Производные азетидинов, их получение и применение в терапии

в которой R обозначает (C1-C6) алкил или галоген (C1-С 6) алкил; R' обозначает NR4R5 или OR8; А и В в случае их наличия независимо друг от друга обозначают -СН 2-; R1 обозначает атом водорода или (C1-C6) алкил; R2 и R3 независимо друг от друга обозначают атом водорода или (C1-C6) алкил; причем (C1-С 6) алкил может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси-, (C1-C6) алкокси, галоген (C1-C6) алкила, (C1-C6) алкил-S(О)р, NR4R5 или CONR4R5;R4 и R5 независимо друг от друга обозначают атом водорода или (C1-С 6) алкил, или совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл, выбранный из азетидина, пирролидина,пиперидина, азепана, пиперазина, гомопиперазина, морфолина, тиоморфолина, тиоморфолин-Sоксида, тиоморфолин-S-диоксида, причем этот гетероцикл может быть замещен (C1-C6) алкилом; каждый из R6 и R7 обозначает фенил, в случае необходимости замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, (C1-С 6) алкила, галоген (C1-C6) алкила, (C1-C6) алкокси,галоген (C1-С 6) алкокси или циано; Y обозначает атом водорода, галоген, (C1-С 6) алкил, галоген (C1C6) алкил, (C1-C6) алкокси- , галоген (C1-С 6) алкоксигруппу, (C1-C6) алкил-S(О)р или цианогруппу;R8 обозначает атом водорода, (C1-C6) алкил, галоген (C1-C6) алкил, аллил или фенил (С 1-С 6) алкил,причем фенил может быть замещен 1 или 2 О-метильными группами; р обозначает целое число,выбранное из 0, 1 или 2; в виде основания или аддитивной соли кислоты или основания. Способ получения и применения в терапии. Иобретение относится к производным азетидинов, их получению и применению в терапии при лечении или профилактике заболеваний, в которых участвуют каннабиноидные рецепторы СВ 1. Объектами настоящего изобретения являются соединения, соответствующие формуле (I) где R обозначает (C1-C6) алкил или галоген (С 1-С 6) алкил;R' обозначает NR4R5 или OR8; А и В в случае их наличия независимо друг от друга обозначают -СН 2-;R1 обозначает атом водорода или (С 1-С 6) алкил;R2 и R3 независимо друг от друга обозначают атом водорода или (C1-С 6) алкил; причем (C1-C6) алкил может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси-, (С 1-С 6) алкокси, галоген (C1-C6) алкила, (C1-C6) алкил-S(О)р, NR4R5 или CONR4R5;R4 и R5 независимо друг от друга обозначают атом водорода или (C1-С 6) алкил, или совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл, выбранный из азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана, пиперазина, гомопиперазина, морфолина, тиоморфолина, тиоморфолин-S-оксида,тиоморфолин-S-диоксида, причем этот гетероцикл может быть замещен (С 1-С 6) алкилом; каждый из R6 и R7 обозначает фенил, в случае необходимости замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, (C1-C6) алкила, галоген (C1-C6) алкила, (C1-C6) алкокси, галоген (C1-C6) алкокси или циано;R8 обозначает атом водорода, (C1-C6) алкил, галоген(C1-С 6) алкил, аллил или фенил(C1-C6) алкил,причем фенил может быть замещен 1 или 2 О-метильными группами; р обозначает целое число, выбранное из 0, 1 или 2; в виде основания или аддитивной соли кислоты или основания. Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько асимметрических атомов углерода. Таким образом, они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Такие энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Среди соединений формулы (I), являющихся объектами настоящего изобретения, первую группу соединений составляют соединения, в которыхR обозначает метил; А и В в случае их наличия независимо друг от друга обозначают -СН 2-;R2 и R3 независимо друг от друга обозначают атом водорода или (C1-С 6) алкил; причем (C1-C6) алкил может быть замещен гидроксигруппой;R4 и R5 независимо друг от друга обозначают атом водорода или метил, или совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолин; каждый из R6 и R7 обозначает фенил, в случае необходимости замещенный в пара-положении заместителем, выбранным из галогена, (С 1-С 6) алкила, галоген (C1-C6) алкила, (C1-C6) алкокси, галогенR8 обозначает атом водорода или (C1-C6) алкил;(C1-C6)алкил; в форме энантиомера или диастереоизомера или смеси таких форм; в виде основания или аддитивной соли кислоты или основания. Среди соединений формулы (I), являющихся объектами настоящего изобретения, вторую группу соединений составляют соединения, в которых:R обозначает метил; А и В в случае их наличия независимо друг от друга обозначают -СН 2-;R2 и R3 независимо друг от друга обозначают атом водорода или (C1-C6) алкил; причем (С 1-С 6) алкил может быть замещен гидроксигруппой;R4 и R5 независимо друг от друга обозначают атом водорода или метил, или совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолин; каждый из R6 и R7 обозначает фенил, замещенный в пара-положении атомом хлора, фтора илиR8 обозначает атом водорода или (C1-C6) алкил;Y обозначает водород, галоген, (C1-C6)алкоксигруппу, (C1-С 6) алкил, цианогруппу или галоген (C1C6) алкил; в форме энантиомера или диастереоизомера или смеси таких форм; в виде основания или аддитивной соли кислоты или основания. Среди соединений формулы (I), являющихся объектами настоящего изобретения, третью группу соединений составляют соединения, в которыхR обозначает метил; А и В в случае их наличия независимо друг от друга обозначают -СН 2-;R2 и R3 независимо друг от друга обозначают атом водорода или (С 1-С 6) алкил; причем (С 1-С 6) алкил может быть замещен гидроксигруппой;R4 и R5 независимо друг от друга обозначают атом водорода или метил, или совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолин; каждый из R6 и R7 обозначает фенил, в случае необходимости замещенный в пара-положении заместителем, выбранным из галогена, (C1-С 6) алкила, галоген (C1-C6) алкила, (C1-C6) алкокси, галоген (C1C6) алкокси или циано;R8 обозначает атом водорода или (C1-C6) алкил;Y обозначает атом водорода, хлора, фтора или брома, Me, ОМе, CN или CF3; в форме энантиомера или диастереоизомера или смеси таких форм; в виде основания или аддитивной соли кислоты или основания. Среди соединений формулы (I), являющихся объектами настоящего изобретения, четвертую группу соединений составляют соединения, в которыхR обозначает метил; А и В в случае их наличия независимо друг от друга обозначают -СН 2-;R2 и R3 независимо друг от друга обозначают атом водорода или (C1-C6) алкил; причем (С 1-С 6) алкил может быть замещен гидроксигруппой;R4 и R5 независимо друг от друга обозначают атом водорода или метил, или совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолин; каждый из R6 и R7 обозначает фенил, замещенный в пара-положении атомом хлора, фтора или брома, Me, OMe, CN, CF3 или OCF3;R8 обозначает атом водорода или (C1-C6) алкил;Y обозначает атом водорода, хлора, фтора или брома, Me, OMe, CN или CF3; в форме энантиомера или диастереоизомера или смеси таких форм; в виде основания или аддитивной соли кислоты или основания. В описании настоящего изобретения: галоген означает фтор, хлор, бром или иод;(C1-C6) алкил означает линейную, разветвленную или циклическую насыщенную алифатическую группу, которая при необходимости может иметь в качестве заместителя циклический алкил. В качестве примеров можно упомянуть метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопропилметил и т.д.; галоген (C1-C6) алкил означает имеющий определенные ранее значения (C1-C6) алкил, в котором по меньшей мере один атом водорода замещен атомом галогена. В качестве примеров можно упомянуть(C1-C6) алкоксигруппа означает -О-(C1-C6) алкил, в котором (C1-C6) алкил имеет определенные ранее значения; галоген (C1-C6) алкоксигруппа означает группу галоген (С 1-С 6) алкил-O-, в которой галоген (C1-C6) алкил имеет определенные ранее значения; аллил представляет собой СН 2-СН=СН 2. Соединения формулы (I) могут существовать в виде оснований или кислот, или солей. Такие аддитивные соли составляют часть настоящего изобретения. Эти соли могут быть получены с фармацевтически приемлемыми кислотами, однако и соли других кислот, например, которые могут быть использованы для очистки или выделения соединений формулы(I), также составляют часть настоящего изобретения. Соединения формулы (I) могут существовать также в виде гидратов или сольватов, а именно в виде ассоциатов или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также составляют часть настоящего изобретения. Среди соединений формулы (I), являющихся объектами настоящего изобретения, можно, в частно-2 019315 сти, назвать следующие соединения (использованная номенклатура соответствует номенклатуре IUPAC): 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-N-S)-1-карбамоилэтил) бензамид; 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-N-карбамоилметил-5 фторбензамид; 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-N-S)-1-карбамоилэтил)-5 фторбензамид; 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-N-R)-1-карбамоилэтил)-5 фторбензамид; 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-N-R)-1-карбамоилэтил) бензамид; 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-N-S)-1-карбамоил-2 гидроксиэтил)бензамид; 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-N-(2-карбамоилэтил)бензамид; 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-N-(2-морфолин-4-ил-2 оксоэтил)бензамид; 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-N-S)-1-метилкарбамоилэтил)бензамид; 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-N-S)-1-карбамоилпропил) бензамид; 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-N-S)-1-карбамоил-3 метилбутил)бензамид; 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-N-S)-1-карбамоил-2 метилпропил)-5-фторбензамид; 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-N-S)-1-карбамоил-2 гидроксиэтил)-5-фторбензамид; 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-N-S)-1-карбамоилпропил)5-фторбензамид; 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-N-(метилкарбамоилметил) бензамид; 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-N-(карбамоилметил)бензамид; трет-бутиловый эфир (S)-2-[3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино) бензоиламино]пропионовой кислоты;(S)-2-[3-(1-[бис-(4-бромфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-5-фторбензоиламино] пропионовая кислота; этиловый эфир (S)-2-[3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-5 фторбензоиламино]пропионовой кислоты; 3-(1-[бис-(4-трифторметоксифенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-N-S)-1 карбамоилпропил)-5-фторбензамид; их оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли. Объектом настоящего изобретения является также применение соединений формулы (I) по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний,в которых участвуют рецепторы СВ 1. Объектом настоящего изобретения является также применение соединений формулы (I) по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний,таких как психические расстройства, зависимость от субстанций и состояние при их депривации, состояние при депривации табака, когнитивные расстройства и расстройства внимания, острые и хронические нейродегенеративные заболевания; нарушения метаболизма, расстройства влечения к пище, нарушения аппетита, ожирение, диабет (типа I и/или II), метаболический синдром, дислипидемия, приступы апноэ во сне; боль, нейропатическая боль, нейропатические боли, индуцированные противораковой терапией; желудочно-кишечные расстройства, рвота, язва, диарея, нарушения функции мочевого пузыря и мочеиспускания, расстройства эндокринного происхождения, сердечно-сосудистые нарушения, гипотензия,геморрагический шок, септический шок, заболевания печени, хронический цирроз печени, фиброзы, неалкогольный стеатогепатит (NASH), стеатогепатит и стеатоз печени независимо от этиологии таких заболеваний (алкоголь, лекарственное средство, химическое вещество, аутоиммунное заболевание, ожирение, диабет, врожденное заболевание, связанное с метаболизмом); заболевания, связанные с иммунной системой, ревматоидный артрит, демиелинизация, рассеянный склероз, воспалительные заболевания; болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, шизофрения, когнитивные расстройства, связанные с шизофренией, диабетом, ожирением, метаболическим синдромом; астма, хронические обструктивные заболевания легких, синдром Рейно, глаукома, расстройства детородной функции; инфекционные и вирусные болезни, такие как энцефалиты, сосудистые повреждения головного мозга, синдром Гийена-Барре, остеопороз и приступы апноэ во сне, раковые заболевания (химиотерапия); расстройства, связанные с антипсихотическим лечением (увеличение массы тела, нарушение метаболизма). Соответственно настоящему изобретению соединения общей формулы (I) можно получить спосо-5 019315 бом, описанным на схеме 1. Схема 1 Образование мезилата соединения 1 с получением производного 2 может быть осуществлено способами, известными специалистам в данной области техники или описанными в T.W. GREENE, Protective Group in Organic Synthesis, third edition. Данная реакция может быть осуществлена в хлорпроизводном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, такого как пиридин, и производного мезилата, такого как мезилхлорид, при температуре в интервале от -10 до 40 С. Производные 1 имеются в продаже или могут быть синтезированы способами, известными специалистам в данной области техники, исходя из соответствующих предшественников, имеющихся в продаже, причем R" означает группировку R8, исключая атом водорода. Производное 4 может быть получено реакцией мезилата 2 с азетидином 3. Данную стадию осуществляют предпочтительно в инертной атмосфере, в среде инертного растворителя, такого как 4-метил-2 пентанон, в присутствии неорганического основания, такого как карбонат калия, при нагревании реакционной смеси с обратным холодильником. Синтез азетидина 3 описан в WO 01064634. Гидролиз сложного эфира 4 до кислоты 5 осуществляют способами, известными специалистам в данной области техники, и, более точно, в смеси полярных растворителей, таких как тетрагидрофуран и вода, в присутствии основания, такого как гидроксид лития, гидратированного при температуре около 20 С. Получение соединений формулы (I) может быть осуществлено путем А реакцией между кислотой 5 и аминопроизводным 6. Данная реакция может быть осуществлена в среде инертного растворителя, такого как тетрагидрофуран, хлорпроизводного растворителя (например, дихлорметана), необязательно в присутствии основания, такого как триалкиламин (например, триэтиламин), связывающего агента, такого как гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, необязательно в присутствии добавки, препятствующей любой рацемизации, такой как 1-гидроксибензотриазол, и необязательно в присутствии агента, благоприятствующего пептидному синтезу путем образования смешанного ангидрида, такого как изобутилхлорформиат, при температуре в интервале от -20 С до температуры кипения растворителя. Данная реакция также может быть осуществлена в инертном растворителе, в присутствии связывающего агента и при необходимости добавки, препятствующей рацемизации, при этом выделенное соединение при необходимости превращают в кислотно-аддитивную соль. Производные 6 имеются в продаже или могут быть синтезированы способами, известными специалистам в данной области техники, исходя из соответствующих предшественников, имеющихся в продаже. Получение соединений формулы 8 может быть осуществлено путем В реакцией между кислотой 5 и аминопроизводным 7. Данная реакция может быть осуществлена в описанных ранее условиях, обеспечивающих получение соединений формулы (I) исходя из кислоты 5 и аминопроизводного 6. Производные 7 имеются в продаже или могут быть синтезированы способами, известными специалистам в данной области техники, исходя из соответствующих предшественников, имеющихся в продаже. Гидролиз сложного эфира 8 до кислоты 9 осуществляют способами, известными специалистам в данной области техники. Получение соединений формулы (I) может быть осуществлено реакцией между кислотой 9 и амином 10. Данная реакция может быть осуществлена в описанных ранее условиях, обеспечивающих получение соединений формулы (I) исходя из кислоты 5 и аминопроизводного 6. Производные 10 имеются в продаже или могут быть синтезированы способами, известными специалистам в данной области техники, исходя из соответствующих предшественников, имеющихся в продаже. Соединения формулы (I) могут быть превращены в другие соединения формулы (I) замещением группой CHR6R7 дебензгидрилированием способами, известными специалистам в данной области техники, с последующим алкилированием группой CHXR6R7 в присутствии основания, причем X представляет собой уходящую группу (например, галоген). Соединения формулы (I) могут быть очищены известными традиционными способами, например,перекристаллизацией, хроматографией или экстракцией. Энантиомеры соединений формулы (I) могут быть получены разделением рацематов, например,хроматографированием на колонке с хиральной фазой согласно PIRKLE W.H. et coll., Asymmetric Synthesis, vol. 1, Academie Press (1983), или посредством образования солей или синтезом исходя из хиральных предшественников. Диастереоизомеры могут быть получены известными традиционными способами(кристаллизация, хроматография или синтез из хиральных предшественников). Настоящее изобретение относится также к способу получения промежуточных соединений. Объектами настоящего изобретения в одном из других его аспектов являются также соединения формул 4 и 5. Такие соединения могут быть использованы в качестве промежуточных соединений в синтезе соединений формулы (I). Промежуточные соединения, которые могут быть использованы для синтеза соединений формулы(I), неограничительным образом приведены далее: метиловый эфир 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-5-фторбензойной кислоты; метиловый эфир 3-(1-[бис-(4-фторфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-5-фторбензойной кислоты; 3-(1-[бис-(4-фторфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-5-фторбензойная кислота; этиловый эфир 3-(1-[бис-(4-бромфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-5-фторбензойной кислоты; 3-(1-[бис-(4-бромфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-5-фторбензойная кислота; этиловый эфир 3-(1-[бис-(4-трифторметилфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-5 фторбензойной кислоты; 3-(1-[бис-(4-трифторметилфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-5-фторбензойная кислота; этиловый эфир 3-(1-[бис-(4-метоксифенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-5 фторбензойной кислоты; 3-(1-[бис-(4-метоксифенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-5-фторбензойная кислота; метиловый эфир 3-(1-[бис-(4-метилфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-5 фторбензойной кислоты; 3-(1-[бис-(4-метилфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-5-фторбензойная кислота; этиловый эфир 3-(1-[бис-(4-цианофенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-5 фторбензойной кислоты; 3-(1-[бис-(4-цианофенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-5-фторбензойная кислота; метиловый эфир 3-(1-[бис-(4-трифторметоксифенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)5-фторбензойной кислоты; 3-(1-[бис-(4-трифторметоксифенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-5-фторбензойная кислота; метиловый эфир 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-2-фторбензойной кислоты; 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-2-фторбензойная кислота; этиловый эфир 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-4-фторбензойной кислоты; 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-4-фторбензойная кислота; метиловый эфир 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-6-фторбензойной кислоты; 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-6-фторбензойная кислота; метиловый эфир 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-5-метоксибензойной кислоты; 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-5-метоксибензойная кислота; аллиловый эфир 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-5-метилбензойной кислоты; 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-5-метилбензойная кислота; метиловый эфир 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-5-хлорбензойной кислоты; 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-5-хлорбензойная кислота; метиловый эфир 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-5-бромбензойной кислоты; 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-5-бромбензойная кислота; метиловый эфир 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-5-трифторметилбензойной кислоты; 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-5-трифторметилбензойная кислота; метиловый эфир 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-5-цианобензойной кислоты; 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-5-цианобензойная кислота. Соединения формулы 4 и 5 получают в виде оснований в порошкообразном или маслоподобном состоянии. В таблице 1 А представлены некоторые физико-химические данные таких промежуточных соединений. Таблица 1 А В приведенных далее примерах описано получение некоторых соединений по настоящему изобретению. Эти примеры не являются ограничительными и приведены только для пояснения настоящего изобретения. Номера соединений в приведенных примерах соответствуют номерам в таблице, приведенной далее для пояснения химической структуры и физических свойств некоторых соединений по настоящему изобретению. Пример 1. 3-(1-[Бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-N-S)-1-карбамоилэтил)бензамид (соединение 1). К раствору 500 мг 3-[1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил(метансульфонил)амино]бензойной кислоты и 150 мг гидрохлорида L-аланинамида в 20 см 3 тетрагидрофурана последовательно прибавляют 67 мг 1-гидроксибензотриазола, 0,4 см 3 триэтиламина и 228 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре около 20 С. После сгущения реакционной смеси досуха при пониженном давлении полученный порошок желтоватого цвета растворяют в дихлорметане. Органическую фракцию промывают водой. После декантации водный слой снова экстрагируют дихлорметаном. Неочищенный продукт реакции, полученный после сгущения органических фракций досуха при пониженном давлении, очищают флэшхроматографией на картридже с 30 г диоксида кремния Merck (градиент элюирования: дихлорметан/метанол, от 100/0 до 95/5). После сгущения фракций при пониженном давлении получают порошок белого цвета, который промывают диэтиловым эфиром и сушат в сушильном шкафу в вакууме. Таким образом, получают 430 мг 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-N-S)1-карбамоилэтил)бензамида в виде твердого вещества белого цвета. Тпл.: 229 С. Спектр ЯМР 1 Н (300 МГц; (, м.д.); (ДМСО-d6); эталон 2,50 м.д.): 1,34 (д, J=7,1 Гц, 3 Н); 2,71 (т,J=6,8 Гц, 2 Н); 2,97 (с, 3 Н); 3,26-3,38 (м частично маскированный, 2 Н); 4,38 (с, 1 Н); 4,42 (м, 1 Н); 4,73(квин, J=6,8 Гц, 1 Н); 6,98 (с уширенный, 1 Н); 7,31 (д, J=8,5 Гц, 4 Н); 7,36 (д, J=8,5 Гц, 4 Н); 7,39 (с уширенный, 1 Н); 7,44-7,54 (м, 2 Н); 7,80 (с уширенный, 1 Н); 7,89 (м, 1 Н); 8,50 (д, J=7,4 Гц, 1 Н). Масс-спектр: ИЭР m/z=575 (MH+, пик молекулярного иона), m/z=235 (C13H9Cl2+), m/z=573 (МН-). Элементный анализ: рассчитано: С 56,35%, Н 4,90%, N 9,73%, S 5,57%; определено: С 56,72%, Н 4,99%, N 9,50%, S 5,65%. Оптическое вращение: D=+10,30,6 (c=0,428, МеОН). Пример 2. 3-(1-[Бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-N-карбамоилметил-5-фторбензамид (соединение 2). 2 а. Этиловый эфир 3-фтор-5-метансульфониламинобензойной кислоты. К раствору 4 г этилового эфира 5-амино-3-фторбензойной кислоты в 100 см 3 дихлорметана, перемешиваемому в атмосфере аргона, прибавляют 2,65 см 3 пиридина. Реакционную смесь охлаждают до температуры около 0 С на бане со льдом, затем по каплям прибавляют раствор 1,78 см 3 метансульфонилхлорида в 2 см 3 дихлорметана. Полученный раствор оранжевого цвета оставляют нагреваться до температуры около 20 С и перемешивают при такой температуре в течение 20 ч. После прибавления 40 см 3 дистиллированной воды и 50 см 3 дихлорметана и последующей декантации органическую фракцию последовательно промывают 35 см 3 дистиллированной воды и 40 см 3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фракцию сушат над сульфатом натрия, фильтруют через пористый стеклянный фильтр и затем сгущают досуха при пониженном давлении с получением 5,8 г твердого вещества оранжевого цвета. Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на картридже с 400 г диоксида кремния Merck (гранулометрический состав: 15-40 мкм; элюент: дихлорметан/метанол, 98/2). После сгущения фракций при пониженном давлении получают 5,09 г этилового эфира 3-фтор-5 метансульфониламинобензойной кислоты в виде твердого вещества белого цвета. Масс-спектр: ИЭ m/z=261 (М+, пик молекулярного иона), m/z=233 [(М-С 2 Н 4)+], m/z=216 [(МОС 2 Н 5)+], m/z-182 [(M-SO2CH3)+], m/z = 138 [(m/z = 182-OC2H4)+]. 2b. Этиловый эфир 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-5- 13019315 фторбензойной кислоты. К суспензии 3,7 г 1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфоната и 3,5 г этилового эфира 3-фтор-5-метансульфониламинобензойной кислоты в 130 см 3 4-метил-2-пентанона прибавляют 3,97 г карбоната калия. Реакционную смесь перемешивают с обратным холодильником в течение 7 часов и затем оставляют охлаждаться до температуры около 20 С в течение 16 ч. К полученной сметаноподобной суспензии прибавляют 50 см 3 дистиллированной воды и 100 см 3 этилацетата. После перемешивания в течение 30 мин и последующей декантации водный слой экстрагируют этилацетатом два раза по 100 см 3. Объединенные органические фракции промывают 80 см 3 насыщенного водного раствора хлорида натрия,сушат над сульфатом натрия, фильтруют через пористый стеклянный фильтр и затем сгущают досуха при пониженном давлении с получением 7,2 г остатка оранжевого цвета. Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на картридже с 400 г диоксида кремния Merck (гранулометрический состав: 15-40 мкм; градиент элюирования: дихлорметан/метанол, от 98/2 до 95/5). После сгущения фракций при пониженном давлении получают 4,03 г этилового эфира 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-5-фторбензойной кислоты в виде пористой массы белого цвета. Спектр ЯМР 1 Н (400 МГц; (, м.д.); (ДМСО-d6); эталон 2,50 м.д.): 1,32 (т, J=7,2 Гц, 3 Н); 2,73 (т,J=7,3 Гц, 2 Н); 2,98 (с, 3 Н); 3,35 (м, 2 Н); 4,34 (кв, J=7,2 Гц, 2 Н); 4,43 (с, 1 Н); 4,77 (м, 1 Н); 7,31 (д, J=8,8 Гц,4 Н); 7,37 (д, J=8,8 Гц, 4 Н); 7,56 (дт, J=9,8; 2,4 Гц, 1 Н); 7,66 (д уширенный, J=9,1 Гц, 1 Н); 7,70 (с уширенный, 1 Н). Масс-спектр: ИЭР m/z = 551 (MH+), m/z=235 (C13H9Cl2+, пик молекулярного иона). 2 с. 3-(1-[Бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-5-фторбензойная кислота. К раствору 2,5 г этилового эфира 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-5-фторбензойной кислоты в смеси 34 см 3 тетрагидрофурана и 9 см 3 воды, перемешиваемому в атмосфере аргона, прибавляют в два приема 0,222 г гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивают при температуре около 20 С в течение 24 ч. Затем прибавляют 100 см 3 насыщенного водного раствора гидрофосфата натрия для доведения значения рН до 5. Водный слой экстрагируют этилацетатом четыре раза по 200 см 3. Объединенные органические фракции сушат над сульфатом натрия, фильтруют через пористый стеклянный фильтр и затем сгущают досуха при пониженном давлении с получением пористой массы, которую обрабатывают этиловым эфиром два раза по 150 см 3. После сгущения при пониженном давлении получают 2,3 г 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-5-фторбензойной кислоты в виде твердого вещества белого цвета. Спектр ЯМР 1H (400 МГц; (, м.д.); (ДМСО-d6); эталон 2,50 м.д.): 2,74 (т, J=6,9 Гц, 2 Н); 2,98 (с, 3 Н); 3,33 (м маскированный, 2 Н); 4,43 (с, 1 Н); 4,76 (квин, J=6,9 Гц, 1 Н); 7,31 (д, J=8,8 Гц, 4 Н); 7,36 (д, J=8,8 Гц, 4 Н); 7,51 (дт, J=9,4; 2,0 Гц, 1 Н); 7,64 (дт, J=8,9; 2,0 Гц, 1 Н); 7,70 (т, J=2,0 Гц, 1 Н); 13,25 (м сильно растянутый, 1 Н). Масс-спектр: ИЭР m/z = 523 (MH+), m/z=235 (C13H9Cl2+, пик молекулярного иона). 2d. 3-(1-[Бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-N-карбамоилметил-5 фторбензамид (соединение 2). К раствору 0,4 г 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-5-фторбензойной кислоты и 0,245 см 3 триэтиламина в 5 см 3 тетрагидрофурана прибавляют 0,115 см 3 изобутилхлорформиата. После этого выпадает осадок, затем реакционную смесь перемешивают при температуре около 20 С в течение 30 мин перед прибавлением в один прием 0,101 г глицинамида в 1 см 3 тетрагидрофурана. Полученную суспензию белого цвета перемешивают при температуре около 20 С в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтруют через пористый стеклянный фильтр, промывая 50 см 3 тетрагидрофурана. Фильтрат сгущают досуха в вакууме с получением 0,55 г пористой массы желтого цвета, которую очищают флэш-хроматографией на картридже с 70 г диоксида кремния Merck (гранулометрический состав: 15-40 мкм; элюент: дихлорметан/метанол, 98/2). После сгущения фракций при пониженном давлении получают пористую массу, которую обрабатывают диэтиловым эфиром, отделяют фильтрованием и затем сушат в вакууме при температуре около 50 С. Полученное таким образом твердое вещество обрабатывают 20 см 3 пентана и выдерживают в пентане в течение ночи. После фильтрования полученное вещество сушат в вакууме. Таким образом, получают 0,222 г 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3 илметансульфониламино)-N-карбамоилметил-5-фторбензамида в виде твердого вещества желтоватого цвета. Тпл: 154-156C. Спектр ЯМР 1 Н (400 МГц; (, м.д.); (ДМСО-d6); эталон 2,50 м.д.): 2,73 (т, J=7,0 Гц, 2 Н); 3,00 (с, 3 Н); 3,36 (м, 2 Н); 3,81 (д, J=5,9 Гц, 2 Н); 4,40 (с, 1 Н); 4,72 (м, 1 Н); 7,04 (с уширенный, 1 Н); 7,31 (д, J=8,8 Гц,4 Н); 7,35 (д, J=8,8 Гц, 4 Н); 7,37-7,47 (м, 2 Н); 7,60-7,73 (м, 2 Н); 8,84 (т, J=5,9 Гц, 1 Н). Масс-спектр: ИЭР m/z=579 (MH+, пик молекулярного иона), m/z=235 (C13H9Cl2+). Элементный анализ: рассчитано: С 53,89%, Н 4,35%, N 9,67%, S 5,53%; определено: С 53,88%, Н 4,71%, N 9,16%, S 5,66%. Пример 3. 3-(1-[Бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-N-S)-1-карбамоилэтил)-5-фторбензамид (соединение 3). К раствору 0,35 г 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-5-фторбензойной кислоты и 0,214 см 3 триэтиламина в 5 см 3 тетрагидрофурана прибавляют 0,1 см 3 изобутилхлорформиата. Реакционную смесь перемешивают при температуре около 20 С в течение 1 ч 10 мин перед прибавлением в один прием 0,113 г гидрохлорида L-аланинамида в 2 см 3 тетрагидрофурана. Полученную суспензию белого цвета перемешивают при температуре около 20 С в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтруют через пористый стеклянный фильтр, промывая тетрагидрофураном. Фильтрат сгущают досуха в вакууме с получением 0,5 г пористой массы белого цвета, которую очищают флэш-хроматографией на картридже с 70 г диоксида кремния Merck (гранулометрический состав: 15-40 мкм; элюент: дихлорметан/метанол, 97/3). После сгущения фракций при пониженном давлении получают пористую массу, которую обрабатывают диэтиловым эфиром, отделяют фильтрованием и затем сушат в вакууме при температуре около 50 С с получением 0,307 г твердого вещества белого цвета. Полученное вещество перекристаллизовывают из горячей смеси "этанол/вода" и сушат в вакууме при температуре около 45 С. Таким образом, получают 0,213 г 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-N-S)1-карбамоилэтил)-5-фторбензамида в виде твердого вещества белого цвета. Тпл: 228-230C. Спектр ЯМР 1 Н (400 МГц; (, м.д.); (ДМСО-d6); эталон 2,50 м.д.): 1,33 (д, J=7,3 Гц, 3 Н); 2,73 (т,J=6,8 Гц, 2 Н); 3,00 (с, 3 Н); 3,24-3,43 (м частично маскированный, 2 Н); 4,34-4,48 (м, 2 Н); 4,72 (квин, J=6,8 Гц, 1 Н); 6,99 (с уширенный, 1 Н); 7,31 (д, J=8,5 Гц, 4 Н); 7,37 (д, J=8,5 Гц, 4 Н); 7,39-7,45 (м, 2 Н); 7,67 (с уширенный, 1 Н); 7,74 (д уширенный, J=8,8 Гц, 1 Н); 8,61 (д, J=7,3 Гц, 1 Н). Масс-спектр; ИЭР m/z=593 (MH+, пик молекулярного иона), m/z = 637 (МН-+HCO2H), m/z=591(МН , пик молекулярного иона). Элементный анализ: рассчитано: С 54,64%, Н 4,59%, N 9,44%, S 5,40%; определено: С 54,09%, Н 4,66%, N 9,34%, S 5,43%, H2O 1,71%. Оптическое вращение: D=+11,30,7 (c=0,365, МеОН). Пример 4. 3-(1-[Бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-N-R)-1-карбамоилэтил)-5-фторбензамид (соединение 4). К раствору 0,35 г 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-5-фторбензойной кислоты и 0,216 см 3 триэтиламина в 7 см 3 тетрагидрофурана прибавляют 0,1 см 3 изобутилхлорформиата. После этого выпадает осадок. Затем реакционную смесь перемешивают при температуре около 20 С в течение 1 часа 25 мин перед прибавлением в один прием 0,108 г гидрохлорида Dаланинамида в 2 см 3 тетрагидрофурана. Полученную суспензию белого цвета перемешивают при температуре около 20 С в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют через пористый стеклянный фильтр,промывая тетрагидрофураном. Фильтрат сгущают досуха в вакууме с получением 0,5 г пористой массы белого цвета, которую очищают флэш-хроматографией на картридже с 70 г диоксида кремния Merck(гранулометрический состав: 15-40 мкм; элюент: дихлорметан/метанол, 97/3). После сгущения фракций при пониженном давлении получают пористую массу, которую обрабатывают диэтиловым эфиром, отделяют фильтрованием и затем сушат в вакууме при температуре около 50 С с получением твердого вещества. Полученное вещество перекристаллизовывают из горячей смеси "этанол/вода" и сушат в вакууме при температуре около 45 С. Таким образом, получают 0,095 г 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин 3-илметансульфониламино)-N-R)-1-карбамоилэтил)-5-фторбензамида в виде твердого вещества белого цвета. Тпл: 219-221C. Спектр ЯМР 1 Н (400 МГц; (, м.д.); (ДМСО-d6); эталон 2,50 м.д.): 1,33 (д, J=6,8 Гц, 3 Н); 2,73 (т,J=7,1 Гц, 2 Н); 3,00 (с, 3 Н); 3,35 (м, 2 Н); 4,35-4,45 (м, 2 Н); 4,73 (квин, J=6,8 Гц, 1 Н); 6,99 (с уширенный,1 Н); 7,31 (д, J=8,8 Гц, 4 Н); 7,37 (д, J=8,8 Гц, 4 Н); 7,39-7,45 (м, 2 Н); 7,68 (т, J=l,7 Гц, 1 Н); 7,74 (дт, J=9,0; 1,7 Гц, 1 Н); 8,62 (д, J=7,8 Гц, 1 Н). Масс-спектр: ИЭР m/z=593 (MH+, пик молекулярного иона), m/z=235 (C13H9Cl2+). Элементный анализ: рассчитано: С 54,64%, Н 4,59%, N 9,44%, S 5,40%; определено: С 54,44%, Н 4,54%, N 9,48%, S 5,36%, Н 2 О 0,1%. Оптическое вращение: D=-23,3,07 (c=0,476, ДМСО). Пример 5. 3-(1-[Бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-N-R)-1-карбамоилэтил)бензамид (соединение 5). К раствору 500 мг 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламинобензойной кислоты и 150 мг гидрохлорида D-аланинамида в 20 см 3 тетрагидрофурана последовательно прибавляют 67 мг 1-гидроксибензотриазола, 0,4 см 3 триэтиламина и 228 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре около 20 С. После сгущения реакционной смеси досуха при пониженном давлении полученный порошок желтоватого цвета растворяют в дихлорметане. Органическую фракцию промывают водой. После декантации водный слой снова экстрагируют дихлорметаном. Неочищенный продукт реакции, полученный после сгущения органических фракций досуха при пониженном давлении, очищают флэш-хроматографией на картридже с 30 г диоксида кремния Merck (градиент элюирования: дихлорметан/метанол, от 100/0 до 95/5). После сгущения фракций при пониженном давлении получают вещество, которое промывают диэтиловым эфиром и сушат в сушильном шкафу в вакууме. Таким образом, получают 220 мг 3-(1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-N-R)-1-карбамоилэтил)бензамида в виде кристаллов белого цвета. Тпл: 235C. Спектр ЯМР 1 Н (300 МГц; (, м.д.); (ДМСО-d6); эталон 2,50 м.д.): 1,34 (д, J=7,3 Гц, 3 Н); 2,71 (т,J=6,8 Гц, 2 Н); 2,97 (с, 3 Н); 3,32 (м маскированный, 2 Н); 4,38 (с, 1 Н); 4,42 (м, 1 Н); 4,74 (квин, J=6,8 Гц,1 Н); 6,98 (с уширенный, 1 Н); 7,31 (д, J=8,8 Гц, 4 Н); 7,36 (д, J=8,8 Гц, 4 Н); 7,39 (с уширенный, 1 Н); 7,457,54 (м, 2 Н); 7,80 (с уширенный, 1 Н); 7,88 (м, 1 Н); 8,50 (д, J=7,6 Гц, 1 Н). Масс-спектр: ИЭР m/z=575 (MH+, пик молекулярного иона), m/z=235 (C13H9Cl2+). Элементный анализ: рассчитано: С 56,35%, Н 4,90%, N 9,73%, S 5,57%; определено: С 56,84%, Н 5,17%, N 9,56%, S 5,51%. Оптическое вращение: D=-6,60,5 (c=0,493, ДМСО). Пример 6. 3-(1-[Бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-N-S)-1-карбамоил-2-гидроксиэтил)бензамид (соединение 6). К раствору 0,4 г 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)бензойной кислоты и 0,253 см 3 триэтиламина в 5 см тетрагидрофурана, перемешиваемому при температуре в интервале от -10 до -15 С, прибавляют 0,114 см 3 изобутилхлорформиата. После этого выпадает осадок. Затем реакционную смесь перемешивают при температуре ниже 0 С в течение 1 ч 15 мин перед прибавлением 0,166 г гидрохлорида L-серинамида в 3 см 3 тетрагидрофурана, во время которого температуру реакционной смеси поддерживают в интервале от -10 до -15 С. Полученную суспензию белого цвета перемешивают при температуре около 20 С в течение ночи. Реакционную смесь снова охлаждают и поддерживают температуру в интервале от -10 до -15 С перед прибавлением 22 мкл триэтиламина, 21 мкл изобутилхлорформиата и 22,2 мг гидрохлорида L-серинамида в 2 см 3 тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 3 ч при температуре около 20 С реакционную смесь фильтруют через пористый стеклянный фильтр и промывают дихлорметаном. Фильтрат сгущают досуха при пониженном давлении с получением 0,726 г пористой массы белого цвета, которую очищают флэш-хроматографией на картридже с 70 г диоксида кремния Merck (гранулометрический состав: 15-40 мкм; градиент элюирования: этилацетат/метанол, от 99/1 до 98/2). После сгущения фракций при пониженном давлении получают остаток белого цвета, который обрабатывают 35 см 3 диэтилового эфира, отделяют фильтрованием и затем сушат в вакууме при температуре около 40 С. Такую операцию повторяют второй раз с 6 см 3 диэтилового эфира. Таким образом, получают 0,21 г 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)N-S)-1-карбамоил-2-гидроксиэтил)бензамида в виде твердого вещества белого цвета. Тпл: 245-247C. Спектр ЯМР 1 Н (400 МГц; (, м.д.); (ДМСО-d6); эталон 2,50 м.д.): 2,71 (т, J=6,9 Гц, 2 Н); 2,97 (с, 3 Н); 3,33 (м маскированный, 2 Н); 3,71 (м, 2 Н); 4,38 (с, 1 Н); 4,44 (м, 1 Н); 4,75 (квин, J=6,9 Гц, 1 Н); 4,93 (т уширенный, J=5,9 Гц, 1 Н); 7,10 (с уширенный, 1 Н); 7,31 (д, J=8,8 Гц, 4 Н); 7,36 (д, J=8,8 Гц, 4 Н); 7,41 (с уширенный, 1 Н); 7,45-7,55 (м, 2 Н); 7,81 (с уширенный, 1 Н); 7,88 (м, 1 Н); 8,30 (д, J=7,8 Гц, 1 Н). Масс-спектр: ИЭР m/z=591 (MH+, пик молекулярного иона), m/z=235 (C13H9Cl2+). Элементный анализ: рассчитано: С 54,83%, Н 4,77%, N 9,47%, S 5,42%; определено: С 53,60%, Н 5,04%, N 9,00%, S 4,90%, Н 2 О 1,45%. Оптическое вращение: D=+30,90,8 (c=0,412, ДМСО). Пример 7. 3-(1-[Бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-N-(2-карбамоилэтил)бензамид (соединение 7). К раствору 0,5 г 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)бензойной кислоты и 0,317 см 3 триэтиламина в 6 см 3 тетрагидрофурана, перемешиваемому при температуре в интервале от -10 до -20 С, прибавляют 0,142 см 3 изобутилхлорформиата. После этого выпадает осадок. Затем реакционную смесь перемешивают при температуре ниже 0 С в течение 2 ч перед прибавлением 0,184 г гидрохлорида -аланинамида в 2 см 3 тетрагидрофурана, во время которого температуру реакционной смеси поддерживают в интервале от -10 до -20 С. Полученную суспензию белого цвета перемешивают при температуре около 20 С в течение 3 ч. Реакционную смесь снова охлаждают и поддерживают температуру в интервале от -10 до -20 С перед прибавлением 27,5 мкл триэтиламина, 25,8 мкл изобутилхлорформиата и 24,6 мг гидрохлорида -аланинамида в 2 см 3 тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 15 ч при температуре около 20 С реакционную смесь фильтруют через пористый стеклянный фильтр и промывают дихлорметаном. Фильтрат сгущают досуха при пониженном давлении с получением 1 г пористой массы белого цвета, которую очищают флэш-хроматографией на картридже с 70 г диоксида кремния Merck (гранулометрический состав: 15-40 мкм; элюент:этилацетат/метанол, 98/2). После сгущения фракций при пониженном давлении получают остаток белого цвета, который обрабатывают 35 см 3 диэтилового эфира, отделяют фильтрованием и затем сушат в вакууме при температуре около 40 С. Таким образом, получают 0,429 г 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-N-(2-карбамоилэтил)бензамида в виде твердого вещества белого цвета. Тпл: 190-192C. Спектр ЯМР 1H (4 00 МГц; (, м.д.); (ДМСО-d6); эталон 2,50 м.д.): 2,35 (т, J=7,1 Гц, 2 Н); 2,69 (т,J=6,9 Гц, 2 Н); 2,95 (с, 3 Н); 3,34 (т, J=6,9 Гц, 2 Н); 3,44 (м, 2 Н); 4,37 (с, 1 Н); 4,73 (квин, J=6,9 Гц, 1 Н); 6,81 ил-2-оксоэтил)бензамид (соединение 8). К раствору 500 мг 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино]бензойной кислоты и 215 мг гидрохлорида 2-амино-1-морфолин-4-илэтанона в 15 см 3 тетрагидрофурана последовательно прибавляют 67 мг 1-гидроксибензотриазола, 0,14 см 3 триэтиламина и 270 мг гидрохлорида 1-(3 диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре около 20 С. После сгущения реакционной смеси досуха при пониженном давлении полученный остаток обрабатывают дихлорметаном. Органическую фракцию промывают водой, сушат и сгущают досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта реакции, который очищают флэш-хроматографией на картридже с 30 г диоксида кремния Merck (градиент элюирования: дихлорметан/метанол, от 100/0 до 95/5). После сгущения фракций при пониженном давлении получают пенообразное вещество белого цвета, которое кристаллизуют растиранием с диэтиловым эфиром. Таким образом, после фильтрования и высушивания с лопастным насосом получают 470 мг 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3 илметансульфониламино)-N-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)бензамида в виде кристаллов белого цвета. Тпл: 176C. Спектр ЯМР 1H (400 МГц; (, м.д.); (ДМСО-d6); эталон 2,50 м.д.): 2,71 (т, J=6,9 Гц, 2 Н); 2,97 (с, 3 Н); 3,34 (т, J=6,9 Гц, 2 Н); 3,48 (м, 4 Н); 3,58 (м, 4 Н); 4,13 (д, J=5,5 Гц, 2 Н); 4,37 (с, 1 Н); 4,74 (квин, J=6,9 Гц,1 Н); 7,31 (д, J=8,8 Гц, 4 Н); 7,35 (д, J=8,8 Гц, 4 Н); 7,47-7,55 (м, 2 Н); 7,78 (с уширенный, 1 Н); 7,85 (м, 1 Н); 8,66 (т, J=5,5 Гц, 1 Н). Масс-спектр: ИЭР m/z=631 (MH+, пик молекулярного иона), m/z=235 (C13H9Cl2+'). Элементный анализ: рассчитано: С 57,05%, Н 5,11%, N 8,87%, S 5,08%; определено: С 57,29%, Н 4,96%, N 8,29%, S 4,93%. Пример 9. 3-(1-[Бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-N-S)-1-метилкарбамоилэтил)бензамид (соединение 9). Путь А. К раствору 0,4 г 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино) бензойной кислоты и 0,256 см 3 триэтиламина в 4 см тетрагидрофурана, перемешиваемому в инертной атмосфере при температуре в интервале от -10 до -20 С, прибавляют 0,113 см 3 изобутилхлорформиата. После этого выпадает осадок. Затем реакционную смесь перемешивают при температуре ниже 0 С в течение 1 ч перед прибавлением 0,143 г гидрохлорида L-аланинметиламида в 2 см 3 тетрагидрофурана, во время которого температуру реакционной смеси поддерживают в интервале от -10 до -20 С. Полученную суспензию белого цвета перемешивают при температуре около 20 С в течение 18 ч. Реакционную смесь снова охлаждают и поддерживают температуру в интервале от -10 до -20 С перед прибавлением 22 мкл триэтиламина, 20,6 мкл изобутилхлорформиата и 22 мг гидрохлорида Lаланинметиламида в 2 см 3 тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 24 ч при температуре около 20 С реакционную смесь фильтруют через пористый стеклянный фильтр и промывают дихлорметаном. Фильтрат сгущают досуха при пониженном давлении с получением 0,684 г пористой массы белого цвета, которую очищают флэш-хроматографией на картридже с 70 г диоксида кремния Merck (гранулометрический состав: 15-40 мкм; элюент: этилацетат/метанол, 98/2). После сгущения фракций при пониженном давлении получают остаток белого цвета, который перекристаллизовывают из смеси "абсолютный этанол/вода". Полученное твердое вещество отделяют фильтрованием через пористый стеклянный фильтр и сушат в вакууме при температуре около 40 С. Таким образом, получают 0,128 г 3-(1-[бис-(4 хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-N-S)-1-метилкарбамоилэтил)бензамида в виде твердого вещества белого цвета. Тnл: 171-173C. Спектр ЯМР 1 Н (400 МГц; (, м.д.); (ДМСО-d6); эталон 2,50 м.д.): 1,32 (д, J=7,0 Гц, 3 Н); 2,59 (д,J=4,9 Гц, 3 Н); 2,71 (т, J=7,6 Гц, 2 Н); 2,97 (с, 3 Н); 3,33 (т, J=7,6 Гц частично маскированный, 2 Н); 4,38 (с,1 Н); 4,44 (м, 1 Н); 4,74 (м, 1 Н); 7,31 (д, J=8,5 Гц, 4 Н); 7,35 (д, J=8,5 Гц, 4 Н); 7,44-7,52 (м, 2 Н); 7,80 (с, 1 Н); 7,83-7,91 (м, 2 Н); 8,59 (д, J=7,8 Гц, 1 Н). Масс-спектр: ИЭР m/z=589 (MH+, пик молекулярного иона). Элементный анализ: рассчитано: С 57,05%, Н 5,13%, N 9,50%, S 5,44%; определено: С 55,49%, Н 5,50%, N 9,14%, S 5,10%, H2O 2,57%. Оптическое вращение: D=+25,40,7 (c=0,427, ДМСО). Путь В. Путь b-а. Трет-бутиловый эфир (S)-2-[3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3 илметансульфониламино)бензоиламино]пропионовой кислоты. К раствору 0,5 г 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)бензойной кислоты в 9 см 3 безводного тетрагидрофурана, перемешиваемому в инертной атмосфере при температуре около -50 С, прибавляют 0,345 см 3 триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин перед прибавлением при той же температуре 0,140 см 3 изобутилхлорформиата. После перемешивания в течение 1 ч при температуре около -50 С прибавляют 0,270 г гидрохлорида трет-бутилового эфира (S)-2 аминопропионовой кислоты в 6 см 3 тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при температуре около -50 С в течение 10 мин и затем оставляют нагреваться до температуры около 20 С. После перемешивания в течение 3 ч реакционную массу гидролизуют при температуре в интервале от -20 до-30 С прибавлением 10 см 3 воды и затем перемешивают в течение 15 мин при температуре около 20 С. Водный слой экстрагируют этилацетатом три раза по 25 см 3. Объединенные органические фракции сушат над сульфатом магния, фильтруют через пористый стеклянный фильтр и сгущают досуха при пониженном давлении с получением 0,815 г неочищенного вещества, которое очищают флэш-хроматографией на картридже с 70 г диоксида кремния Merck (гранулометрический состав: 15-40 мкм; элюент: этилацетат/метанол, 99/1). После сгущения фракций при пониженном давлении получают 0,418 г пористой массы белого цвета, которую обрабатывают пентаном. Нерастворимый остаток отделяют фильтрованием через пористый стеклянный фильтр и затем сушат в вакууме при температуре 40 С. Таким образом,получают 0,364 г трет-бутилового эфира (S)-2-[3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)бензоиламино]пропионовой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. Спектр ЯМР 1 Н (400 МГц; (, м.д.); (ДМСО-d6); эталон 2,50 м.д.): 1,38 (м маскированный, 3 Н); 1,39(с=0,448, ДМСО). Путь b-b. (S)-2-[3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)бензоиламино]пропионовая кислота. К раствору 0,5 г трет-бутилового эфира (S)-2-[3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)бензоиламино]пропионовой кислоты в 11 см 3 дихлорметана, перемешиваемому при температуре около 20 С в инертной атмосфере, по каплям прибавляют 2,72 см 3 трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при температуре около 20 С в течение 19 ч перед сгущением досуха при пониженном давлении. Для удаления избытка трифторуксусной кислоты осуществляют две отгонки с 15 см 3 толуола. Полученный остаток растворяют в 10 см 3 воды. Водный слой подщелачивают до рН 7 посредством 3 капель 1 М водного раствора гидроксида натрия и затем экстрагируют дихлорметаном три раза по 20 см 3. Объединенные органические фракции сушат над сульфатом магния, фильтруют через пористый стеклянный фильтр и сгущают досуха при пониженном давлении с получением 0,43 г пористой массы желтоватого цвета, которую очищают флэш-хроматографией на картридже с 25 г диоксида кремния Merck (гранулометрический состав: 15-40 мкм; элюент: этилацетат, 100). После сгущения фракций при пониженном давлении получают 0,207 г вещества, которое растирают с минимальным количеством пентана. После сгущения досуха при пониженном давлении и высушивания получают 0,169 г(S)-2-[3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)бензоиламино]пропионовой кислоты в виде порошка белого цвета. Спектр ЯМР 1 Н (400 МГц; (, м.д.); (ДМСО-d6); эталон 2,50 м.д.): 1,39 (д, J=7,3 Гц, 3 Н); 2,71 (м,2 Н); 2,97 (с, 3 Н); 3,23-3,45 (м маскированный, 2 Н); 4,38 (с, 1 Н); 4,39 (м, 1 Н); 4,74 (м, 1 Н); 7,30 (д, J=8,3 Гц, 4 Н); 7,35 (д, J=8,3 Гц, 4 Н); 7,44-7,56 (м, 2 Н); 7,80 (с уширенный, 1 Н); 7,86 (м, 1 Н); 8,70 (д, J=7,3 Гц,1 Н). Масс-спектр: ИЭР m/z=576 (MH+, пик молекулярного иона). Элементный анализ: рассчитано: С 56,25%, Н 4,72%, N 7,29%, S 5,56%; определено: С 55,68%, Н 4,99%, N 6,89%, S 5,01%, Н 2 О 0,82%. Оптическое вращение: D=+10 (c=0,195, ДМСО). Путь b-с. 3-(1-[Бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-N-S)-1-метилкарбамоилэтил)бензамид (соединение 9). К раствору 0,5 г (S)-2-[3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)бензоиламино]пропионовой кислоты в 15 см 3 тетрагидрофурана, перемешиваемому при температуре около 20 С в инертной атмосфере, последовательно прибавляют 60 мг 1-гидроксибензотриазола, 200 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, 0,700 см 3 2 М раствора метиламина в тетрагидрофуране, 0,370 см 3 триэтиламина и 8 см 3 тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при температуре около 20 С в течение 18 ч. После сгущения досуха при пониженном давлении остаток растворяют в смеси "дихлорметан/вода" 30/15 см 3. После декантации водный слой экстрагируют дихлорметаном два раза по 15 см 3. Органические фракции объединяют, промывают 15 см 3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем сгущают досуха с получением 0,415 г неочищенного вещества, которое очищают флэш-хроматографией на картридже с 25 г диоксида кремния Merck (гранулометрический состав: 15-40 мкм; элюент: этилацетат, 100). После сгущения фракций при пониженном давлении получают 0,293 г вещества, которое растирают с минимальным количеством пентана. После фильтрования, сгущения досуха при пониженном давлении и высушивания получают 0,247 г твердого вещества кремового цвета. 147 мг данного твердого вещества кремового цвета вводят в колонку диаметром 6 см, содержащую 700 г хиральной неподвижной фазы Chiralpak IA, 20 мкМ. Элюирование осуществляют с подачей 80 см 3 в минуту подвижной фазы, состоящей из 95% ацетонитрила и 5% дихлорметана. Правовращающий энантиомер элюируется в виде второй фракции. После сгущения подвижной фазы получают 105 мг 3-(1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфониламино)-N-S)-1-метилкарбамоилэтил)бензамида в виде аморфного порошка белого цвета. Следующая далее табл. 1 приведена для пояснения химической структуры (I) и физических свойств(таблица 1 А) некоторых примеров соединений по настоящему изобретению. В данной таблице "соль Na" соответствует соли натрия; "Me" соответствует метильной группе; "Et" соответствует этильной группе;