Пиридоновые агонисты сопряженного с g-белком рецептора gpr119

ПИРИДОНОВЫЕ АГОНИСТЫ СОПРЯЖЕННОГО С G-БЕЛКОМ РЕЦЕПТОРА GPR119 Обеспечены новые соединения, которые являются модуляторами рецептора GPR119, сопряженного с G-белком. Модуляторы рецептора GPR119, сопряженного с G-белком, применимы в лечении, профилактике или замедлении прогрессирования заболеваний, отвечающих за терапию модулятором рецептора GPR119, сопряженного с G-белком. Эти новые соединения имеют структуру с формулой I или формулой IA Уровень техники Сахарный диабет является серьезным заболеванием, от которого страдает более 100 миллионов людей по всему миру. В Соединенных Штатах более 12 миллионов страдающих диабетом, при этом 600000 новых случаев диагностируется ежегодно. Сахарный диабет является определительным термином для группы расстройств, характеризующихся патологическим гомеостазом глюкозы, приводящим к повышению уровня сахара в крови. Существует много типов диабета, но самыми распространенными являются диабет 1 типа (также обозначаемый как инсулинозависимый сахарный диабет или ИЗСД) и диабет 2 типа(также обозначаемый как инсулиннезависимый сахарный диабет или ИНСД). Этиология различных типов диабета не одинакова; тем не менее, каждый страдающий диабетом имеет, как правило, два признака: гиперпродукция глюкозы печенью и снижение или отсутствие способности переносить глюкозу из крови в клетки, где она становится главным источником энергии организма. Люди, не имеющие диабета, задействуют инсулин, продуцируемый поджелудочной железой гормон, чтобы переносить глюкозу из крови в клетки организма. Тем не менее, люди с диабетом либо не продуцируют инсулин, либо не могут эффективно использовать продуцируемый ими инсулин; тем самым они не могут переносить глюкозу в свои клетки. Глюкоза накапливается в крови, создавая состояние, называемое гипергликемия, и с течением времени может вызвать серьезные проблемы со здоровьем. Диабет является синдромом со взаимосвязанными метаболическим, сосудистым и нейропатическим компонентами. Метаболический синдром, обычно характеризующийся гипергликемией, включает изменения в обмене углеводов, жиров и белков, вызванные отсутствием или значительным снижением секреции инсулина и/или неэффективным действием инсулина. Сосудистый синдром состоит из нарушений кровеносных сосудов, приводящих к сердечно-сосудистым, сетчаточным и почечным осложнениям. Нарушения периферической и автономной нервной системы также являются частью диабетического синдрома. Диабет также осложняется развитием заболевания почек, заболевания глаз и нарушений нервной системы. Заболевание почек, также называемое нефропатией, развивается, когда "фильтрующий механизм" почек повреждается и белок поступает в мочу в избыточном количестве и, в конечном счете, почка перестает функционировать. Диабет также является ведущей причиной повреждения сетчатки на тыльной стороне глаза и повышает риск катаракты и глаукомы. В конечном счете, диабет связан с повреждением нервов, особенно, ног и ступней, которое нарушает способность чувствовать боль и способствует тяжелым инфекциям. Взятые вместе осложнения диабета являются одной из ведущих причин смерти среди населения. Многие люди с ИНСД ведут сидячий образ жизни и страдают ожирением, они весят приблизительно на 20% больше, чем рекомендуется для их роста и телосложения. Более того, ожирение характеризуется гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью, свойством общим с ИНСД, гипертензией и атеросклерозом. Ожирение, которое является результатом дисбаланса между потреблением калорий и расходом энергии, высоко коррелирует с инсулинорезистентностью и диабетом у экспериментальных животных и людей. Тем не менее, молекулярные механизмы, которые вовлечены в синдромы ожирения и диабета, не ясны. В период начального развития ожирения повышенная секреция инсулина компенсирует инсулинорезистентность и защищает пациентов от гипергликемии (Le Stunff et al., Diabetes 43:696-702 (1989. Однако с течением времени функция -клеток ухудшается и развивается инсулиннезависимый сахарный диабет у приблизительно 20% людей с ожирением (Pederson, Р., Diab. Metab. Rev. 5:505-509 (1989 и(Brancati, F.L. et al., Arch. Intern. Med. 159:957-963 (1999. Учитывая его высокую распространенность в современном обществе, ожирение, таким образом, становится ведущим фактором риска ИНСД (Hill, J.O.et al., Science 280:1371-1374 (1998. Тем не менее, факторы, которые предрасполагают часть пациентов к изменению секреции инсулина в ответ на накопление жиров, остаются неизвестными. Наиболее частыми заболеваниями, сочетающимися с ожирением, являются сердечно-сосудистые заболевания (особенно гипертензия), диабет (ожирение усугубляет развитие диабета), заболевания желчного пузыря (особенно рак) и заболевания репродуктивной системы. Исследование показывает, что даже умеренное снижение массы тела может соответствовать существенному снижению риска развития ишемической болезни сердца. Ожирение также существенно повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Коронарная недостаточность, атероматозная болезнь и сердечная недостаточность находятся на первом плане сердечно-сосудистых осложнений, вызванных ожирением. Предполагается, что если бы все население имело бы идеальный вес, риск коронарной недостаточности снизился бы на 25% и риск сердечной недостаточности и мозговых сосудистых явлений на 35%. Частота развития коронарных заболеваний удваивается у субъектов младше 50 лет, у которых есть 30% избыток массы тела. Пациенты с диабетом сталкиваются с 30% снижением продолжительности жизни. После 45 лет больные диабетом примерно в три раза более вероятно по сравнению с людьми без диабета имеют существенное заболевание сердца и до 5 раз более вероятно - инсульт. Эти находки подчеркивают взаимоотношения между факторами риска ИНСД, ожирения и ишемической болезни сердца, так же как потенциальную ценность интегрированного подхода, включающего лечение и ожирения, и диабета (Perry, L.J. et al., BMJ. 310:560-564 (1995. Диабет 2 типа происходит от прогрессирующей потери функции -клеток поджелудочной железы при наличии инсулинорезистентности, приводящей к общему снижению продукции инсулина (Prentki,M. et al., "Islet failure in type 2 diabetes", J. Clin. Invest., 116:1802-1812 (2006. -Клетки являются типом клеток, которые накапливают и высвобождают инсулин в ответ на повышение в плазме уровня глюкозы или в ответ на гормональные сигналы желудочно-кишечного тракта, следующие за поглощением пищи. Факты предполагают, что при диабете 2 типа уровень клеточной смерти -клеток (апоптоза) превышает образование новых -клеток, что приводит к суммарному снижению количества -клеток (Butler, A.E. etal., "P-cell deficit and increased P-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes", Diabetes. 52:102-110 (2003. Апоптоз -клеток может усиливаться вследствие постоянных подъемов уровней глюкозы в плазме (глюкотоксичности) и/или уровней липидов в плазме (липотоксичности). Рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCRs), экспрессированные на -клетках, как известно, модулируют высвобождение инсулина в ответ на изменения уровней глюкозы в плазме (Ahren, В., "Autonomic regulation of islet hormone secretion - Implications for health and disease", Diabetologia. 43:393-410(2003. Эти рецепторы GPCRs, специфично связанные с повышением цАМФ посредством субъединицы Gs G-белка, как было показано, улучшают глюкозостимулированное высвобождение инсулина из -клеток. цАМФ-стимулирующие рецепторы GPCRs на -клетках включают GLP-I, GIP, 2 адренорецепторы и GPR119. Повышение концентрации цАМФ в -клетках, как известно, приводит к активации PKA, который, как полагают, предотвращает открытие калиевых каналов на поверхности клеток. Снижение оттока ионов K деполяризует -клетки, что приводит к току в клетку ионов Са, что способствует высвобождению инсулина.GPR119 (например, человеческий GPR119, GenBank Accession No. AAP72125 и его аллели; например мышиный GPR119, GenBank Accession No. AY288423 и его аллели) является GPCR, расположенный в хромосомной позиции Хр 26.1 (Fredricksson, R. et al., "Seven evolutionarily conserved human rhodopsin G protein-coupled receptors lacking close relatives", FEBS Lett. 554:381-388 (2003. Этот рецептор сопряжен с Gs и при стимуляции вызывает повышение цАМФ в клетках множества типов, включая производные -клеток инсулиномы (Soga, T. et al., "Lysophosphatidylcholine enhances glucose-dependent insulinsecretion via an orphan G-protein-coupled receptor", Biochem Biophvs Res Comm. 326 744-751 (2005), WO 04/065380, WO 04/076413, WO 05/007647, WO 05/007658, WO 05/121121, WO 06/083491 и ЕР 1338651). Этот рецептор, как было показано, располагается на -клетках поджелудочной железы у множества биологических видов, так же как в конкретных типах клеток желудочно-кишечного тракта. АктивацияGPR119 с помощью лигандов агонистов, таких как лизофосфатидилхолин, вызывает глюкозозависимое повышение секреции инсулина из первичных островков мыши и различных клеточных линий инсулиномы, таких как NIT-1 и HIT-T15 (Soga, T. et al., "Lysophosphatidylcholine enhances glucose-dependent insulinrelease". Endocrinology. Doi. 10:1210/en 2006-1608 (2007. Когда активаторы GRP119 вводят перед пероральным тестом на толерантность к глюкозе либо нормальным мышам, либо мышам, склонным к диабету в результате генетической мутации, наблюдается улучшение толерантности к глюкозе. Краткосрочное повышение в плазме глюкагонподобного пептида-1 и уровней инсулина в плазме также наблюдаются у этих пролеченных животных (Chu, Z.L. et al., "A rolefor -cell-expressed GPR119 in glycemic control by enhancing glucose-dependent insulin release", Endocrinology, doi. 10:1210/en 2006-1608 (2007. Наряду с воздействием на уровни глюкозы в плазме активаторыGRP119 также демонстрируют снижение кратковременного потребления пищи и снижение массы тела у крыс после длительного введения (Overton, H.A. et al., "Deorphanization of a G protein-coupled receptor foroleoylethanolamide and its use in the discovery of small-molecule hypophagic agents", Cell Metabolisr 3:167175 (2006), WO 05/007647, WO 05/007658). Сущность изобретения В соответствии с настоящим изобретением созданы соединения, которые имеют общую структурную формулу I или формулу IA Формула I Формула IA или его энантиомера, диастереомера, сольвата или фармацевтически приемлемой соли, имеющих кольцо А и кольцо В, где кольцо А необязательно замещено одним или большим количеством R, представленного как R20 иR21,G представляет собой СН или N,Q представляет собой С,X представляет собой СН или N,Y представляет собой О, OCR9R9 или S,n1 имеет значения 0-2,n2 имеет значения 0-2,n3 имеет значения 1-2,R1 представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, включающий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством членов, выбранных из R1a, R1b, R1c, R1d и R1e,R1a, R1b, R1c, R1d и R1e, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, (С 1 С 6)алкила, галогена, -NH2, -CN, -OR11, -ОН, -SH, -SR11, -C(=O)NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9C(=O)H,-NR9C(=O)R10, -S(=O)R11, -S(O)2R11, -NR9C(=O)NHCH3, пирролидинила и -NR9S(O2)R8, где (а) каждый пирролидинил может быть необязательно замещен одним-тремя R6, и (b) (С 1-С 4)алкил может быть необязательно замещен одним-тремя R7,R2 представляет собой фенил, оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил, -S(O)2R5,-C(=O)NR3R5, -C(=O)R5 или -C(=O)OR5, где каждый фенил, оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил,пиримидинил может быть необязательно замещен одним-тремя R6,R3 представляет собой водород,R5 представляет собой (С 1-С 6)алкил, (С 2-С 4)алкенил, (С 2-С 4)алкинил, фенил, 3-6-членную насыщенную или частично ненасыщенную (содержащую 1 или 2 двойные связи) циклическую углеводородную группу, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, тиофенил, пиразолил, пиридинил, хинолинил или хиноксалинил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним-тремя R6,R6 независимо выбирают из (С 1-С 6)алкила, галоген(С 1-С 6)алкила, фенила, (С 2-С 4)алкенила, 3-6 членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, пиридинила, пиримидинила, галогена, -CN, -OCF3, -OR10, -ОН и =О,где каждый алкил, фенил, циклическая группа, пиридинил или пиримидинил может быть необязательно замещен 0-5 R9a,R7 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, -NO2 и -ОН,R8 независимо выбирают из группы, состоящей из (С 1-С 6)алкила или 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, каждая из которых может быть необязательно замещена одним или большим количеством R8a,R8a независимо выбирают из галоген(С 1-С 6)алкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, галогена,-CN, -OR14 и =O,-3 018709R9 независимо выбирают из водорода, (С 1-С 6)алкила или 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, где каждый алкил или циклическая группа могут быть необязательно замещены 0-5 R9a,R9a независимо выбирают из галогена, (С 1-С 6)галогеналкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила,ОН, (С 1-С 6)алкокси, CN и =O;R10 независимо выбирают из (С 1-С 6)алкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной(содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила; или фенила, где каждый алкил, циклическая группа и фенил могут быть необязательно замещены 0-3 R10a;R10a независимо выбирают из галогена, (С 1-С 6)галогеналкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила,ОН, (С 1-С 6)алкокси, CN и =О;R11 независимо выбирают из (С 1-С 6)алкила и 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной(содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, где циклическая группа может быть необязательно замещена 0-3 R11a;R11a независимо выбирают из галогена, (С 1-С 6)галогеналкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила,ОН, (С 1-С 6)алкокси, CN и =О;R14 независимо выбирают из водорода, (С 1-С 6)алкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила; или фенила; иR20 и R21, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, (С 1-С 6)алкила, 3-6 членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила; галогена и -CN. Соединения по настоящему изобретению модулируют активность сопряженных с G-белком рецепторов. Предпочтительно соединения по настоящему изобретению модулируют активность сопряженного с G-белком рецептора GPR119 ("GPR119"). Соответственно, соединения по настоящему изобретению могут применяться в лечении множества заболеваний или расстройств, связанных с GRP119, таких как диабет и связанные с ним заболевания, микрососудистые осложнения диабета, макрососудистые осложнения диабета, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром и составляющие его компоненты, ожирение и другие заболевания. Примеры заболеваний или расстройств, связанных с модулированием сопряженного с G-белком рецептора GRP119, которые могут быть предотвращены, модулированы или пролечены согласно настоящему изобретению, включают, помимо прочего, диабет, гипергликемию, нарушенную толерантность к глюкозе, инсулинорезистентность, гиперинсулинемию, ретинопатию,нейропатию, нефропатию, замедленное заживление ран, атеросклероз и его последствия, нарушенное функционирование сердца, ишемию миокарда, инсульт, метаболический синдром, гипертензию, ожирение, дислипидемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, низкий уровень ЛВП, высокий уровень ЛНП, несердечную ишемию, инфекцию, рак, сосудистый рестеноз, панкреатит,нейродегенеративные заболевания, расстройства обмена липидов, когнитивные нарушения и деменцию,заболевания костей, ВИЧ протеаза-ассоциированную липодистрофию и глаукому. Кроме того, настоящее изобретение относится к препарату, который производится путем использования соединения с формулой I и/или IA в качестве единственного активного ингредиента или путем комбинирования (а) соединения с формулой I и/или IA (используя какое-либо из воплощений соединения, перечисленных в данном описании) и (b) дополнительного активного ингредиента, например ингибитора дипептидилпептидазы IV (DPP4) (например, выбранный из саксаглиптина, ситаглиптина, вильдаглиптина и алоглиптина). Настоящее изобретение предусматривает соединения с формулой I и IA, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений. В частности, настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения с формулой I и/или IA, одно или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением предусматривается способ профилактики,модулирования или замедления прогрессирования или начала заболеваний или расстройств, связанных с активностью сопряженного с G-белком рецептора GRP119, таких как указанные выше или ниже, при этом терапевтически эффективное количество соединения с формулой I и/или IA вводят млекопитающему, т.е. человеку, пациенту, при необходимости в лечении. Соединения по изобретению могут применяться в качестве монотерапии в комбинации с другими соединениями по настоящему изобретению или в комбинации с одним или более другим(и) агентом(ами). Более того, настоящее изобретение предусматривает способ профилактики, модулирования или лечения заболеваний, указанных выше или ниже, при этом терапевтически эффективное количество комбинации соединения с формулой I или IA и другого соединения с формулой I или IA и/или по меньшей мере одного терапевтического агента другого типа вводят млекопитающему, т.е. человеку, пациенту, при необходимости в лечении. Описание изобретения В соответствии с настоящим изобретением предложены соединения формулы I и формулы IA Формула I Формула IA включая их энантиомеры, диастереомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли, имеющие кольцо А и кольцо В, где кольцо А необязательно замещено одним или большим количеством R, представленного как R20 иR21,G представляет собой СН или N,Q представляет собой С,X представляет собой СН или N,Y представляет собой О, OCR9R9 или S,n1 имеет значения 0-2,n2 имеет значения 0-2,n3 имеет значения 1-2;R1 представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, включающий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством членов, выбранных из R1a, R1b, R1c, R1d и R1e;R1a, R1b, R1c, R1d и R1e, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, (С 1 С 6)алкила, галогена, -NH2, -CN, -OR11, -ОН, -SH, -SR11, -C(=O)NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9C(=O)H,-NR9C(=O)R10, -S(=O)R11, -S(O)2R11, -NR9C(=O)NHCH3, пирролидинила и -NR9S(O2)R8, где (а) каждый пирролидинил может быть необязательно замещен одним-тремя R6; и (b) (С 1-С 4)алкил может быть необязательно замещен одним-тремя R7;R2 представляет собой фенил, оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил, -S(O)2R5,-C(=O)NR3R5, -C(=O)R5 или -C(=O)OR5, где каждый фенил, оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил,пиримидинил может быть необязательно замещен одним-тремя R6;R5 представляет собой (С 1-С 6)алкил, (С 2-С 4)алкенил, (С 2-С 4)алкинил, фенил, 3-6-членную насыщенную или частично ненасыщенную (содержащую 1 или 2 двойные связи) циклическую углеводородную группу, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, тиофенил, пиразолил, пиридинил, хинолинил или хиноксалинил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним-тремя R6;R6 независимо выбирают из (С 1-С 6)алкила, галоген(С 1-С 6)алкила, фенила, (С 2-С 4)алкенила, 3-6 членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, пиридинила, пиримидинила, галогена, -CN, -OCF3, -OR10, -ОН и =O,где каждый алкил, фенил, циклическая группа, пиридинил или пиримидинил может быть необязательноR7 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, -NO2 и -ОН;R8 независимо выбирают из группы, состоящей из (С 1-С 6)алкила или 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, каждая из которых может быть необязательно замещена одним или большим количеством R8a;R8a независимо выбирают из галоген(С 1-С 6)алкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, галогена,-CN, -OR14 и =O;R9 независимо выбирают из водорода, (С 1-С 6)алкила или 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, где каждый алкил или циклическая группа могут быть необязательно замещены 0-5 R9a;R9a независимо выбирают из галогена, (С 1-С 6)галогеналкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила,ОН, (С 1-С 6)алкокси, CN и =O;R10 независимо выбирают из (С 1-С 6)алкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной(содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила; или фенила, где каждый алкил, циклическая группа и фенил могут быть необязательно замещены 0-3 R10a;R10a независимо выбирают из галогена, (С 1-С 6)галогеналкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила,ОН, (С 1-С 6)алкокси, CN и =О;R11 независимо выбирают из (С 1-С 6)алкила и 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной(содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, где циклическая группа может быть необязательно замещена 0-3 R11a;R11a независимо выбирают из галогена, (С 1-С 6)галогеналкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила,ОН, (С 1-С 6)алкокси, CN и =О;R14 независимо выбирают из водорода, (С 1-С 6)алкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, или фенила, иR20 и R21, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, (С 1-С 6)алкила, 3-6 членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, галогена и -CN. Термины "формула I" и "формула IA" и все их воплощения включают их энантиомеры, диастереомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли. В одном из частных воплощений обеспечено соединение формулы I или IA, гдеR1 представляет собой фенил, пиридинил, пиразинил или пиримидинил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством членов, выбранных из R1a, R1b, R1c, R1d иR1e. В следующем частном воплощении обеспечено соединение формулы I или IA, где R1 представляет собой каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством членов, выбранных из группы, состоящей из R1a, R1b, R1c, R1d и R1e. В следующем частном воплощении обеспечено соединение формулы I или IA, где кольцо А необязательно замещено одним или большим количеством R, представленного как R20 иR21,G представляет собой СН или N,Q представляет собой С,X представляет собой СН или N,Y представляет собой О, OCR9R9 или S,n1 имеет значения 0-2,n2 имеет значения 0-2,n3 имеет значения 1-2,R1 представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, включающий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством членов, выбранных из R1a, R1b, R1c, R1d и R1e,R2 представляет собой фенил, оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил,-C(=O)NR3R5, -C(=O)R5 или -C(=O)OR5, где фенил, оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил, каждый, может быть необязательно замещен одним-тремя R6. В еще одном частном воплощении обеспечено соединение формулы I или IA, где кольцо А необязательно замещено одним или большим количеством R, представленного как R20 иG представляет собой СН или N;X представляет собой СН или N;R1 представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, включающий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством членов, выбранных из R1a, R1b, R1c, R1d и R1e;R2 представляет собой оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил или -C(=O)OR5, где оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил и пиримидинил может быть необязательно замещен однимтремя R6. В следующем частном воплощении обеспечено соединение формулы I или IA, где кольцо А необязательно замещено одним или большим количеством R, представленного как R20 иG представляет собой СН или N;X представляет собой СН или N;R1 представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, включающий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством членов, выбранных из R1a, R1b, R1c, R1d и R1e; иR2 представляет собой оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним-тремя R6. В следующем частном воплощении обеспечено соединение формулы I, где кольцо А необязательно замещено одним или большим количеством R, представленного как R20 иG представляет собой СН или N;R1 представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, включающий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством членов, выбранных из R1a, R1b, R1c, R1d и R1e;R2 представляет собой фенил, оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил, -S(O)2R5,-C(=O)NR3R5, -C(=O)R5 или -C(=O)OR5, где каждый фенил, оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил,пиримидинил может быть необязательно замещен одним-тремя R6; и В следующем частном воплощении обеспечено соединение формулы I, где кольцо А необязательно замещено одним или большим количеством R, представленного как R20 иG представляет собой СН или N;R1 представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, включающий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством членов, выбранных из R1a, R1b, R1c, R1d и R1e;R2 представляет собой фенил, оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил, -S(O)2R5,-C(=O)NR3R5, -C(=O)R5 или -C(=O)OR5, где каждый фенил, оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил и пиримидинил может быть необязательно замещен одним-тремя R6, иR20 представляет собой водород. В следующем частном воплощении обеспечено соединение формулы IA, где кольцо А необязательно замещено одним или большим количеством R, представленного как R20 иR21,G представляет собой СН или N,Q представляет собой С,X представляет собой СН,Y представляет собой О, OCR9R9 или S,n1 имеет значение 1,n2 имеет значение 1,R1 представляет собой фенил или 6-членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством членов, выбранных из R1a, R1b, R1c, R1d и R1e,R1a, R1b, R1d и R1e, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, (С 1-С 6)алкила,галогена, -NH2, -CN, -OR11, -ОН, -S(O)2NR9R9, -NR9C(=O)H, -NR9C(=O)R10, -S(=O)R11, -S(O)2R11 и-NR9S(O2)R8, где (С 1-С 6)алкил может быть необязательно замещен одним или большим количеством R7,R1c выбирают из группы, состоящей из водорода, (С 1-С 6)алкила, галогена, -NH2, -CN, -OR11, -ОН,-SH, -SR11, -C(=O)NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9C(=O)H, -NR9C(=O)R10, S(=O)R11, -S(O)2R11, пирролидинила и-NR9S(O2)R8, где (а) каждый пирролидинил может быть необязательно замещен одним-тремя R6, и (b)(С 1-С 6)алкил может быть необязательно замещен одним-тремя R7,R2 представляет собой оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил или -C(=O)OR5, где оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил может быть необязательно замещен однимтремя R6, иR20 представляет собой водород. В следующем частном воплощении обеспечено соединение формулы IA, где кольцо А необязательно замещено одним или большим количеством R, представленного как R20 иR21,G представляет собой N,Q представляет собой С,X представляет собой СН,Y представляет собой О,n1 имеет значение 1,n2 имеет значение 1,R1 представляет собой фенил или 6-членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством членов, выбранных из R1a, R1b, R1c, R1d и R1e,R1a, R1b, R1d и R1e, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, (С 1-С 6)алкила,галогена, -NH2, -CN, -OR11, -ОН, -S(O)2NR9R9, -NR9C(=O)H, -NR9C(=O)R10, -S(=O)R11, -S(O)2R11 и-NR9S(O2)R8, где (С 1-С 6)алкил может быть необязательно замещен одним или большим количеством R7,R1c выбирают из группы, состоящей из водорода, (С 1-С 6)алкила, галогена, -NH2, -CN, -OR11, -ОН,-SH, -SR11, -C(=O)NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9C(=O)H, -NR9C(=O)R10, S(=O)R11, -S(O)2R11, пирролидинила и-NR9S(O2)R8, где (а) каждый пирролидинил может быть необязательно замещен одним-тремя R6, и (b)(С 1-С 6)алкил может быть необязательно замещен одним-тремя R7,R2 представляет собой оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил или -C(=O)OR5, где оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил может быть необязательно замещен однимтремя R6, иR20 представляет собой водород. В еще одном частном воплощении обеспечено соединение формулы IA, где кольцо А необязательно замещено одним или большим количеством R, представленного как R20 и-NR9S(O2)R8, где (С 1-С 6)алкил может быть необязательно замещен одним или большим количеством R7,R1c выбирают из группы, состоящей из водорода, (С 1-С 6)алкила, галогена, -NH2, -CN, -OR11, -ОН,-SH, -SR11, -C(=O)NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9C(=O)H, -NR9C(=O)R10, S(=O)R11, -S(O)2R11, пирролидинила и-NR9S(O2)R8, где (а) каждый пирролидинил может быть необязательно замещен одним-тремя R6, и (b)(С 1-С 6)алкил может быть необязательно замещен одним-тремя R7,R2 представляет собой пиридинил, пиримидинил или -C(=O)OR5, где пиридинил и пиримидинил,каждый, может быть необязательно замещен одним или большим количеством R6,R20 представляет собой водород иR21 выбирают из группы, состоящей из водорода, (С 1-С 3)алкила, галогена и -CN. Одна частная группа соединений представляет собой группу воплощений соединений формулы I. Другая частная группа соединений представляет собой группу воплощений соединений формулыIA (отмечая, что для соединений формулы I отсутствует значок n3 в формуле). Для каждого из воплощений, описанных в настоящей заявке, дополнительные и более частные значения терминов, используемых в каждом из воплощений, могут быть выбраны из нижеследующих определений, эти значения могут быть использованы индивидуально в любом из воплощений или в любой комбинации. Следует подчеркнуть, что при любом появлении "=О", он может быть использован при включении на подходящее место в связанной структуре, как будет оценено средним специалистом. Гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил, используемые при каждом появлении, могут содержать 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S.R1 может быть выбран из фенила и 5-6-членного гетероарила, включающего от 1 до 4 гетероатомов,независимо выбранных из N, О и S, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством членов, выбранных из R1a, R1b, R1c, R1d и R1e, гдеa) фенил и гетероарил, каждый, может быть необязательно замещен одним или большим количеством членов, выбранных из 1-3 R1a, R1b, R1c, R1d и R1e; иb) R1a, R1b, R1c, R1d и R1e, каждый независимо, выбирают из водорода, (С 1-С 6)алкила, галогена, -NH2,-CN, -OR11, -ОН, -SH, -SR11, -C(=O)NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9C(=O)H, -NR9C(=O)R10, -S(=O)R11,-S(O)2R11, -NR9C(=O)NHCH3, пирролидинила и -NR9S(O2)R8, где (а) каждый пирролидинил может быть необязательно замещен одним-тремя R6; и (b) (С 1-С 4)алкил может быть необязательно замещен однимтремя R7, гдеi) R6 независимо выбирают из (С 1-С 6)алкила, галоген(С 1-С 6)алкила, фенила, (С 2-С 4)алкенила, 3-6 членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, пиридинила, пиримидинила, галогена, -CN, -OCF3, -OR10, -ОН и =О,где каждый алкил, фенил, циклическая группа, пиридинил или пиримидинил может быть необязательно замещен 0-5 R9a;ii) R7 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, -NO2 и -ОН;iii) R8 независимо выбирают из группы, состоящей из (С 1-С 6)алкила или 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы,которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, каждая из которых может быть необязательно замещена одним или большим количеством R8a,где R8a независимо выбирают из галоген(С 1-С 6)алкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, галогена,-CN, -OR14 и =O;iv) R9 независимо выбирают из водорода, (С 1-С 6)алкила или 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, где каждый алкил или циклическая группа могут быть необязательно замещены 0-5 R9a, где R9a независимо выбирают из галогена, (С 1-С 6)галогеналкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, ОН, (С 1-С 6)алкокси,CN и =O;v) R10 независимо выбирают из (С 1-С 6)алкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила; или фенила, где каждый алкил, циклическая группа и фенил могут быть необязательно замещены 0-3 R10a, где R10a независимо выбирают из галогена, (С 1-С 6)галогеналкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, ОН, (С 1 С 6)алкокси, CN и =O;vi) R11 независимо выбирают из (С 1-С 6)алкила и 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, где циклическая группа может быть необязательно замещена 0-3 R11a, где R11a независимо выбирают из галогена, (С 1 С 6)галогеналкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, ОН, (С 1-С 6)алкокси, CN и =O;R2 может быть выбран из фенила, оксадиазолила, бензоксазолила, пиридинила, пиримидинила,-S(O)2R5, -C(=O)NR3R5, -C(=O)R5 или -C(=O)OR5, гдеi) каждый фенил, оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил может быть необязательно замещен одним-тремя R6, где R6 независимо выбирают из (С 1-С 6)алкила, галоген(С 1-С 6)алкила, фенила, (С 2-С 4)алкенила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, пиридинила, пиримидинила, галогена, -CN,-OCF3, -OR10, -ОН и =O, где каждый алкил, фенил, циклическая группа, пиридинил или пиримидинил может быть необязательно замещен 0-5 R9a;ii) R5 выбирают из группы, состоящей из (С 1-С 6)алкила, (С 2-С 4)алкенила, (С 2-С 4)алкинила, фенила,3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила; тиофенила, пиразолила, пиридинила, хинолинила или хиноксалинила,каждый из которых может быть необязательно замещен одним-тремя R6, где R6 является таким, как определено в i); иiii) R10 независимо выбирают из (С 1-С 6)алкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила; или фенила, где каждый алкил, циклическая группа и фенил могут быть необязательно замещены 0-3 R10a, где R10a независимо выбирают из галогена, (С 1-С 6)галогеналкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, ОН, (С 1 С 6)алкокси, CN и =O.R5 может быть выбран из группы, состоящей из (С 1-С 6)алкила, (С 2-С 4)алкенила, (С 2-С 4)алкинила,фенила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила; тиофенила, пиразолила, пиридинила, хинолинила или хиноксалинила, гдеi) каждый из которых может быть необязательно замещен одним-тремя R6;ii) R6 независимо выбирают из (С 1-С 6)алкила, галоген(С 1-С 6)алкила, фенила, (С 2-С 4)алкенила, 3-6- 10018709 членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, пиридинила, пиримидинила, галогена, -CN, -OCF3, -OR10, -ОН и =O,где R10 независимо выбирают из (С 1-С 6)алкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной(содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила; или фенила, где каждый алкил, циклическая группа и фенил могут быть необязательно замещены 0-3 R10a, где R10a независимо выбирают из галогена, (С 1-С 6)галогеналкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, ОН, (С 1 С 6)алкокси, CN и =O; иiii) каждый алкил, фенил, циклическая группа, пиридинил или пиримидинил может быть необязательно замещен 0-5 R9a, где R9a независимо выбирают из галогена, (С 1-С 6)галогеналкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, ОН, (С 1-С 6)алкокси, CN и =O, состоящей из галогена, С 1-3 галогеналкила, С 3-6 циклоалкила, ОН, C1-3 алкокси, CN и =O.R6 независимо выбирают из (С 1-С 6)алкила с прямой или разветвленной цепью алкила, галоген(С 1 С 6)алкила, фенила, (С 2-С 4)алкенила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, пиридинила, пиримидинила, галогена, -CN, -OCF3, -OR10, -ОН и =O, где R10 независимо выбирают из (С 1-С 6)алкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила; или фенила, где каждый алкил, циклическая группа и фенил могут быть необязательно замещены 0-3 R10a, где R10a независимо выбирают из галогена, (С 1-С 6)галогеналкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, ОН, (С 1-С 6)алкокси, CN и =O; и где каждый алкил, фенил, циклическая группа, пиридинил или пиримидинил может быть необязательно замещен 0-5 R9a, где R9a независимо выбирают из галогена, (С 1-С 6)галогеналкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, ОН, (С 1-С 6)алкокси, CN и =O.R7 может быть выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -NO2 и -ОН.R8 выбирают из группы, состоящей из (С 1-С 6)алкила или 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, каждая из которых может быть необязательно замещена одним или большим количеством R8a.R8a выбирают из галоген(С 1-С 6)алкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, галогена, -CN, -OR14 иR9 выбирают из водорода, (С 1-С 6)алкила или 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной(содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, где каждый алкил или циклическая группа могут быть необязательно замещены 0-5 R9a.R9a выбирают из галогена, (С 1-С 6)галогеналкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, ОН, (С 1 С 6)алкокси, CN и =O.R10 выбирают из (С 1-С 6)алкила с прямой или разветвленной цепью, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, или фенила, где каждый алкил, циклическая группа и фенил могут быть необязательно замещены 0-3 R10a.R10a выбирают из галогена, (С 1-С 6)галогеналкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, ОН, (С 1 С 6)алкокси, CN и =O.R11 выбирают из (С 1-С 6)алкила с прямой или разветвленной цепью и 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или наф- 11018709 тила, где циклическая группа может быть необязательно замещена 0-3 R11a.R11a выбирают из галогена, (С 1-С 6)галогеналкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, ОН, (С 1 С 6)алкокси, CN и =O.R14 независимо выбирают из водорода, (С 1-С 6)алкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, или фенила.R20 и R21, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, (С 1-С 6)алкила, 3-6 членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, галогена и -CN. В одном из частных воплощений соединения по настоящему изобретению выбрают из группы соединений, представленных в примерах. Во втором воплощении настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению, необязательно, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. В третьем воплощении настоящее изобретение относится к способу профилактики, ингибирования или замедления прогрессирования или начала заболеваний или нарушений, связанных с активностью сопряженного с G-белком рецептора GPR119, включающего введение млекопитающему пациенту, например человеку, нуждающемуся в профилактике, модулировании или лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, самого по себе, или, необязательно, в комбинации с другим соединением по настоящему изобретению и/или по крайней мере одного другого типа терапевтического агента. Примеры заболеваний или расстройств, связанных с активностью сопряженного с G-белком рецептора GRP119, которые могут быть предотвращены, модулированы или пролечены согласно настоящему изобретению, включают помимо прочего диабет, гипергликемию, нарушенную толерантность к глюкозе,инсулинорезистентность, гиперинсулинемию, ретинопатию, нейропатию, нефропатию, замедленное заживление ран, атеросклероз и его следствия, нарушенное функционирование сердца, ишемию миокарда,инсульт, метаболический синдром, гипертензию, ожирение, дислипидемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, низкий уровень ЛВП, высокий уровень ЛНП, несердечную ишемию, инфекцию, рак, сосудистый рестеноз, панкреатит, нейродегенеративные заболевания, липидные расстройства, когнитивные нарушения и деменцию, заболевания костей, ВИЧ протеазаассоциированную липодистрофию и глаукому. В четвертом воплощении настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции,включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы I или IA (используя воплощения любых соединений, перечисленных выше) и терапевтически эффективное количество ингибитора дипептидилпептидазы-IV (DPP4) (например, член, выбранный из саксаглиптина, ситаглиптина, вилдаглиптина и алоглиптина). Изобретение может быть воплощено в других конкретных формах без отклонений от его духа или существенных признаков. Указанное изобретение также охватывает все комбинации альтернативных аспектов изобретения, отмеченных в настоящем описании. Следует понимать, что любое и все воплощения по настоящему изобретению могут быть взяты в соединении с любым другим воплощением для описания дополнительных воплощений по настоящему изобретению. Кроме того, любые элементы воплощения могут быть объединены с любым и всеми другими элементами любого из воплощений для описания дополнительных воплощений. Определения Описанные в настоящем изобретении соединения могут иметь асимметричные центры. Соединения по настоящему изобретению, содержащие асимметрично замещенный атом, могут быть выделены в оптически активной или рацемической формах. Хорошо известны из уровня техники способы получения оптически активных форм, например, путем разложения рацемических форм или с помощью синтеза из оптически активных исходных продуктов. Большинство геометрических изомеров олефинов, C=N с двойными связями и им подобные могут также присутствовать в соединениях, описанных в настоящем изобретении, и все такие стабильные изомеры рассмотрены в настоящем изобретении. Описаны цис- и транс-геометрические изомеры соединений по настоящему изобретению и могут быть выделены в виде смеси изомеров или в качестве отдельных изометрических форм. Имеются в виду все хиральные, диастереомерные, рацемические формы и все геометрически изомерные формы структуры, за исключением конкретной стереохимии или изомерной формы, являющейся конкретно обозначенной. Один энантиомер соединений формулы I или формулы IA может демонстрировать более высокую активность по сравнению с другим. Таким образом, вся стереохимия рассмотрена как часть настоящего изобретения. Когда требуется, разделение рацемического продукта может быть осуществленос помо- 12018709 щью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) путем разделения, используя агент разделения, например камфонхлорид, как описано в Youner, S.D. et al., Antimicrobial Agents и Chemotherapy. 2602-2605 (1995). С учетом того что соединения формул I и IA и их соли могут существовать в их таутомерной форме,все такие таутомерные формы рассмотрены в настоящем описании, как часть настоящего изобретения. Термин "замещенный", как используют в настоящем изобретении, означает, что любой один или большее количество атомов водорода на обозначенном атоме или в кольце замещен путем выбора из обозначенной группы при условии, что обозначенная валентность атома или нормальная валентность атома в кольце не превышена и что замещение приводит к стабильному соединению. Когда заместитель представляет собой кетогруппу (т.е. =O), тогда 2 атома углерода на атоме являются замещенными. Когда любая переменная (например, R4) встречается более чем один раз в любом компоненте или формуле соединения, ее определение при каждом появлении не зависит от ее определения при любом другом появлении. Таким образом, например, если группа демонстрирует замещение с помощью (R4)m иm имеет значения 0-3, тогда указанная группа может быть необязательно замещена с помощью вплоть до трех R4 групп и R4 при каждом появлении выбирают независимо от определения R4. Также комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми только, если такие комбинации приводят к стабильным соединениям. Когда связь с заместителем представляет собой перекрестную связь, соединяющую два атома в кольце, тогда такой заместитель может быть связан с любым атомом на кольце. Когда заместитель представлен без указания атома, через который такой заместитель связан с остальной частью соединения указанной формулы, тогда такой заместитель может быть связан через любой атом в таком заместителе. Комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям. Как используют в настоящем изобретении, термин "алкил" предназначен, чтобы включать как разветвленную, так и прямую цепь насыщенных алифатических углеводородных групп, содержащих от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода в нормальной цепи, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил,пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил, додецил, различные разветвленные цепи их изомеров и им подобные, так же как такие группы могут необязательно включать от 1 до 4 заместителей, например галоген, например F, Br, Cl, I или CF3, алкил,алкокси, арил, арилокси, арил(арил) или диарил, арилалкил, арилалкилокси, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкилокси, амино, гидрокси, гидроксиалкил, ацил, гетероарил, гетероарилокси,гетероарилалкил, гетероарилалкокси, арилоксиалкил, алкилтио, арилалкилтио, арилоксиарил, алкиламидо, алканоиламино, арилкарбониламино, нитро, циано, тиол, галогеналкил, тригалогеналкил и/или алкилтио. Если иное не обозначено, термин "алкенил", как используют в настоящем изобретении, сам по себе или как часть другой группы относится к радикалам с прямой или разветвленной цепью, содержащим от 2 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 12 атомов углерода и более предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода в нормальной цепи, которые включают от одной до шести двойных связей в нормальной цепи, например винил, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 4-пентенил, 3-пентенил, 2-гексенил, 3 гексенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 4-гептенил, 3-октенил, 3-ноненил, 4-доценил, 3-ундоценил, 4 додоценил, 4,8,12-тетрадекатриенил и им подобные, и которые могут быть необязательно замещены от 1 до 4 заместителями, а именно, галогеном, галогеналкилом, алкилом, алкокси, алкенилом, алкинилом,арилом, арилалкилом, циклоалкилом, амино, гидрокси, гетероарилом, циклогетероалкилом, алканоиламино, алкиламидо, арилкарбониламино, нитро, циано, тиолом, алкилтио и/или любым из алкильных заместителей, представленных в настоящем изобретении. Если иное не обозначено, термин "алкинил", как используют в настоящем изобретении, сам по себе или как часть другой группы относится к радикалам с прямой или разветвленной цепью, содержащим от 2 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 12 атомов углерода и более предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода в нормальной цепи, которые включают одну тройную связь в нормальной цепи, например 2-пропинил, 3-бутинил, 2-бутинил, 4-пентинил, 3-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 2-гептенил, 3 гептенил, 4-гептенил, 3-октинил, 3-нонинил, 4-децинил, 3-ундецинил, 4-додецинил и им подобные, и которые могут быть необязательно замещены от 1 до 4 заместителами, а именно, галогеном, галогеналкилом, алкилом, алкокси, алкенилом, алкинилом, арилом, арилалкилом, циклоалкилом, амино, гетероарилом, циклогетероалкилом, гидрокси, алканоиламино, алкиламидо, арилкарбониламино, нитро, циано,тиолом и/или алкилтио и/или любым из алкильных заместителей, представленных в настоящем изобретении. Если иное не обозначено, термин "циклоалкил", как используют в настоящем изобретении, сам по себе или как часть другой группы включает насыщенные или частично ненасыщенные (содержащие 1 или 2 двойные связи) циклические углеводородные группы, содержащие от 1 до 10 колец, предпочтительно от 1 до 3 колец, включая моноциклический алкил, бициклический алкил (или бициклоалкил) и трициклический алкил, содержащие в целом от 3 до 20 атомов углерода, образующих кольцо, предпоч- 13018709 тительно от 3 до 15 атомов углерода, более предпочтительно от 3 до 10 атомов углерода, образующих кольцо, и которые могут быть конденсированы с 1 или 2 ароматическими кольцами, как описано для арила, которые включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил,циклодецил, циклододецил, циклогексенил, любая из данных групп может быть необязательно замещена от 1 до 4 заместителями, например галогеном, алкилом, алкокси, гидрокси, арилом, арилокси, арилалкилом, циклоалкилом, алкиламидо, алканоиламино, оксо, ацилом, арилкарбониламино, амино, нитро, циано, тиолом и/или алкилтио и/или любыми заместителями для алкила. Если алкильные группы, как определено выше, имеют простые связи для присоединения к другим группам по двум различным атомам углерода, их определяют как "алкиленовые" группы и могут быть необязательно замещены, как определено выше для термина "алкил". Если алкенильные группы, как определено выше, и алкинильная группа, как определено выше, соответственно, имеют простые связи для присоединения по двум различным атомам углерода, их определяют как "алкениленовые группы" и "алкиниленовые группы", соответственно, и могут быть необязательно замещены, как определено выше для "алкенила" и "алкинила". Термин "гало" или "галоген", как используют в настоящем изобретении, относится к фтору, хлору,брому и иоду; и термин "галогеналкил" предназначен, чтобы включить как разветвленную, так и прямую цепь насыщенных алифатических углеводородных групп, например CF3, имеющих конкретное число атомом углерода, замещенных 1 или более атомами галогена (например, -CvFw, где v равно от 1 до 3 и w равно от 1 до (2v+l. Если иное не обозначено, термин "арил", как используют в настоящем изобретении, сам по себе или как часть другой группы относится к моноциклическим и бициклическим ароматическим группам, содержащим от 6 до 10 атомов углерода в части кольца (например, фенил или нафтил, включая 1-нафтил и 2-нафтил) и могут необязательно включать от 1 до 3 дополнительных колец, конденсированных с карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом (например, арил, циклоалкил, гетероарил или циклогетероалкильные кольца, например и могут быть необязательно замещены через доступные атомы углерода с помощью 1, 2 или 3 заместителей, например, таких как водород, галоген, галогеналкил, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси,алкенил, трифторметил, трифторметокси, алкинил, циклоалкилалкил, циклогетероалкил, циклогетероалкилалкил, арил, гетероарил, арилалкил, арилокси, арилоксиалкил, арилалкокси, арилтио, арилазо, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилгетероарил, гетероарилокси, гидрокси, нитро, циано, амино,замещенный амино, где амино включает 1 или 2 заместителя (которые представляют собой алкил, арил или любые другие арильные соединения, упомянутые в определениях), тиол, алкилтио, арилтио, гетероарилтио, арилтиоалкил, алкоксиарилтио, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, арилсульфинил, арилсульфинилалкил, арилсульфониламино или арилсульфонаминокарбонил и/или любые из алкильных заместителей, представленных в настоящем изобретении. Если иное не обозначено, термин "низший алкокси", "алкокси", "арилокси" или "аралкокси", как используют в настоящем изобретении, сам по себе или как часть другой группы включает любые из указанных выше алкильных, аралкильных или арильных групп, связанных с атомом кислорода. Если иное не обозначено, термин "амино", как используют в настоящем изобретении, сам по себе или как часть другой группы относится к аминогруппе, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, например, таким как алкил, арил,- 14018709 арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, циклогетероалкил, циклогетероалкилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил или тиоалкил. Кроме того, заместители аминогруппы могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, чтобы образовать 1 пирролидинил, 1-пиперидинил, 1-азепинил, 4-морфолинил, 4-тиаморфолинил, 1-пиперазинил, 4-алкил-1 пиперазинил,4-арилалкил-1-пиперазинил,4-диарилалкил-1-пиперазинил,1-пирролидинил,1 пиперидинил или 1-азепинил, необязательно замещенные алкилом, алкокси, алкилтио, галогеном, трифторметилом или гидрокси. Если иное не обозначено, термин "низший алкилтио", "алкилтио", "арилтио" или "аралкилтио", как используют в настоящем изобретении, сам по себе или как часть другой группы включает любые из указанных выше алкильных, аралкильных или арильных групп, связанных с атомом серы. Если иное не обозначено, термин "низший алкиламино", "алкиламино", "ариламино" или "арилалкиламино", как используют в настоящем изобретении, сам по себе или как часть другой группы включает любой из указанных выше алкильных, арильных или аралкильных групп, связанных с атомом азота. Как используют в настоящем изобретении, термин "гетероциклил" или "гетероциклическая система" предназначен, чтобы обозначить стабильное, содержащее от 4 до 14 членов моноциклическое, бициклическое или трициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным или частично ненасыщенным и которое содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, NH, О и S, и включют любую бициклическую группу, в которой любое из определенных выше гетероциклических колец является конденсированным с бензольным кольцом. Гетероатомы азота и серы могут необязательно быть окисленными. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к его боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода, которое приводит к стабильной структуре. Гетероциклические кольца, описанные в настоящем изобретении, могут быть замещены по атому углерода или по атому азота, если полученное соединение является стабильным. Если специально отмечено, атом азота в гетероцикле может быть необязательно квантернизирован. Предпочтительным является то, что когда общее число атомов S и О в гетероцикле превышает 1, тогда эти гетероатомы не являются смежными по отношению друг к другу. Примеры гетероциклов включают, но без ограничения, пирролидинил, 4-пиперидонил; хроманил,декагидрохинолинил, дигидрофуро[2,3-6]тетрагидрофуран, индолинил, изохроманил, изоиндолинилоктагидроизохинолинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, тетрагидрофуранил,тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, морфолинил, дигидрофуранил, тетрагидротиофенил,пиранил, дигидропиранил, 1,4-диоксанил и 1,3-диоксанил. Также включенными являются конденсированные кольцевые и спиросоединения, содержащие, например, указанные выше гетероциклы. Как используют в настоящем изобретении, термин "ароматическая гетероциклическая система" или"гетероарил" как предназначается, обозначает стабильное, содержащее от 5 до 7 членов моноциклическое или бициклическое или содержащее от 7 до 10 членов бициклическое гетероциклическое ароматическое кольцо, которое состоит из атомов углерода и из от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S, и является ароматическим по природе. Примерами гетероарилов являются 1 Н-индазол, 2 Н,6 Н-1,5,2-дитиазинил, индолил, 4 аН-карбазол,4 Н-хинолизинил, 6 Н-1,2,5-тиадиазинил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазалонил, карбазолил, 4 аН-карбазолил, п-карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазолил, дигидрофуро[2,3-6]тетрагидрофуран,фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, индазолил, индоленил, индолинил,индолизинил, индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил (бензимидазолил), изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил,оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинилперимидинил, фенантридинил, фенантролинил, фенаразинил,феназинил, фенотиазолил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиразолотриазинил,пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, карболинил, 6H1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3 триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, тетразолил и ксантенил. В другом аспекте изобретения примерами гетероарилов являются индолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил,бензимидазолинил, циннолинил, фуранил, имидазолил, индазолил, индолил, изохинолинил изотиазолил,изоксазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиразолотриазинил, пиридазинил, пиридил, пиридинил,пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, тиазолил, тиенил и тетразолил. Термин "гетероциклилалкил", как используют в настоящем изобретении, сам по себе или как часть другой группы относится к гетероциклильной группе, как определено выше, связанной через атом С или гетероатом с алкильной цепью. Термин "гетероарилалкил" или "гетероарилалкенил", как используют в настоящем изобретении, сам по себе или как часть другой группы относится к гетероарильной группе, как определено выше, связанной через атом С или гетероатом с алкильной цепью, алкиленом или алкениленом, как определено выше. Термин "циано", как используют в настоящем изобретении, относится к -CN-группе. Термин "нитро", как используют в настоящем изобретении, относится к -NO2-группе. Термин "гидрокси", как используют в настоящем изобретении, относится к -ОН-группе. Выражение "фармацевтически приемлемый", применяют в настоящем изобретении по отношению к тем соединениям, продуктам, композициям и/или формам дозирования, которые находятся в рамках озвученного медицинского заключения, подходящих для применения в контакте с тканями человека и животных, без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соразмерным с обоснованным соотношением выгода/риск. Как используют в настоящем изобретении, термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к производным раскрытых соединений, где исходное соединение изменяют путем получения кислотных или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но без ограничения, неорганические или органические соли кислотных остатков, например аминов, щелочные или органические соли кислотных остатков, например карбоновых кислот, и им подобные. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или четвертичные аммонийные соли исходного соединения, образованного, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие пригодные нетоксичные соли включают те, которые получены из неорганических кислот, как,например, соляная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и им подобные, и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, виннокаменная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая,фенилуксусная,глютаминовая,бензойная,салициловая,сульфаниловая,2 ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая,изетионовая и им подобные. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основный или кислотный остаток, с помощью обычных химических способов. Как правило, такие соли могут быть получены путем взаимодействия свободных кислотных или основных форм указанного соединения с стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в водном или в органическом растворителе или в их смеси, как правило, в безводной среде, аналогичной эфиру, этилацетату, этанолу, изопропанолу или ацетонитрилу, являются предпочтительными. Перечни подходящих солей представлены в Remington's Pharmaceutical Sciences. 17th ed.,Mack Publishing Company, Easton, PA, p. 1418 (1985), раскрытие которого при этом включено как ссылка. Любое соединение, которое может быть превращено in vivo, чтобы обеспечить биоактивный агент(т.е. соединения формулы I или IA), представляет собой пролекарство в границе и духе изобретения. Термин "пролекарство(а)", как используют в настоящем изобретении, включает сложные эфиры и карбонаты, образованные путем взаимодействия одного или большего количества гидроксилов соединений формулы I или IA с алкилом, алкокси или арилом, замещенных агентами ацилирования, используя методики, известные среднему специалисту из уровня техники, для получения ацетатов, пивалатов, метилкарбонатов, бензоатов и им подобным. Различные формы пролекарств хорошо известны из уровня техники и описаны вd) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH,2003). Указанные ссылки включены в настоящее изобретение как ссылки, в особенности относительно описания пролекарств. Кроме того, соединения формул I и IA являются результатом их получения, предпочтительно выделения и очистки для получения композиции, содержащей весовое количество, эквивалентное или большее чем 99% соединения формулы I или IA ("по существу чистое" соединение), которое затем используют или формируют, как описано в настоящем изобретении. Такие "по существу чистые" соединения формул I и IA также рассмотрены в настоящем описании как часть настоящего изобретения. Рассмотрены все стереоизомеры соединений настоящего изобретения или в смеси, или в чистой,или, по существу, чистой форме. Соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметричные центры по любому атому углерода, включая любой один из заместителей R, и/или демонстрируют полиморфизм. Поэтому соединения формул I и IA могут существовать в энантиомерных или диастереомерных формах или в их смесях. Процессы получения могут использовать рацематы, энантиомеры или диастереомеры в виде исходных продуктов. Когда получают диастереомерные или энантиомерные продукты, они могут быть разделены с помощью обычных способов, например хроматографической или фракционной кристаллизацией. Термин "стабильное соединение" и "стабильная структура" предназначен для обозначения соединения, которое является достаточно устойчивым, чтобы сохраниться при выделении из реакционной смеси с очисткой до полезной степени чистоты и формирования в эффективный терапевтический агент. Настоящее изобретение предназначено, чтобы получить устойчивые соединения. Термин "терапевтически эффективное количество" предназначен, чтобы включить количество соединения по настоящему изобретению самого по себе, или количество комбинаций заявленных соединений, или количество соединений по настоящему изобретению в комбинации с другими активными компонентами, эффективными для модулирования GPR119 или эффективными для лечения или предотвращения различных нарушений. Как используют в настоящем изобретении, термин "лечение" или "обработка" рассматривает лечение состояния болезни у млекопитающего, в особенности у человека, и включает: (а) предотвращение состояния болезни, встречающегося у млекопитающего, в особенности, когда такое млекопитающее предрасположено к состоянию болезни, но еще не диагностировано на его наличие; (b) модулирование состояния болезни, т.е. прекращение его прогрессирования; и/или (с) снятие состояния болезни, т.е. вызов регрессии состояния болезни. Синтез Соединения по настоящему изобретению могут быть получены рядом способов хорошо известных среднему специалисту из уровня техники органического синтеза. Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы, используя способы, описанные ниже, вместе с синтетическими способами, известными из уровня техники, т.е. синтетической органической химии или последующих изменений, как оценено средним специалистом. Предпочтительные способы включают, но без ограничения, те,которые описаны ниже. Все приведенные ссылки в настоящем изобретении при этом включены в своей полноте как ссылки. Новые соединения формул I и IA могут быть получены, используя реакции и методики, описанные в этом разделе. Реакции проводят в подходящих растворителях с использованием реагентов и продуктов,являющихся подходящими для эффективного преобразования. Также в описании синтетических способов, описанных ниже, понятно, что все предлагаемые условия реакции, включая растворитель, реакционную атмосферу, реакционную температуру, продолжительность эксперимента и методики обработки,выбраны, чтобы быть стандартными условиями для данной реакции, которые должны быть с готовностью признаны средним специалистом. Средний специалист в области органического синтеза понимает,что присутствующие функциональности на различных частях указанной молекулы должны быть совместимыми с реагентами и предлагаемыми реакциями. Не все соединения формул I и IA, попадающие в данный класс, могут быть совместимы с некоторыми требуемыми условиями реакции, описанными в ряде способов. Такие ограничения по заместителям, которые являются совместимыми с условиями реакции,очевидны для среднего специалиста и поэтому могут быть использованы альтернативные способы. Схема 1 где Intermediate = промежуточное соединение,Cleavage = расщепление,Alkylation = алкилирование,Deprotection = снятие защиты,Formula = формула. Соединения формул I и IA могут быть получены с помощью методик, описанных на схеме 1. Промежуточное соединение 1, полученное из коммерческих источников, может взаимодействовать с R1X(где R1 отличный от Н, является тем, как определено по отношению к формулам I и IA, и X представляет собой галоид) в присутствии лиганда, например 8-гидроксихинолина, CuI (I) и основания, напримерK2CO3, в подходящем растворителе, например ДМФА, DMSO и так далее, при повышенной температуре,что дает на выходе промежуточное соединение 2. Отщепление бензильной группы от промежуточного соединения 2 может быть проведено, используя способы, известные из уровня техники, например гидрогенолиз, катализируемый палладием. Промежуточное соединение 3 может затем быть алкилировано с помощью промежуточного соединения 4, которое может быть получено с помощью реакции соответст- 17018709 вующих спиртов с метансульфонилхлоридом в присутствии основания, например K2CO3, при повышенной температуре. Указанные выше спирты являются коммерчески доступными или могут быть получены с помощью большинства способов, хорошо известных среднему специалисту (типичные примеры могут быть найдены в Sandler, S. et al., Organic Functional Group Preparations. Vol. I (Academic Press, Inc., 1983. Удаление защитной группы промежуточного соединения 5 может быть осуществлено с помощью подходящих реагентов, хорошо известных среднему специалисту (для конкретной детализации см. Greene etal., Protecting Groups in Organic Synthesis (John WileySons Inc., 1991. Продукт со снятой защитой может затем быть обработан R2X (где R2 является тем, как определено в формулах I и IA, и X представляет собой уходящую группу, например галоид, мезилат, трифлат и так далее), которые являются коммерчески доступными или могут быть получены с помощью большинства способов, известных из уровня техники, в ряде условий, которые являются рутинными для среднего специалиста в области органического синтеза, чтобы получить соединения формул I и IA. Альтернативно, промежуточное соединение 6 может также взаимодействовать с изоциатами или изотиоцианатами в присутствии основания, например Et3N,чтобы обеспечить соединения формул I и IA. Схема 2 где Intermediate = промежуточное соединение,Halogenation = галогенирование,Base = основание,Oxidation = окисление,Or = или. Соединения формул I и IA, где Y является тем, как описано для S, S(=O) или S(O)2, могут быть получены с помощью методик, представленных на схеме 2. Галогенирование промежуточного соединения 3, проводимое, как описано на схеме I, может быть выполнено с помощью POBr3, PBr3 или POCl3, используя условия, известные среднему специалисту. Галогенированный пиридон может затем взаимодействовать с промежуточным соединением 8, которое может быть получено в соответствии с методикой,описанной в US 6556384 B1 (Owen, D. et al.), который включен как ссылка в настоящее описание для раскрытия указанного процесса, в присутствии основания, например NaH, что дает на выходе промежуточное соединение 9. Окисление промежуточного соединения 9 окислителем, например mCPBA, в подходящем растворителе, например CH2Cl2, дает промежуточное соединение 10 и промежуточное соединение 11. Промежуточное соединение 9, промежуточное соединение 10 или промежуточное соединение 11 могут быть превращены затем в соединения формул I и IA, следуя методикам, описанным выше на схеме 1,заменяя промежуточное соединение 9, 10 или 11 на промежуточное соединение 5. Схема 3 где Intermediate = промежуточное соединение,Base = основание. Соединения формул I и IA, где Y является NR3, могут быть получены с помощью методик, представленных на схеме 3. Промежуточное соединение 7, полученное, как описано на схеме 2, может взаимодействовать с промежуточным соединением 12, которое является коммерчески доступными или может быть получено с помощью способов, известных среднему специалисту, в присутствии катализатора, например Pd(Р(tBu)3)2, и основания, например NaOtBu, в подходящем растворителе, например толуоле, что дает на выходе промежуточное соединение 13. Продукты могут затем быть дополнительно преобразова- 18018709 ны в соединения формул I и IA, используя методики, описанные выше на схеме 1, заменяя промежуточное соединение 13 на промежуточное соединение 5. Альтернативно, соединения формул I и IA, где Y является NR3, могут также быть получены с помощью методик, аналогичных тем, которые представлены на схеме 3. Указанные соединения по изобретению могут быть альтернативно получены путем обработки соединений формул I и IA, где R3 = Н, подходящим электрофилом R3X (где X представляет собой галоид, мезилат, трифлат и так далее) в присутствии основания, например K2CO3, CsCO3, NaOtBu и так далее. Схема 4 где Intermediate = промежуточное соединение,Base = основание,Hydrolysis = гидролиз. Альтернативно, соединения формул I и IA могут быть синтезированы с помощью методик, представленных на схеме 4. Промежуточное соединение 14, полученное из коммерческих источников, может взаимодействовать с промежуточным соединением 15, которое является коммерчески доступным или может быть получено с помощью большинства способов, хорошо известных среднему специалисту (типичные примеры могут быть найдены в Sandler, S. et al., Organic Functional Group Preparations. Vol. I(Academic Press, Inc., 1983, в присутствии основания, например NaH, что дает на выходе промежуточное соединение 16. Гидролиз промежуточного соединения 16 может быть проведен путем обработкиDABCO в присутствии основания, например K2CO3, в смеси диоксан/вода при повышенной температуре. Промежуточное соединение 17 может затем взаимодействовать с R1X (где R1 является тем, как определено по отношению к формуле I или IA, и X представляет собой галоид) в присутствии лиганда, например 8-гидроксихинолина, CuI (I) и основания, например K2CO3, в подходящем растворителе, например ДМФА, DMSO и так далее, при повышенной температуре, что дает на выходе промежуточное соединение 18. Промежуточное соединение 18 может быть превращено затем в соединения формул I и IA, следуя методикам, описанным выше на схеме 1, заменяя промежуточное соединение 18 на промежуточное соединение 5. Схема 5 где Intermediate = промежуточное соединение,Mitsunobu = реакция по Митсунобу. Соединения формул I и IA могут быть получены с помощью методик, представленных на схеме 5. Промежуточное соединение 3, полученное, как описано на схеме I, может взаимодействовать с промежуточным соединением 19, которое является коммерчески доступными или может быть получено с помощью большинства способов, хорошо известных среднему специалисту (типичные примеры могут быть найдены в Sandler, S. et al., Organic Functional Group Preparations. Vol. I (Academic Press, Inc., 1983, через реакцию по Митсунобу, что дает на выходе промежуточное соединение 20, которое может быть превращено в соединение формул I или IA, используя методики, описанные выше на схеме 1, заменяя промежуточное соединение 20 на промежуточное соединение 5. где Intermediate = промежуточное соединение,Alkylation = алкилирование,Hydrolysis = гидролиз. Альтернативно, соединения формул I и IA могут быть синтезированы, как представлено на схеме 6. Промежуточное соединение 21, полученное из коммерческих источников, может взаимодействовать с промежуточным соединением 4, полученным, как описано на схеме I, что дает промежуточное соединение 22. Гидролиз промежуточного соединения 22 может быть проведен путем обработки DABCO в присутствии основания, например K2CO3, в смеси диоксан/вода при повышенной температуре. Промежуточное соединение 23 может быть обработано R1X (где R1 является тем, как определено по отношению к формуле I или IA, и X представляет собой галоид) в присутствии лиганда, например 8 гидроксихинолина, CuI (I) и основания, например K2CO3, в подходящем растворителе, например ДМФА,DMSO и так далее, при повышенной температуре, что дает на выходе промежуточное соединение 24. Промежуточное соединение 24 может быть введено затем в соединения формул I и IA, следуя методикам, описанным выше на схеме 1, заменяя промежуточное соединение 24 на промежуточное соединение 5. Схема 7 где Intermediate = промежуточное соединение. Соединения формул I и IA могут также быть получены с помощью методик, представленных на схеме 7. Промежуточное соединение 25 (R1-NH2, где R11, как определено в формулах I и IA), которое является коммерчески доступным или может быть получено с помощью способов, очевидных для среднего специалиста, может быть преобразовано в промежуточный формамидин 26 по двухстадийной методике,описанной у Donetti, A. et al. (J. Med. Chem. 27:380 (1984. Промежуточное соединение 26 может взаимодействовать с диметилмалонатом, что дает на выходе промежуточное соединение 27, используя методики из уровня техники (J. Med. Chem., 45:3639 (2002. Промежуточное соединение 27 может затем быть введено в соединения формул I и IA, следуя методикам, описанным выше на схеме 1, заменяя промежуточное соединение 28 на промежуточное соединение 3. Сокращения Следующие сокращения используют в примерах и в описании.EtOAc = этилацетат, ДМФА = диметилформамид, THF = тетрагидрофуран, K2CO3 = калия карбонат,Na2CO3 = карбонат натрия, MgSO4 = сульфат магния, SiO2 = диоксид кремния, CH2Cl2 = хлористый метилен, МеОН = метанол, HCl = соляная кислота, CS2CO3 = карбонат цезия, KOH = гидроксид калия, DME = 1,2-диметоксиэтан, Pd(dppf)Cl2 = [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II), t-BuONa = трет-бутоксид натрия, Pd2(dba)3 = трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), TFA = трифторуксусная кислота, BINAP = рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтинил, DABCO = 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан,mCPBA = м-хлорпероксибензойная кислота, min = минута(ы), h или hr = час(ы), мл = миллилитр, г = грамм(ы), мг = миллиграмм(ы), ммоль = миллимоль(и), LRMS = масс-спектрометрия низкого разрешения, NMR = ядерный магнитный резонанс. Примеры Нижеследующие примеры предлагаются как иллюстративные, как часть области и особенных воплощений изобретения и не предназначены для ограничения области изобретения. Сокращения и химические символы имеют их обычные и привычные значения, если иное не обозначено. Если иное не обозначено, соединения, описанные в настоящем изобретении, получают, выделяют и характеризуют, ис- 20018709 пользуя схемы и другие способы, раскрытые в настоящем изобретении, или могут быть получены, используя то же самое. Пример 1. Получение трет-бутил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4 илокси)пиперидин-1-карбоксилата Стадия А. Получение 4-(бензилокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1 Н)-она. Смесь 4-бензилокси-2(1H)-пиридона (6,87 г, 34,1 ммоль, Aldrich), 4-бромфенилметилсульфона (8,01 г, 34,1 ммоль, Combi-Blocks Inc.), иодида меди(I) (1,30 г, 6,82 ммоль, Aldrich), 8-гидроксихинолина (0,99 г, 6,82 ммоль, Alfa Aesar) и карбоната калия (6,12 г, 44,3 ммоль, EMD) в DMSO (100 мл) нагревают при температуре 145 С в течение 6 ч, охлаждают до комнатной температуры и затем разбавляют 10% водным раствором NH4OH (50 мл) и EtOAc (100 мл). Полученную смесь фильтруют и твердое вещество промывают Н 2 О и EtOAc, что дает 8,0 г сырого продукта в виде твердого вещества зеленоватого цвета. MS(ESI) 356 (М+Н). Стадия В. Получение 4-гидрокси-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1H)-она. Перемешиваемую суспензию 4-(бензилокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1 Н)-она (3,0 г, 8,44 ммоль) и палладия на активированном угле (1,63 г, 10 вес.%, влажность, Aldrich) в ТГФ (150 мл) и метаноле (250 мл) помещают в атмосферу водорода (из баллона) на 1 ч. Полученную смесь продувают азотом и затем разбавляют ТГФ (150 мл) и метанолом (50 мл). После перемешивания в атмосфере азота в течение 30 мин смесь фильтруют через плотный слой из Целита 545, вспомогательного фильтрующего материала, и фильтат упаривают при пониженном давлении, что дает 2,28 г сырого продукта в виде твердого вещества темно-зеленоватого цвета. MS (ESI) 266 (М+Н). Стадия С. Получение трет-бутил-4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилата. К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата (10,28 г, 51,08 ммоль, Aldrich) и Et3N (14,25 мл, 102,16 ммоль, EMD) в CH2Cl2 (300 мл) при комнатной температуре добавляют по каплям метансульфонилхлорид (4,35 мл, 56,19 ммоль, Aldrich). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и промывают 0,1N водным раствором HCl, Н 2 О и рассолом. Органический слой сушат Na2SO4 и концентрируют в вакууме, что дает на выходе 143 г сырого продукта в виде твердого вещества светло-оранжевого цвета. Стадия D. Перемешиваемую смесь 4-гидрокси-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1 Н)-она (2,27 г, 8,55 ммоль), трет-бутил-4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилата (36 г, 12,83 ммоль) и карбоната калия (2,36 г, 17,1 ммоль, EMD) в ДМФА (50 мл) нагревают при температуре 90 С в течение ночи и затем охлаждают до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляют EtOAc и Н 2 О и водный слой дополнительно экстрагируют EtOAc (2). Объединенные экстракты промывают смесью Н 2 О/рассол (1:1,3), сушат (Na2SO4) и упаривают. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии (от 0 до 10% смесьMeOH/CH2Cl2), что дает на выходе 2,57 г (67%) соединения по примеру 1 в виде твердого вещества желтого цвета. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3)8.07 (д, J = 8.80 Гц, 2 Н), 7.62 (д, J = 8.80 Гц, 2 Н), 7.23 (д, J = 7.70 Гц,1 Н), 6.06 (дд, J = 7.42, 2.47 Гц, 1 Н), 5.97 (д, J = 2.75 Гц, 1 Н), 4.38-4.57 (м, 1 Н), 3.63-3.78 (м, 2 Н), 3.22-3.45 Стадия А. Получение 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1H)-она гидрохлорида. Смесь трет-бутил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилата (2,515 г, 5,61 ммоль) и хлористого водорода (40 М раствор в диоксане, 35,0 мл, Aldrich) в метаноле (45 мл) перемешивают в течение 1 ч и затем концентрируют в вакууме. Полученное твердое вещество растворяют в метаноле и упаривают, что дает 2,28 г сырого продукта в виде твердого вещества темно-желтого цвета. MS (ESI) 349 (М+Н). Стадия В. Получение 1,1,1-трифторпропан-2-илхлорформиата. К смеси 1,1,1-трифтор-2-пропанола (114,1 мг, 1,0 ммоль, Matrix Scientific) и triphosgene (98 мг, 0,33 ммоль, Aldrich) в этиловом эфире (10 мл) при температуре -40 С добавляют по каплям пиридин (80 мкл,1,0 ммоль, EMD) в этиловом эфире (1,0 мл). Реакционную смесь нагревают до температуры 0 С и перемешивают в течение 6 ч. Колбу, содержащую указанную выше реакционную смесь, помещают в холодильник на ночь и затем фильтруют. Фильтат концентрируют в вакууме на бане со льдом до образования бесцветного масла, которое используют непосредственно на следующей стадии. Стадия С. К суспензии 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1 Н)-она гидрохлорида (30,8 мг, 0,08 ммоль) в CH2Cl2 добавляют диизопропилэтиламин (70 мкл, 0,40 ммоль, Aldrich) с последующим добавлением 1,1,1-трифторпропан-2-илхлорформиата (1/3 продукт со стадии В, 0,33 ммоль) вCH2Cl2 (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и затем упаривают при пониженном давлении, что дает на выходе сырой продукт, который очищают с помощью препаративной HPLC(колонка С 18, 10-100% ацетонитрил в воде, содержащий 0,05% трифторуксусной кислоты), что дает соединение по примеру 2 (16,8 мг, твердое вещество грязно-белого цвета, 43%) при лиофилизации. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3)8.07 (д, J = 8.80 Гц, 2 Н), 7.59 (д, J= 8.80 Гц, 2 Н), 7.25 (д, J = 7.70, 1 Н),6.03-6.22 (м, 2 Н), 5.17-5.36 (м, 1 Н), 4.57 (м, 1 Н), 3.64-3.85 (м, 2 Н), 3.37-3.56 (м, 2 Н), 3.10 (с, 3 Н), 1.95-2.08 К раствору трет-бутил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилата (53 мг, 0,118 ммоль) в CH2Cl2 (1,0 мл) добавляют по каплям TFA (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и упаривают при пониженном давлении. Остаток затем растворяют в CH2Cl2 (1,5 мл) с последующим добавлением Et3N (82 мкл, 0,59 ммоль) и изопропилхлорформиата (0,295 мл, 0,295 ммоль, Aldrich). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, гасят Н 2 О (0,2 мл) и затем упаривают досуха. Сырой продукт очищают с помощью препаративной HPLC (С 18 колонка, 10-100% метанол в воде, содержащей 0,05% раствора трифторуксусной кислоты), что дает соединение по примеру 3 (44,5 мг твердое вещество белого цвета, 87%) при лиофилизации. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3)8.09 (д, J = 8.80 Гц, 2 Н), 7.61 (д, J = 8.25 Гц, 2 Н), 7.30 (д, J = 7.70 Гц,1 Н), 6.28 (д, J = 2.20 Гц, 1 Н), 6.19 (дд, J = 7.70, 2.20 Гц, 1 Н), 4.86-5.00 (м, 1 Н), 4.51-4.63 (м, 1 Н), 3.77 (видимый широкий с, 2 Н), 3.33-3.44 (м, 2 Н), 3.11 (с, 3 Н), 1.96-2.11 (м, 2 Н), 1.73-1.86 (м, J = 7.15 Гц, 2 Н), 1.26 К перемешиваемому раствору трифенилфосфина (86,6 мг, 0,33 ммоль, Aldrich) в ТГФ (1,5 мл) добавляют 4-гидрокси-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1 Н)-он (39,8 мг, 0,15 ммоль), N-Boc-4 пиперидинметанол (71,0 мг, 0,33 ммоль, Aldrich) и диизопропилазодикарбоксилат (63,9 мкл, 0,33 ммоль,Aldrich). Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч, гасят метанолом (1,5 мл) и затем упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии (0-100% смесьEtOAc/гексан), что дает 33 мг (48%) соединения по примеру 4 в виде твердого вещества белого цвета. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3)8.06 (д, J = 8.80 Гц, 2 Н), 7.61 (д, J = 8.80 Гц, 2 Н), 7.22 (д, J = 7.70 Гц,1 Н), 6.06 (дд, J = 7.70, 2.75 Гц, 1 Н), 5.94 (д, J = 2.20 Гц, 1 Н), 4.18 (видимый широкий с, 2 Н), 3.83 (д, J = 6.05 Гц, 2 Н), 3.09 (с, 3 Н), 2.75 (видимый широкий с, 2 Н), 1.91-2.09 (м, 1 Н), 1.71-1.85 (м, 2 Н), 1.47 (с, 9 Н),1.19-1.38 (м, 2 Н). MS (ESI) 464 (М+Н). Пример 5. Получение изопропил-4-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4 илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата Соединение по примеру 5 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя трет-бутил-4-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)метил)пиперидин-1 карбоксилат на трет-бутил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4 илокси)пиперидин-1-карбоксилат. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3)8.07 (д, J=8.25 Гц, 2 Н), 7.61 (д, J=8.80 Гц, 2 Н), 7.23 (д, J=7.70 Гц, 1 Н),6.09 (дд, J=7.70, 2.75 Гц, 1 Н), 6.01 (д, J=2.75 Гц, 1 Н), 4.87-4.98 (м, 1 Н), 4.23 (видимый широкий с, 2H),3.85 (д, J=6.05 Гц, 2 Н), 3.09 (с, 3 Н), 2.79 (т, J=12.65 Гц, 2 Н), 1.87-2.06 (м, 1 Н), 1.76-1.87 (д, J=12.10 Гц,2 Н), 1.18-1.37 (м, 6 Н), 1.25 (д, J=6.05 Гц, 6 Н). MS (ESI) 449 (М+Н). Пример 6. Получение трет-бутил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4 илокси)азепан-1-карбоксилата Соединение по примеру 6 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, заменяя трет-бутил-4-гидроксиазепан-1-карбоксилат(SynChem,Inc.) на трет-бутил-4-гидрокси-1 пиперидинкарбоксилат на стадии С. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3)8.07 (д, J=8.80 Гц, 2 Н), 7.61 (д, J=8.80 Гц, 2 Н), 7.22 (д, J=7.70 Гц, 1 Н),6.03 (д, J=7.70 Гц, 1 Н), 5.91 (с, 1 Н), 4.40-4.51 (м, 1 Н), 3.32-3.60 (м, 4 Н), 3.09 (с, 3 Н), 2.06-2.17 (м, 1 Н),1.87-2.03 (м, 4 Н), 1.63-1.73 (м, 1 Н), 1.48 (с, 9 Н). MS (ESI) 463 (М+Н). Пример 7. Получение изопропил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4 илокси)азепан-1-карбоксилата Соединение по примеру 7 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя трет-бутил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)азепан-1-карбоксилат на трет-6 утил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 карбоксилат. 1 Стадия А. Получение 4-гидроксипиридин-2(1 Н)-она. Перемешиваемую смесь 4-бензилокси-2(1 Н)-пиридина (5,0 г, 24,85 ммоль, Aldrich) и палладия на активированном угле (2,6 г, 10 вес.%, влажность, Aldrich) в метаноле (200 мл) в атмосфере водорода (из баллона) в течение 2 ч. Полученную смесь продувают азотом и затем разбавляют метанолом (50 мл) иCH2Cl2 (10 мл). После перемешивания в атмосфере азота в течение 30 мин смесь фильтруют через плотный слой из Целита 545, вспомогательного фильтрующего материала, и фильтат упаривают при пониженном давлении, что дает 2,73 г сырого продукта в виде твердого вещества светло-оранжевого цвета. Стадия В. Получение изопропил-4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1- 23018709 карбоксилата. Перемешиваемую смесь 4-гидроксипиридин-2(1 Н)-она (1,5 г, 13,5 ммоль), изопропил-4(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилата (5,0 г, 18,9 ммоль, получают в соответствии с методикой, описанной на стадии С для примера 1) и карбоната калия (3,7 г, 27,0 ммоль, EMD) в ДМФА (80 мл) нагревают при температуре 140 С в течение 2 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляют EtOAc и Н 2 О и водный слой дополнительно экстрагируют EtOAc (7). Объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором NH4Cl (2), сушат (Na2SO4) и упаривают. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии (от 0 до 100% смесь EtOAc/гексан и затем 5% смесь MeOH/CH2Cl2), что дает на выходе 1,67 г (44%) продукта в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MS (ESI) 281 (М+Н). Стадия С. Смесь изопропил-4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилата (42 мг, 0,15 ммоль,), 4-бромбензонитрила (27,3 мг, 0,15 ммоль, Aldrich), иодида меди(I) (5,7 мг, 0,03 ммоль, Aldrich),8-гидроксихинолина (4,4 мг, 0,03 ммоль, Alfa Aesar) и карбоната калия (26,9 мг, 0,195 ммоль, EMD) вDMSO (0,6 мл) нагревают в условиях микроволнового облучения (160 С, 30 мин), затем охлаждают до комнатной температуры и наконец очищают с помощью препаративной HPLC (С 18 колонка, 0-100% метанол в воде, содержащей 0,05% раствора трифторуксусной кислоты), что дает соединение по примеру 8 (23,1 мг, твердое вещество грязно-белого цвета, 40%) при лиофилизации. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3)7.79 (д, J=8.80 Гц, 2 Н), 7.53 (д, J=8.80 Гц, 2 Н), 7.21 (д, J=7.70 Гц, 1 Н),6.04 (дд, J=7.70, 2.75 Гц, 1 Н), 5.96 (д, J=2.75 Гц, 1 Н), 4.89-4.99 (м, 1 Н), 4.44-4.55 (м, 1 Н), 3.70-3.80 (м, 2 Н),3.33-3.43 (м, 2 Н), 1.93-2.05 (м, 2 Н), 1.72-1.85 (м, 2 Н), 1.26 (д, J=6.05 Гц, 6 Н). MS (ESI) 382 (М+Н). Пример 9. Получение изопропил-4-(1-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2 дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилата Соединение по примеру 9 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 8, заменяя 1 бром-2-фтор-4-(метилсульфонил)бензол (получают в соответствии с методикой, описанной в InternationalPatent Application WO 2004/089885) на 4-бромбензонитрил на стадии С, за исключением того, что реакционную смесь нагревают при температуре 180 С при микроволновом облучении в течение 1 ч. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3)7.84-7.89 (м, 2 Н), 7.62 (т, J=7.70 Гц, 1 Н), 7.17 (д, J=7.70 Гц, 1 Н), 6.116.20 (м, 2 Н), 4.88-5.01 (м, 1 Н), 4.47-4.61 (м, 1 Н), 3.70-3.83 (м, 2 Н), 3.35-3.48 (м, 2 Н), 3.12 (с, 3 Н), 1.96-2.06 Соединение по примеру 10 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 8, заменяя 1-бром-4-метоксибензол на 4-бромбензонитрил на стадии С. 1 Н ЯМР (500 МГц, CD3OD)7.50 (д, J=7.70 Гц, 1 Н), 7.26 (д, J=8.80 Гц, 2 Н), 7.04 (д, J=8.80 Гц, 2 Н),6.21 (дд, J=7.70, 2.75 Гц, 1 Н), 6.04 (д, J=2.75 Гц, 1 Н), 4.82-4.92 (м, 1 Н), 4.64-4.74 (м, 1 Н), 3.84 (с, 3 Н), 3.693.80 (м, 2 Н), 3.36-3.45 (м, 2 Н), 1.96-2.07 (м, 2 Н), 1.68-1.79 (м, 2 Н), 1.26 (д, J=6.05 Гц, 6 Н). MS (ESI) 387 Соединение по примеру 11 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 8, заменяя 3-бромбензонитрил на 4-бромбензонитрил на стадии С. Соединение по примеру 12 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 8, заменяя 1-бром-3-метоксибензол на 4-бромбензонитрил на стадии С. Соединение по примеру 13 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 8, заменяя 1-бром-4-(трифторметил)бензол на 4-бромбензонитрил на стадии С. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3)7.76 (д, J=8.25 Гц, 2 Н), 7.52 (д, J=8.25 Гц, 2 Н), 7.25 (д, J=7.1 Гц, 1 Н),6.01-6.17 (м, 2 Н), 4.83-5.03 (м, 1 Н), 4.44-4.59 (м, 1 Н), 3.76 (видимый широкий с, 2 Н), 3.29-3.47 (м, 2 Н),1.90-2.11 (м, 2 Н), 1.80 (видимый широкий с, 2 Н), 1.26 (д, J=6.05 Гц, 6 Н) ). MS (ESI) 425 (М+Н). Пример 14. Получение изопропил-4-(1-(3-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4 илокси)пиперидин-1-карбоксилата Соединение по примеру 14 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 8, заменяя 1 бром-3-(метилсульфонил)бензол (доступный от Oakwood Pruduct Inc.) на 4-бромбензонитрил на стадии С. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3)8.01 (м, 1 Н), 7.95 (с, 1 Н), 7.72 (м, 2 Н), 7.30 (д, J=7.70 Гц, 1 Н), 6.11-6.23 Соединение по примеру 15 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 8, заменяя 4-бромпиридина на 4-бромбензонитрила гидрохлорид на стадии С. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3)14.50 (широкий с, 2 Н), 8.34 (широкий с, 2 Н), 7.32 (д, J=7.15 Гц, 1 Н),6.18 (д, J=7.15 Гц, 1 Н), 6.06 (с, 1 Н), 4.88-4.99 (м, 1 Н), 4.53 (видимый широкий с, 1 Н), 3.76 (видимый широкий с, 2 Н), 3.34-3.44 (м, 2 Н), 2.00 (видимый широкий с, 2 Н), 1.80 (видимый широкий с, 2 Н), 1.26 (д,J=6.05 Гц, 6 Н). MS (ESI) 358 (М+Н). Пример 16. Получение изопропил-4-(2-оксо-1-(пиридин-3-ил)-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилата Соединение по примеру 16 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 8, заменяя 3-бромпиридин на 4-бромбензонитрил на стадии С. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3)8.74 (широкий с, 2 Н), 8.08 (д, J=8.25 Гц, 1 Н), 7.69 (широкий с, 1 Н), 7.29 Соединение по примеру 17 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, заменяя трет-бутил-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат на трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилат на стадии С. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3)8.07 (д, J=8.25 Гц, 2 Н), 7.61 (д, J=8.80 Гц, 2 Н), 7.22 (д, J=7.70 Гц, 1 Н),6.02-6.11 (м, 1 Н), 5.95 (д, J=2.75 Гц, 1 Н), 3.86-4.02 (м, 2 Н), 3.32-3.67 (м, 3 Н), 3.12-3.30 (м, 1 Н), 3.09 (с,3 Н), 2.65-2.75 (м, 1 Н), 2.03-2.15 (м, 1 Н), 1.72-1.83 (м, 1 Н), 1.48 (с, 9 Н). MS (ESI) 449 (М+Н). Пример 18. Получение 4-хлорфенил-3-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин 4-илокси)метил)пирролидин-1-карбоксилата Соединение по примеру 18 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, стадия А и стадия С, заменяя трет-бутил-3-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4 илокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат на трет-бутил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2 дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат на стадии А и 4-хлорфенилхлорформиат на 1,1,1 трифторпропан-2-илхлорформиат на стадии С. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3)8.07 (д, J=8.25 Гц, 2 Н), 7.61 (д, J=8.25 Гц, 2 Н), 7.32 (д, J=8.80 Гц, 2 Н),7.25 (дд, J=7.70, 3.30 Гц, 1 Н), 7.09 (д, J=8.80 Гц, 2 Н), 6.06-6.12 (м, 1 Н), 5.98-6.03 (м, 1 Н), 3.92-4.09 (м, 2 Н),3.49-3.92 (м, 3 Н), 3.34-3.48 (м, 1 Н), 3.09 (с, 3 Н), 2.73-2.89 (м, 1 Н), 2.12-2.29 (м, 1 Н), 1.79-1.97 (м, 1 Н). MS Соединение по примеру 19 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, стадия А и стадия С, заменяя трет-бутил-3-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4 илокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат на трет-бутил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2 дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат на стадии А и 2-хлорфенилхлорформиат на 1,1,1 трифторпропан-2-илхлорформиат на стадии С. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3)8.08 (д, J=8.80 Гц, 2 Н), 7.61 (д, J=8.80 Гц, 2 Н), 7.43 (д, J=8.25 Гц, 1 Н),7.23-7.31 (м, 3 Н), 7.14-7.19 (м, 1 Н), 6.10-6.21 (м, 2 Н), 3.38-4.14 (м, 6 Н), 3.10 (с, 3 Н), 2.77-2.93 (м, 1 Н),2.15-2.32 (м, 1 Н), 1.83-2.00 (м, 1 Н). MS (ESI) 503 (М+Н). Соединение по примеру 20 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, заменяя трет-бутил-3-(гидроксиметил)азетидин-1-карбоксилат на трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилат на стадии С. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3)8.07 (д, J=8.80 Гц, 2 Н), 7.62 (д, J=8.80 Гц, 2 Н), 7.23 (д, J=7.70 Гц, 1 Н),6.07 (дд, J=7.70, 2.75 Гц, 1 Н), 5.97 (д, J=2.75 Гц, 1 Н), 4.06-4.14 (м, 4 Н), 3.79 (дд, J=8.80, 4.95 Гц, 2 Н), 3.09 Соединение по примеру 21 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, стадия А и стадия С, заменяя трет-бутил-3-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4 илокси)метил)азетидин-1-карбоксилат на трет-бутил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2 дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат на стадии А и 4-хлорфенилхлорформиат на 1,1,1 трифторпропан-2-илхлорформиат на стадии С. 1 Соединение по примеру 22 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, стадия А и стадия С, заменяя трет-бутил-3-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4 илокси)метил)азетидин-1-карбоксилат на трет-бутил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2 дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат на стадии А и 2-хлорфенилхлорформиат на 1,1,1 трифторпропан-2-илхлорформиат на стадии С. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3)8.09 (д, J=8.25 Гц, 2 Н), 7.62 (д, J=8.25 Гц, 2 Н), 7.43 (дд, J=7.97, 1.37 Гц,1 Н), 7.32 (д, J=7.70 Гц, 1 Н), 7.16-7.31 (м, 3 Н), 6.28 (д, J=2.20 Гц, 1 Н), 6.25 (дд, J=7.70, 2.75 Гц, 1 Н), 4.41 Соединение по примеру 23 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, заменяя 1-метил-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-3-ол на 1,1,1-трифтор-2-пропанол на стадии В. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3)8.08 (д, J=8.80 Гц, 2 Н), 7.62 (д, J=8.80 Гц, 2 Н), 7.26 (д, J=7.70 Гц, 1 Н),6.50 (с, 1 Н), 6.09 (дд, J=7.70, 2.75 Гц, 1 Н), 6.02 (д, J=2.75 Гц, 1 Н), 4.55-4.63 (м, 1 Н), 3.91 (с, 3 Н), 3.82-3.92 Соединение по примеру 24 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, заменяя(3-эндо)-трет-бутил-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат на трет-бутил-4-гидрокси-1 пиперидинкарбоксилат на стадии С. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3)8.07 (д, J=8.80 Гц, 2 Н), 7.61 (д, J=8.80 Гц, 2 Н), 7.20 (д, J=7.70 Гц, 1 Н),5.97-6.02 (м, 2 Н), 4.66-4.81 (м, 1 Н), 4.37 (видимый широкий с, 1 Н), 4.28 (видимый широкий с, 1 Н), 3.09 Соединение по примеру 25 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, заменяя(3-экзо)-трет-бутил-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат на трет-бутил-4-гидрокси-1 пиперидинкарбоксилат на стадии С. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3)8.07 (д, J=8.25 Гц, 2 Н), 7.61 (д, J=8.25 Гц, 2 Н), 7.24 (д, J=7.70 Гц, 1 Н),6.03 (дд, J=7.70, 2.75 Гц, 1 Н), 5.85 (д, J=2.20 Гц, 1 Н), 4.62 (т, J=4.40 Гц, 1 Н), 4.29 (видимый широкий с,1 Н), 4.21 (видимый широкий с, 1 Н), 3.09 (с, 3 Н), 1.92-2.29 (м, 8 Н), 1.48 (с, 9 Н). MS (ESI) 475 (М+Н). Пример 26. Получение (3-экзо)изопропил-3-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата Соединение по примеру 26 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя Соединение по примеру 27 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя(160 С, 30 мин) и затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь очищают с помощью препаративной HPLC (С 18 колонка, 0-100% метанол в воде, содержащей 0,05% раствора трифторуксусной кислоты), что дает соединение по примеру 28 (170 мг, твердое вещество желтого цвета, TFA соль,30%) при лиофилизации. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3)8.53 (д, J=4.95 Гц, 2 Н), 8.08 (д, J=8.80 Гц, 2 Н), 7.60 (д, J=8.25 Гц, 2 Н),7.23 (д, J=7.70 Гц, 1 Н), 6.70 (т, J=5.22 Гц, 1 Н), 6.25 (д, J=2.20 Гц, 1 Н), 6.03 (дд, J=7.70, 2.75 Гц, 1 Н), 4.98 Соединение по примеру 29 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 28, заменяя 2-хлор-5-этилпиримидин на 2-бромпиримидин на стадии В, за исключением того, что реакционную смесь нагревают при микроволновом облучении при температуре 160 С в течение 1 ч. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3)8.35 (с, 2 Н), 8.07 (д, J=8.80 Гц, 2 Н), 7.61 (д, J=8.25 Гц, 2 Н), 7.19 (д,J=7.70 Гц, 1 Н), 6.07 (д, J=2.20 Гц, 1 Н), 5.96 (дд, J=7.70, 2.75 Гц, 1 Н), 4.81-4.97 (м, 2 Н), 3.09 (с, 3 Н), 2.54