агонисты, ингибиторы IKK (например, AS-2868), лекарственные средства, повышающие устойчивость к лептину, агонисты рецептора соматостатина, активаторы глюкокиназы (например, Ro-281675), GIP (глюкозозависимый инсулинотропный пептид) и т.п. Примеры терапевтических средств против диабетических осложнений включают ингибиторы альдозоредуктазы (такие как толрестат, эпалрестат, зенарестат, зополрестат, миналрестат, фидарестат, СТ 112, ранирестат (AS-3201, нейротрофические факторы и лекарственные средства, повышающие их уровень (такие как NGF, NT-3, BDNF, стимуляторы продукции-секреции нейротрофина, описанные вWO 01/14372 (такие как 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]оксазол), средства, стимулирующие регенерацию нервов (такие как Y-128), ингибиторы РКС (например,рубоксистаурина мезилат), ингибиторы AGE (например, ALT-946, пимагедин, N-фенацилтиазолия бромид (ALT-766), ALT-711, ЕХО-226, пиридорин, пиридоксамин), средства, улавливающие активный кислород (такие как тиоктовая кислота), церебральные вазодиляторы (такие как тиапурид, мексилетин),агонисты рецептора соматостатина (BIM23190), ингибиторы киназы-1, регулирующей апоптотические сигналы (ASK-1), и т.п. Примеры терапевтических средств против гиперлипидемии включают ингибиторы редуктазыHMG-CoA (такие как правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, питавастатин,росувастатин и их соли (например, натриевая соль, кальциевая соль, ингибиторы скваленсинтазы (лапаквистат или его соль (предпочтительно ацетат, фибратные соединения (такие как безафибрат, клофибрат, симфибрат, клинофибрат), ингибиторы АСАТ (такие как авасимиб, эфлусимиб), анионообменные смолы (такие как колестирамин), пробукол, лекарственные средства на основе никотиновой кислоты(такие как никомол, ницеритрол), этилэйкозапентат, фитостеролы (такие как соевый стерол, -оризанол) и т.п. Примеры противогипертонических средств включают ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (такие как каптоприл, эналаприл, делаприл), антагонисты ангиотензина II (такие как кандесартан силексетил, лозартан, эпросартан, валсартан, телмисартан, ирбесартан, тасосартан, 1-2'-(2,5 дигидро-5-оксо-4 Н-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]-2-этокси-1 Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота), антагонисты кальция (например, манидипин, нифедипин, амлодипин, эфонидипин, никардипин), открыватели калиевых каналов (такие как левкромакалим, L-27152, AL 0671, NIP-121), клонидин и т.п. Примеры средств против ожирения включают средства против ожирения, действующие на центральную нервную систему (такие как дексфенфлурамин, фенфлурамин, фентермин, сибутрамин, амфепрамон, дексамфетамин, мазиндол, фенилпропаноламин, клобензорекс; антагонисты рецептора МСН (такие как SB-568849; SNAP-7941; соединения, описанные в WO 01/82925 и WO 01/87834); антагонисты нейропептида Y (такие как СР-422935); антагонисты каннабиоидного рецептора (такие как SR-141716,SR-147778); антагонисты грелина), ингибиторы панкреатической липазы (такие как орлистат, ATL-962),агонисты 3 (такие как AJ-9677), пептидные препараты, снижающие аппетит (такие как лептин, CNTF(цилиарный нейротропный фактор, агонисты холецистокинина (такие как линтитрипт, FPL-15849), ингибиторы усвоения пищевых веществ (например, Р-57) и т.п. Примеры диуретиков включают производные ксантина (например, салицилат натрия и теобромин,салицилат кальция и теобромин), препараты тиазида (например, этиазид, циклопентиазид, трихлорметиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, бензилгидрохлортиазид, пенфлутизид, политиазид, метиклотиазид), препараты антиальдостерона (например, спиронолактон, триамтерен), ингибиторы карбонатдегидратазы (такие как ацетазоламид), препараты хлорбензолсульфонамида (такие как хлорталидон, мефрузид, индапамид), азосемид, изосорбид, этакриновая кислота, пиретанид, буметанид, фуросемид и т.п. Примеры химиотерапевтических средств включают алкилирующие средства (такие как циклофосфамид, ифосфамид), метаболические антагонисты (такие как метотрексат, 5-фторурацил и их производные), противоопухолевые антибиотики (такие как митомицин, адриамицин), растительные противоопухолевые средства (такие как винкристин, виндесин, таксол), цисплатин, карбоплатин, этопозид и т.п. Среди них предпочтительными являются фуртулон или неофуртулон, которые представляют собой производные 5-фторурацила, и т.п. Примеры иммунотерапевтических средств включают компоненты микроорганизмов или бактерий(такие как производные мурамилдипептида, пицибанил), полисахариды, обладающие способностью усиливать иммунный ответ (такие как лентинан, шизофиллан, крестин), цитокины, полученные методами генной инженерии (такие как интерферон, интерлейкин (IL, колониестимулирующие факторы (такие как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, эритропоэтин) и т.п., причем предпочтительными являются интерлейкины, такие как IL-I, IL-2, IL-12 и т.п. Примеры антитромботических средств включают гепарин (например, гепарин натрия, гепарин кальция, дальтепарин натрия), варфарины (такие как варфарин калия), антитромбиновые лекарственные средства (такие как арагатробан), тромболитические средства (такие как урокиназа, тисокиназа, альтеплаза, натеплаза, монтеплаза, памитеплаза), ингибиторы агрегации тромбоцитов (например, тиклопидина гидрохлорид, силостазол, этилэйкозапентат, берапрост натрия, сарпогрелата гидрохлорид) и т.п. Примеры терапевтических средств против остеопороза включают альфакальцидол, кальцитриол,элькатонин, кальцитонин лососевых, эстриол, иприфлавон, ризедронат динатрия, памидронат динатрия,гидрат алендроната натрия, инкадронат динатрия и т.п. Примеры средств против деменции включают такрин, донепезил, ривастигмин, галантамин и т.п. Примеры средств, улучшающих эректильную дисфункцию, включают апоморфин, силденафила цитрат и т.п. Примеры терапевтических средств против поллакиурии или недержания мочи включают флавоксата гидрохлорид, оксибутинина гидрохлорид, пропиверина гидрохлорид и т.п. Примеры терапевтических средств против дизурии включают ингибиторы ацетилхолинэстеразы(такие как дистигмин) и т.п. Кроме того, в сочетании с соединением настоящего изобретения можно использовать лекарственные средства, улучшающие состояние при кахексии, разработанные с использованием животных моделей и клинических случаев, такие как ингибиторы циклооксигеназы (такие как индометацин), производные прогестерона (такие как мегестрола ацетат), глюкостероиды (такие как дексаметазон), средства на основе метоклопрамида, средства на основе тетрагидроканнабинола, средства, улучшающие жировой обмен (такие как эйкозапентановая кислота), гормоны роста, IGF-1, или антитела против кахексияиндуцирующего фактора, такие как TNF-, LIF, IL-6, онкостатин М и т.п. Сочетанное лекарственное средство предпочтительно представляет собой препарат инсулина, средство, повышающее чувствительность к инсулину, ингибитор -глюкозидазы, бигуанид, средство, повышающее секрецию инсулина (предпочтительно сульфонилмочевина) и т.п. В подходящем сочетании можно использовать два или более из вышеуказанных сочетанных лекарственных средств. Если соединение настоящего изобретения используют в сочетании с сочетанным лекарственным средством, его количество можно уменьшить в пределах безопасного интервала вследствие встречного действия указанных средств. В частности, дозу, повышающую чувствительность к инсулину, средство,повышающее секрецию инсулина (предпочтительно сульфонилмочевину), и бигуанид можно использовать в более низкой дозе, чем обычно. Следовательно, можно надежно предотвратить неблагоприятное действие, вызываемое указанными средствами. Кроме того, можно уменьшить дозу терапевтического средства против диабетических осложнений, терапевтического средства против гиперлипидемии и противогипертонического средства, что позволяет эффективно предотвращать неблагоприятный эффект,вызываемый указанными средствами. Соединение (I) можно получить, например, с помощью способов, представленных реакционными схемами 1, 2, 3 или 4. где R6, R6' и R6" независимо обозначают атом водорода, необязательно замещенную С 1-6 алкильную группу или необязательно замещенную С 6-14 арильную группу;R7, R8, R9 и R10 независимо обозначают атом водорода или "заместитель", указанный выше для цикла В; остальные символы имеют указанные выше значения. Примеры "необязательно замещенной C1-6 алкильной группы" для R6, R6' или R6" включают значения "необязательно замещенной C1-6 алкильной группы", определенные для R2, причем предпочтительными являются метильная группа и этильная группа. Примеры "необязательно замещенной С 6-14 арильной группы" для R6, R6' или R6" включают значения"необязательно замещенной С 6-14 арильной группы", определенные для R1, причем предпочтительными являются фенильная группа и 4-метоксифенильная группа. Соединение (I-B) можно получить из соединения (2) с помощью способа, описанного в Angew.Chem., Int. Ed., 2003, vol. 42, p. 83; Tetrahedron, 1999, vol. 55, p. 10271, и т.п. Данную реакцию проводят путем взаимодействия соединения (2) с оксидом трифенилфосфина и трифторметансульфоновым ангидридом или пентахлоридом фосфора. Эту реакцию проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, трихлорэтилен и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов. Используемое количество оксида трифенилфосфина обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 6 моль на 1 моль соединения (2). Используемое количество трифторметансульфонового ангидрида или пентахлорида фосфора обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 6 моль на 1 моль соединения (2). Температура реакции обычно составляет от -70 до 100 С, предпочтительно от -30 до 60 С. Время реакции обычно составляет от 0,5 до 20 ч, предпочтительно от 0,5 до 6 ч. Соединение (2), используемое в данной реакции в качестве исходного вещества, можно получить,например, с помощью способа, представленного ниже реакционной схемой 5, или с помощью аналогичного ему способа. Реакционная схема 2 где G обозначает нитрогруппу, необязательно защищенную аминогруппу или необязательно защищенную гидроксильную группу;R22 обозначает любой из определенных выше R1 и R2;W23 обозначает W2, если R22 обозначает R1, или W1, если R22 обозначает R2; Е обозначает гидроксильную группу или уходящую группу; остальные символы имеют указанные выше значения. Примерами "уходящей группы" Е являются атом галогена; необязательно галогенированнаяC1-6 алкилсульфонилоксильная группа (такая как метансульфонилокси, этансульфонилокси, трихлорметансульфонилокси, трифторметансульфонилокси); C6-10 арилсульфонилоксильная группа, необязательно содержащая от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-6 алкильной группы, C1-6 алкоксильной группы и нитрогруппы (таких как фенилсульфонилокси, м-нитрофенилсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси);C1-6 алкоксисульфонилоксильная группа; C6-10 арилоксисульфонилоксильная группа и т.п. Примеры защитной группы для аминогруппы, входящие в объем определения "необязательно защищенной аминогруппы" заместителя G, включают описанные ниже фрагменты. Примеры защитной группы для гидроксильной группы, входящие в объем определения "необязательно защищенной гидроксильной группы" заместителя G, включают описанные ниже фрагменты. Соединение (3) можно получить путем галогенирования соединения (1) галогенирующим реагентом с помощью известного способа (такого как способ, описанный в "Jikken Kagaku Koza (ExperimentalChemistry Course)", 4th edition, vol. 19, p. 424-467), или с помощью аналогичного ему способа. Примеры галогенирующего реагента включают N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид, йод, бензилтриметиламмония дихлориодат и т.п. Указанную реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, третбутанол и т.п.; органические кислоты, такие как уксусная кислота, муравьиная кислота и т.п.; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, нбутилацетат, трет-бутилацетат и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, трихлорэтилен и т.п.; углеводороды, такие как нгексан, бензол, толуол и т.п.; амиды, такие как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и т.п.; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п.; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п.; сульфолан; гексаметилфосфорамид; воду и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов. Используемое количество галогенирующего реагента обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (1). Температура реакции обычно составляет от -30 до 120 С, предпочтительно от -10 до 100 С. Время реакции обычно составляет от 0,5 до 24 ч, предпочтительно от 1 до 20 ч. Соединение (3-2) можно получить путем взаимодействия соединения (3) с соединением (3-1) в присутствии металлсодержащего реагента с помощью известного способа (такого как способ, описанный вSynthesis, 2005, p. 1706; Organic Letters, 2003, p. 3843 и т.п.) или с помощью аналогичного ему способа. Примеры металлсодержащего реагента, используемого для проведения указанной реакции, включают палладиевые реагенты, такие как ацетат палладия(II), дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий(II),тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) и т.п.; медные реагенты, такие как иодид меди(I), нитрат (1,10 фенантролин)-бис-(трифенилфосфин)меди(I) и т.п. Указанные реагенты можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов. Выход можно повысить путем проведения указанной реакции в присутствии основания. Примеры основания включают гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия,гидроксид калия и т.п.; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид магния, гидроксид кальция и т.п.; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.п.; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.п.; фосфаты щелочных металлов, такие как фосфат калия, фосфат натрия и т.п.; C1-6 алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п.; органические основания, такие как триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, пиколин, Nметилпирролидин, N-метилморфолин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]-5-нонен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан,1,8-диазабицикло[5.4,0]-7-ундецен и т.п. Указанную реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Примеры растворителя включают растворители, перечисленные выше в способе получения соединения (3). Кроме того, в качестве растворителя можно использовать указанные выше органические основания, такие как триэтиламин, пиридин и т.п. Используемое количество соединения (3-1) обычно составляет от 1 до 5 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (3). Используемое количество металлсодержащего реагента обычно составляет от 0,05 до 3 моль, предпочтительно от 0,1 до 1 моль на 1 моль соединения (3). Используемое количество основания обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (3). Температура реакции обычно составляет от -30 до 140 С, предпочтительно от -10 до 100 С. Хотя время реакции варьирует в зависимости от вида и количества используемого металлсодержащего реагента, обычно оно составляет от 0,5 до 24 ч, предпочтительно от 1 до 20 ч. Если G обозначает защищенную аминогруппу или защищенную гидроксильную группу, соединение (3-3) при желании можно получить путем удаления защитных групп с соединения (3-2) с помощью способов, традиционно используемых в пептидной химии, и т.п. (например, путем обработки кислотой,путем обработки основанием, путем каталитического восстановления и т.п.). Если G обозначает нитрогруппу, соединение (3-3) можно получить путем восстановления соединения (3-2) восстанавливающим реагентом. Примеры восстанавливающего реагента включают металлы, такие как железо, цинк, олово и т.п.; сульфиды, такие как дитонит натрия и т.п. Используемое количество восстанавливающего реагента определяют в зависимости от вида восстанавливающего реагента. Например, используемое количество металла обычно составляет от 1 до 20 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (3-2), а используемое количество сульфида обычно составляет от 1 до 20 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (3-2). Указанную реакцию восстановления также можно проводить путем гидрирования. В этом случае используют катализатор, такой как палладий-на-угле, палладиевая чернь, диоксид платины, никель Ренея, кобальт Ренея, трихлорид железа и т.п. Используемое количество катализатора обычно составляет от 5 до 1000 мас.%, предпочтительно от примерно 10 до 300 мас.%, по отношению к соединению (3-2). Реакцию гидрирования также можно проводить с использованием газообразного водорода или разных источников водорода. Примеры источника водорода включают муравьиную кислоту, формиат аммония, формиат триэтиламмония, фосфинат натрия, гидразин и т.п. Используемое количество источника водорода обычно составляет от 1 до 100 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (3-2). Реакцию восстановления предпочтительно проводят в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, третбутиловый спирт и т.п.; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и т.п.; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорамид и т.п.; органические кислоты,такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов. Хотя время реакции варьирует в зависимости от вида и количества используемого восстанавливающего реагента и катализатора, обычно оно составляет от 0,5 до 100 ч, предпочтительно от 1 до 50 ч. Температура реакции обычно составляет от -20 до 120 С, предпочтительно от 0 до 80. Соединение (I) можно получить путем взаимодействия соединения (3-3) с соединением (19) или соединением (20). Если Е обозначает гидроксильную группу, данную реакцию проводят с помощью известного способа, такого как способ, описанный в Synthesis, 1981, p. 1, или с помощью аналогичного ему способа. А именно, указанную реакцию обычно проводят в присутствии органического соединения фосфора и электрофильного реагента в растворителе, который не оказывает неблагоприятного влияния на протекание реакции. Примеры органического соединения фосфора включают трифенилфосфин, трибутилфосфин и т.п. Примеры электрофильного реагента включают диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, азодикарбонилдипиперазин и т.п. Используемое количество органического соединения фосфора и электрофильного реагента составляет предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (3-3) соответственно. Используемое количество соединения (19) или соединение (20) обычно составляет от 1 до 10 моль,предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (3-3). Указанную реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п.; амиды, такие как N,N-диметилформамид и т.п.; суль- 18019640 фоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов. Температура реакции обычно составляет от -50 до 150 С, предпочтительно от -10 до 100 С. Время реакции обычно составляет от 0,5 до 20 ч, предпочтительно от 1 до 15 ч. Если Е обозначает уходящую группу, данную реакцию проводят в присутствии основания с помощью традиционного способа. Примеры основания включают неорганические основания, такие как гидроксид калия, гидроксид натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.п.; амины, такие как пиридин, триэтиламин, N,N-диметиланилин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и т.п.; гидриды металлов, такие как гидрид калия, гидрид натрия и т.п.; алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п.; алкиллитиевые соединения, такие как н-бутиллитий, трет-бутиллитий,метиллитий и т.п. Количество используемого основания составляет предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (3-3). Используемое количество соединения (19) или соединения (20) обычно составляет от 1 до 10 моль,предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (3-3). Указанную реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п.; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир и т.п.; кетоны, такие как ацетон,2-бутанон и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и т.п.; амиды, такие как N,N-диметилформамид и т.п.; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов. Температура реакции обычно составляет от -50 до 150 С, предпочтительно от -10 до 100 С. Время реакции обычно составляет от 0,5 до 20 ч, предпочтительно от 1 до 15 ч. Соединение (I) также можно получить путем взаимодействия соединения (3-3) с алкилирующим реагентом. Примеры алкилирующего реагента включают аналоги диазометана, такие как диазометан, триметилсилилдиазометан и т.п.; диалкилсульфаты, такие как диметилсульфат, диэтилсульфат и т.п. Количество используемого алкилирующего реагента составляет предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (3-3). Указанную реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п.; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир и т.п.; кетоны, такие как ацетон,2-бутанон и т.п.; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п.; галогенированные углеводороды,такие как хлороформ, дихлорметан и т.п.; амиды, такие как N,N-диметилформамид и т.п.; сульфоксиды,такие как диметилсульфоксид и т.п.; воду и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов. Если используют диалкилсульфат и т.п., реакцию можно проводить в присутствии основания. Примеры основания включают неорганические основания, такие как гидроксид калия, гидроксид натрия,гидрокарбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.п.; амины, такие как пиридин, триэтиламин,N,N-диметиланилин, 1,8-диазабицикло[5.4,0]ундец-7-ен и т.п.; гидриды металлов, такие как гидрид калия, гидрид натрия и т.п.; алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия,трет-бутоксид калия и т.п.; алкиллитий, такой как н-бутиллитий, трет-бутиллитий, метиллитий и т.п. Количество используемого основания составляет предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (3-3). Температура реакции обычно составляет от -50 до 150 С, предпочтительно от -10 до 120 С. Время реакции обычно составляет от 0,5 до 100 ч, предпочтительно от 1 до 60 ч. Соединение (1), используемое в данной реакции в качестве исходного вещества, можно получить с помощью способа, представленного ниже реакционной схемой 8, известного способа, или аналогичного ему способа. Соединение (3-1), соединение (19) и соединение (20), используемые в данной реакции в качестве исходных веществ, можно получить с помощью известного способа или с помощью аналогичного ему способа. где R11, R11', R13 и R14 независимо обозначают атом водорода или "заместитель", указанный выше в определении цикла В;R12 обозначает необязательно замещенную C1-6 алкильную группу или необязательно замещенную С 3-10 циклоалкильную группу;R15 обозначает необязательно замещенную C1-6 алкильную группу или необязательно замещенную арильную группу;R16 и R17 независимо обозначают атом водорода; C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из карбоксильной группы, гидроксильной группы, C1-6 алкоксильной группы, C1-6 алкоксикарбонильной группы, аминогруппы и C1-6 алкилсульфонильной группы;R16 и R17 вместе необязательно образуют азотсодержащий гетероцикл (например, морфолин), необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из C1-6 алкильной группы, карбоксильной группы,гидроксильной группы,C1-6 алкоксикарбонильной группы,аминогруппы иC1-6 алкилсульфонильной группы; остальные символы имеют указанные выше значения. Примеры "необязательно замещенной C1-6 алкильной группы", входящей в объем определения R12 или R15, включают группы, подобные "необязательно замещенной C1-6 алкильной группе", входящей в объем определения R2. Примеры "необязательно замещенной C3-10 циклоалкильной группы", входящей в объем определения R12, включают группы, подобные "необязательно замещенной С 3-10 циклоалкильной группе", входящей в объем определения R1. Примеры "необязательно замещенной С 6-14 арильной группы", входящей в объем определения R15,- 20019640 включают группы, подобные "необязательно замещенной С 6-14 арильной группе", входящей в объем определения R1. Соединение (I-B') можно получить с использованием соединения (4) в три стадии. На первой стадии соединение (4) подвергают реакции амидирования с получением соединения (5). Данную реакцию проводят с помощью известного способа, такого как (А) способ, включающий непосредственную конденсацию соединения (4) или его соли, с аммиаком или его солью, с использованием конденсирующего реагента (например, дициклогексилкарбодиимида), или (В) способ, включающий соответственное взаимодействие реакционноспособного производного соединения (4) по карбоксильной группе, или его соли, с аммиаком или его солью, и т.п. Примеры реакционноспособного производного соединения (4) по карбоксильной группе включают: 1) галогенангидрид; 2) азид кислоты; 3) смешанный ангидрид с кислотой (например, замещенные фосфаты, такие как диалкилфосфат,фенилфосфат, дифенилфосфат, дибензилфосфат, галогенированный фосфат и т.п.; диалкилфосфористая кислота; сернистая кислота; тиосерная кислота; серная кислота; сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота и т.п.; алифатические карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, изомасляная кислота, пиваловая кислота, пентановая кислота, изопентановая кислота, трихлоруксусная кислота и т.п.; ароматические карбоновые кислоты,такие как бензойная кислота и т.п.); 4) симметричный ангидрид; 5) активированный амид, содержащий имидазол, 4-замещенный имидазол, диметилпиразол, триазол или тетразол; 6) активированный сложный эфир, такой как цианометиловый сложный эфир, метоксиметиловый сложный эфир, диметилиминометиловый сложный эфир, виниловый сложный эфир, пропаргиловый сложный эфир, п-нитрофениловый сложный эфир, трихлорфениловый сложный эфир, пентахлорфениловый сложный эфир, мезилфениловый сложный эфир, фенилазофениловый сложный эфир, сложный фенилтиоэфир, п-нитрофениловый сложный эфир, п-крезиловый сложный тиоэфир, карбоксиметиловый сложный тиоэфир, пираниловый сложный эфир, пиридиловый сложный эфир, пиперидиловый сложный эфир, сложный 8-хинолилтиоэфир и т.п.; 7) сложный эфир N-гидроксильного соединения (такого как N,N-диметилгидроксиамин, 1 гидрокси-2-(1 Н)-пиридон, N-гидроксисукцинимид, N-гидроксифталимид, 1-гидрокси-1 Н-бензотриазол); и т.п. Указанные реакционноспособные производные соответственно выбирают с учетом типа используемого соединения (4). Предпочтительные примеры соли соединения (4) или его реакционноспособного производного по карбоксильной группе включают соли с основанием, такие как соли щелочных металлов (например, соль натрия, соль калия и т.п.), соли щелочно-земельных металлов (например, соль кальция, соль магния и т.п.), соли аммония, соли органических оснований (например, соль триметиламина, соль триэтиламина,соль пиридина, соль пиколина, соль дициклогексиламина, соль N,N-дибензилэтилендиамина и т.п.) и т.п. Примеры аммиака или его соли включают водный раствор аммиака, ацетат аммония, хлорид аммония, комплекс 1-гидроксибензтриазола с аммиаком и т.п. Если в качестве реакционноспособного производного по карбоксильной группе используют галогенангидрид, реакцию проводят в присутствии основания, в растворителе, который не оказывает неблагоприятного влияния на протекание реакции. Примеры основания включают гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид магния, гидроксид кальция и т.п.; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и т.п.; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.п.; C1-6 алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п.; органические основания, такие как триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, пиколин, N-метилпирролидин, N-метилморфолин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]-5-нонен, 1,4 диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен и т.п.; алкиллитиевые соединения, такие как метиллитий, н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий и т.п. Количество используемого основания обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (4). Примеры растворителя, который не оказывает неблагоприятного влияния на протекание реакции,включают галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан,диэтиловый эфир и т.п.; этилацетат, воду и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов. Количество используемого аммиака или его соли обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (4). Температура реакции обычно составляет от -30 до 100 С, предпочтительно от 0 до 50 С. Время реакции обычно составляет от 0,5 до 20 ч, предпочтительно от 1 до 15 ч. Если в качестве реакционноспособного производного по карбоксильной группе используют смешанный ангидрид, реакцию проводят путем взаимодействия соединения (4) с хлоркарбонатом (таким как метилхлоркарбонат, этилхлоркарбонат, изобутилхлоркарбонат и др.) в присутствии основания (такого как триэтиламин, N-метилморфолин, N,N-диметиланилин, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия и др.), в растворителе, который не оказывает неблагоприятного влияния на протекание реакции, с последующим взаимодействием полученного соединения с аммиаком или его солью. Количество используемого хлоркарбоната обычно составляет от 1 до 5 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (4). Количество используемого основания обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (4). Количество используемого аммиака или его соли обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (4). Примеры растворителя, который не оказывает неблагоприятного влияния на протекание реакции,включают галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан,диэтиловый эфир и т.п.; этилацетат, воду и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов. Температура реакции обычно составляет от -30 до 100 С. Время реакции обычно составляет от 0,5 до 20 ч. Если соединение (4) используют в виде свободной кислоты или ее соли, реакцию проводят в растворителе, инертном в отношении данной реакции, в присутствии традиционного конденсирующего реагента, такого как карбодиимид (например, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, N-циклогексил-N'морфолиноэтилкарбодиимид,N-циклогексил-N'-(4-диэтиламиноциклогексил)карбодиимид,N,N'диэтилкарбодиимид, N,N'-диизопропилкарбодиимид, N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид и т.п.), N,N'-карбонил-бис-(2-метилимидазол), триалкилфосфат, полифосфат (например, этилполифосфат,изопропилполифосфат и т.п.), оксихлорид фосфора, дифенилфосфорилазид, тионилхлорид, оксалилхлорид, галогенформиат низшего алкила (например, этилхлорформиат, изопропилхлорформиат и т.п.), трифенилфосфин, N-гидроксибензотриазол, 1-(п-хлорбензолсульфонилокси)-6-хлор-1 Н-бензотриазол, реагент Вилсмейера (полученный путем взаимодействия N,N'-диметилформамида с тионилхлоридом, фосгеном, трихлорметилхлорформиатом, оксихлоридом фосфора и т.п.) и т.п. Количество используемого конденсирующего реагента обычно составляет от 1 до 5 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (4). Используемое количество аммиака или его соли обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (4). При желании данную реакцию можно проводить в присутствии основания. Примеры основания включают триэтиламин, N-метилморфолин, N,N-диметиланилин, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия и т.п. Количество используемого основания обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (4). Примеры растворителя, который не оказывает неблагоприятного влияния на протекание реакции,включают галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан,диэтиловый эфир и т.п.; этилацетат, воду и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов. Температура реакции обычно составляет от -30 до 100 С, предпочтительно от 0 до 60 С. Время реакции обычно составляет от 0,5 до 20 ч, предпочтительно от 1 до 15 ч. Если в качестве реакционноспособного производного по карбоксильной группе используют азид кислоты, симметричный ангидрид, активированный амид, активированный сложный эфир, сложный эфир N-гидроксильного соединения и т.п., реакцию можно проводить с помощью известного способа. Соединение (4), используемое в данной реакции в качестве исходного вещества, можно получить с помощью способа, представленного ниже реакционной схемой 6, или с помощью аналогичного ему способа. На второй стадии получают соединение (6) путем взаимодействия соединения (5) с дегидратирующим реагентом. Примеры дегидратирующего реагента включают уксусный ангидрид, трифторуксусный ангидрид,пентоксид дифосфора, пентахлорид фосфора, оксихлорид фосфора, тионилхлорид, оксалилхлорид, 1,3 дициклогексилкарбодиимид, цианурхлорид и т.п. При желании указанную реакцию можно проводить в присутствии основания. Примеры основания включают органические основания, такие как триэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, диизопропилэтиламин и т.п.; неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия и т.п. Данную реакцию проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Примеры растворителя включают галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир и т.п.; сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат,н-бутилацетат, трет-бутилацетат и т.п.; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и т.п.; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов. Используемое количество дегидратирующего реагента и основания обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (5) соответственно. Температура реакции обычно составляет от -30 до 120 С, предпочтительно от -10 до 100 С. Время реакции обычно составляет от 0,5 до 20 ч, предпочтительно от 1 до 15 ч. На третьей стадии из соединения (6) получают соединение (I-B'). Данную реакцию проводят путем взаимодействия соединения (6) с соединением (7) по способу,описанному в Eur. J. Med. Chem., 1993, vol. 28, p. 29. Реакцию проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, третбутиловый спирт и т.п.; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, третбутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, н-бутилацетат и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан,хлороформ, четыреххлористый углерод, трихлорэтилен и т.п.; углеводороды, такие как н-гексан, бензол,толуол и т.п.; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов. При желании указанную реакцию можно проводить в присутствии кислоты. Примеры кислоты включают минеральные кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, серная кислота и т.п.; кислоты Льюиса, такие как тригалогенид бора (например, трихлорид бора, трифторид бора), тетрагалогенид титана (например, тетрахлорид титана, тетрабромид титана), галогенид алюминия (например, хлорид алюминия, бромид алюминия) и т.п.; органические кислоты, такие как уксусная кислота, муравьиная кислота,трифторуксусная кислота и т.п. Используемое количество соединения (7) и кислоты обычно составляет от 0,1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (6) соответственно. Температура реакции обычно составляет от -30 до 120 С, предпочтительно от 0 до 100 С. Время реакции обычно составляет от 0,5 до 20 ч, предпочтительно от 1 до 15 ч. Соединение (7), используемое в данной реакции в качестве исходного вещества, можно получить с помощью известного способа как такового или с помощью аналогичного ему способа. Соединение (I-C) можно получить из соединения (5) в две стадии. На первой стадии получают соединение (8) путем взаимодействия соединения (5) с пентасульфидом дифосфора или реагентом Лауссона. Данную реакцию проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод,трихлорэтилен и т.п.; основания, такие как пиридин, N,N-диметиланилин, и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов. Используемое количество пентасульфида дифосфора или реагента Лауссона обычно составляет от 0,5 до 10 моль, предпочтительно от 0,5 до 3 моль на 1 моль соединения (5). Температура реакции обычно составляет от -30 до 140 С, предпочтительно от -10 до 120 С. Время реакции обычно составляет от 0,5 до 20 ч, предпочтительно от 1 до 15 ч. На второй стадии получают соединение (I-C) путем взаимодействия соединения (8) с соединением(9) в присутствии соединения (10). Данную реакцию проводят по способу, описанному в J. Org. Chem.,2002, vol. 67, p. 4595. Реакцию проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир,дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, трихлорэтилен и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов. Используемое количество соединения (9) обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 4 моль на 1 моль соединения (8). Используемое количество соединения (10) обычно составляет от 0,1 до 10 моль, предпочтительно от 0,1 до 4 моль на 1 моль соединения (8). Температура реакции обычно составляет от -30 до 140 С, предпочтительно от -10 до 120 С. Время реакции обычно составляет от 0,5 до 20 ч, предпочтительно от 1 до 15 ч. Соединения (9) и (10), используемые в указанной реакции в качестве исходных веществ, можно получить с помощью известного способа как такового или с помощью аналогичного ему способа. Соединение (I-C) подвергают реакции восстановления с получением соединения (I-D). Примеры восстанавливающего реагента, используемого в указанной реакции, включают гидриды металлов, такие как гидрид алюминия, гидрид диизобутилалюминия, гидрид трибутилолова и т.п.; комплексные соединения гидридов металлов, такие как гидрид лития алюминия, боргидрид натрия, боргидрид лития, боргидрид кальция и т.п.; борановые комплексы, такие как комплекс боран-тетрагидрофуран,комплекс боран-диметилсульфид и т.п.; алкилбораны, такие как тексилборан, дисиамилборан и т.п.; диборан и т.п. Количество используемого восстанавливающего реагента определяют подходящим образом в зависимости от его типа. Например, количество используемого гидрида металла или комплексного соединения гидрида металла составляет от 0,25 до 10 моль, предпочтительно от 0,5 до 5 моль на 1 моль соединения (I-C), а количество используемого боранового комплекса, алкилборана или диборана составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (I-C). Реакцию восстановления предпочтительно проводят в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, третбутиловый спирт и т.п.; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и т.п.; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, триамид гексаметилфосфора и т.п.; органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов. Хотя время реакции варьирует в зависимости от вида и количества используемого восстанавливающего реагента, обычно оно составляет от 0,5 до 100 ч, предпочтительно от 1 до 50 ч. Температура реакции обычно составляет от -20 до 120 С, предпочтительно от 0 до 80 С. Соединение (I-Е) можно получить путем гидролиза соединения (I-C). Гидролиз проводят традиционным способом с использованием кислоты или основания. Примеры кислоты включают минеральные кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, серная кислота и т.п.; кислоты Льюиса, такие как трихлорид бора, трибромид бора, трихлорид алюминия, трибромид алюминия и т.п.; органические кислоты, такие как трифторуксусная кислота, птолуолсульфоновая кислота и т.п. Кислоту Льюиса можно использовать в сочетании с тиолом (таким как этантиол) или сульфидом (таким как диметилсульфид). Примеры основания включают гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария и т.п.; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и т.п.; C1-6 алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п.; органические основания, такие как триэтиламин, имидазол, формамидин и т.п. Используемое количество кислоты или основания обычно составляет примерно 0,5-10 моль, предпочтительно примерно 0,5-6 моль на 1 моль соединения (I-C). Гидролиз проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и т.п.; органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота и т.п.; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; амиды, такие как N,N-диметилформамид,N,N-диметилацетамид и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п.; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон и т.п.; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п.; воду и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов. Время реакции обычно составляет от 10 мин до 60 ч, предпочтительно от 10 мин до 12 ч. Температура реакции обычно составляет от -10 до 200 С, предпочтительно от 0 до 120 С. Соединение (I-F) можно получить путем взаимодействия соединения (I-Е), или его реакционноспособного производного по карбоксильной группе, или его соли, с соединением (11). Примеры реакционноспособного производного соединения (I-Е) по карбоксильной группе включа- 24019640 ют производные, перечисленные для реакции получения соединения (5) из соединения (4), используемой в реакционной схеме 3. Данную реакцию проводят по способу получения соединения (5) из соединения (4), используемому в реакционной схеме 3. Используемое количество соединения (11) обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (I-Е). Температура реакции обычно составляет от -30 до 100 С, предпочтительно от 0 до 80 С. Время реакции обычно составляет от 0,5 до 20 ч, предпочтительно от 1 до 15 ч. Соединение (11), используемое в указанной реакции в качестве исходного вещества, можно получить с помощью известного способа как такового или с помощью аналогичного ему способа. Реакционная схема 4 где R18 обозначает необязательно замещенную C1-6 алкильную группу или необязательно замещенную C1-6 алкоксильную группу;L1 обозначает уходящую группу; остальные символы имеют указанные выше значения. Примеры "уходящей группы" L1 включают фрагменты, указанные выше в определении Е. Соединение (I-G) можно получить путем взаимодействия соединения (8) с соединением (12). При желании данную реакцию можно проводить в присутствии кислоты или основания. Примеры кислоты включают минеральные кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, серная кислота и т.п.; кислоты Льюиса, такие как тригалогенид бора (например, трихлорид бора, трифторид бора), тетрагалогенид титана (например, тетрахлорид титана, тетрабромид титана), галогенид алюминия(например, хлорид алюминия, бромид алюминия) и т.п.; органические кислоты, такие как уксусная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота и т.п. Примеры основания включают органические основания, такие как триэтиламин, пиридин, 4 диметиламинопиридин, диизопропилэтиламин и т.п.; неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия и т.п. Указанную реакцию проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и т.п.; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорамид и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов. Если реакцию проводят в присутствии кислоты, используемое количество соединения (12) и кислоты обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (8) соответ- 25019640 ственно. Хотя время реакции варьирует в зависимости от вида и количества соединения (8), соединения (12) и кислоты, обычно оно составляет от 0,5 до 100 ч, предпочтительно от 1 до 50 ч. Температура реакции обычно составляет от -20 до 120 С, предпочтительно от 0 до 80 С. Если реакцию проводят в присутствии основания, используемое количество соединения (12) и основания обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (8) соответственно. Хотя время реакции варьирует в зависимости от вида и количества соединения (8), соединения (12) и основания, обычно оно составляет от 1 до 100 ч, предпочтительно от 1 до 50 ч. Температура реакции обычно составляет от -20 до 120 С, предпочтительно от 0 до 80 С. Соединение (12) можно получить с помощью известного способа как такового или с помощью аналогичного ему способа. Соединение (14) можно получить путем взаимодействия соединения (4), или его реакционноспособного производного по карбоксильной группе, или его соли, с соединением (13). Примеры реакционноспособного производного соединения (4) по карбоксильной группе или его соли включают производные, описанные для реакции получения соединения (5) из соединения (4), используемой в реакционной схеме 3. Данную реакцию проводят по способу получения соединения (5) из соединения (4), используемому в реакционной схеме 3. Соединение (14) можно получить в две стадии с использованием соединения (4), или его реакционноспособного производного по карбоксильной группе, или его соли. На первой стадии соединение (15) можно получить путем взаимодействия соединения (4), или его реакционноспособного производного по карбоксильной группе, или его соли с гидразином или его солью. Примеры реакционноспособного производного соединения (4) по карбоксильной группе или его соли включают производные, описанные для реакции получения соединения (5) из соединения (4), используемой в реакционной схеме 3. Примеры гидразина или его соли включают гидрат гидразина, гидрохлорид гидразина, сульфат гидразина и т.п. Используемое количество гидразина или его соли обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (4). Данную реакцию проводят по способу получения соединения (5) из соединения (4), используемому в реакционной схеме 3. На второй стадии получают соединение (14) путем взаимодействия соединения (15) с соединением(16). Данную реакцию проводят в растворителе, который не оказывает неблагоприятного влияния на протекание реакции. Примеры растворителя, который не оказывает неблагоприятного влияния на протекание реакции, включают галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир и т.п., этилацетат, воду и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов. При желании данную реакцию можно проводить в присутствии основания. Примеры основания включают органические основания, такие как триэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, диизопропилэтиламин и т.п.; неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия и т.п. Используемое количество соединения (16) и основания обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (15) соответственно. Температура реакции обычно составляет от -30 до 100 С, предпочтительно от -10 до 80 С. Время реакции обычно составляет от 0,5 до 20 ч, предпочтительно от 1 до 15 ч. Соединения (13) и (16) можно получить с помощью известного способа как такового или с помощью аналогичного ему способа. Соединение (I-H) можно получить путем взаимодействия соединения (14) с пентасульфидом дифосфора или реагентом Лауссона. Данную реакцию проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод,1,2-дихлорэтан и т.п.; основания, такие как пиридин, N,N-диметиланилин и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов. Используемое количество пентасульфида дифосфора или реагента Лауссона обычно составляет от 0,5 до 10 моль, предпочтительно от 0,5 до 3 моль на 1 моль соединения (14). Температура реакции обычно составляет от -30 до 100 С, предпочтительно от -10 до 80 С. Время реакции обычно составляет от 0,5 до 20 ч, предпочтительно от 1 до 15 ч. Соединение (2) можно получить, например, с помощью описанного ниже способа. Реакционная схема 5 где все символы имеют указанные выше значения. Соединение (2) можно получить путем взаимодействия соединения (4), или его реакционноспособного производного по карбоксильной группе, или его соли с соединением (17). Примеры реакционноспособного производного соединения (4) по карбоксильной группе или его соли включают производные, описанные для реакции получения соединения (5) из соединения (4), используемой в реакционной схеме 3. Данную реакцию проводят по способу получения соединения (5) из соединения (4), используемому в реакционной схеме 3. При желании указанную реакцию можно проводить в присутствии основания. Используемое количество соединения (17) обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (4). Используемое количество основания обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (4). Температура реакции обычно составляет от -30 до 100 С, предпочтительно от 0 до 80 С. Время реакции обычно составляет от 0,5 до 20 ч, предпочтительно от 1 до 15 ч. Соединение (17), используемое в указанной реакции в качестве исходного вещества, можно получить с помощью известного способа как такового или с помощью аналогичного ему способа. Соединение (4) можно получить, например, с помощью описанного ниже способа. Реакционная схема 6 где R21 обозначает необязательно замещенную C1-6 алкильную группу; остальные символы имеют указанные выше значения. Примеры "необязательно замещенной C1-6 алкильной группы", входящей в объем определения R21,включают фрагменты, подобные "необязательно замещенной C1-6 алкильной группе", входящей в объем определения R2. Соединение (4) можно получить в две стадии, используя в качестве исходного вещества соединение(18-А) или соединение (18-В). На первой стадии соединение (21) получают путем взаимодействия соединения (18-А) с соединением (19). Альтернативно соединение (21) можно получить путем взаимодействия соединения (18-В) с со- 27019640 единением (20). Альтернативно соединение (21) можно получить путем взаимодействия соединения (18 А) или соединение (18-В) с алкилирующим реагентом. Данную реакцию проводят по способу получения соединения (I) из соединения (3-3), используемому в реакционной схеме 2. На второй стадии соединение (4) получают путем гидролиза соединения (21). Данную реакцию проводят по способу получения соединения (I-Е) из соединения (I-C), используемому в реакционной схеме 3. Соединения (19) и (20), используемые в указанной реакции в качестве исходных веществ, можно получить с помощью известного способа как такового или с помощью аналогичного ему способа. Соединение (18-А) или соединение (18-В), используемое в указанной реакции в качестве исходного вещества, можно получить, например, с помощью описанного ниже способа. Реакционная схема 7 где Н-Х обозначает минеральную кислоту, такую как хлористо-водородная кислота, серная кислота и т.п., или органическую кислоту, такую как уксусная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота и т.п., а все символы имеют указанные выше значения. Соединение (25) можно получить путем взаимодействия соединения (26) с соединением (27). Данную реакцию проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и т.п.; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорамид и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов. Реакцию можно ускорить путем добавления кислого катализатора. Примеры кислого катализатора включают минеральные кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, серная кислота и т.п.; кислоты Льюиса, такие как тригалогенид бора (например, трихлорид бора, трифторид бора), тетрагалогенид титана (например, тетрахлорид титана, тетрабромид титана), галогенид алюминия (например, хлорид алюминия, бромид алюминия) и т.п.; органические кислоты, такие как уксусная кислота, муравьиная кислота,трифторуксусная кислота и т.п. Используемое количество соединения (27) и кислого катализатора обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (26) соответственно. Хотя время реакции варьирует в зависимости от вида и количества используемого соединения (26),- 28019640 соединения (27) и кислого катализатора, обычно оно составляет от 0,5 до 100 ч, предпочтительно от 1 до 50 ч. Температура реакции обычно составляет от -20 до 120 С, предпочтительно от 0 до 80 С. Соединение (1) также можно подвергнуть реакции Яппа-Клингеманна с получением соединения(25) [Org. Reactions, 1959, vol. 10, p. 143; J. Chem. Soc., 1927, p. 1]. Данную реакцию проводят путем взаимодействия соединения (23) (которое получают путем взаимодействия соединения (1) с кислотой (Н-Х) и нитритом натрия с помощью известного способа) с соединением (24) в присутствии основания. Примеры основания включают гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид магния, гидроксид кальция и т.п.; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и т.п.; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.п.; органические основания, такие как триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин,пиколин,N-метилпирролидин,N-метилморфолин,1,5-диазабицикло[4.3.0]-5-нонен,1,4 диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен и т.п. Указанную реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном по отношению к данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол,трет-бутанол и т.п.; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, дифениловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, трихлорэтилен,хлорбензол, 1,2-дихлорбензол и т.п.; углеводороды, такие как н-гексан, бензол, толуол, ксилол и т.п.; амиды, такие как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и т.п.; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п.; воду и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов. Используемое количество соединения (24) обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (23). Используемое количество основания обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (23). Используемое количество кислоты (Н-Х) обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (1). Используемое количество нитрита натрия обычно составляет от 1 до 5 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (1). Время реакции обычно составляет от 1 до примерно 100 ч, предпочтительно от 1 до 50 ч. Температура реакции обычно составляет от -20 до 120 С, предпочтительно от 0 до 80 С. Соединение (18-С) можно получить из соединения (25) с помощью способа Фишера [Berichte, 1883,vol. 16, p. 2241]. Данную реакцию проводят путем нагревания соединения (25) с кислотой. Примеры кислоты включают хлорид цинка, хлористый водород, серную кислоту, уксусную кислоту, фторид бора, полифосфорную кислоту, пентоксид дифосфора, метансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту и т.п. Указанные кислоты можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов. Используемое количество кислоты обычно составляет от 0,1 до 10 моль, предпочтительно от 0,5 до 3 моль на 1 моль соединения (25). Указанную реакцию предпочтительно проводят в отсутствие растворителя или в растворителе,инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают растворители, описанные в способе получения соединения (25). Хотя время реакции варьирует в зависимости от вида и количества используемой кислоты, обычно оно составляет от 0,5 до 100 ч, предпочтительно от 1 до 50 ч. Температура реакции обычно составляет от 0 до 200 С, предпочтительно от 50 до 190 С. Соединение (18-С) можно получить из соединения (28) с помощью способа Рейссерта [Berichte,1897, vol. 30, p. 1030] в две стадии. На первой стадии соединение (30) получают путем взаимодействия соединения (28) с соединением(29) в присутствии основания. На второй стадии соединение (18-С) получают путем восстановления соединения (30). Примеры основания, используемого на первой стадии, включают C1-6 алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид калия и т.п. Указанную реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают растворители, описанные в способе получения соединения (25). Используемое количество соединения (29) и основания обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (28) соответственно.