N,n-дизамещенные аминоалкилбифенилы в качестве антагонистов рецепторов простагландина d2
Номер патента: 18901
Опубликовано: 29.11.2013
Авторы: Ропп Джефри Роджер, Волкотс Дебора, Арруда Дженни М., Труонг Ен Фам, Скотт Джилл Мелисса, Ванг Бовей, Стирнс Брайан Эндрю, Сейдерс Томас Ён, Хатчинсон Джон Говард, Сток Николас Саймон
Формула / Реферат
1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
где Q представляет собой тетразолил или -C(=O)-Q1;
Q1 представляет собой -ОН, -О(C1-C4-алкил), -NHSO2R12, -N(R13)2, -NH-OH или -NH-CN;
каждый R1 независимо выбран из Н, F и -СН3;
каждый из R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R9 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, -NO2, -ОН, -OR13,
-SR12, -S(=O)R12, -S(=O)2R12, -NHS(=O)2R12, -C(=O)R12, -OC(=O)R12, -CO2R13, -OCO2R13, -CH(R13)2, -N(R13)2,
-NHCH2CO2R13, -OCH2CO2R13, -SCH2CO2R13, -C(=O)N(R13)2, -OC(=O)N(R13)2, -NHC(=O)NH(R13),
-NHC(=O)R12, -NHC(=O)OR12, -C(OH)(R13)2, C1-C6-алкил, C1-C6-фторалкил, C1-C6-фторалкокси, C1-C6-алкокси, C1-C6-гетероалкил, C3-C10-циклоалкил, замещенный или незамещенный C2-C10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный нафтил, замещенный или незамещенный моноциклический C1-C5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, или замещенный или незамещенный бициклический C5-C10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, -ОСН2-(C3-C6-циклоалкил), -ОСН2-(замещенный или незамещенный фенил) или -ОСН2-(замещенный или незамещенный моноциклический C1-C5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы), где по меньшей мере один из R2, R3 представляет собой водород и по меньшей мере два из R6, R7 и R9 представляют собой водород;
каждый R8 представляет собой Н;
R10 представляет собой -C(=O)R14, -C(=O)OR15, -C(=O)N(R16)2, -C(=NR19)N(R16)2, -S(=O)2N(R16)2 или
-S(=O)2R15;
R14 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C6-фторалкил, C1-C6-гетероалкил, C3-C10-циклоалкил, замещенный или незамещенный C2-C10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, замещенный или незамещенный фенил или нафтил, замещенный или незамещенный C1-C10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, -C1-C4-алкил-(C3-C10-циклоалкил), -C1-C4-алкил-(замещенный или незамещенный C2-C10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы), -C1-C4-алкил-(замещенный или незамещенный фенил или нафтил) или -C1-C4-алкил-(замещенный или незамещенный C1-C10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы), или R14 представляет собой L3-X3-Q3;
L3 представляет собой C1-C4-алкилен;
X3 представляет собой связь, -О-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- или -NR13-;
Q3 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C6-фторалкил, C3-C10-циклоалкил, замещенный или незамещенный C2-C10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, замещенный или незамещенный фенил или нафтил, замещенный или незамещенный C1-C10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, -C1-C4-алкил-C3-C10-циклоалкил, -C1-C4-алкил-(замещенный или незамещенный C2-C10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы), -C1-C4-алкил-(замещенный или незамещенный фенил или нафтил) или -C1-C4-алкил-(замещенный или незамещенный C1-C10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы);
R15 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C6-фторалкил, C1-C6-гетероалкил, C3-C10-циклоалкил, замещенный или незамещенный C2-C10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, замещенный или незамещенный фенил или нафтил, замещенный или незамещенный C1-C10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, -C1-C4-алкил-C3-C10-циклоалкил, -C1-C4-алкил-(замещенный или незамещенный C2-C10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы), -C1-C4-алкил-(замещенный или незамещенный фенил или нафтил) или -C1-C4-алкил-(замещенный или незамещенный C1-C10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы);
каждый R16 независимо представляет собой Н, -CN, C1-C6-алкил, C1-C6-фторалкил, C1-C6-гетероалкил, C3-C10-циклоалкил, замещенный или незамещенный C2-C10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, замещенный или незамещенный фенил или нафтил, замещенный или незамещенный C1-C10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, -C1-C4-алкил-C3-C10-циклоалкил, -C1-C4-алкил-(замещенный или незамещенный C2-C10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы), -C1-C4-алкил-(замещенный или незамещенный фенил или нафтил) или -C1-C4-алкил-(замещенный или незамещенный C1-C10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы); или
две R16-группы, присоединенные к одному и тому же атому N, взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный C2-C10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы;
R19 выбран из Н, -S(=O)2R12, -S(=O)2NH2, -C(=O)R12, -CN и -NO2;
R11 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C6-гетероалкил, C1-C6-галогеналкил, C3-C6-циклоалкил, -C1-C6-алкилен-ОН, -C1-C6-алкилен-О-(C1-C4-алкил), -C1-C6-алкилен-S-(C1-C4-алкил), -C1-C4-алкилен-S(=О)-(C1-C4-алкил), -C1-C6-алкилен-S(=О)2-(C1-C4-алкил), -C1-C6-алкилен-NH2, -C1-C6-алкилен-N(СН3)2, -C1-C6-алкилен-С(=О)-(C1-C4-алкил), -C1-C6-алкилен-С(=О)ОН, -C1-C6-алкилен-С(=О)О(C1-C4-алкил) или -C1-C6-алкилен-С(=О)NH2;
R12 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C6-гетероалкил, C1-C6-фторалкил, замещенный или незамещенный C3-C10-циклоалкил, замещенный или незамещенный C2-C10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, замещенный или незамещенный фенил или нафтил, замещенный или незамещенный C1-C10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, -C1-C4-алкил-(замещенный или незамещенный C3-C10-циклоалкил), -C1-C4-алкил-(замещенный или незамещенный C2-C10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы), -C1-C4-алкил-(замещенный или незамещенный фенил или нафтил) или -C1-C4-алкил-(замещенный или незамещенный C1-C10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы);
каждый R13 независимо выбран из Н, C1-C6-алкила, C1-C6-гетероалкила, C1-C6-фторалкила, замещенного или незамещенного C3-C10-циклоалкила, замещенного или незамещенного C2-C10-гетероциклоалкила, включающего один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, замещенного или незамещенного фенила или нафтила, замещенного или незамещенного C1-C10-гетероарила, включающего один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, -C1-C4-алкил-(замещенного или незамещенного C3-C10-циклоалкила), -C1-C4-алкил-(замещенного или незамещенного C2-C10-гетероциклоалкила, включающего один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы), -C1-C4-алкил-(замещенного или незамещенного фенила или нафтила) и -C1-C4-алкил-(замещенного или незамещенного C1-C10-гетероарила, включающего один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы); или
две R13-группы, присоединенные к одному и тому же атому N, взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный C2-C10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы;
при этом любая замещенная группа может быть замещена одним или более заместителями, независимо в каждом случае выбранными из группы, включающей галоген, -CN, -NO2 или LSRS, где каждый LS независимо выбран из связи, -О-, -С(=О)-, -С(=O)О-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, -OC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -(C1-C6-алкил) или -(C2-C6-алкенила); и каждый RS независимо выбран из Н, C1-C6-алкила, C1-C6-фторалкила, C1-C6-гетероалкила, C3-C10-циклоалкила, фенила, моноциклического C1-C5-гетероарила, включающего один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, или C2-C10-гетероциклоалкила, включающего один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль,
где Q представляет собой -C(=O)-Q1;
Q1 представляет собой -ОН или -О(C1-C4-алкил);
R11 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C6-гетероалкил, C1-C6-галогеналкил, C3-C6-циклоалкил, -C1-C6-алкилен-С(=О)ОН, -C1-C6-алкилен-С(=О)О-C1-C6-алкил или -C1-C6-алкилен-C(=O)NH2.
3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль,
где Q представляет собой -СО2Н;
каждый R1 представляет собой Н;
каждый из R2, R3, R6, R7 и R9 независимо выбирают из Н, галогена, -ОН, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси и C1-C4-фторалкила;
R4 представляет собой Н, F, Cl, Br, I, -CN, -ОН, OCH2CO2R13, C1-C6-алкил, C1-C6-фторалкил, C1-C6-фторалкокси, C1-C6-алкокси, C1-C6-гетероалкил, -OCH2CO2R13, -OCH2C(=O)R12-, -OCH2-C(=O)N(R13)2-,
-ОСН2-C3-C6-циклоалкил или ОСН2-(замещенный или незамещенный фенил);
R5 представляет собой Н, галоген, -CN, -NO2, -ОН, -OR13, -SR12, -S(=O)R12, -S(=O)2R12, -NHS(=O)2R12,
-C(=O)R12, -OC(=O)R12, -CO2R13, -OCO2R13, -CH(R13)2, -N(R13)2, -NHCH2CO2R13, -OCH2CO2R13, -SCH2CO2R13, -C(=O)N(R13)2, -OC(=O)N(R13)2, NHC(=O)NH(R13), -NHC(=O)R12, -NHC(=O)OR12, -C(OH)(R13)2, -C1-C6-алкил, C1-C6-фторалкил, C3-C10-циклоалкил, замещенный или незамещенный C2-C10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, C1-C6-фторалкокси, C1-C6-алкокси, C1-C6-гетероалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный нафтил, замещенный или незамещенный моноциклический C1-C5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, замещенный или незамещенный бициклический C5-C10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы.
4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль,
где R10 представляет собой -C(=O)R14, -C(=O)OR15 или -C(=O)N(R16)2;
R14 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C6-фторалкил, C1-C6-гетероалкил или C3-C6-циклоалкил или R14 представляет собой L3-X3-Q3;
L3 представляет собой СН2, -СН(СН3)- или С(СН3)2;
X3 представляет собой -О-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- или -NR13-;
Q3 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C6-фторалкил, C3-C10-циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный моноциклический C1-C3-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, -СН2-(замещенный или незамещенный фенил) или -СН2-(замещенный или незамещенный моноциклический C1-C5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы);
R15 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C6-фторалкил, C1-C6-гетероалкил, C3-C10-циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный моноциклический C1-C5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, -СН2-C3-C6-циклоалкил; -СН2-(замещенный или незамещенный фенил), -СН2-(замещенный или незамещенный моноциклический C1-C5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы); -СН(СН3)-(замещенный или незамещенный фенил) или -СН(СН3)-(замещенный или незамещенный моноциклический C1-C5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы);
каждый R16 независимо представляет собой Н, C1-C6-алкил, C1-C6-фторалкил, C1-C6-гетероалкил, C3-C10-циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный моноциклический C1-C5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, -СН2-C3-C6-циклоалкил, -СН2-(замещенный или незамещенный фенил), -СН2-(замещенный или незамещенный моноциклический C1-C5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы); -СН(СН3)-(замещенный или незамещенный фенил) или -СН(СН3)-(замещенный или незамещенный моноциклический C1-C5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы).
5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру формулы (III)
где R14 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C6-фторалкил или C3-C6-циклоалкил или R14 представляет собой L3-X3-Q3;
L3 представляет собой -СН2-, -СН(СН3)- или -С(СН3)2-;
X3 представляет собой -О-, -S-, -S(=O)- или -S(=O)2-;
Q3 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C6-фторалкил, C3-C6-циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил или -СН2-(замещенный или незамещенный фенил) и
R11 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил или C3-C6-циклоалкил.
6. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру формулы (IV)
где R15 представляет собой C1-C6-алкил, -СН2-(замещенный или незамещенный фенил), -СН(СН3)-(замещенный или незамещенный фенил), -СН2-(замещенный или незамещенный моноциклический C1-C5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы) или -СН(СН3)-(замещенный или незамещенный моноциклический C1-C5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы) и
R11 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил или C3-C6-циклоалкил.
7. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру формулы (V)
где один R16 представляет собой Н и другой R16 представляет собой -СН2-(замещенный или незамещенный фенил), -СН(СН3)-(замещенный или незамещенный фенил), -СН2-(замещенный или незамещенный моноциклический C1-C5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы) или -СН(СН3)-(замещенный или незамещенный моноциклический C1-C5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы) и
R11 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил или C3-C6-циклоалкил.
8. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль,
где R2 и R3 представляют собой Н;
R4 представляет собой Н, F, Cl, Br, I, -CN, -ОН, -C1-C6-алкил, C1-C6-фторалкил, C1-C6-фторалкокси, C1-C6-алкокси или C1-C6-гетероалкил;
R5 представляет собой F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -ОН, -СН3, -СН2СН3, -iPr, -tBu, -CF3, -CH2CF3, -OCH3, -OCF3,
-C(CH3)2OH, -C(CH2CH3)2OH, -S(=О)2(C1-C6-алкил), -S(=О)2(замещенный или незамещенный фенил),
-NHS(=О)2(C1-C6-алкил), -NHS(=О)2(замещенный или незамещенный фенил), -NHS(=О)2(замещенный или незамещенный C1-C10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы), -С(=О)-(замещенный или незамещенный фенил), -С(=О)СН3, -СО2Н, -СО2СН3,
-СО2СН2СН3, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(CH3), -C(=O)NH(CH2CH3), -C(=O)NH(tBu), -C(=O)NH(iPr),
-C(=O)NH(CH2CF3), -C(=O)NH(CH2CH2OCH3), -С(=О)NH(замещенный или незамещенный фенил),
-С(=О)NH(замещенный или незамещенный моноциклический C1-C5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы), -NHC(=О)(C1-C6-алкил),
-NHC(=О)(замещенный или незамещенный фенил), -NHC(=О)(замещенный или незамещенный моноциклический C1-C5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы), -NHC(=O)NH2 или NHC(=O)NH(замещенный или незамещенный фенил).
9. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль,
где R2 и R3 представляют собой Н;
R4 представляет собой -ОСН3;
R5 представляет собой -CF3;
R11 представляет собой -СН3, -СН2СН3 или -CH2CF3;
один R16 представляет собой Н и другой R16 представляет собой -СН2-(замещенный или незамещенный фенил).
10. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль,
где R2 и R3 представляют собой Н;
R4 представляет собой Н, F, Cl, Br, I, -CN, -ОН, -C1-C6-алкил, C1-C6-фторалкил, C1-C6-фторалкокси, C1-C6-алкокси или C1-C6-гетероалкил и
R5 представляет собой C3-C10-циклоалкил, замещенный или незамещенный C2-C10-гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный нафтил, замещенный или незамещенный моноциклический C1-C5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, или замещенный или незамещенный бициклический C5-C10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы.
11. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль,
где R2 и R3 представляют собой Н;
R4 представляет собой -ОСН3;
R5 представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, хинолинила и изохинолинила;
R11 представляет собой -СН3, -СН2СН3 или -CH2CF3 и
R14 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C6-фторалкил или C3-C6-циклоалкил.
12. Соединение, выбранное из
{2'-[(ацетилметиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-1);
{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-2);
(2'-{[ацетил(2,2-диметилпропил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-3);
(2'-{[ацетил(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-4);
(2'-{[ацетил(2-гидроксиэтил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-5);
(2'-{[ацетил(2-метоксиэтил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-6);
(2'-{[ацетил(2-диметиламиноэтил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-7);
{2'-[(ацетилкарбоксиметиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-8);
{2'-[(ацетилкарбамоилметиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-9);
{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-6-фтор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-10);
(2'-{[ацетил(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}-6-фтор-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-11);
{2'-[(ацетилциклопропиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-12);
{2'-[((S)-ацетилиндан-1-ил-амино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-13);
{2'-[((R)-ацетилиндан-1-ил-амино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-14);
(2'-{[ацетил-((1R,2S)-2-гидроксииндан-1-ил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-15);
(2'-{[ацетил-((1R,2S)-2-метоксииндан-1-ил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-16);
{2'-[(ацетилиндан-2-ил-амино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-17);
{2'-[(ацетилфениламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-18);
{2'-[(ацетилбензиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-19);
{2'-[(ацетилфенэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-20);
2-{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}пропионовой кислоты (соединение 1-21);
{2'-[1-(ацетилэтиламино)этил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-22);
{2'-[(этилметоксикарбониламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-23);
{2'-[(бензилметоксикарбониламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-24);
{6-метокси-2'-[(метоксикарбонилфенэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-25);
{2'-[(индан-2-ил-метоксикарбониламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-26);
{2'-[(бензилоксикарбонилметиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-27);
{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-28);
{2'-[(бензилоксикарбонилметиламино)метил]-6-фтор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-29);
{2'-[(ацетилциклобутиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-30);
{2'-[(ацетилциклопентиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-31);
(2'-{[этил(2,2,2-трифторацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-32);
{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-33);
{2'-[(бензилоксикарбонилциклобутиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-34);
{2'-[(бензилоксикарбонилциклопентиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-35);
{2'-[(бензилоксикарбонилциклопропиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-36);
2-{[ацетил(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}-5'-карбоксиметил-2'-метоксибифенил-4-карбоновой кислоты (соединение 1-37);
(2'-{[(3,5-дихлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-38);
(2'-{[(2-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-39);
(2'-{[(3,5-дифторбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-40);
(2'-{[этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-41);
(2'-{[(4-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-42);
(2'-{[(3-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-43);
[2'-({[1-(4-хлорфенил)этоксикарбонил]этиламино}метил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-44);
(2'-{[этил(2-феноксипропионил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-45);
(2'-{[этил(2-метоксиацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-46);
{2'-[3-(2-бромфенил)-1-этилуреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-47);
(2'-{[этил(2-феноксиацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-48);
(2'-{[бензилоксикарбонил(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}-6-фтор-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-49);
{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}дифторуксусной кислоты (соединение 1-91);
(2'-{[(2-бензилоксиацетил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-92);
[2'-({[2-(4-хлорфенокси)ацетил]этиламино}метил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-93);
[2'-(3-бензил-1,3-диэтилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-94);
[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-96);
(2'-{[этил(пирролидин-1-карбонил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-97);
2-{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}пропионовой кислоты (соединение 1-98);
[2'-(3-циано-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-99);
(2'-{[(4-хлорбензолсульфонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-100);
{2'-[(метансульфонилфенэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-101);
(2'-{[ацетил-((1S,2R)-2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-104);
{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-107);
{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-5-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-108);
{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-109);
{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-110);
[2'-(N'-бензил-N"-циано-N-этилгуанидинометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-111);
[2'-(N'-циано-N"-циклогексилметил-N-этилгуанидинометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-112);
{2'-[N'-циано-N"-(2,2-диметилпропил)-N-этилгуанидинометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-113);
{2'-[N'-циано-N-этил-N"-(4-метоксибензил)гуанидинометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-114);
2-{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}-2-метилпропионовой кислоты (соединение 1-115);
2-{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}-2-метилпропионовой кислоты (соединение 1-116);
(2'-{[этил(2-фенилсульфанилацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-117);
[2'-({[2-(4-хлорфенокси)-2-метилпропионил]этиламино}метил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-118);
(2'-{[(2-бензолсульфинилацетил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-119);
(2'-{[(2-бензолсульфонилацетил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-120);
[2'-(1-этил-3-фенилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-121);
{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6'-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-122);
(2'-{[(3,5-дифторбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6'-метоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-123);
{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-124);
{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-125);
{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-5-фтор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-126);
{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4-фтор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-127);
{6-бензилокси-2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-128);
{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-этокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-129);
{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-циклопропилметокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-130);
[2'-({[1-(2,4-дихлорфенил)циклопропанкарбонил]этиламино}метил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-131);
{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}дифторуксусной кислоты (соединение 1-132);
{5-хлор-2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-135);
{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-136);
{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-5-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-137);
{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-138);
[2'-(1-этил-3-пиридин-2-ил-метилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-139);
{2'-[3-(4-хлорбензил)-1-этилуреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-140);
{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-143);
{2"-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4"-трифторметил-[1,1';2',1"]терфенил-4'-ил}уксусной кислоты (соединение 1-144);
[2'-(N'-циано-N-этил-N"-пропилгуанидинометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-145);
[2'-(N'-циано-N"-циклопропилметил-N-этилгуанидинометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-146);
[2'-(N'-циано-N-этил-N''-пиридин-2-ил-метилгуанидинометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-147);
(2'-{[этил(2-пиразол-1-ил-ацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-148);
[2'-({этил[2-(2-метилимидазол-1-ил)ацетил]амино}метил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-149);
(2'-{[этил(2-[1,2,4]триазол-1-ил-ацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-150);
(2'-{[этил(2-пирролидин-1-ил-ацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-151);
{2'-[3-(3,4-дихлорбензил)-1-этилуреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-152);
{4'-ацетиламино-2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-153);
[2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-(4-хлорбензоиламино)-6-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-154);
{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-метансульфониламино-6-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-155);
[2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-(4-хлорбензолсульфониламино)-6-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-156);
[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-157);
[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-158);
[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5-фтор-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-159);
{2'-[(этилметоксикарбониламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-163);
{5-хлор-2'-[(этилметоксикарбониламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-164);
{2'-[3-(3,5-дихлорбензил)-1-этилуреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-165);
(2'-{[этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-6-метокси-5'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-168);
(2'-{[этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-6-метокси-5'-метилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-169);
{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-5'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-170);
{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-5'-метилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-171);
[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-5'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-172);
[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-5'-метилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-173);
(2'-{[(4-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-5'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-174);
(2'-{[(4-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-5'-метилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-175);
{2'-[1-этил-3-(4-фторбензил)уреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-176);
{2'-[3-(3-хлорбензил)-1-этилуреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-177);
{2'-[3-(3,5-дифторбензил)-1-этилуреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-178);
(2'-{3-[(R)-1-(4-хлорфенил)этил]-1-этилуреидометил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-179);
(2'-{3-[(S)-1-(4-хлорфенил)этил]-1-этилуреидометил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-180);
[2'-(1,3-диэтилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-181);
[2'-(3-циклопропил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-182);
{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-фтор-6-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-183);
{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-4'-фтор-6-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-184);
{2'-[3-(4-хлорбензил)-1-этилуреидометил]-4'-фтор-6-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-185);
{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-фтор-6-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-186);
[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-4'-фтор-6-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-187);
(5-хлор-2'-{[(4-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-188);
(2'-{[(4-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-189);
(5-хлор-2'-{[этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-190);
(2'-{[этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-191);
{5-хлор-2'-[3-(4-хлорбензил)-1-этилуреидометил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-192);
{2'-[3-(4-хлорбензил)-1-этилуреидометил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-193);
(2'-{[этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-6,5'-диметоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-194);
(2'-{[(4-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6,5'-диметоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-195);
{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6,5'-диметоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-196);
[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6,5'-диметоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-197);
[2'-(1-этил-3-пиридин-3-ил-метилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-198);
[2'-(1-этил-3-пиридин-4-ил-метилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-199);
{2'-[3-(6-хлорпиридин-3-ил-метил)-1-этилуреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-200);
[5-хлор-2'-(1-этил-3-метилуреидометил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-201);
[2'-(1-этил-3-метилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-202);
{2'-[(бензоилэтиламино)метил]-5-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-203);
{2'-[(бензоилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-204);
{2'-[(циклобутанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-206);
{2'-[(этилфенилацетиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-207);
(2'-{[этил(3-фенилпропионил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-208);
(2'-{[этил(1-гидроксициклопропанкарбонил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-209);
{2'-[(1-этилуреидо)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-210);
2-{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-5-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}пропионовой кислоты (соединение 1-211);
2-{5-хлор-2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}пропионовой кислоты (соединение 1-212);
2-{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}пропионовой кислоты (соединение 1-213);
2-{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}пропионовой кислоты (соединение 1-214);
{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-метансульфонил-6-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-215);
[2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-(1-гидрокси-1-метилэтил)-6-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-216);
2-{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}пропионовой кислоты (соединение 1-217);
{5-хлор-2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-5'-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-218);
[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5-хлор-5'-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-219);
[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6-гидрокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-220);
[5-хлор-2'-({[2-(4-хлорфенокси)ацетил]этиламино}метил)-5'-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-221);
2-[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]пропионовой кислоты (соединение 1-222);
2-[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил]пропионовой кислоты (соединение 1-223);
(R)-2-{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}пропионовой кислоты (соединение 1-224);
(S)-2-{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}пропионовой кислоты (соединение 1-225);
2-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-5'-карбоксиметил-2'-метоксибифенил-4-карбоновой кислоты (соединение 1-226);
[2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-(6-этоксипиридин-3-ил)-6-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-227);
[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-4'-(6-этоксипиридин-3-ил)-6-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-228);
[2'-({[2-(4-хлорфенокси)ацетил]этиламино}метил)-4'-(6-этоксипиридин-3-ил)-6-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-229);
{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-хинолин-7-ил-бифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-230);
[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-хинолин-7-ил-бифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-231);
[2'-({[2-(4-хлорфенокси)ацетил]этиламино}метил)-6-метокси-4'-хинолин-7-ил-бифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-232);
[2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-233);
[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-234);
2-{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}-2-метилпропионовой кислоты (соединение 1-236);
(R)-2-{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}пропионовой кислоты (соединение 1-237);
(S)-2-{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}пропионовой кислоты (соединение 1-238);
(R)-2-[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]пропионовой кислоты (соединение 1-239);
(S)-2-[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]пропионовой кислоты (соединение 1-240);
{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-метилсульфанилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-241);
{5-хлор-2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-метилсульфанилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-242);
2-[2'-(3-циклопропил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]пропионовой кислоты (соединение 1-243);
{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-244);
(2'-{[(2,2-диметилпропионил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-245);
{2'-[(этилизобутириламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-246);
{4'-бром-2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-247);
[2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-(5-фторпиридин-2-ил)-6-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-249);
[2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-(5-метоксипиримидин-2-ил)бифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-250);
{2'-[1-этил-3-(4-гидроксибензил)уреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-252);
{2'-[1-этил-3-(2-гидроксибензил)уреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-253);
[2'-[(бензоилэтиламино)метил]-4'-(6-этоксипиридин-3-ил)-6-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-254);
{4'-(6-этоксипиридин-3-ил)-2'-[(этилфенилацетиламино)метил]-6-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-255);
(4'-(6-этоксипиридин-3-ил)-2'-{[этил(3-фенилпропионил)амино]метил}-6-метоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-256);
{2'-[1-этил-3-(3-гидроксибензил)уреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-257);
N-этил-N-[5'-(2-гидрокси-2-метилпропил)-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-ил-метил]ацетамида (соединение 2-2);
циклопропанкарбоновой кислоты (5'-цианометил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-ил-метил)этиламида (соединение 2-3);
(5'-цианометил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-ил-метил)этилкарбаминовой кислоты бензилового эфира (соединение 2-4);
этил[2'-метокси-5'-(2H-тетразол-5-ил-метил)-4-трифторметилбифенил-2-ил-метил]карбаминовой кислоты бензилового эфира (соединение 2-5);
(5'-карбамоилметил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-ил-метил)этилкарбаминовой кислоты бензилового эфира (соединение 2-6);
циклопропанкарбоновой кислоты этил[2'-метокси-5'-(2H-тетразол-5-ил-метил)-4-трифторметилбифенил-2-ил-метил]амида (соединение 2-7);
циклопропанкарбоновой кислоты (5'-карбамоилметил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-ил-метил)этиламида (соединение 2-8);
[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6-гидрокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты этилового эфира (соединение 2-9);
(R)-2-[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]-N-((R)-1-метил-2-фенилэтил)пропионамида (соединение 2-10);
(S)-2-[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]-N-((R)-1-метил-2-фенилэтил)пропионамида (соединение 2-11);
циклопропанкарбоновой кислоты этил{2'-метокси-5'-[(R)-1-метил-2-((4R,5S)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-ил)-2-оксоэтил]-4-трифторметилбифенил-2-ил-метил}амида (соединение 2-12);
циклопропанкарбоновой кислоты этил{2'-метокси-5'-[(S)-1-метил-2-((4R,5S)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-ил)-2-оксоэтил]-4-трифторметилбифенил-2-ил-метил}амида (соединение 2-13);
2-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-5'-этоксикарбонилметил-2'-метоксибифенил-4-карбоновой кислоты (соединение 2-14);
циклопропанкарбоновой кислоты этил{3'-[(R)-1-метил-2-((4R,5S)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-ил)-2-оксоэтил]-4,5'-бис-трифторметилбифенил-2-ил-метил}амида (соединение 2-15);
циклопропанкарбоновой кислоты этил{3'-[(S)-1-метил-2-((4R,5S)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-ил)-2-оксоэтил]-4,5'-бис-трифторметилбифенил-2-ил-метил}амида (соединение 2-16) и
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-{2-[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]ацетокси}-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-карбоновой кислоты (соединение 2-17),
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п.1, имеющее структурную формулу
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по п.1, имеющее структурную формулу
или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение по любому из пп.1-14, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой натриевую соль.
16. Применение соединения по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения респираторного заболевания или патологического состояния, аллергического заболевания или патологического состояния или воспалительного заболевания или патологического состояния у млекопитающего.
17. Применение соединения по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения астмы, ринита, аллергического конъюнктивита, атопического дерматита, хронической обструктивной болезни легких, легочной гипертензии, интерстициального фиброза легких, артрита, аллергии, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, респираторного дистресс-синдрома взрослых, инфаркта миокарда, аневризмы, инсульта, рака, заживления ран, эндотоксического шока, боли, воспалительных состояний, эозинофильного эзофагита, эозинофилассоциированных желудочно-кишечных расстройств (EGID), идиопатического гиперэозинофильного синдрома, отита, спазма дыхательных путей, секреции слизи, заложенности носа, повышенной проницаемости микрососудов и рекрутинг эозинофилов, крапивницы, синусита, ангиоэдемы, анафилаксии, хронического кашля и синдрома Чарга-Штраусса у млекопитающего.
18. Применение соединения по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения астмы у млекопитающего.
19. Применение соединения по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения хронической обструктивной болезни легких у млекопитающего.
20. Применение соединения по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения аллергического ринита у млекопитающего.
21. Применение соединения по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения аллергического конъюнктивита у млекопитающего.
22. Применение соединения по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения атопического дерматита у млекопитающего.
23. Применение соединения по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения эозинофильного эзофагита у млекопитающего.
24. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый неактивный ингредиент, выбранный из фармацевтически приемлемых разбавителей, фармацевтически приемлемых наполнителей и фармацевтически приемлемых носителей.
25. Фармацевтическая композиция по п.24, подготовленная для внутривенного введения, орального введения, ингаляции, назального введения, местного введения, офтальмологического введения или ушного введения.
26. Фармацевтическая композиция по п.24 в форме порошка, жидкости, суспензии, геля, коллоидного раствора, дисперсии, эмульсии, мази, лосьона, глазных капель или ушных капель.
27. Фармацевтическая композиция по п.24, которая включена в состав лекарственной формы таблетки, пилюли, капсулы, ингаляции, назального спрея, суппозитории, раствора, мази, лосьона, глазных капель или ушных капель.
Текст
N,N-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ АМИНОАЛКИЛБИФЕНИЛЫ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ ПРОСТАГЛАНДИНА D2 Мелисса, Труонг Ен Фам, Ропп Джефри Роджер, Сток Николас Саймон, Арруда Дженни М., Сейдерс Томас н, Ванг Бовей, Волкотс Дебора Описаны соединения общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, которые являются антагонистами PGD2 рецепторов. Также описаны фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые включают соединения, раскрытые в описании, являющиеся антагонистами PGD2 рецепторов. Также описаны способы применения таких антагонистов PGD2 рецепторов для лечения респираторных, сердечно-сосудистых и других PGD2-зависимых илиPGD2-опосредованных патологических состояний или заболеваний. Область изобретения В патенте раскрыты соединения, способы получения указанных соединений, фармацевтические композиции и лекарственные средства, содержащие указанные соединения, и способы применения указанных соединений для лечения заболеваний, болезненных состояний или условий, связанных с простагландином D2. Уровень техники Простагландины являются кислыми липидами, образующимися в процессе метаболизма арахидоновой кислоты под действием ферментов циклооксигеназы и расположенными ниже по каскаду синтетаз. Простагландины обладают широким диапазоном активности и играют хорошо изученную роль в боли и воспалении. Простагландин D2 (PGD2) является кислым липидным медиатором, образующимся в процессе метаболизма арахидоновой кислоты под действием циклооксигеназ и PGD2 синтетаз. PGD2 продуцируется тучными клетками, макрофагами и ТН 2 лимфоцитами в ответ на местное повреждение ткани, а также в ходе аллергического воспаления при таких заболеваниях, как астма, ринит и атопический дерматит. Экзогенный PGD2, введенный в бронхиальные пути, вызывает много характерных для астматической реакции явлений, указывая на то, что PGD2 играет важную провоспалительную роль при аллергических болезнях.PGD2 связывается с несколькими рецепторами, которые включают простаноидный рецептор тромбоксанового типа (ТР), PGD2 рецептор (DP, также известный как DP1) и молекулу, гомологичную хемоаттрактантному рецептору, экспрессированную на Th2 клетках (CRTH2; также известный как DP2). DP2 вызывает стимуляцию хемотаксиса и активацию ТН 2 лимфоцитов, эозинофилов и базофилов. В частности, PGD2 связывает DP2 и опосредует его эффекты через Gi-зависимое увеличение уровня кальция и уменьшение внутриклеточного цАМФ. В ТН 2 лимфоцитах стимулируется продукция цитокинов IL4, IL5 и IL13. Эти цитокины участвуют во многих биологических реакциях, включая, например, продукцию иммуноглобина Е, реакцию дыхательных путей, секрецию слизистой оболочки и привлечение эозинофилов. Сущность изобретения В описании раскрыты соединения, фармацевтические композиции и лекарственные формы и их применение для лечения заболеваний, болезненных состояний или условий, связанных с простагландином D2, в том числе аллергического и неаллергического воспаления, иммунологических, пролиферативных расстройств. Эти расстройства могут быть обусловлены одной или более генетической, ятрогенной,иммунологической, инфекционной, онкологической, токсической, хирургической и/или травматической причиной. В одном аспекте способы, соединения, фармацевтические композиции и лекарственные препараты включают антагонисты PGD2-рецепторов. В одном аспекте способы, соединения, фармацевтические композиции и лекарственные средства, раскрытые в описании, включают антагонисты DP2 рецепторов. В одном аспекте представлены соединения формулы (I), формулы (III), формулы (IV) и формулы(V), их фармацевтически приемлемые соли, которые являются антагонистами DP2 и применяются для лечения млекопитающих, страдающих от одного или нескольких PGD2-зависимых состояний или заболеваний, включая, кроме того, астму, ринит, хроническую обструктивную болезнь легких (СОРБ), легочную гипертензию, интерстициальный легочный фиброз, артрит, аллергию, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, респираторный дистресс-синдром взрослых, инфаркт миокарда, аневризму, инсульт, рак, эндотоксический шок, пролиферативные расстройства и воспалительные состояния. В некоторых воплощениях PGD2-зависимые состояния или заболевания включают те, в которых абсолютный или относительный избыток PGD2 присутствует и/или прослеживается. В одном аспекте такое млекопитающее является человеком. В одном аспекте представлено соединение, имеющее структуру формулы (I), и его фармацевтически приемлемые соли-1 018901 где Q представляет собой тетразолил или -C(=O)-Q1;Q1 представляет собой -ОН, -О(C1-C4-алкил), -NHSO2R12, -N(R13)2, -NH-OH или -NH-CN; каждый R1 независимо выбран из Н, F и -СН 3; каждый из R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R9 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, -NO2, -ОН,13C2-C10 гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный нафтил, замещенный или незамещенный моноциклический C1-C5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце,выбранных из азота, кислорода и серы, или замещенный или незамещенный бициклический C5-C10 гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы,-ОСН 2-(C3-C6-циклоалкил), -ОСН 2-(замещенный или незамещенный фенил) или -ОСН 2-(замещенный или незамещенный моноциклический C1-C5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце,выбранных из азота, кислорода и серы), где по меньшей мере один из R2, R3 представляет собой водород и по меньшей мере два из R6, R7 и R9 представляют собой водород; каждый R8 представляет собой Н;R14 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C6-фторалкил, C1-C6-гетероалкил, C3-C10-циклоалкил, замещенный или незамещенный C2-C10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, замещенный или незамещенный фенил или нафтил, замещенный или незамещенный C1-C10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, -C1-C4-алкил-(C3-C10-циклоалкил), -C1-C4-алкил-(замещенный или незамещенный C2-C10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы), -C1-C4-алкил-(замещенный или незамещенный фенил или нафтил), или -C1-C4 алкил-(замещенный или незамещенный C1-C10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы,); илиQ3 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C6-фторалкил, C3-C10-циклоалкил, замещенный или незамещенный C2-C10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, замещенный или незамещенный фенил или нафтил, замещенный или незамещенный C1-C10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота,кислорода и серы, -C1-C4-алкил-C3-C10-циклоалкил, -C1-C4-алкил-(замещенный или незамещенный C2C10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы), -C1-C4-алкил-(замещенный или незамещенный фенил или нафтил), или -C1-C4-алкил(замещенный или незамещенный C1-C10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце,выбранных из азота, кислорода и серы);R15 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C6-фторалкил, C1-C6-гетероалкил, C3-C10-циклоалкил, замещенный или незамещенный C2-C10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, замещенный или незамещенный фенил или нафтил, замещенный или незамещенный C1-C10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, -C1-C4-алкил-C3-C10-циклоалкил, -C1-C4-алкил-(замещенный или незамещенный C2-C10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы), -C1-C4-алкил-(замещенный или незамещенный фенил или нафтил) или -C1-C4 алкил-(замещенный или незамещенный C1-C10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы); каждый R16 независимо представляет собой Н, -CN, C1-C6-алкил, C1-C6-фторалкил, C1-C6 гетероалкил, C3-C10-циклоалкил, замещенный или незамещенный C2-C10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, замещенный или незамещенный фенил или нафтил, замещенный или незамещенный C1-C10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, -C1-C4-алкил-C3-C10-циклоалкил,-C1-C4-алкил-(замещенный или незамещенный C2-C10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы), -C1-C4-алкил-(замещенный или незамещенный фенил или нафтил) или -C1-C4-алкил-(замещенный или незамещенный C1-C10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы); или две R16 группы, присоединенные к одному и тому же атому N, взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный C2-C10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы;R12 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C6-гетероалкил, C1-C6-фторалкил, замещенный или незамещенный C3-C10-циклоалкил, замещенный или незамещенный C2-C10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, замещенный или незамещенный фенил или нафтил, замещенный или незамещенный C1-C10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, -C1-C4-алкил-(замещенный или незамещенныйC2C10)гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы), -C1-C4-алкил-(замещенный или незамещенный фенил или нафтил) или -C1-C4-алкил(замещенный или незамещенный C1-C10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце,выбранных из азота, кислорода и серы); каждый R13 независимо выбран из Н, C1-C6-алкила, C1-C6-гетероалкила, C1-C6-фторалкила, замещенного или незамещенного C3-C10-циклоалкила, замещенного или незамещенного C2-C10 гетероциклоалкила, включающего один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, замещенного или незамещенного фенила или нафтила, замещенного или незамещенного C1-C10 гетероарила, включающего один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, -C1-C4-алкил-(замещенного или незамещенного C3-C10-циклоалкила), -C1-C4-алкил-(замещенного или незамещенного C2-C10-гетероциклоалкила, включающего один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы), -C1-C4-алкил-(замещенного или незамещенного фенила или нафтила) и -C1-C4-алкил-(замещенного или незамещенного C1-C10-гетероарила, включающего один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы); или две R13 группы, присоединенные к одному и тому же атому N, взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный C2-C10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы; при этом любая замещенная группа может быть замещена одним или более заместителями, независимо в каждом случае выбранными из группы, включающей галоген, -CN, -NO2 или LSRS, где каждый LS независимо выбран из связи, -О-, -С(=О)-, -С(=О)О-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)NH-,S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, -OC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -(C1-C6-алкила) или -(C2-C6-алкенила); и каждый RS независимо выбран из Н, C1-C6-алкила, C1-C6-фторалкила, C1-C6-гетероалкила, C3-C10-циклоалкила, фенила, моноциклического C1-C5-гетероарила, включающего один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, или C2-C10-гетероциклоалкила, включающего один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы. В одном из вариантов в соединении формулы (I)Q представляет собой -СО 2 Н; каждый R1 представляет собой Н; каждый из R2, R3, R6, R7 и R9 независимо выбирают из Н, галогена, -ОН, C1-C4-алкила, C1-C4 алкокси и C1-C4-фторалкила;R5 представляет собой Н, галоген, -CN, -NO2, -ОН, -OR13, -SR12, -S(=O)R12, -S(=O)2R12,-NHS(=O)2R12, -C(=O)R12, -OC(=O)R12, -CO2R13, -OCO2R13, -CH(R13)2, -N(R13)2, -NHCH2CO2R13,-OCH2CO2R13, -SCH2CO2R13, -C(=O)N(R13)2, -OC(=O)N(R13)2, NHC(=O)NH(R13), -NHC(=O)R12,-NHC(=O)OR12, -C(OH)(R13)2, -C1-C6-алкил, C1-C6-фторалкил, C3-C10-циклоалкил, замещенный или незамещенный C2-C10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, C1-C6-фторалкокси, C1-C6-алкокси, C1-C6-гетероалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный нафтил, замещенный или незамещенный моноциклический C1-C5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, замещенный или незамещенный бициклический C5-C10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы. В следующем варианте в соединении формулы (I)L3 представляет собой СН 2, -СН(СН 3)- или С(СН 3)2;Q3 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C6-фторалкил, C3-C10-циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный моноциклический C1-C5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, -СН 2-(замещенный или незамещенный фенил) или -СН 2-(замещенный или незамещенный моноциклический C1-C5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы);R15 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C6-фторалкил, C1-C6-гетероалкил, C3-C10-циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный моноциклический C1-C5-гетероарил,включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, -СН 2-C3-C6 циклоалкил; -СН 2-(замещенный или незамещенный фенил), -СН 2-(замещенный или незамещенный моноциклический C1-C5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы); -СН(СН 3)-(замещенный или незамещенный фенил) или -СН(СН 3)-(замещенный или незамещенный моноциклический C1-C5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы); каждый R16 независимо представляет собой Н, C1-C6-алкил, C1-C6-фторалкил, C1-C6-гетероалкил,C3-C10-циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный моноциклический C1-C3-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, -СН 2-C3-C6-циклоалкил; -СН 2-(замещенный или незамещенный фенил), -СН 2(замещенный или незамещенный моноциклический C1-C5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы); -СН(СН 3)-(замещенный или незамещенный фенил) или -СН(СН 3)-(замещенный или незамещенный моноциклический C1-C5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы). В следующем варианте соединение формулы (I) имеет структуру формулы (III)Q3 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C6-фторалкил, C3-C6-циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил или -СН 2-(замещенный или незамещенный фенил) иR11 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил или C3-C6-циклоалкил,и его фармацевтически приемлемая соль. В следующем варианте соединение формулы (I) имеет структуру формулы (IV)-4 018901 где R15 представляет собой C1-C6-алкил, -СН 2-(замещенный или незамещенный фенил), -СН(СН 3)(замещенный или незамещенный фенил), -СН 2-(замещенный или незамещенный моноциклический C1C5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы) или -СН(СН 3)-(замещенный или незамещенный моноциклический C1-C5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы);R11 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил или C3-C6-циклоалкил. В следующем варианте соединение формулы (I) имеет структуру формулы (V) где один R16 представляет собой Н и другой R16 представляет собой -СН 2-(замещенный или незамещенный фенил), -СН(СН 3)-(замещенный или незамещенный фенил), -СН 2-(замещенный или незамещенный моноциклический C1-C5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы) или -СН(СН 3)-(замещенный или незамещенный моноциклическийC1-C5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы);R11 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил или C3-C6-циклоалкил. В одном из вариантов в соединении или его фармацевтически приемлемой солиR5 представляет собой F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -ОН, -СН 3, -СН 2 СН 3, -iPr, -tBu, -CF3, -CH2CF3, -ОСН 3,-OCF3, -C(CH3)2OH, -C(CH2CH3)2OH, -S(=О)2(C1-C6-алкил), S(=О)2(замещенный или незамещенный фенил),-NHS(=O)2(C1-C6-алкил),NHS(=О)2(замещенный или незамещенный фенил),-NHS(=О)2(замещенный или незамещенный C1-C10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы), -С(=О)-(замещенный или незамещенный фенил),-С(=О)СН 3, -СО 2 Н, -СО 2 СН 3, -СО 2 СН 2 СН 3, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(CH3), -C(=O)NH(CH2CH3),-C(=O)NH(tBu), -C(=O)NH(iPr), -C(=O)NH(CH2CF3), -C(=O)NH(CH2CH2OCH3), С(=О)NH(замещенный или незамещенный фенил), -С(=О)NH(замещенный или незамещенный моноциклический C1-C5 гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы),-NHC(=О)(C1-C6-алкил), NHC(=О)(замещенный или незамещенный фенил), -NHC(=О)(замещенный или незамещенный моноциклический C1-C5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце,выбранных из азота, кислорода и серы), -NHC(=O)NH2 или NHC(=O)NH(замещенный или незамещенный фенил). В другом варианте в соединении или его фармацевтически приемлемой солиR11 представляет собой -СН 3, -СН 2 СН 3 или -CH2CF3; один R16 представляет собой Н и другой R16 представляет собой -СН 2-(замещенный или незамещенный фенил). В следующем варианте в соединении или его фармацевтически приемлемой солиR5 представляет собой C3-C10-циклоалкил, замещенный или незамещенный C2-C10 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный нафтил, замещенный или незамещенный моноциклический C1-C5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, или замещенный или незамещенный бицик-5 018901 лический C5-C10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота,кислорода и серы. В еще одном варианте в соединении или его фармацевтически приемлемой солиR5 представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила,хинолинила и изохинолинила,R11 представляет собой -СН 3, -СН 2 СН 3 или -CH2CF3, иR14 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C6-фторалкил или C3-C6-циклоалкил. Любая комбинация групп, описанных выше для различных вариантов, предусмотрена данным описанием. Во всем описании группы и их заместители выбираются средним специалистом в данной области для обеспечения стабильных веществ и соединений. Соединения формулы (I), формулы (III), формулы (IV), формулы (V) являются антагонистами DP2. В конкретных воплощениях антагонист DP2 является селективным для DP2. В других воплощениях настоящего изобретения антагонист DP2 выступает как антагонист DP1. В некоторых воплощениях антагонист DP2 является антагонистом ТР (тромбоксанового рецептора). В других воплощениях представленные здесь соединения выбраны из фармацевтически приемлемых солей указанных соединений. В одном аспекте, рассмотренном здесь, представлена фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения. В других воплощениях эта фармацевтическая композиция включает по крайней мере один фармацевтически приемлемый наполнитель. В некоторых воплощениях, представленных здесь, рассматривается применение соединений для лечения PGD2-зависимого состояния или заболевания пациента, включающее введение пациенту терапевтически эффективного количества антагониста DP2, имеющего структуру любой одной формулы (I),формулы (III), формулы (IV) или формулы (V). При этом способ лечения воспаления у млекопитающего включает введение терапевтически эффективного количества соединения, которое обеспечивается в описании, млекопитающему, нуждающемуся в этом. В частном аспекте, предусмотренном в данном описании, представлено применение соединений для лечения астмы у млекопитающего, включающее введение терапевтически эффективного количества соединения, которое раскрыто в описании, млекопитающему, нуждающемуся в этом. В другом аспекте представлены соединения, описанные в табл. 1 и 2, или их фармацевтически приемлемые соли, которые вызывают антагонизм DP2 и применяются для лечения пациентов, страдающих от одного или более PGD2-зависимых состояний или заболеваний, включая, помимо прочего, астму, ринит, хроническую обструктивную болезнь легких, легочную гипертензию, интерстициальный фиброз легких, артрит, аллергию, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, респираторный дистресссиндром взрослых, инфаркт миокарда, аневризму, инсульт, рак, эндотоксический шок, пролиферативные расстройства и воспалительные состояния. Соединения формулы (I), формулы (III), формулы (IV) и формулы (V) являются антагонистами DP2. В других или альтернативных воплощениях такие антагонисты DP2 также вступают в антагонизм с другими, связанными с PGD2, рецепторами. Связанные PGD2 рецепторы включают, помимо прочего, DP1 и ТР. В других или альтернативных воплощениях соединения формулы (I), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V) включены в фармацевтические композиции или лекарственные препараты, используемые для лечения PGD2-зависимого или PGD2-опосредованного состояния или заболевания у пациента. В другом аспекте соединения любой формулы (I), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V) применяются для лечения или профилактики воспалительных состояний. Воспалительные состояния включают, помимо прочего, астму, ринит, хроническую обструктивную болезнь легких, легочную гипертензию, интерстициальный фиброз легкого, атеросклероз, аневризму аорты, инфаркт миокарда и инсульт. В другом аспекте соединения любой формулы (I), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V) применяются для лечения или профилактики иммунологических расстройств. В одном аспекте иммунологические расстройства включают, помимо прочего, аллергию или чрезмерную или неадекватную реакцию на эндогенный или экзогенный антиген. В определенных воплощениях это иммунологическое расстройство характеризуется иммунной дисрегуляцией и не сопровождается воспалением. В другом аспекте соединения любой формулы (I), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V) применяются для лечения или профилактики пролиферативных расстройств. В одном аспекте пролиферативные расстройства включают, помимо прочего, рак и неонкологические расстройства, включая, помимо прочего, заболевания кожи или лимфатической ткани. В другом аспекте соединения любой формулы (I), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V) применяются для лечения или профилактики боли. В дополнительных аспектах такие состояния являются ятрогенными и увеличение или патологиче-6 018901 ская локализация PGD2 вызывается другими видами лечения или медицинскими процедурами или операциями. В других воплощениях PGD2-зависимое или PGD2 опосредованное состояние или болезнь вызваны операцией. Соединения, фармацевтические композиции и лекарственные формы, описанные здесь, могут использоваться для профилактики активности PGD2 в клетках. В других аспектах такие соединения, фармацевтические композиции и лекарственные формы включают DP2 антагонисты, раскрытые в данном описании, для лечения астмы путем модулирования активности ферментов или белков у пациента, при этом такие ферменты и белки участвуют в реакциях метаболизма PGD2, таких как, для примера, DP2. Они также могут быть использованы в комбинации с другими видами лекарственного лечения или хирургическими методиками. В одном из вариантов респираторное заболевание является астмой. Респираторные заболевания также включают респираторный дистресс-синдром взрослых и аллергическую (атопическую) астму, неаллергическую (неатопическую) астму, острую тяжелую астму, хроническую астму, клиническую астму,ночную астму, аллерген-индуцированную астму, аспириновую астму, астму физического напряжения,нейтрофильную астму, изокапническую гипервентиляцию, астму с началом в детском возрасте и астму с началом во взрослом возрасте, астму с кашлевой формой, профессиональную астму, гормональнорезистентную астму, сезонную астму. В одном из вариантов респираторное заболевание является ринитом. Респираторные заболевания также включают аллергический (атопический) ринит, неаллергический (неатопический) ринит, хронический ринит, аллерген-индуцированный ринит, аспириновый ринит, ринит с началом развития в детском возрасте и ринит с началом развития во взрослом возрасте, профессиональный ринит, гормонорезистентный ринит, сезонный ринит, многолетний ринит, риносинусит и ринополипоз. В другом аспекте представлено применение соединения со структурой любой формулы (I), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V) для лечения астмы, ринита, аллергического конъюнктивита,атопического дерматита, хронической обструктивной болезни легких, легочной гипертензии, интерстициального фиброза легких, артрита, аллергии, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, респираторного дистресс-синдрома взрослых, инфаркта миокарда, аневризмы, инсульта, рака, заживления ран, эндотоксического шока, боли, воспалительных состояний, эозинофильного эзофагита, эозинофилассоциированных желудочно-кишечных расстройств (EGID), идиопатического гиперэозинофильного синдрома, отита, спазма дыхательных путей, секреции слизи, заложенности носа, повышенной проницаемости микрососудов и рекрутинг эозинофилов, крапивницы, синусита, ангиоэдемы, анафилаксии,хронического кашля и синдрома Чарга-Штраусса у млекопитающего. В другом аспекте представлено применение соединения со структурой любой формулы (I), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V) для лечения астмы у млекопитающего, хронической обструктивной болезни легких, аллергического ринита у млекопитающего, аллергического конъюнктивита, атопического дерматита, эозинофильного эзофагита у млекопитающего. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), формулы (III), формулы (IV), или формулы (V), или его фармацевтически приемлемую соль, содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый неактивный ингредиент, выбранный из фармацевтически приемлемых разбавителей, фармацевтически приемлемых наполнителей и фармацевтически приемлемых носителей. При этом фармацевтическая композиция может быть подготовлена для внутривенного введения, орального введения, ингаляции, назального введения, местного введения, офтальмологического введения или ушного введения. В другом аспекте изобретения фармацевтическая композиция представлена в форме порошка, жидкости, суспензии, геля, коллоидного раствора, дисперсии, эмульсии, мази, лосьона, глазных капель или ушных капель. В следующем аспекте изобретения фармацевтическая композиция включена в состав лекарственной формы таблетки, пилюли, капсулы, ингаляции, назального спрея, суппозитория, раствора, мази, лосьона,глазных капель или ушных капель. В другом аспекте представлено применение соединения любой формулы (I), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V) в производстве медикаментов для лечения воспалительных заболеваний или состояний животных, у которых активность по крайней мере одного PGD2-связанного белка способствует развитию патологии и/или симптомов заболевания или состояния. В одном воплощении данного аспекта патогенетический белок PGD2 является CRTH2. В другом или дальнейшем воплощении данного аспекта воспалительные заболевания или состояния являются респираторными, сердечно-сосудистыми или пролиферативными заболеваниями. При этом возможны варианты, когда (а) эффективное количество соединения системно вводится млекопитающему; и/или (b) эффективное количество соединения вводится перорально млекопитающему; и/или (с) эффективное количество соединения вводится внутривенно млекопитающему; и/или (d) эффективное количество соединения вводится посредством ингаляции; и/или (е) эффективное количество соединения вводится интраназально; и/или (f) эффективное количество соединения вводится посредством инъекции млекопитающему; и/или (g) эффективное количество соединения вводится местно (на-7 018901 кожно) млекопитающему; и/или (h) эффективное количество соединения вводится путем закапывания в глаза млекопитающему; и/или (i) эффективное количество соединения вводится ректально млекопитающему. В любых вышеуказанных аспектах представлены дальнейшие воплощения, в которых млекопитающее является человеком, включая воплощения, где у этого человека имеется астматическое состояние или одно или более других состояний, отобранных из группы, включающей аллергическую (атопическую) астму, неаллергическую (неатопическую) астму, острую тяжелую астму, хроническую астму,клиническую астму, ночную астму, аллерген-индуцированную астму, аспириновую астму, астму физического напряжения, нейтрофильную астму, изокапническую гипервентиляцию, астму с началом развития в детском возрасте и астму с началом развития во взрослом периоде жизни, кашлевую форму астмы,профессиональную астму, гормонорезистентную астму, сезонную астму, хроническую обструктивную болезнь легких, легочную гипертензию или интерстициальный фиброз легкого. В любом из вышеуказанных аспектов представлены дальнейшие воплощения, где млекопитающее - это животная модель легочного воспаления, примеры которого приведены здесь. В любых из вышеуказанных аспектов представлены дальнейшие воплощения, включающие единичные введения эффективного количества соединения, включая дальнейшие воплощения, где (i) соединение вводится однократно; (ii) соединение вводится млекопитающему несколько раз в день; (iii) постоянно или (iv) непрерывно. В любых из вышеуказанных аспектов представлены дальнейшие воплощения, включающие несколько введений эффективного количества соединения, включая дальнейшие воплощения, где (i) соединение назначается непрерывно или с перерывами: как в разовой дозе; (ii) время между несколькими введениями составляет 6 ч; (iii) соединение назначается млекопитающему каждые 8 ч. В дальнейших или альтернативных воплощениях способ включает в себя перерыв, когда введение соединения временно прекращается или доза снижается; в конце перерыва введение дозы соединения возобновляется. В одном воплощении длительность такого перерыва варьирует от 2 дней до 1 года. Возможно применение дополнительного агента, например противовоспалительного агента, например такого как респираторный агент, включая, помимо прочего, антигистаминные средства (например,Zyrtec), бронходилятаторы, LABAs (бета-агонисты длительного действия) (например, сальметерол),теофиллин, модуляторы IgE (например, Xolair и омализумаб), стероиды (например, флутиказон). При этом противовоспалительный агент - это, например, модуляторы превращений лейкотриена,такие как антагонисты CysLT1-рецептора (например, Монтелукаст), антагонисты CysLT2-рецептора,ингибитор 5-липооксигеназы (например, Зилеутон), ингибитор 5-лиоксигены-активирующего белка (например, MK-0591, MK-886, DG-031 (BAY X1005), 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин-3 ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовая кислота,3-[3-третбутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]2,2-диметилпропионовая кислота), ингибитор LTA4-гидролазы, ингибитор LTC4-синтазы, антагонистBLT1-рецептора или антагонист BLT2-рецептора. В любом из вышеуказанных аспектов, касающихся лечения пролиферативных расстройств, включая рак, возможно применение одного дополнительного агента, включая, например, алемтузумаб, триоксид мышьяка, аспарагиназу (пегилированную или нет), бевацизумаб, цетуксимаб, соединения, содержащие платину, такие как цисплатин, кладрибин, даунорубицин/доксорубицин/идарубицин, иринотекан,флударабин, 5-фторурацил, гемтузумаб, метотрексат, паклитаксел, таксол, темозоломид, тиогуанин или классы лекарств, включающие гормоны (антиэстрогенные средства, антиандрогенные средства или аналоги гонадотропин-высвобождающих гормонов), интерфероны, такие как альфа-интерферон, окислители азота, такие как бусульфан, или мелфалан, или мехлорэтамин, ретиноиды, такие как третиноин, ингибиторы топоизомеразы, такие как иринотекан или топотекан, ингибиторы тирозин-киназы, такие как гефинитиниб или иматиниб, или агенты для лечения признаков или симптомов, возникающих после такой терапии, включая аллопуринол, филграстим, гранисетрон/ондансетрон/палоносетрон, дронабинол. В любом из вышеуказанных аспектов, касающихся лечения иммунологических расстройств, требующих иммуносупрессии или касающихся терапии пересаженных органов, тканей или клеток возможно введение по крайней мере одного дополнительного агента, включая, например, азатиоприн, корстикостероиды, циклофосфамид, циклоспорин, даклузимаб, микофенолата мофетил, OKT3, рапамицин, такролимус или тимоглобулин. В любом из вышеуказанных аспектов, касающихся терапии интерстициального цистита, представлены дальнейшие воплощения, включающие возможное введение по крайней мере одного дополнительного агента, выбранного, например, из диметилсульфоксида, омализумаба и пентозан полисульфата. В любом из вышеуказанных аспектов, касающихся терапии нарушения костей, представлены дальнейшие воплощения, включающие возможное введение по крайней мере одного дополнительного агента,такого как, например, минералы, витамины, бифосфонаты, анаболические стероиды, паратиреоидный гормон или аналоги и ингибиторы катепсина К, дронабинол. Другие особенности и преимущества соединений и композиций, описанных здесь, будут очевидны из последующего подробного описания. Следует иметь в виду, тем не менее, что подробное описание и конкретные примеры с указанием конкретных воплощений представлены только в качестве иллюстрации, так как различные изменения и модификации на момент раскрытия являются очевидными для специалистов в данной области. Подробное описание изобретения Простагландин D2 (PGD2) - производное окисленного липида, образующееся в процессе метаболизма арахидоновой кислоты посредством циклооксигеназ и PGD2-синтаз. PGD2 продуцируется тучными клетками, макрофагами и ТН 2 лимфоцитами в ответ на локальное повреждение ткани, так же как в ответ на аллергическое воспаление, наблюдаемое при заболеваниях, таких как астма, ринит и атопический дерматит. Более конкретно, экзогенный PGD2 при контакте с бронхиальными путями вызывает много реакций, характерных для острой астмы.PGD2 является основным клеточным продуктом, который действует на 2 рецептора, простаноидныйD-типа (DP, также известный как DP1) и молекулу, гомологичную хемоаттрактантному рецептору, экспрессируемую на Th2 клетках (CRTH2, также известные как DP2). DP2 опосредуют хемотаксис эозинофилов, базофилов и Th2 лимфоцитов; DP1 рецептор играет важную роль в передвижении эозинофилов. DP1 антагонисты не ингибируют высвобождение эозинофилов, когда оно индуцировано DP2-селективными агонистами. Тем не менее, эозинофилы в человеческом костном мозге экспрессируют DP1 и DP2 рецепторы на том же уровне и в периферичесокой крови проявляются оба DP1 и DP2, но DP1 рецептор экспрессирован на низких уровнях. В соответствии с этим хемотаксис эозинофилов человеческой периферической крови ингибируется обоими DP1 и DP2 антагонистами. Соответственно DP1, DP2 и двойные DP1/DP2 антагонисты используются в лечении аллергического воспаления. Активация DP2 связана с хемотаксисом и активацией ТН 2 лимфоцитов, эозинофилов и базофилов. В частности, PGD2 связывается с DP2 и опосредует множество его эффектов через Gi-зависимое увеличение внутриклеточного уровня кальция и снижение цАМФ. В ТН 2 лимфоцитах продукция цитокинов ИЛ 4,ИЛ 5 и ИЛ 13 также стимулируется DP2 активацией. Эти цитокины участвуют в многочисленных биологических реакциях, включая для примера продукцию иммуноглобина Е, реакцию дыхательных путей,секрецию слизистой и эозинофильную реакцию. Термины CRTH2 и DP2 относятся к одним и тем же рецепторам и используются здесь как взаимозаменяемые. Кроме того, другое название для DP - это DP1, оба этих термина используются здесь как взаимозаменяемые. Иллюстративная биологическая активность. Простагландины (PG) являются физиологическими жирными кислыми медиаторами, образующимися в результате высвобождения арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточной мембраны и изменения в простагландинах под действием СОХ 1 и СОХ 2 циклооксигеназ и PG синтаз. Циклооксигеназы последовательно преобразуют арахидоновую кислоту в циклический эндопероксидный простагландинG2 (PGG2) и впоследствии в простагландин Н 2 (PGH2). В зависимости от ткани, физиологического сигнала и/или типа синтазы PGH2 может быть превращен в другие простагландины, такие как PGE2, PGD2,PGF2 и PGI2, так же в тромбоксан А 2 и другие сигнальные молекулы. Эти медиаторы затем вызывают широкий спектр физиологических реакций, включая сужение и расширение сосудов, агрегацию тромбоцитов, транспорт кальция, сенсибилизацию к боли, выход гормонов, воспалительный и иммунологический ответ и клеточный рост. Простагландин D2 - это основной метаболит, продуцируемый из PGH2 посредством гемопоэтических PGD2-синтаз или липокалин PGD2-синтаз. PGD2 продуцируется в головном мозге и центральной нервной системе и, возможно, участвует в восприятии боли и регуляции сна. В других тканях PGD2 продуцируется преимущественно из иммуноглобина Е (IgE) активированных тучных клеток и в меньшей степени - в макрофагах, дендритных клетках, Т-хэлперах-2 (ТН 2), лимфоцитах и других лейкоцитах. В клетке PGD2 быстро метаболизируется и изменяется в другие низшие эффекторы, включая 12PGJ2,911PGF2, 13,14-дигидро-15-кето-PGD2 и 15-дезокси-12,14PGD2. Производимый тучными клетками PGD2 продуцируется в большой концентрации в ответ на аллергическое изменение. Исследования на доклиническом этапе показали следующие особенности, когдаPGD2 применяется in vivo или его гиперпродукция создается путем генетической манипуляции. Расширение сосудов ведет к эритеме (гиперемии) и к потенцированию отека (волдыря). Рекрутинг эозинофилов и ТН 2 лимфоцитов. Модулирование продукции ТН 2 цитокинов. Бронхоконстрикция. Введение PGD2 в человеческую кожу вызывает образование длительно непроходящей эритемы, потенцирование эффектов других медиаторов в уплотнении и лейкоцитарной инфильтрации человеческой кожи, а также усиление отека кожи у крыс. Наиболее вероятно, что эти эффекты PGD2 являются такими же, как и у других сосудорасширяющих простагландинов, которые увеличивают приток крови к воспаленному участку, и поэтому, скорее всего, действуют через DP1-рецептор. Хотя эти замечания говорят о том, что DP1-опосредованные сосудистые реакции PGD2, способность PGD2 содействовать внутрикле-9 018901 точным изменениям, связанным с воспалением, не является действием на DP1. Основными рецепторами, которые активируются PGD2 или его метаболитами и опосредуют их эффекты, являются DP1, CRTH2 (или DP2) и ТР.DP1 (или DP) является рецептором с семью трансмембранными доменами, сопряженным с Gбелком, который после активации путем связывания с PGD2 приводит к увеличению уровня цАМФ. DP1 экспрессируется в головном мозге, гладкой мускулатуре бронхов, гладкой мускулатуре сосудов и дыхательных путей, дендритных клетках и в тромбоцитах и вызывает PGD2 зависимую бронходилатацию,вазодилатацию, угнетение агрегации тромбоцитов и угнетение продукции цитокинов. Генетический анализ функции DP1 у нокаутных мышей показал, что у мышей, лишенных DP, не развивается астматический ответ в овальбуминовой модели астмы. Анализ селективных DP антагонистов у морской свинки при моделировании аллергического ринита продемонстрировал существенное торможение ранних носовых реакций, таких как чихание, экссудация плазмы слизистой оболочкой и эозинофильная инфильтрация.DP антагонизм облегчает аллерген-индуцированную экссудацию плазмы в конъюнктиву морской свинки в модели аллергического конъюктивита и антиген-индуцированную эозинофильную инфильтрацию в легких в модели астмы на морских свинках. Большинство провоспалительных эффектов PGD2 осуществляется посредством взаимодействия с DP2 (или CRTH2). DP2-рецептор, сопряженный с G-белком; он, как правило, высокоэкспрессирован на ТН 2 лимфоцитах, эозинофилах и базофилах. Активация DP2 непосредственно активирует и рекрутирует ТН 2 лимфоциты и эозинофилы. Активированные ТН 2 лимфоциты продуцируют и выделяют воспалительные цитокины, включающие IL4, IL5 и IL13. Несмотря на связывание PGD2 со сродством, аналогичным DP1, DP2 не является структурно родственным с DP1 и передает сигналы через другой механизм - эффекты DP2 опосредованы через Gi-зависимое повышение внутриклеточного кальция и снижение внутриклеточного уровня цАМФ. DP2 активация играет важную роль в рекрутинге эозинофилов в ответ на аллергические реакции в тканях слизистой оболочки носа, бронхиальных путей и кожи. Применение или PGD2, или селективного агониста DP2 в обоих случаях повышает и усугубляет аллергический ответ в легких и коже. Активация DP2, судя по всему, играет решающую роль в аллергических реакциях и, следовательно, использование антагонистов PGD2 активации DP2-рецептора является привлекательным подходом к лечению воспалительного компонента аллергических заболеваний, таких как астма, ринит и дерматит. Первичная функция ТР-рецепторов - уменьшать эффекты DP1-рецепторов, которые вызывают бронхоспазм, спазм сосудов и агрегацию тромбоцитов. Хотя основной лиганд ТР-рецепторов - тромбоксан А 2, они также связываются и активируются производным PGD2, 911PGF2. TP является простаноидным рецептором, сопряженным с Gq, который связывает тромбоксан с высоким сродством, вызывает агрегацию тромбоцитов и спазм гладкой мускулатуры сосудов и дыхательных путей. PGD2 активирует ТР-рецептор бронхиальной мускулатуры у людей, вероятно через формирование 11-кеторедуктазного метаболита 911PGF2. Эффект бронхоконстрикции ТР превалирует над бронхорасширяющим эффектом DP1 в дыхательных путях.PGD2 и блокада либо одного, либо двух рецепторов может обеспечить успех в смягчении аллергических заболеваний или состояний, обусловленных PGD2, таких как, но без ограничения, аллергический ринит,астма, дерматит и аллергический конъюктивит. Соединения. Соединения, раскрытые в описании, включая их фармацевтически приемлемые соли, уменьшают или модулируют DP2 и их применяют для лечения пациентов, страдающих от PGD2-зависимых или PGD2 опосредованных состояний или заболеваний, включая, но без ограничения, астму, ринит, дерматит и воспалительные процессы. В одном аспекте представлены соединения, имеющие структуру формулы (I), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V) или их фармацевтически приемлемые соли. В одном аспекте R2 имеет значения, как определено в табл. 1 и 2. В одном аспекте R3 имеет значения, как определено в табл. 1 и 2. В одном аспекте R4 имеет значения, как определено в табл. 1 и 2. В одном аспекте R5 имеет значения, как определено в табл. 1 и 2. В одном аспекте R6 имеет значения, как определено в табл. 1. В одном аспекте R7 имеет значения, как определено в табл. 1. В одном аспекте R8 имеет значения, как определено в табл. 1. В одном аспекте R9 имеет значения, как определено в табл. 1. В одном аспекте R10 имеет значения, как определено в табл. 1 и 2. В одном аспекте R11 имеет значения, как определено в табл. 1 и 2. Любая комбинация раскрытых выше в описании групп для различных радикалов включена в изобретение. С помощью описания средний специалист может выбрать группы и их заместители для создания стабильных остатков и соединений. В одном аспекте раскрытые в описании соединения включают, но без ограничения, те, которые сведены в табл. 1 и 2.(5'-цианометил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)этилкарбаминовой кислоты бензиловый эфир (соединение 2-4); этил[2'-метокси-5'-(2H-тетразол-5-илметил)-4-трифторметилбифенил-2-илметил]карбаминовой кислоты бензиловый эфир (соединение 2-5);(5'-карбамоилметил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)этилкарбаминовой кислоты бензиловый эфир (соединение 2-6); циклопропанкарбоновая кислота этил[2'-метокси-5'-(2H-тетразол-5-илметил)-4 трифторметилбифенил-2-илметил]амид (соединение 2-7); циклопропанкарбоновой кислоты[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6-гидрокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир (соединение 2-9);(S)-2-[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]-N-R)-1-метил-2 фенилэтил)пропионамид (соединение 2-11); циклопропанкарбоновой кислоты этил 2'-метокси-5'-[(R)-1-метил-2-4R,5S)-4-метил-2-оксо-5 фенилоксазолидин-3-ил)-2-оксоэтил]-4-трифторметилбифенил-2-илметиламид (соединение 2-12);
МПК / Метки
МПК: C07C 237/10, C07C 235/34, C07C 313/06
Метки: антагонистов, аминоалкилбифенилы, качестве, простагландина, рецепторов, n,n-дизамещенные
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/30-18901-nn-dizameshhennye-aminoalkilbifenily-v-kachestve-antagonistov-receptorov-prostaglandina-d2.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">N,n-дизамещенные аминоалкилбифенилы в качестве антагонистов рецепторов простагландина d2</a>
Фенил – или пиридиламидные соединения в качестве антагонистов простагландина е2
Номер патента: 9201
Опубликовано: 28.12.2007
Авторы: Окумура Йосиюки, Ямагиси Тацуя, Накао Казунари, Нукуи Сейдзи
МПК: A61K 31/44, A61K 31/444, A61K 31/166...
Метки: соединения, пиридиламидные, фенил, антагонистов, качестве, простагландина
Формула / Реферат:
1. Соединение формулы I где А представляет собой фенильную группу или пиридильную группу; В представляет собой фенильную группу, нафтильную группу, пиридильную группу, хинолильную группу или изохинолильную группу; Е представляет собой 1,4-фениленовую группу; R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, цианогруппу или аминокарбонильную группу; R3 и R4 независимо...
Азабициклические, азатрициклические и азаспироциклические производные аминоциклогексана в качестве антагонистов рецепторов nmda, 5ht и нейронных никотиновых рецепторов
Номер патента: 7098
Опубликовано: 30.06.2006
Авторы: Парсонс Кристофер Грахам Рафаэль, Ванейевс Максимс, Даныш Войцех, Гольд Маркус, Калвиньш Ивар, Хенрих Маркус, Йиргенсонс Айгарс, Каусс Валерьянс
МПК: A61P 25/16, A61K 31/40, A61P 25/18...
Метки: никотиновых, nmda, антагонистов, азатрициклические, нейронных, качестве, рецепторов, производные, азаспироциклические, азабициклические, аминоциклогексана
Формула / Реферат:
1. Соединения формулы (1) где R и R1-R5, каждый независимо, выбран из C1-6-алкильных групп, С2-6-алкенильных групп, С2-6-алкинильных групп, С6-12-арил-С1-4-алкильных групп, необязательно замещенных С6-12-арильных групп и в случае R и R2-R5 - из атомов водорода, с условием, что по меньшей мере один из R2 и R3 и по меньшей мере один из R4 и R5 не является водородом, или R и R1 вместе представляют С3-5-алкиленовую или алкениленовую группу, причем...
Тетрагидрохинолиноны и их применение в качестве антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов
Номер патента: 10656
Опубликовано: 30.10.2008
Авторы: Калвиньш Иварс, Вайль Таня, Йиргенсонс Айгарс, Ванейевс Максимс, Парсонс Кристофер Грахам Рафаэль, Хенрих Маркус, Каусс Валерьянс, Яунземе Иева, Даныш Войцех
МПК: C07D 215/20, C07D 215/36, C07D 215/22...
Метки: антагонистов, применение, рецепторов, глутаматных, метаботропных, качестве, тетрагидрохинолиноны
Формула / Реферат:
1. Соединение, выбранное из соединений формулы IA где R2 представляет собой C2-6алкил, циклоC3-12алкил, циклоC3-12алкил-C1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, арил, биарил, арилгетероарил, гетероарилгетероарил, гетероариларил, арил-C1-6алкил, арил-C2-6алкенил, арил-C2-6алкинил, гетероарил, гетероарил-C1-6алкил, гетероарил-C2-6алкенил, гетероарил-C2-6алкинил, 2,3-дигидро-1Н-инденил, C2-6алкокси, гидрокси-C2-6алкокси, циклоC3-12алкокси,...
О-замещенные производные дибензилмочевины в качестве антагонистов рецепторов trpv1
Номер патента: 15152
Опубликовано: 30.06.2011
Авторы: Бореа Пьер Андреа, Фруттароло Франческа, Баральди Пьер Джованни, Павани Мария Джованна, Джеппетти Пьеранджело, Тревизани Марчелло
МПК: A61P 29/00, A61K 31/17, C07C 275/24...
Метки: рецепторов, о-замещенные, trpv1, производные, антагонистов, качестве, дибензилмочевины
Формула / Реферат:
1. Соединения формулы (I)где R выбран из галогена, алкила, алкокси, арила и гетероарила;R1 выбран из 2-гидроксиэтила, 2,3-дигидроксипропила, 3-гидроксипропила, 2,2-дигидроксиэтила, 3,3-дигидроксипропила, 1,3-диоксоланэтила, 1,3-диоксанметила, 1,3-диоксоланметила, 1,3-диоксанэтила, 3-фтор-2-гидроксипропила, 3-карбокси-2-гидроксипропила, 3-хлор-2-гидроксипропила, 2-гидроксипропила, 2-гидроксипропен-2-ила, морфолиноэтила, пиперазиноэтила,...
Азабициклопроизводные в качестве антагонистов мускариновых рецепторов
Номер патента: 7932
Опубликовано: 27.02.2007
Авторы: Дхармараджан Санкаранарейянан, Сарма Пакала Кумара Савитру, Мехта Анита, Салман Мохаммад, Кумар Нареш, Чагх Анита, Шетти Шанкар Джайрам, Силамкоти Арундутт Висванатан
МПК: C07D 401/12, C07D 209/52, A61K 31/403...
Метки: рецепторов, азабициклопроизводные, качестве, антагонистов, мускариновых
Формула / Реферат:
1. Соединения, имеющие структурную формулу I формула I и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, эфиры, энантиомеры, диастереоизомеры, где Ar представляет фенил; R1 представляет ОН, МеО и MeSO3; R2 представляет фенил, С4-С7 циклоалкил, 3,3-дифторциклопентил, 3-фторциклопентил; W представляет простую связь; X представляет NH, Nme, О или отсутствие атома; Y представляет простую связь; Z представляет NH, Nme,...
Предыдущий патент: Соединения, модулирующие активность каннабиноидного рецептора св1, композиции на их основе и их применение
Следующий патент: Способ обработки пласта
Случайный патент: Устройство рулонного прессования (варианты)