Безводные кристаллы

Настоящее изобретение относится способу получения производных гшрролидинилацетамида в форме безводных кристаллов, которые пригодны как фармацевтическая порошковая масса. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу получения безводных кристаллов производных пирролидинилацетамида, КОторые по существу не обладают гигроскопичностью при хранении в условиях высокой влажноСТИ В ТСЧСНИС ДЛИТСЛЬНОГО ВрСМСНИ.[Ы-(2,6-диметилфенил)-2-(2-оксо- 1 -пирролидинил)]ацетамид, который далее в описании обозначен как соединение (1), является агентом повышающим познавательную способность(см., например, публикацию не прошедшей экспертизу японской заявки (КОКА 1) Мг (Нет) 665197/ 1994). Безводный кристалл соединения(1) можно получить из содержащего воду кристалла указанного соединения.В процессе получения безводных кристаллов вышеупомянутого соединения бЬ 1 ли обнаруженЬ 1 значительные различия в гигроскогшчности среди ряда безводных кристаллов, и то,что эти различия обусловлены существованием нескольких сортов безводных кристаллов,ИМСЮЩИХ различимые СГСПСНИ ГИГрОСКОПИЧНОсти. Кроме того, впервые было обнаружено то,что главная причина получения кристаллов с разными СГСПСНЯМИ ГШрОСКОПИЧНОСТИ СВЯЗЗНЗ С условиями сушки при получении безводных Кристаллов путем сушки гидрата.Для того чтобы поддерживать постоянное качество фармацевтических препаратов, желательно использовать безводные кристаллы, по существу не обладающие гигроскопичностью, в виде порошковой массы. Однако, по существу негигроскопичные безводные кристаллы вышеупомянутых соединений к настоящему времени не были известны.Цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить безводный кристалл вышеупомянутого соединения, который по существу не обладает гигроскопичностью. Другая цель настоящего изобретения состоит в том,чтобы предложить новый способ получения, с помощью которого можно получить безводные кристаллы в больших масштабах и с превосходной воспроизводимостью.Для достижения вышеуказанных целей,были проведены различные исследования и в результате было обнаружено, что по существу не обладающий гигроскопичностью безводный кристалл можно получить сушкой содержащего воду кристалла соединения (1) при определен 000301НОМ ПОНИЖСННОМ ДЗВЛСНИИ ПрИ нагреваьши. Настоящее изобретение основывается на этом открытии.Таким образом, в настоящем изобретении предлагается безводный кристалл соединения,представленного общей формулой К 2-СН 2 СОМН-К 1, где 121 представляет замещенную или незамещенную пиридильную группу или замещенную или незамещенную фенильную группу; и 122 представляет замещенную или незамещенную 2-оксо-1-пирролидинильную группу, отличающийся тем, что указанный кристалл по существу не обладает гигроскопичностью. В соотВСТСТВИИ С ПрСДПОЧТИТСЛЬНЫМ вариантом ВОплощения настоящего изобретения предлагается вышеупомянутый кристалл, который имеет прирост веса 1% или менее при хранении при температуре 25 С в течение 30 суток и при относительной влажности 83%.В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предлагается способ получения вышеупомянутого кристалла, который включает стадию сушки кристалла соединения вышеприведенной формулы при температуре 8 ОС или выше, при пониженном давлении. В СООТВСТСТВИИ С ПрСДПОЧТИТСЛЬНЫМИ вариантами данного изобретения предлагаются способ, в котором сушат содержащий воду кристалл вЬ 1 шеуказанного соединения; способ, в котором содержание воды в водосодержащем кристалле составляет 20 % или менее; способ, в котором стадию сушки осуществляют при температуре в интервале от 110 до 120 С; и способ, в котором используют пониженное давление 50 мм рт. ст. ИЛИ МСНСС.Фиг. 1 показывает прирост веса для безводных кристаллов соединения (1) при хранении при относительной влажности 75%, 83% или 93% в течение 30 суток. Номерами 402 и 404 на рисунке обозначены безводные кристаллы настоящего изобретения.В вышеприведенной общей формуле заместители в замещенной гшридильной группе или замещенной фенильной группе, или заместители в 2-оксо-1-пирролидинильной группе конкретно не ограничены. Примерами таких заместителей являются См-алкильная группа,С м-алкоксигруппа, атом галогена, галогенсодержащая См-алкильная группа, цианогруппа,нитрогруппа, См-алкоксизамещенная карбонильная группа, С галкилзамещенная карбонильная группа, гидроксильная группа, карбоксильная группа, замещенная или незамещенная аминогруппа, и т. п. Примерами замещенной аминогруппы являются аминогруппы, замещенные одной или двумя С м-алкильньши группами(там, где присутствуют два заместителя, они МОГУТ бЫТЬ ОДИНЗКОВЫМИ ИЛИ ОТЛИЧЗТЬСЯ ДРУГ от друга ). Алкильная группа и алкоксигруппа могут быть группами с линейной или разветвленной цепью. Пиридильная группа и фениль НЗЯ группа МОГУТ ИМСТЬ ОДИН ИЛИ НССКОЛЬКО вышеупомянутых заместителей в кольцах.Из соединений, представленных вЬ 1 шеприведенной общей формулой предпочтительным является вышеуказанное соединение (1) - [Ы(2,6-диметилфенил)-2-(2-оксо- 1 -пирролидинил)] ацетамид. Однако, соединения, образующие кристаллы по настоящему изобретению, не огрЗНИЧСНЬТ ДЗННЪТМ КОНКРСТНЪТМ СОСДИНСНИСМ.Кристаллы по настоящему изобретению являются безводными кристаллами соединений,описанных вышеприведенной общей формулой,и отличаются тем, что они по существу не обладают титроскопическим свойством. Обнаружено, что существуют, по меньшей мере, три типа безводных кристаллов соединения с вЬ 1 шеуказанной общей формулой. Более конкретно, в качестве безводных кристаллов соединения (1),КОТОрОС ЯВЛЯСТСЯ ТИПИЧНЬТМ ИЗ СОСДИНСНИЙ,представленных вышеприведенной общей формулой, существуют: (а) кристалл, по существу не обладающий гигроскопичностью при хранении при относительной влажности 83 % в течение 30 суток; (б) кристалл, имеющий прирост веса, но не достигающий гшроскопического равновесия при хранении при относительной влажности 83% в течение 30 суток; и (в) кристалл, имеющий прирост веса и достигающий гигроскопического равновесия с образованием моногидрата при хранении при относительной влажности 83% в течение 30 суток. Кристалл по настоящему изобретению имеет свойства, определенные выше в (а).Характеристики кристалла по настоящему изобретению далее пояснены более конкретно со ссылкой на фиг. 1. На фиг. 1 показан прирост веса безводных кристаллов соединения (1) при их хранении при относительной влажности 75%,83% или 93% в течение 30 суток. При относительной влажности 83% для кристаллов, обозначенных номерами 402 и 404, не обнаруживался прирост веса (кристаллы по настоящему изобретению: кристаллы, описанные в (а. Для кристаллов, обозначенных номерами 101, 401 и 403, обнаруживался явный прирост веса, хотя они не достигали полного гшроскопического равновесия при относительной влажности 83%(кристаллы, огШсанные в (б. Для кристаллов,обозначенных номерами 100 и 102, обнаруживался очевидный прирост веса и они достигали полного гигроскопического равновесия при относительной влажности 83 % (кристаллы, описанные в (в.Способ по настоящему изобретению отлиЧЗСТСЯ ТСМ, ЧТО ИСХОДНЬТЙ материал выдерживаЮТ ПрИ ПОНИЭКСЪШОМ ДЗВЛСНИИ И сушат ПрИ ТСМпературе 80 С или выше, чтобы получить безводный кристалл, описанный в (а). В качестве исходных материалов для способа по настоящему изобретению можно использовать любые содержащие воду кристаллы соединения вЬ 1 шеприведенной общей формулы (гидратные кри 000301сталлы, содержащие любые количества кристаллизационной воды), или же безводные кристаллы, обладающие теми же свойствами по ПОГЛОЩСШПО ВЛЗГИ, ЧТО И те, КОТОрЫС ОПИСЗНЪ 1 выше в (б) и (в). Предпочтительно использовать содержащие воду кристаллы. Когда в качестве исходных соединений используют безводные КРИСТЗЛЛЬТ С ТСМИ же ГИГрОСКОПИЧССКИМИ СВОЙствами, что и те, которые обозначены в (б) или(в), которые характеризуются большими степеНЯМИ ПОГЛОЩСНИЯ ВЛЗГИ, ИХ МОЖНО превратить В безводные кристаллы по настоящему изобретению путем превращения их вначале в содержащие воду кристаллы с помощью кристаллизации с последующей сушкой, или, в альтернативном случае, путем непосредственной обработки согласно способу по настоящему изобретению.Когда в качестве исходных соединений используют такие кристаллы, как содержащие воду или безводные кристаллы, средний размер частрщ, распределение частиц по размерам или кажущийся удельный объем, а также подобные свойства кристаллов не ограничены конкретно. Например, предпочтительно можно использовать кристаллы со средним размером часттщ от 31 до 51 мкм; с распределением часттш по размерам, где частицы с размером 106-500 мкм составляют 75 - 90 % от их общего количества; и с кажущимся удельным объемом 1,41-1,48 мл/г. Условия кристаллизации (например, скорость охлаждения, скорость перемешивания и рН во время кристаллизации) при получении данных кристаллов, используемых как исходные соединения, также не особо ограничены. Когда используют содержащие воду кристаллы,предпочтительно использовать кристаллы с миНИМЗЛЬНО ВОЗМОЯСНЬТМ ИСХОДНЫМ содержанием воды. Например, предпочтительны кристаллы с содержанием воды 20 % или менее, в частности 15% или менее. Использование кристаллов с начальным содержанием воды более 20% нежелательно, так как таким образом могут быть получены безводные кристаллы с высокой стеПСНЬЮ ГИГрОСКОПИЧНОСТИ.Стадию сушки можно осуществить при температуре 80 С или выше, предпочтительно при 100 С или выше, наиболее предпочтительно- в интервале от 110 С до 120 С. Как правило,вышеуказанные соединения не будут разлагаться или окрашиваться при нагревании, например при 100 С в течение примерно 24 ч. Однако сушка при необоснованно высокой температуре не желательна, так как невыгодна с экономичеСКОЙ ТОЧКИ ЗрСНИЯ И МОЖСТ ВЫЗВЗТЬ разложение или расплавлеъше соединеъшй. Температура сушки 60 С или ниже также нежелательна, поскольку иногда может привести к получению кристаллов с высокой степенью гшроскопичности. Вышеупомянутая температура сушки относится к температуре предмета, который сушат. Поэтому, как правило, необходимо проводить стадию сушки при доведении температуры уст ройства для сушки на несколько градусов или десятков градусов (С) выше, для того, чтобы достигнуть необходимой внутренней температуры предмета.Пониженное давление может составлять 200 мм рт. ст. или ниже, предпочтительно 100 мм рт. ст. или ниже, более предпочтительно 50 мм рт. ст. или ниже, и наиболее предпочтительно в интервале от 35 до 45 мм рт. ст. Как правило, безводный кристалл по настоящему изобретению можно эффективно получить путем проведения стадии сушки в высоком вакууме. Однако подходящее пониженное давление следует выбирать С УЧСТОМ ЗКОНОМИЧССКИХ И ТСХНОЛОГИческих точек зрения и т. д. Стадия сушки при плохом вакууме, таком как 300 - 400 мм рт. ст.,не желательна, так как иногда может привести к получению безводных кристаллов с высокой степенью гигроскопичностью. Методики сушки не ограничены конкретно, и можно применять те, которые обычно используют специалисты,например метод сушки в псевдосжиженном слое с использованием испарителя, метод сушки в отделении с поддонами, метод сушки в псевдосжиженном слое с вибрацией и т. д. Время сушки, как правило, составляет 1 - 24 ч, предпочтительно 5-15 ч, более предпочтительно 10-12 ч и наиболее предпочтительно около 9 ч.Кристаллы по настоящему изобретению,ПОЛУЧСННЫС ТЗК, как ОПИСЗНО ВЫШС, ИНОГДЗ МОгут содержать на своей поверхности так назЬ 1 ваемую связанную воду. Специалисты легко поймут, что такая связанная вода не происходит от молекул воды, которые образуют кристаллическую решетку. Содержание воды, обусловлеъшое такой связанной водой, обычно составляет 1% или менее, предпочтительно 0,2% или менее. Безводные кристаллы по настоящему изобретению по существу не имеют прироста веса из-за поглощения влаги при хранении, например, при относительной влажности 83% при температуре 25 С в течение 30 суток. Поэтому в объем настоящего изобретения входят все безводные кристаллы, которые имеют прирост веса на 1,0% или менее при измерении в условиях,по существу таких Же, как вышеупомянутые. Предпочтительные кристаллы по настоящему изобретению имеют прирост веса 0,5% или менее, более предпочтительно 0,2% или менее,при измерениях, производимых в вЬ 1 шеупомянутых условиях.Не претендуя на какую-либо конкретную теорию, полагают, что причина существования МНОГОЧИСЛСННЫХ бСЗВОДНЫХ кристаллов ВЫШСУПОМЯНУТОГО СОСДИНСНИЯ С ОТЛИЧИМЫМИ СГСПСнями гигроскопичности заключается в том, что в зависимости от условий сушки могут возникать различия в структуре поверхности, то есть в неравномерности поверхности, а также в диаметре и числе микропор или в других Характеристиках. Например, когда стадию сушки осуществляют при низкой температуре, образуютсямикропоры за счет неровностей на поверхности кристаллов вследствие дегидратации поверхностей и диффузии и миграции молекул воды из внутренних частей, что приводит к образованию ЛСГКИХ кристаллов С НСрОВНЫМИ ПОВСрХНОСТЯМИ,которые имеют высокую степень гигроскопичности. С другой стороны, когда сушку проводят при высокой температуре, вследствие быстрой дегидратации может происходить разрушение или повторная кристаллизация с частичным плавлением кристаллов, что приводит к образованию тяжелых кристаллов с гладкими поверхностями, и получаются кристаллы с низкой степенью гигроскопичности. Однако, понятно, что объем настоящего изобретения не ограничен с точки зрения структур поверхностей кристаллов или подобных вышеупомянутых факторов.Настоящее изобретение далее пояснено более конкретно с помощью примеров. Однако настоящее изобретение не ограничено этими примерами.Пример 1. Десять граммов гидрата соединения (1) [М-(2,6-дшиетилфеъШл)-2-(2-оксо-1 пирролидиъшлЛацетамида (содержание воды: 13,2%, метод Карла Фишера) сушили при давлении 35-45 мм рт. ст. и при температуре сушки 110-120 С в течение 9 ч с получением 8,5 г безводных кристаллов по настоящему изобретению. Для сравнения гидрат сушили при более низкой температуре 60 - 70 С подобным образом и получили безводные кристаллы с высокой степенью гигроскопичности (безводные кристаллы, описанные выше в (в.Безводные кристаллы просеивали с использованием сита 60 меш. Пробу просеянных кристаллов весом один грамм хранили в условии постоянной влажности в эксикаторе (20 С,относительная влажность 85 % над насЬ 1 щенным раствором КС 1) для оценки степеней гигроскопичности кристаллов. В табл. 1 показаны отношения прироста веса, наблюдаемого в данном эксперименте (отношения прироста веса рассчитывали на основе кристаллов, имеющих наивысшую степень гигроскопичности, и "1 обозначены кристаллы с наивысшей степенью гигроскопичности).Таблица 1 Период времени 1 неделя 2 недели Отношение прироста 0,020 0,185 весаПример 2. Двадцать граммов вЬ 1 шеуказанного гидрата соединения (1) сушили при давлении 40 мм рт. ст. и при температуре сушки 110 120 С в течение 9 ч с получением 17,0 г безводных кристаллов по настоящему изобретению. Безводные кристаллы просеивали с использованием сита 60 меш. Пробу просеянных кристаллов весом один грамм хранили в условии постоянной влажности в эксикаторе (20 С, относительная влажность 85 % над насыщенным рас твором КС 1) для оценки степеней гигроскопичности кристаллов. В табл. 2 показаны отношения прироста веса.Таблтща 2 Период времени 1 неделя 2 недели Отношение прироста 07173 07460 весаПример 3. Безводные кристаллы соединения (1), которые были получены способом по примеру 1 и соответствовали вышеуказанному случаю (в), просеивали с использованием сита 60 меш. Пробу просеянных кристаллов весом двенадцать граммов сушили при температуре сушки 110-120 С и непрерывно отбирали пробы кристаллов весом 1 г. Эти пробы выдерживали в условии постоянной влажности в эксикаторе(20 С, относительная влажность 85% над насыщенным раствором КС 1), для оценки степеней гигроскопичности кристаллов. Из приведенных ниже результатов очевидно, что путем продолжительной термообработки безводные кристаллы с высокой степенью гигроскопичности превращались в безводные кристаллы по настоящему изобретению, имеющие низкую степень гигроскопичности.Безводные кристаллы по настоящему изобретению по существу не поглощают влагу при хранении в течение продолжительного периода времени в условиях высокой влажности. Поэтому, когда их используют для производства медикаментов, которые включают соединение с вышеприведенной общей формулой в качестве ЗКТИВНОГО ингредиента, МОЯСНО ПОЛУЧИТЬ ПРОдукты, имеющие постоянное содержание активного ишредиента. Способ по настоящему изобретению полезен, так как он позволяет получать ВЫШСУКЗЗЗННЫС бСЗВОДНЫС кристаллы В крупном масштабе с превосходной воспроизводимостью.1. Безводный кристалл соединения, представленного формулой Е 2-СН 2 СОМН-К 1, где Е представляет замещенную или незамещенную пиридильную группу или замещенную или незамещенную фенильную группу и 122 представляет замещенную или незамещенную 2-оксо-1 пирролидинильную грушту, отличающийся тем,что указанный кристалл по существу не обладает гигроскопичностью.2. Кристалл по п.1, который шиеет прирост веса 1% или менее при хранении при относительной влажности 83% при температуре 25 С в течение 30 суток.3. Кристалл по п.1 или 2, в котором соединение представлено следующей формулой НЗС4. Способ получения безводного кристалла соединения, представленного формулой Ед СН 2 СОМН-К, где Е представляет замещенную или незамещенную пиридильную группу или замещенную или незамещенную фенильную группу и 112 представляет замещенную или незамещенную 2-оксо-1-пирролидинильную группу, который по существу не обладает гигроскопичностью; включающий стадию сушки кристалла указанного соединения при температуре 80 С или выше при пониженном давлении.5. Способ получения безводного кристалла по п.3, в котором указанный безводный кристалл имеет прирост веса 1% или менее при хранении при относительной влажности 83% при температуре 25 С в течение 30 суток.6. Способ по п.4 или 5, который включает стадию сушки содержащего воду кристалла указанного соединения.7. Способ по п.6, в котором содержание воды в водосодержащем кристалле составляет 20% или менее.8. Способ по любому из пп.4-7, в котором стадию сушки проводят при температуре в интервале от 110 до 120 С.9. Способ по любому из пп.4-8, в котором пониженное давление составляет 50 мм рт. ст. ИЛИ ЪЦ/ВКС.10. Способ по любому из гш.4-9, в котором соединение представлено следующей формулой11. Безводный кристалл соединения, представленного формулой ЕСЩСОМН-К, где В] представляет замещенную или незамещенную пиридильную группу или же замещешую или незамещенную фенильную группу и 122 представляет замещенную или незамещенную 2 оксо-1-пирролидинильную группу, который по существу не обладает гигроскопичностью, полученный способом, включающим стадию сушки кристалла указанного соединения при температуре 80 С или выше и при пониженном давЛСНИИ.12. Кристалл по п.11, который имеет прирост веса 1% или менее при хранении при относительной влажности 83 % при температуре 25 С в течение 30 суток.13. Кристалл по п.11 или 12, где соединение представлено следующей формулой