Антагонисты рецептора глюкагона, композиции, содержащие такие соединения

Описан антагонист рецептора глюкагона. Соединения применяются для лечения диабета 2 типа и связанных с ним заболеваний. Также включены фармацевтические композиции. Стелмак Джон Е., Парми Эмма Р.,Тата Джеймс Р., Росоэр Кит Дж.,Ким Роналд М., Биттнер Эми Р., Чан Цзиан, Синз Кристофер Джозеф (US) Медведев В.Н. (RU)(71)(73) Заявитель и патентовладелец: МЕРК ШАРП ЭНД ДОМЭ КОРП. Уровень техники Данное изобретение относится к антагонистам рецептора глюкагона, композициям, содержащим такие соединения, пригодных для лечения, относящимся к сахарному диабету 2 типа и связанным с ним состояний. Диабет относится к болезненному процессу, возникающему из-за множества причинных факторов,и характеризуется повышенными уровнями глюкозы в плазме (гипергликемия) натощак или после введения глюкозы во время оральной пробы на переносимость глюкозы. Явный сахарный диабет (например,уровень глюкозы в крови 126 мг/дл натощак) является причиной повышенной и ранней заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертности и связан, прямо и косвенно, с различными метаболическими состояниями, включая изменения метаболизма жиров, липопротеина и аполипопротеина. Пациенты с инсулиннезависимым сахарным диабетом (сахарный диабет 2 типа) составляют приблизительно 95% пациентов, страдающих сахарным диабетом, и часто имеют повышенные уровни липидов в плазме, таких как холестерин и триглицериды, и имеют плохие липидные профили крови с высокими уровнями ЛПНП-холестерина и низкими уровнями ЛПВП-холестерина. Пациенты, страдающие диабетом 2 типа, имеют повышенный риск развития макрососудистых и микрососудистых осложнений,включая ишемическую болезнь сердца, удар, заболевание периферийных сосудов, гипертензии (например, кровяное давление 130/80 мм рт.ст. в состоянии покоя), нефропатии, невропатии и ретинопатии. Пациенты, страдающие сахарным диабетом 2 типа, характерно демонстрируют повышенные уровни инсулина в плазме по сравнению с пациентами, не страдающими диабетом; у таких пациентов развивается резистентность к инсулиновому стимулированию метаболизма глюкозы и липидов в основных чувствительных к инсулину тканях (мышцы, печень и жировые ткани). Таким образом, диабет 2 типа, по меньшей мере на раннем этапе естественного развития заболевания, характеризуется, в первую очередь,резистентностью к инсулину, скорее чем снижением выработки инсулина, что приводит к недостаточному поглощению, окислению и удерживанию глюкозы в мышцах, ненормальному подавлению липолиза в жировых тканях и избыточному вырабатыванию и секреции глюкозы в печени. Чистым эффектом пониженной чувствительности к инсулину являются высокие уровни инсулина, циркулирующего в крови, без соответствующего снижения глюкозы в плазме (гипергликемия). Гиперинсулинемия является фактором риска развития гипертензии, а также может вносить свой вклад в заболевания сосудов. Глюкагон служит основным регулирующим гормоном и смягчает действие инсулина при его ингибировании глюконеогенеза в печени, и обычно выделяется -клетками в панкреатических островках в ответ на резкое снижение уровня глюкозы в крови. Гормон связывается с определенными рецепторами в клетках печени, которые провоцируют гликогенолиз и усиление глюконеогенеза через цАМФмедиированные явления. Эти реакции вызывают образование глюкозы (например, образование глюкозы в печени) для того, чтобы помочь сохранить нормогликемию через предотвращения значительного снижения уровней глюкозы в крови. В дополнение к повышенным уровням циркулирующего инсулина пациенты с диабетом 2 типа имеют повышенные уровни глюкагона в плазме и повышенные уровни образования глюкозы в печени. Антагонисты рецептора глюкагона применяют для улучшения восприимчивости к инсулину в печени, снижения скорости глюконеогенеза и гликогенолиза и снижения выработки глюкозы в печени, что дает снижение уровней глюкозы в плазме. Сущность изобретения Соединение, представленное формулой I или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,где кольцо А является фенильной или нафтильной группой; каждый R1 и R2 является Н или выбран из группы, состоящей из галогена, CN, ОН, NO2, CO2Ra,a bC1-10 алкила, С 2-10 алкенила и C1-10 алкокси необязательно замещены 1-5 атомами галогена вплоть до пергалогена; и далее необязательно замещены 1 группой, выбранной из ОН, оксо и C1-6 алкокси; р равно 0, 1 или 2; каждый Ra и Rb независимо является Н или С 1-4 алкилом, необязательно замещенным 1-5 атомами галогена вплоть до пергалогена; и далее необязательно замещенным 1 группой, выбранной из ОН, оксо и С 1-6 алкокси;R3 является C1-6 алкилом или С 2-6 алкенилом, каждый необязательно замещен 1-5 атомами галогена вплоть до пергалогена, и далее необязательно замещен 1 группой, выбранной из ОН, оксо и C1-6 алкокси,иR4 является Н или С 1-4 алкилом, необязательно замещенным 1-3 атомами галогена вплоть до перга-1 017800 логена и 1 фенильным кольцом. Подробное описание изобретения Данное изобретение далее описывается подробно с помощью терминов, определенных ниже, если не указано иначе."Алкил", а также другие группы с префиксом "алк", такие как алкокси, алканоил и подобные, означают углеродные цепи, которые могут быть линейными, разветвленными или циклическими, или их сочетаниями, содержащими указанное количество атомов углерода. Если количество не указано, 1-10 атомов углерода характерны для линейных или разветвленных алкильных групп. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил,пентил, гексил, гептил, октил, нонил и подобные. Циклоалкил является подвидом алкила; если не указано количество атомов, подразумевают 3-10 атомов углерода, образующих 1-3 карбоциклических колец,которые конденсированы. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил,циклогексил, циклогептил, декагидронафтил и подобные."Алкенил" означает углеродные цепи, которые содержат по меньшей мере одну двойную углеродуглеродную связь и которые могут быть линейными или разветвленными или их сочетаниями. Примеры алкенила включают винил, аллил, изопропенил, пентенил, гексенил, гептенил, 1-пропенил, 2-бутенил, 2 метил-2-бутенил и подобные."Арил" (Ar) означает моно- и бициклические ароматические кольца, содержащие 6-12 атомов углерода. Примеры арила включают фенил, нафтил, инденил и подобные. "Арил" также включает моноциклические кольца, конденсированные с арильной группой. Примеры включают тетрагидронафтил, инданил и подобные."Галоген" включает фтор, хлор, бром и йод. В одном аспекте данное изобретение относится к соединению, представленному формулой I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где кольцо А является фенильной или нафтильной группой; каждый R1 и R2 является Н или его выбирают из группы, состоящей из галогена,CN, ОН, NO2, CO2Ra, NRaRb, S(O)pRa, C1-10 алкила, С 2-10 алкенила или C1-10 алкокси, где алкильная и алкенильная части групп C1-10 алкила, С 2-10 алкенила и C1-10 алкокси необязательно замещены 1-5 атомами галогена вплоть до пергалогена; и далее необязательно замещены 1 группой, выбранной из ОН, оксо и С 1-6 алкокси; р равно 0, 1 или 2; каждый Ra и Rb независимо является Н или С 1-4 алкилом, необязательно замещенным 1-5 атомами галогена вплоть до пергалогена и далее необязательно замещенным 1 группой, выбранной из ОН, оксо и С 1-6 алкокси;R3 является С 1-6 алкилом или С 2-6 алкенилом, каждый необязательно замещен 1-5 атомами галогена вплоть до пергалогена и далее необязательно замещен 1 группой, выбранной из ОН, оксо и C1-6 алкокси, иR4 является Н или С 1-4 алкилом, необязательно замещенным 1-3 атомами галогена вплоть до пергалогена и 1 фенильным кольцом. Один из аспектов данного изобретения относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где кольцо А является фенилом. В этом аспекте данного изобретения все другие переменные определены, как для формулы I. Другой аспект данного изобретения относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где кольцо А является нафтилом. В этом аспекте данного изобретения все другие переменные определены, как для формулы I. Другой аспект данного изобретения относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где каждый R1 является Н или его выбирают из группы, состоящей из галогена, выбранного из фтора и хлора; SCH3; CN, С 1-6 алкила, С 2-4 алкенила и C1-6 алкокси, алкильная и алкенильная части SCH3, С 1-6 лкила, С 2-4 алкенила и С 1-6 алкокси необязательно замещены 1-3 атомами фтора. В этом аспекте данного изобретения все другие переменные определены, как для формулы I. Более конкретно интересный аспект данного изобретения относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где каждый R1 является Н или его выбирают из группы, состоящей из фтора, хлора; SCH3; CN, С 1-4 алкила и ОСН 3, алкильные части SCH3, С 1-4 алкила и ОСН 3 необязательно замещены 1-3 атомами фтора. В этом аспекте данного изобретения все другие переменные определены, как для формулы I. Другой аспект данного изобретения относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где каждый R2 является Н или его выбирают из группы, состоящей из галогена, выбранного из фтора и хлора; SCH3; CN, C1-6 алкила, С 2-4 алкенила и C1-6 алкокси, причем алкильная и алкенильная части SCH3, C1-6 алкила, С 2-4 алкенила или C1-6 алкокси необязательно замещены 13 атомами фтора. В этом аспекте данного изобретения все другие переменные определены, как для формулы I. Более конкретно интересный аспект данного изобретения относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где каждый R2 является Н или его выбирают из группы, состоящей из фтора, хлора; SCH3; CN, C1-4 алкила и ОСН 3, причем алкильная часть SCH3, С 1-4 алкила и ОСН 3 необязательно замещены 1-3 атомами фтора. В этом аспекте данного изобретения все другие переменные определены, как для формулы I. Другой аспект данного изобретения относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где R3 является членом, выбранным из группы, состоящей из СН 3, этила,н-пропила, н-, втор- и трет-бутила и аллила. В этом аспекте данного изобретения все другие переменные определены, как для формулы I. Другой аспект данного изобретения относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где R4 выбирают из группы, состоящей из Н, Me, Et, н-пропила, н-бутила и бензила. В этом аспекте данного изобретения все другие переменные определены, как для формулы I. Конкретный ряд интересных соединений включает соединения формулы I или их фармацевтически приемлемую соль или сольват, где кольцо А является фенильной или нафтильной группой; каждый R1 и R2 является Н или его выбирают из группы, состоящей из галогена, выбранного из фтора и хлора; SCH3; CN, С 1-6 алкила, С 2-4 алкенила и С 1-6 алкокси, причем алкильная и алкенильная частиSCH3, С 1-6 алкила, С 2-4 алкенила и C1-6 алкокси необязательно замещены 1-3 атомами фтора;R3 является членом, выбранным из группы, состоящей из СН 3, этила, н-пропила, н-, втор- и третбутила и аллила; иR4 выбирают из группы, состоящей из Н, Me, Et, н-пропила, н-бутила и бензила. В этом аспекте данного изобретения все другие переменные определены, как для формулы I. Примеры соединений, которые включены в объем данного изобретения, описаны в таблицах и примерах. Фармацевтически приемлемые соли и сольваты соединений, описанных в таблице, также включены. Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, описанное выше формулой I, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Соединения настоящего изобретения пригодны для лечения сахарного диабета 2 типа у млекопитающих, нуждающихся в таком лечении, путем введения указанному пациенту соединения, описанного выше формулой I, в количестве, эффективном для лечения сахарного диабета 2 типа. Также настоящие соединения пригодны для задержки наступления сахарного диабета 2 типа у млекопитающих, нуждающихся в таком лечении, путем введения указанному пациенту соединения, описанного выше формулой I в количестве, эффективном для задержки наступления сахарного диабета 2 типа. Кроме того, соединения по изобретению пригодны для лечения гипергликемии, диабета или резистентности к инсулину у млекопитающих, инсулиннезависимого диабета у млекопитающих, ожирения у млекопитающих, синдрома X у млекопитающих, жирового расстройства, выбранного из группы, состоящей из дислипидемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, низкого ЛПВП и высокого ЛПНП, атеросклероза у млекопитающих, состояния, выбранного из группы, состоящей из (1) гипергликемии, (2) низкой переносимости глюкозы, (3) резистентности к инсулину, (4) ожирения, (5) жировых расстройств, (6) дислипидемии, (7) гиперлипидемии, (8) гипертриглицеридемии, (9) гиперхолестеринемии, (10) низких уровней ЛПВП, (11) высоких уровней ЛПНП, (12) атеросклероза и его последствий, (13) сосудистого рестеноза, (14) панкреатита, (15) брюшного ожирения, (16) нейродегенеративного заболевания, (17) ретинопатии, (18) нефропатии, (19) невропатии, (20) синдрома X и других состояний и расстройств, в которых участвует резистентность к инсулину. Настоящие соединения предназначены также для замедления наступления состояния, выбранного из группы, состоящей из (1) гипергликемии, (2) низкой переносимости глюкозы, (3) резистентности к инсулину, (4) ожирения, (5) жировых расстройств, (6) дислипидемии, (7) гиперлипидемии, (8) гипертриглицеридемии, (9) гиперхолестеринемии, (10) низких уровней ЛПВП, (11) высоких уровней ЛПНП,(12) атеросклероза и его последствий, (13) сосудистого рестеноза, (14) панкреатита, (15) брюшного ожирения, (16) нейродегенеративного заболевания, (17) ретинопатии, (18) нефропатии, (19) невропатии, (20) синдрома X и других состояний и расстройств, в которых участвует резистентность к инсулину. Также они снижают риск развития состояния, выбранного из группы, состоящей из (1) гипергликемии, (2) низкой переносимости глюкозы, (3) резистентности к инсулину, (4) ожирения, (5) жировых расстройств, (6) дислипидемии, (7) гиперлипидемии, (8) гипертриглицеридемии, (9) гиперхолестеринемии,(10) низких уровней ЛПВП, (11) высоких уровней ЛПНП, (12) атеросклероза и его последствий, (13) сосудистого рестеноза, (14) панкреатита, (15) брюшного ожирения, (16) нейродегенеративного заболевания, (17) ретинопатии, (18) нефропатии, (19) невропатии, (20) синдрома X и других состояний и расстройств, в которых участвует резистентность к инсулину. Соединения по изобретению пригодны для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из(1) гипергликемии, (2) низкой переносимости глюкозы, (3) резистентности к инсулину, (4) ожирения, (5) жировых расстройств, (6) дислипидемии, (7) гиперлипидемии, (8) гипертриглицеридемии, (9) гиперхолестеринемии, (10) низких уровней ЛПВП, (11) высоких уровней ЛПНП, (12) атеросклероза и его последствий, (13) сосудистого рестеноза, (14) панкреатита, (15) брюшного ожирения, (16) нейродегенеративного заболевания, (17) ретинопатии, (18) нефропатии, (19) невропатии, (20) синдрома X и других состояний и расстройств, в которых участвует резистентность к инсулину. Соединения формулы I могут применяться в сочетании с другими лекарственными средствами, которые применяются для лечения/предупреждения/подавления или облегчения заболеваний или состояний, для которых применяются соединения формулы I. Такие другие лекарственные средства могут вводиться обычным методом и в обычном количестве, одновременно или последовательно с соединением формулы I. Если соединение формулы I применяют одновременно с одним или более другими лекарственными средствами, предпочтительна фармацевтическая композиция, содержащая такие другие лекарственные средства в дополнение к соединению формулы I. Следовательно, фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением включают композиции, которые также содержат один или более других ингредиентов в дополнение к соединению формулы I. Примеры других активных ингредиентов, которые могут быть объединены с соединением формулыI для лечения или предупреждения диабета 2 типа или других описанных состояний, вводимых отдельно или в одной фармацевтической композиции, включают, но не ограничены ими(а) агенты против ожирения, такие как (1) средства, усиливающие секрецию гормона роста, агонисты/антагонисты рецептора усилителя секреции гормона роста, такие как NN703, гексарелин, MK-0677,SM-130686, CP-424391, L-692429 и L-163255, и такие, как описаны в патентах США 5536716 и 6358951, заявках на патенты США 2002/049196 и 2002/022637 и заявках РСТ WO 01/56592 и WO 02/32888; (2) ингибиторы тирозинфосфатазы белка - IB (РТР-IB); (3) лиганды каннабиноидного рецептора, такие как антагонисты или обратные агонисты каннабиноидного CB1 рецептора, такие как римонабант (Sanofi Synthelabo), АМТ-251 и SR-14778 и SR 141716A (Sanofi Synthelabo), SLV-319 (Solvay), BAY 65-2520 (Bayer) и описанные в патентах США 5532237, 4973587, 5013837, 5081122, 5112820,5292736, 5624941, 6028084, заявках РСТ WO 96/33159, WO 98/33765, WO 98/43636, WO 98/43635, WO 01/09120, WO 98/31227, WO 98/41519, WO 98/37061, WO 00/10967, WO 00/10968, WO 97/29079, WO 99/02499, WO 01/58869, WO 01/64632, WO 01/64633, WO 01/64634, WO 02/076949, WO 03/007887, WO 04/048317 и WO 05/000809 и заявках ЕРО ЕР-658546, ЕР-656354, ЕР-576357; (4) серотогенные агенты против ожирения, такие как фенфлурамин, дексфенфлурамин, фентермин и сибутрамин; (5) агонисты 3 адренорецептора, такие как AD9677/TAK677 (Dainippon/Takeda), CL-316243, SB 418790, BRL-37344, L796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, трекардин, Zeneca D7114, SR 591 19A и такие,как описаны в заявках на патенты США 5705515 и 5451677 и публикациях патентов РСТ WO 94/18161, WO 95/29159, WO 97/46556, WO 98/04526 и WO 98/32753, WO 01/74782 и WO 02/32897; (6) ингибиторы липазы поджелудочной железы, такие как орлистат (Xenical), Triton WR1339, RHC80267,липстатин, тетрагидролипстатин, теасапонин, фосфат диэтилумбеллиферила, и такие, как описаны в заявке РСТ WO 01/77094; (7) антагонисты нейропептида Y1, такие как BIBP3226, J-115814, BIBO 3304,LY-357897, СР-671906, GI-264879 А, и такие, как описаны в патенте США 6001836 и публикациях патентов РСТ WO 96/14307, WO 01/23387, WO 99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO 01/85173 и WO 01/89528; (8) антагонисты нейропептида Y5, такие как GW-569180A, GW-594884 А, GW-587081X, GW548118X, FR226928, FR240662, FR252384, 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, PD-160170,SR-120562A, SR-120819A и JCF-104, и такие, которые описаны в патентах США 6057335; 6043246; 6140354; 6166038; 6180653; 6191160; 6313298; 6335345; 6337332; 6326375; 6329395; 6340683; 6388077; 6462053; 6649624 и 6723847, полностью включенные в настоящее описание в качестве ссылок; европейских патентахЕР-01010691 и ЕР-01044970 и публикациях международных патентов РСТ WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 98/24768; WO 98/25907; WO 98/25908; WO 98/27063, WO 98/47505; WO 98/40356; WO 99/15516; WO 99/27965; WO 00/64880, WO 00/68197, WO 00/69849, WO 01/09120, WO 01/14376; WO 01/85714, WO 01/85730, WO 01/07409, WO 01/02379, WO 01/02379, WO 01/23388, WO 01/23389, WO 01/44201, WO 01/62737, WO 01/62738, WO 01/09120, WO 02/22592, WO 0248152 и WO 02/49648; WO 02/094825; WO 03/014083; WO 03/10191; WO 03/092889; WO 04/002986 и WO 04/031175; (9) антагонисты рецептора меланин-концентрирующего гормона (МСН), такие как описаны в WO 01/21577 и WO 01/21169; (10) антагонисты рецептора меланинконцентрирующего гормона 1 (MCH1R), такие как Т-226296 (Takeda) и описанные в заявках на патент РСТ WO 01/82925, WO 01/87834, WO 02/051809, WO 02/06245, WO 02/076929, WO 02/076947, WO 02/04433, WO 02/51809, WO 02/083134, WO 02/094799, WO 03/004027, и заявках на патент ЯпонииJP 13226269 и JP 2004-139909; (11) агонист/антагонисты рецептора меланин-концентрирующего гормона 2 (MCH2R); (12) антагонисты рецептора орексина-1, такие как SB-334867-A и описанные в заявках на патент РСТ WO 01/96302, WO 01/68609, WO 02/51232 и WO 02/51838; (13) ингибиторы повторного поглощения серотонина, такие как флуоксетин, пароксетин и сертралин и описанные в заявке на патент США 6365633 и заявках на патенты РСТ WO 01/27060 и WO 01/162341; (14) агонисты меланокортина,такие как Melanotan II, CHIR86036 (Chiron), МЕ-10142 и МЕ-10145 (Melacure), CHIR86036 (Chiron); PT141 и РТ-14 (Palatin); (15) другие агонисты MC4R (рецептора меланокортина 4), такие как описаны в патентах США 6410548; 6294534; 6350760; 6458790; 6472398; 6376509 и 6818658; публикациях патентов СШАUS 2002/0137664; US 2003/0236262; US 2004/009751; US 2004/0092501 и заявках РСТ WO 99/64002; WO 00/74679; WO 01/70708; WO 01/70337; WO 01/74844; WO 01/91752; WO 01/991752; WO 02/15909; WO 02/059095; WO 02/059107; WO 02/059108; WO 02/059117; WO 02/067869; WO 02/068387;AR-R 15849, GI 181771, JMV-180, А-71378, А-71623 и SR146131, и такие, которые описаны в патенте США 5739106; (21) агонисты GLP-I; (22) агонисты кортикотропин-выделяющего гормона; (23) модуляторы рецептора гистамина-3 (Н 3); (24) антагонисты/обратные агонисты рецептора гистамина-3 (Н 3),такие как гиоперамид, N-(4-пентенил)карбамат 3-(1 Н-имидазол-4-ил)пропила, клобенпропит, йодфенпропит, имопроксифан, GT2394 (Gliatech), и такие как описаны в заявке РСТ WO 02/15905, и О-[3-(1 Нимидазол-4-ил)пропанол]карбаматы (Kiec-Kononowicz, K. et al., Pharmazie, 55: 349-55 (2000, антагонисты пиперидинсодержащего Н 3-рецептора гистамина (Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56:927-32 (2001),производные бензофенона и родственные соединения (Sasse, A. et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 334: 45-52(2001, замещенные N-фенилкарбаматы (Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55:83-6 (2000 и производные проксифана (Sasse, A. et al., J. Med. Chem. 43: 3335-43 (2000; (25) ингибиторы -гидроксистероидной дегидрогеназы-1 (-HSD-1); (26) ингибиторы PDE (ФДЭ, фосфодиэстеразы), такие как теофиллин, пентоксифиллин, запринаст, силденафил, амринон, милринон, цилостамид, ролипрам и циломиласт; (27) ингибиторы фосфодиэстеразы-3 В (PDE3B); (28) ингибиторы транспорта NE (НЭ, норэпинефрина), такие как GW 320659, деспирамин, талсупрам и номифензин; (29) антагонисты рецептора грелина, такие как описаны в заявках РСТ WO 01/87335 и WO 02/08250; (30) лептин, включая рекомбинантный человеческий лептин (PEG-OB, Hoffman La Roche) и рекомбинантный метиониловый человеческий лептин (Amgen); (31) производные лептина, такие как описаны в патентах США 5552524, 5552523, 5552522,5521283 и международных публикаций РСТ WO 96/23513, WO 96/23514, WO 96/23515, WO 96/23516,WO 96/23517, WO 96/23518, WO 96/23519 и WO 96/23520; (32) другие агонисты BRS3 (рецептора бомбезина подтипа 3), такие как [D-Phe6,-Ala11,Phe13,Nle14]Bn(6-14) и [D-Phe6,Phe13]Bn(6-13)пропиламид, и соединения, описанные в Pept. Sci. 2002 Aug; 8(8): 461-75); (33) CNTF (цилиарные нейротрофические факторы), такие как GI-181771 (Glaxo-SmithKline), SR146131 (Sanofi Synthelabo), бутабиндид, PD 170292 и PD 149164 (Pfizer); (34) производные CNTF, такие как аксокин (Regeneron) и такие как описаны в заявках РСТ WO 94/09134, WO 98/22128 и WO 99/43813; (35) ингибиторы повторного поглощения моноамина, такие как сибутрамин, и такие, которые описаны в патентах США 4746680, 4806570 и 5436272,публикации патента США 2002/0006964 и заявках РСТ WO 01/27068 и WO 01/62341; (36) активаторыUCP-1 (разобщающего белка-1), 2 или 3, такие как фитановая кислота, 4-[(Е)-2-(5,6,7,8-тетрагидро 5,5,8,8-тетраметил-2-нафталинил)-1-пропенил]бензойная кислота (TTNPB), ретиноевая кислота и такие,которые описаны в заявке на патент РСТ WO 99/00123; (37) агонисты тироидного гормона , такие какKB-2611 (KaroBioBMS), и такие, которые описаны в заявке РСТ WO 02/15845 и заявке на патент ЯпонииJP 2000256190; (38) ингибиторы FAS (синтазы жирной кислоты), такие как церуленин и С 75; (39) ингибиторы DGAT1 (ацилтрансферазы диацилглицерина 1); (40) ингибиторы DGAT2 (ацилтрансферазы диацилглицерина 2); (41) ингибиторы АСС 2 (ацетил-СоА карбоксилазы-2); (42) антагонисты глюкокортикоида; (43) ацил-эстрогены, такие как олеоил-эстрон, описанный у del Mar-Grasa, М. et al., Obesity Research, 9:202-9 (2001); (44) ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DP-IV), такие как тиазолидид изолейцина, пирролидид валина, NVP-DPP728, LAF237, Р 93/01, TSL 225, ТМС-2 А/2 В/2 С, FE 999011,P9310/K364, VIP 0177, SDZ 274-444 и ситаглиптин; и соединения, описанные в патенте США 6699871,который включен в настоящее описание в качестве ссылки; и заявки на международные патенты WO 03/004498; WO 03/004496; ЕР 1258476; WO 02/083128; WO 02/062764; WO 03/000250; WO 03/002530;Sci. 44(3):643-48 (1999, и такие как описаны в US 5026685, US 5604203, US 5574010, US 5696093, US 5936092, US 6046162, US 6046167, US 6093692, US 6225445, US 5604203, US 4002531, US 4179337, US 5122614, US 5349052, US 5552520, US 6127355, WO 95/06058, WO 98/32466, WO 03/026591, WO 03/057235, WO 03/027637 и WO 2004/066966, которые включены в настоящее описание в качестве ссылок; (51) агонисты рецептора нейропептида Y2 (NPY2), такие как NPY3-36, N ацетил [Leu(28,31)] NPY 24-36, TASP-V и цикло-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY; (52) агонисты нейропептида Y4 (NPY4),такие как панкреатический пептид (РР), описанный у Batterham et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:39893992 (2003), и другие агонисты Y4, такие как 1229U91; (54) ингибиторы циклооксигеназы-2, такие как эторикоксиб, целекоксиб, вальдекоксиб, парекоксиб, люмиракоксиб, BMS347070, тиракоксиб илиJTE522, АВТ 963, CS502 и GW406381, и их фармацевтически приемлемые соли; (55) антагонисты нейропептида Y1 (NPY1), такие как BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879A и такие, которые описаны в патенте США 6001836 и заявках РСТ WO 96/14307, WO 01/23387, WO 99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO 01/85173 и WO 01/89528; (56) опиоидные антагонисты, такие как налмефен (Revex), 3-метоксиналтрексон, налоксон, налтрексон, и такие, которые описаны в заявке РСТ WO 00/21509; (57) ингибиторы 11 HSD-1 (11-гидроксистероидной дегидрогеназы 1), такие какBVT 3498, BVT 2733, и такие, как описаны в WO 01/90091, WO 01/90090, WO 01/90092 и патентеUS 6730690 и публикации США 2004-0133011, которые включены сюда в качестве ссылки полностью;(84) фендиметразин; (85) фенметразин; (86) пицилорекс; (87) фитофарм 57; (88) зонизамид, (89) нейромедин U и его аналоги или производные, (90) оксинтомодулин и его аналоги или производные, (91) антагонисты рецептора нейрокинина-1 (антагонисты NK-1), такие как описаны в патентах США 5162339, 5232929, 5242930, 5373003, 5387595, 5459270, 5494926, 5496833 и 5637699; и (92) Кнекса; и(е) агенты, способствующие отказу от курения, такие как агонист никотина или частичный агонист никотина, такой как варениклин, или ингибитор моноаминоксидазы (MAOI), или другой активный ингредиент, демонстрирующий эффективность в способствовании отказу от курения табака; например антидепрессант, такой как бипропион, доксепин, орнортриптилин; или анксиолитик, такой как биспирон или клонидин. Конкретные соединения, применяемые в сочетании с соединением в соответствии с данным изобретением, включают симвастатин, мевастатин, эзетимиб, аторвастатин, ситаглиптин, метформин, сибутрамин, орлистат, Кнекса, топирамат, налтрексон, буприопион, фентермин и лозартан, лозартан с гидрохлортиазидом. Конкретные антагонисты/обратные агонисты СВ 1, применяемые в сочетании с соединением в соответствии с данным изобретением, включают описанные в WO 03/077847, включая N-[3-(4 хлорфенил)-2(S)-фенил-1(S)-метилпропил]-2-(4-трифторметил-2-пиримидилокси)-2-метилпропанамид,N-[3-(4-хлорфенил)-2-(3-цианофенил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид, N-[3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлор-3-пиридил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)2-метилпропанамид и их фармацевтически приемлемые соли; а также описанные в WO 05/000809, которые включают 3-1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден-3-(3,5-дифторфенил)-2,2-диметилпропаннитрил, 1-1-[1-(4-хлорфенил)пентил]азетидин-3-ил-1-(3,5-дифторфенил)-2-метилпропан-2-ол, 3S)-(4-хлорфенил)3-[(1S)-1-(3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-2-метилпропил]азетидин-1-илметил)бензонитрил, 3-S)-(4-хлорфенил)3-[(1S)-1-(3,5-дифторфенил)-2-фтор-2-метилпропил]азетидин-1-илметил) бензонитрил, 3-4-хлорфенил)3-[1-(3,5-дифторфенил)-2,2-диметилпропил]азетидин-1-илметил)бензонитрил, 3-1S)-1-1-[(S)-(3-цианофенил)(4-цианофенил)метил]азетидин-3-ил-2-фтор-2-метилпропил)-5 фторбензонитрил,3-[(S)-(4-хлорфенил)(3-(1S)-2-фтор-1-[3-фтор-5-(4 Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенил]-2 метилпропилазетидин-1-ил)метил]бензонитрил и 5-4-хлорфенил)3-[(1S)-1-(3,5-дифторфенил)-2-фтор 2-метилпропил]азетидин-1-илметил)тиофен-3-карбонитрил и их фармацевтически приемлемые соли; а также 3-[(S)-(4-хлорфенил)(3-(1S)-2-фтор-1-[3-фтор-5-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]-2-метилпропилазетидин-1-ил)метил]бензонитрил, 3-[(S)-(4-хлорфенил)(3-(1S)-2-фтор-1-[3-фтор 5-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]-2-метилпропилазетидин-1-ил)метил]бензонитрил, 3-[(S)-(3-(1S)-1-[3(5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-фторфенил]-2-фтор-2-метилпропилазетидин-1-ил)(4-хлорфенил)метил]бензонитрил, 3-[(S)-(4-цианофенил)(3-(1S)-2-фтор-1-[3-фтор-5-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]-2-метилпропилазетидин-1-ил)метил]бензонитрил, 3-[(S)-(3-(1S)-1-[3-(5-амино-1,3,4 оксадиазол-2-ил)-5-фторфенил]-2-фтор-2-метилпропилазетидин-1-ил)(цианофенил)метил]бензонитрил,3-[(S)-(4-цианофенил)(3-(1S)-2-фтор-1-[3-фтор-5-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]-2-метилпропилазетидин-1-ил)метил]бензонитрил,3-[(S)-(4-хлорфенил)(3-(1S)-2-фтор-1-[3-фтор-5-(1,2,4-оксадиазол-3-ил) фенил]-2-метилпропилазетидин-1-ил)метил]бензонитрил,3-[(1S)-1-(1-(S)-(4-цианофенил)[3-(1,2,4 оксадиазол-3-ил)фенил]метилазетидин-3-ил)-2-фтор-2-метилпропил]-5-фторбензонитрил,5-(3-1-[1(дифенилметил)азетидин-3-ил]-2-фтор-2-метилпропил-5-фторфенил)-1 Н-тетразол, 5-(3-1-[1-(дифенилметил)азетидин-3-ил]-2-фтор-2-метилпропил-5-фторфенил)-1-метил-1 Н-тетразол, 5-(3-1-1-(дифенилметил)азетидин-3-ил]-2-фтор-2-метилпропил-5-фторфенил)-2-метил-2 Н-тетразол, 3-[(4-хлорфенил)(3(2-фтор-1-[3-фтор-5-(2-метил-2 Н-тетразол-5-ил)фенил]-2-метилпропилазетидин-1-ил)метил]бензонитрил, 3-[(4-хлорфенил)(3-2-фтор-1-[3-фтор-5-(1-метил-1 Н-тетразол-5-ил)фенил]-2-метилпропилазетидин-1-ил)метил]бензонитрил; 3-[(4-цианофенил)(3-2-фтор-1-[3-фтор-5-(1-метил-1 Н-тетразол-5-ил)фе-6 017800 нил]-2-метилпропилазетидин-1-ил)метил]бензонитрил,3-[(4-цианофенил)(3-2-фтор-1-[3-фтор-5-(2 метил-2 Н-тетразол-5-ил)фенил]-2-метилпропилазетидин-1-ил)метил]бензонитрил, 5-3-[(S)-3-[(1S)-1(3-бром-5-фторфенил)-2-фтор-2-метилпропил]азетидин-1-ил(4-хлорфенил)метил]фенил-1,3,4-оксадиазол-2(3 Н)-он, 3-[(1S)-l-(l-(S)-(4-хлорфенил)[3-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]метилазетидин-3-ил)-2-фтор-2-метилпропил]-5-фторбензонитрил, 3-[(1S)-1-(1-(S)-(4-цианофенил)[3-(5 оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]метилазетидин-3-ил)-2-фтор-2-метилпропил]-5 фторбензонитрил, 3-[(1S)-l-(l-(S)-(4-цианофенил) [3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]метилазетидин-3 ил)-2-фтор-2-метилпропил]-5-фторбензонитрил,3-[(1S)-l-(l-(S)-(4-хлорфенил)[3-(1,3,4-оксадиазол-2 ил)фенил]метилазетидин-3-ил)-2-фтор-2-метилпропил]-5-фторбензонитрил,3-1S)-1-1-[(S)-[3-(5 амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил](4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-2-фтор-2-метилпропил)-5 фторбензонитрил, 3-1S)-1-1-[(S)-[3-(5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил](4-цианофенил)метил]азетидин-3-ил-2-фтор-2-метилпропил)-5-фторбензонитрил, 3-[(1S)-1-(1-(S)-(4-цианофенил)[3-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]метилазетидин-3-ил)-2-фтор-2-метилпропил]-5-фторбензонитрил, 3-[(1S)-l-(l-(S)(4-хлорфенил)[3-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]метилазетидин-3-ил)-2-фтор-2-метилпропил]-5-фторбензонитрил,5-[3-S)-(4-хлорфенил)3-[(1S)-l-(3,5-дифторфенил)-2-фтор-2-метилпропил]азетидин-1 илметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2(3 Н)-он,5-[3-S)-(4-хлорфенил)3-[(1S)-1-(3,5-дифторфенил)-2 фтор-2-метилпропил]азетидин-1-илметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2(3 Н)-он,4-(S)-3-[(1S)-1-(3,5 дифторфенил)-2-фтор-2-метилпропил]азетидин-1-ил[3-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2 ил)фенил]метилбензонитрил и их фармацевтически приемлемые соли. Конкретные антагонисты NPY5, применяемые в сочетании с соединением в соответствии с данным изобретением, включают 3-оксо-N-(5-фенил-2-пиразинил)спиро[изобензофуран-1(3 Н),4'-пиперидин]-1'карбоксамид, 3-оксо-N-(7-трифторметилпиридо[3,2-b]пиридин-2-ил)спиро[изобензофуран-1(3 Н),4'-пиперидин]-1'-карбоксамид,N-[5-(3-фторфенил)-2-пиримидинил]-3-оксоспиро-[изобензофуран-1(3 Н),4'пиперидин]-1'-карбоксамид, транс-3'-оксо-N-(5-фенил-2-пиримидинил)спиро[циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]-4-карбоксамид, транс-3'-оксо-N-[1-(3-хинолил)-4-имидазолил]спиро[циклогексан-1,1'(3'Н)изобензофуран]-4-карбоксамид,транс-3-оксо-N-(5-фенил-2-пиразинил)спиро[4-азаизобензофуран 1(3 Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид, транс-N-[5-(3-фторфенил)-2-пиримидинил]-3-оксоспиро[5-азаизобензофуран-1(3 Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид,транс-N-[5-(2-фторфенил)-2-пиримидинил]-3-оксоспиро[5-азаизобензофуран-1(3 Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид, транс-N-[1-(3,5-дифторфенил)-4-имидазолил]-3-оксоспиро[7-азаизобензофуран-1(3 Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид,транс-3-оксо-N-(1 фенил-4-пиразолил)спиро[4-азаизобензофуран-1(3 Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид,транс-N-[1-(2 фторфенил)-3-пиразолил]-3-оксоспиро[6-азаизобензофуран-1(3 Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид, транс 3-оксо-N-(1-фенил-3-пиразолил)спиро[6-азаизобензофуран-1(3 Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид, транс 3-оксо-N-(2-фенил-1,2,3-триазол-4-ил)спиро[6-азаизобензофуран-1(3 Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид и их фармацевтически приемлемые соли. Конкретные ингибиторы АСС-1/2, применяемые в сочетании с соединением в соответствии с данным изобретением, включают 1'-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]-6-(1 Н-тетразол-5-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он; пивалат (5-1'-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил-2 Н-тетразол-2-ил)метила; 5-1'-[(8-циклопропил-4-метоксихинолин-2-ил) карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-илникотиновая кислота; 1'-(8-метокси-4-морфолин-4 ил-2-нафтоил)-6-(1 Н-тетразол-5-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он; и 1'-[(4-этокси-8-этилхинолин-2 ил)карбонил]-6-(1 Н-тетразол-5-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры. Конкретные антагонисты MCH1R соединений, применяемые в сочетании с соединением в соответствии с данным изобретением, включают 1-4-[(1-этилазетидин-3-ил)окси]фенил-4-[(4-фторбензил)окси]пиридин-2(1 Н)-он,4-[(4-фторбензил)окси]-1-4-[(1-изопропилазетидин-3-ил)окси]фенилпиридин 2(1 Н)-он, 1-[4-(азетидин-3-илокси)фенил]-4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]пиридин-2(1 Н)-он, 4-[(5 хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-4-[(1-этилазетидин-3-ил)окси]фенилпиридин-2(1 Н)-он, 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-4-[(1-пропилазетидин-3-ил)окси]фенилпиридин-2(1 Н)-он и 4-[(5-хлорпиридин-2 ил)метокси]-1-(4-[(2S)-1-этилазетидин-2-ил]метоксифенил)пиридин-2(1 Н)-он или их фармацевтически приемлемые соли. Конкретные ингибиторы DP-IV, применяемые в сочетании с соединением в соответствии с данным изобретением, выбирают из 7-[(3R)-3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутаноил]-3-(трифторметил)-5,6,7,8 тетрагидро-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиразина. В частности, соединение формулы I предпочтительно объединяют с 7-[(3R)-3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутаноил]-3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,2,4 триазоло[4,3-а]пиразином и его фармацевтически приемлемой солью. Конкретные антагонисты/обратные агонисты Н 3 (гистамина Н 3), применяемые в сочетании с соединением в соответствии с данным изобретением, включают описанные в WO 05/077905, включая 3-4[(1-циклобутил-4-пиперидинил)окси]фенил-2-этилпиридо[2,3-d]-пиримидин-4(3 Н)-он, 3-4-[(1-циклобутил-4-пиперидинил)окси]фенил-2-метилпиридо[4,3-d]пиримидин-4(3 Н)-он, 2-этил-3-(4-3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропоксифенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3 Н)-он, 2-метил-3-(4-3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропоксифенил)пиридо[4,3-d]пиримидин-4(3 Н)-он, 3-4-[(1-циклобутил-4-пипериди-7 017800[3,4-d]пиримидин-4(3 Н)-он, 2,5-диметил-3-4-[3-(1-пирролидинил)пропокси]фенил-4(3 Н)-хиназолинон,2-метил-3-4-[3-(1-пирролидинил)пропокси]фенил-5-трифторметил-4(3 Н)-хиназолинон,5-фтор-2 метил-3-4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил-4(3 Н)-хиназолинон,6-метокси-2-метил-3-4-[3-(1 пиперидинил)пропокси]фенил-4(3 Н)-хиназолинон,5-метокси-2-метил-3-(4-3-[(3S)-3-метилпиперидин 1-ил]пропоксифенил)-4(3 Н)-хиназолинон, 7-метокси-2-метил-3-(4-3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропоксифенил)-4(3 Н)-хиназолинон, 2-метил-3-(4-3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропоксифенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3 Н)-он, 5-фтор-2-метил-3-(4-3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропоксифенил)4(3 Н)-хиназолинон, 2-метил-3-(4-3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропоксифенил)пиридо[4,3-d]пиримидин-4(3 Н)-он,6-метокси-2-метил-3-(4-3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропоксифенил)-4(3 Н)хиназолинон,6-метокси-2-метил-3-(4-3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропоксифенил)-4(3 Н)-хиназолинон и их фармацевтически приемлемые соли. Конкретные агонисты CCK1R, применяемые в сочетании с соединением в соответствии с данным изобретением, включают 3-(4-[1-(3-этоксифенил)-2-(4-метилфенил)-1 Н-имидазол-4-ил]карбонил-1 пиперазинил)-1-нафтойную кислоту; 3-(4-[1-(3-этоксифенил)-2-(2-фтор-4-метилфенил)-1 Н-имидазол-4 ил]карбонил-1-пиперазинил)-1-нафтойную кислоту; 3-(4-[1-(3-этоксифенил)-2-(4-фторфенил)-1 Нимидазол-4-ил]карбонил-1-пиперазинил)-1-нафтойную кислоту; 3-(4-[1-(3-этоксифенил)-2-(2,4 дифторфенил)-1 Н-имидазол-4-ил]карбонил-1-пиперазинил)-1-нафтойную кислоту и 3-(4-[1-(2,3 дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-(4-фторфенил)-1 Н-имидазол-4-ил]карбонил-1-пиперазинил)-1-нафтойную кислоту и их фармацевтически приемлемые соли. Конкретные агонисты MC4R, применяемые в сочетании с соединением в соответствии с данным изобретением, включают 1) (5S)-1'-[(3R,4R)-1-третбутил-3-(2,3,4-трифторфенил)пиперидин-4-ил]карбонил-3-хлор-2-метил-5-[1-метил-1-(1-метил-1 Н 1,2,4-триазол-5-ил)этил]-5 Н-спиро[фуро[3,4-b]пиридин-7,4'-пиперидин]; 2)(тетрагидро-2 Н-пиран-4-ил)амино]циклопентилкарбонил)-2-метил-5 Н-спиро[фуро[3,4-b]пиридин-7,4'пиперидин]-5-ил]-2-метилпропаннитрил и их фармацевтически приемлемые соли. Далее антагонисты рецептора нейрокинина-1 (NK-1) могут предпочтительно применяться с соединением в соответствии с данным изобретением. Антагонисты рецептора NK-1, применяемые в соответствии с данным изобретением описаны в данной области техники. Конкретные антагонисты рецептора нейрокинина-1, применяемые в сочетании с соединением в соответствии с данным изобретением, включают -(2R3R,2S3S)-N[2-циклопропокси-5-(трифторметокси)фенил]метил-2-фенилпиперидин-3-амин; 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)-4-(3-(5-оксо-1 Н,4 Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин; аперпитант; CJ17493; GW597599; GW679769; R673; R067319; R1124; R1204; SSR146977; SSR240600; Т 2328 и Т 2763 или их фармацевтически приемлемые соли. Примеры других агентов против ожирения,которые могут применяться в сочетании с соединением формулы I, описаны в "Patent focus on new antiobesity agents," Exp. Opin. Ther. Patents. 10: 819-831 (2000); "Novel anti-obesity drugs," Exp. Opin. Invest.the treatment of obesity, Exp. Opin. Ther. Patents. 11: 1677-1692 (2001). Роль нейропептида Y в ожирении описана в Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1327-1346 (2000). Лиганды каннабиноидного рецептора описаны вExp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1553-1571 (2000). Другой интересный аспект данного изобретения относится к соединениям настоящего изобретения,пригодным для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из гиперхолестеринемии, атеросклероза, низких уровней ЛПВП, высоких уровней ЛПНП, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии и дислипидемии вместе ингибитором HMG-CoA редуктазы. Более предпочтительно другой интересный аспект данного изобретения относится к соединениям для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из гиперхолестеринемии, атеросклероза, низких уровней ЛПВП, высоких уровней ЛПНП, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии и дислипидемиивместе с ингибитором HMG-CoA редуктазы, где ингибитором HMG-CoA редуктазы является статин. Даже более предпочтительно другой интересный аспект данного изобретения относится к соединениям для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из гиперхолестеринемии, атеросклероза,низких уровней ЛПВП, высоких уровней ЛПНП, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии и дислипидемии вместе с ингибитором HMG-CoA редуктазы, где ингибитором HMG-CoA редуктазы является статин,выбранный из группы, состоящей из ловастатина, симвастатина, правастатина, флувастатина, аторвастатина, итавастатина, ZD-4522 и ривастатина. Другой интересный аспект данного изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для снижения риска развития состояния, выбранного из группы, состоящей из гиперхолестеринемии,атеросклероза, низких уровней ЛПВП, высоких уровней ЛПНП, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии и дислипидемии, и осложнений таких состояний, вместе с ингибитором HMG-CoA редуктазы. Другой интересный аспект данного изобретения относится к соединениям, способствующим задержке наступления или снижения риска развития атеросклероза у человека, вместе с ингибиторомHMG-СоА редуктазы. Более предпочтительно другой интересный аспект данного изобретения относится к таким соединениям для задержки наступления или снижения риска развития атеросклероза у человекавместе с ингибитором HMG-CoA редуктазы, где ингибитором HMG-CoA редуктазы является статин. Даже более предпочтительно другой интересный аспект данного изобретения относится к соединениям, предназначенным для задержки наступления или снижения риска развития атеросклероза у человека, вместе с ингибитором HMG-CoA редуктазы, где ингибитором HMG-CoA редуктазы является статин, выбранный из группы, состоящей из ловастатина, симвастатина, правастатина, флувастатина, аторвастатина, итавастатина, ZD-4522 и ривастатина. Еще более предпочтительно другой интересный аспект данного изобретения относится к соединениям для задержки наступления или снижения риска развития атеросклероза у человека вместе с ингибитором HMG-CoA редуктазы, где ингибитором HMG-CoA редуктазы является симвастатин. Другой интересный аспект данного изобретения относится к соединениям для задержки наступления или снижения риска развития атеросклероза у человека, нуждающегося в таком лечении, вместе с ингибитором абсорбции холестерина. Более предпочтительно другой интересный аспект данного изобретения относится к соединениям,пригодным для задержки наступления или снижения риска развития атеросклероза у человека, вместе с ингибитором абсорбции холестерина, где ингибитором абсорбции холестерина является эзетемибе. Другой интересный аспект данного изобретения относится к соединениям по изобретению, пригодным для задержки наступления или снижения риска развития других указанных выше заболеваний и состояний у млекопитающего, вместе с ингибитором абсорбции холестерина. Более предпочтительно другой интересный аспект данного изобретения относится к соединению для задержки наступления или снижения риска развития других указанных выше заболеваний и состояний у млекопитающего вместе с ингибитором абсорбции холестерина, где ингибитором абсорбции холестерина является эзетемибе. Другой интересный аспект данного изобретения относится к фармацевтической композиции, состоящей из (1) соединения формулы I, описанного выше; (2) соединения, выбранного из списка, представленного выше, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Одна из рассматриваемых фармацевтических композиций состоит из соединения формулы I, как описано выше, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в сочетании с ингибитором или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Оптические изомеры - диастереомеры - геометрические изомеры - таутомеры. Многие соединения формулы I содержат один или более асимметричных центров и, таким образом,-9 017800 существуют в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и отдельных диастереомеров. Данное изобретение включает все такие изомерные формы соединений в чистом виде и в виде смесей. Некоторые из описанных соединений содержат олефиновые двойные связи и, если не указано иначе, включают оба, Е и Z, геометрических изомера. Некоторые из описанных соединений могут существовать с различными местами присоединения водорода и называются таутомерами. Таким примером может быть кетон и его енольная форма, известные как кетоенольные таутомеры. Отдельные таутомеры, а также их смеси охвачены соединениями формулы I. Соли и сольваты. Соли и сольваты соединений формулы I включены в данное изобретение. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых практически не токсичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты, а также к солям, которые могут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли. Соли, полученные из неорганических оснований, включают алюминиевые, аммониевые, кальциевые, медные, железные, железистые, литиевые, магниевые, марганцовистые, марганцоватистые, калиевые, натриевые, цинковые и подобные. Особенно предпочтительными являются аммониевые,кальциевые, магниевые, калиевые и натриевые соли. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов, и щелочных ионообменных смол, таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2 диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, Nэтилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин,морфолин, пиперазин, пиперидин, полиамининовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин,триметиламин, трипропиламин, трометамин и подобные. Если соединения в соответствии с данным изобретением являются основными, соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую,лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромисто-водородную, хлористо-водородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую,слизевую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, птолуолсульфоновую кислоту и подобные. Особенно предпочтительными являются лимонная, бромисто-водородная, хлористо-водородная,малеиновая, фосфорная, серная и винная кислоты. Сольваты в данном описании относятся к соединению формулы I или его соли в сочетании с растворителем, таким как вода. Типовые примеры включают гидраты, полугидраты, тригидраты и подобные. Все упоминания соединений формулы I включают фармацевтически приемлемые соли и сольваты. Данное изобретение относится к способу ингибирования активности глюкагона через противодействие рецептору глюкагона, тем самым снижая скорость глюконеогенеза и гликогенолиза и концентрацию глюкозы в плазме. Соединения формулы I могут применяться в производстве лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения болезненных состояний у млекопитающих, связанных с повышенными уровнями глюкозы, путем объединения соединения формулы I с носителями с получением лекарственного средства. Дозировка. Профилактическая или терапевтическая доза соединения формулы I, конечно, изменяется в зависимости от природы или тяжести лечимого состояния, конкретного выбранного соединения и его способа введения. Она также варьируется в зависимости от возраста, массы тела и реакции конкретного пациента. В общем, суточная доза находится в интервале от около 0,001 до около 100 мг на 1 кг массы тела,предпочтительно от около 0,01 до около 50 мг на 1 кг и более предпочтительно от 0,1 до 10 мг на 1 кг одной или несколькими дозами. Может быть необходимо применять дозировку за пределами этого интервала в некоторых случаях. Термины "эффективное количество", "эффективное против диабета количество" и другие термины, применяемые в данном описании по отношению к количеству применяемого соединения, относятся к дозам, рассчитанным с учетом любых необходимых вариаций вне этого интервала, которые определяются лечащим терапевтом. Типовые дозы соединений формулы I, а также их фармацевтически приемлемых солей и сольватов для взрослого человека составляют от около 0,1 мг до около 1,0 г в сутки, предпочтительно от около 1 до около 500 мг одной или несколькими дозами. Примеры подходящих доз включают 0,1, 1, 2, 5, 10, 20, 40,50, 75, 100, 150, 200, 250, 500, 1000 мг и подобные дозы. Типовые дозы соединений, применяемых в сочетании с соединениями формулы I, известны, или их определение находится в компетенции специалиста в данной области техники с учетом представленного описания. Если применяется внутривенное или оральное введение, типовая дозировка составляет от около 0,001 до около 100 мг (предпочтительно от 0,01 до около 10 мг) соединения формулы I на 1 кг массы тела в сутки и более предпочтительно от около 0,1 до около 10 мг соединения I на 1 кг массы тела в сутки. При применении в сочетании с другими агентами указанные выше дозы для антагониста глюкагона вводятся вместе с обычной дозой для другого лекарственного средства. Например, если применяется ингибитор DPP-IV, такой как описан в патенте США 6699871 В 1, ингибитор DPP-IV может применяться в количестве от около 1,0 вплоть до около 1000 мг, предпочтительно от около 2,5 до около 250 мг и особенно предпочтительно около 50 или около 100 мг одной суточной дозой или несколькими дозами подходящим образом. Так же, если рецептор глюкагона применяют в сочетании с антагонистом/обратным агонистом СВ 1, антагонист/обратный агонист СВ 1 может применяться в количестве от около 0,1 до около 1000 мг, более предпочтительно в количестве от около 1,0 до около 100 мг и даже более предпочтительно от около 1,0 до около 10 мг и вводят одной дозой или несколькими дозами подходящим образом. Примеры доз антагониста/обратного агониста СВ 1 включают 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10мг. Фармацевтические композиции. Как описано выше, фармацевтические композиции содержат соединение формулы I или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты и фармацевтически приемлемый носитель. Термин "композиция" охватывает продукт, содержащий активные и инертные ингредиент(ы), (фармацевтически приемлемые наполнители), которые составляют носитель, а также любой продукт, который получается, прямо или косвенно, при объединении, комплексировании или агрегировании двух или более ингредиентов,или при разъединении одного или более ингредиентов, или при других реакциях или взаимодействиях между ингредиентами. Предпочтительно композиция включает соединение формулы I в количестве, которое эффективно для лечения, предупреждения или задержки наступления сахарного диабета 2 типа, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Можно использовать любой подходящий способ введения для доставки млекопитающему, особенно человеку, эффективной дозы соединения в соответствии с данным изобретением. Например, может применяться оральное, ректальное, местное, парентеральное, глазное, легочное, назальное введение и подобные. Примеры дозированных форм включают таблетки, пастилки, дисперсии, суспензии, растворы,капсулы, кремы, мази, аэрозоли и подобные, где предпочтительными являются оральные таблетки. При получении оральных композиций может применяться любая обычная фармацевтическая среда,такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты, вкусовые добавки, консерванты, красители и подобные, для оральных жидкостей, например суспензий, эликсиров и растворов; или носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие агенты, связующие агенты, агенты, способствующие разложению, и подобные для оральных твердых композиций, например порошков, капсул и таблеток. Предпочтительны твердые оральные композиции. Из-за простоты введения таблетки и капсулы являются наиболее предпочтительными оральными лекарственными формами. При желании таблетки могут иметь покрытие, нанесенное стандартными водными и неводными методами. В дополнение к стандартным лекарственным формам, описанным выше, соединения формулы I также могут вводиться средствами с контролируемым высвобождением и/или системами доставки, такими как описаны в патентах США 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; 3630200 и 4008719. Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением, подходящие для орального введения, могут быть представлены в виде отдельных форм, таких как капсулы, крахмальные капсулы или таблетки, каждая из которых содержит предопределенное количество активного ингредиента, в виде порошка или гранул, или в виде раствора или суспензии в водной жидкости, не водной жидкости или эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле. Такие композиции могут быть получены любым подходящим фармацевтическим методом. Все такие методы включают стадию объединения активного ингредиента(ов) с компонентами носителя. В общем, композиции получают однородным и тщательным смешиванием активного ингредиента(ов) с жидким или тонкоизмельченным твердым компонентом носителя и затем, при необходимости, превращением смеси в желаемую лекарственную форму. Например, таблетка может быть получена прессованием или формованием. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием свободнотекучего порошка или гранул, содержащих активный ингредиент(ы), необязательно смешанного с одним или более наполнителями, например связующими агентами, смазывающими агентами, разбавителями, поверхностно-активными веществами и агентами, способствующими разложению. Формованные таблетки могут быть получены формованием смеси порошкообразного соединения,увлажненного инертной жидкостью. Желательно, каждая таблетка может содержать, например, от около 0,1 мг до около 1,0 г активного ингредиента, и каждая крахмальная капсула или капсула содержит от около 0,1 до около 500 мг активного ингредиента. Далее представлены примеры фармацевтических лекарственных форм, содержащих соединение формулы I Комбинированная терапия. Как описано выше, соединения формулы I могут применяться в сочетании с другими лекарственными средствами, которые применяются для лечения/предупреждения/задержки наступления сахарного диабета 2 типа, а также других заболеваний и состояний, описанных в настоящем описании, для которых применяются соединения формулы I. Могут вводиться другие лекарственные средства способом и в количестве, применяемом обычно, одновременно или последовательно с соединением формулы I. Если соединение формулы I применяют одновременно с одним или более лекарственным средством, предпочтительно сочетание композиции, содержащей такие другие лекарственные средства в дополнение к соединению формулы I. Следовательно, фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением включают такие, которые альтернативно содержат один или более других активных ингредиентов в дополнение к соединению формулы I. Примеры других активных ингредиентов, которые могут быть объединены с соединением формулы I, вводимых отдельно или в одной композиции, включают, но не ограничены ими: (а) бигуаниды (например, буформин, метформин, фенформин), (b) агонисты PPAR (например, троглитазон, пиоглитазон, розиглитазон), (с) инсулин, (d) соматостатин, (е) ингибиторы глюкозидазы (например, воглибоза, миглит, акарбоза), (f) ингибиторы DPP-IV, такие как ситаглиптин,вильдаглиптин, саксаглиптин и подобные, такие как описаны в патенте США 6699871 В 1, выданный 2 марта 2004 г., (g) модуляторы LXR и (h) средства, усиливающие секрецию инсулина (например, ацетогексамид, карбутамид, хлорпропамид, глиборнурид, гликлазид, глимерпирид, глипизид, гликвидин, глизоксепид, глибурид, глигексамид, глипинамид, фенбутамид, толазамид, толбутамид, толцикламид, натеглинид и репаглинид), и ингибиторы СВ 1, такие как римонабант и соединения, описанные в WO 03/077847 А 2, опубликованном 25 сентября 2003 г., и в WO 05/000809 А 1, опубликованном 6 января 2005 г. Массовое отношение соединения формулы I к второму активному ингредиенту может варьироваться в широких пределах и зависит от эффективной дозы каждого активного ингредиента. В общем, применяют эффективную дозу каждого. Таким образом, например, если соединение формулы I объединяют с агонистом PPAR, массовое соотношение соединения формулы I к агонисту PPAR обычно составляет от около 1000:1 до около 1:1000, предпочтительно от около 200:1 до около 1:200. Сочетания соединения формулы I и других активных ингредиентов обычно также попадают в указанные выше пределы, но в каждом случае должна применяться эффективная доза каждого активного ингредиента. Для комбинированных продуктов соединение формулы I может быть объединено с другими активными ингредиентами и затем добавлено к ингредиентам носителя; альтернативно, порядок смешивания может быть изменен. Соединения формулы I могут быть синтезированы согласно общим схемам, представленным ниже,где R1-R4 и А такие, как определены выше, принимая во внимание конкретные примеры, которые даны ниже. На схемах синтеза применяемые аббревиатуры имеют указанные ниже значения, если не указано иначе. Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть получены согласно методике, указанной в представленных ниже общих схемах синтеза. В одном варианте данного изобретения соединение I может быть получено из кислоты 1a методом,изображенным на схеме 1. Промежуточное соединение карбоновой кислоты 1 а сочетают с коммерчески доступным сложным эфиром -аланина (метиловым, этиловым или трет-бутиловым сложным эфиром) с применением гексафторфосфата бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония (ВОР) и основания, обычно N,N-диизопропилэтиламина (ДИЭА), в растворителе, таком как N,N-диметилформамид(ДМФ) или ацетонитрил, при температуре окружающей среды с получением соединения 2 а. Многие условия сочетания пептидов известны и также могут применяться. Омыление сложного эфира -аланина 2 а(метилового, этилового и трет-бутилового) с получением соединения I проводят с основанием, таким как водный гидроксид лития (LiOH) или водный гидроксид натрия, в полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, метанол, этанол или смесь подобных растворителей. Кроме того, соединение 2 а, содержащее сложный эфир трет-бутилаланина, может быть превращено в соединение 1 с применением кислоты, такой как уксусная кислота или трифторуксусная кислота (ТФК). Группа -аланина также может быть введена на более ранней стадии получения соединения I (см. ниже). Это наиболее часто делают с применением промежуточной аллилкислоты 1b с получением промежуточного сложного эфира аланина 2b. Соединения очищают от нежелательных побочных продуктов перекристаллизацией, растиранием, препаративной тонкослойной хроматографией, флэш-хроматографией на силикагеле, как описано W.C. Still et al., J. Org. Chem. 1978, 43, 2923, или ЖХВД. Соединения, очищенные ЖХВД с обращенной фазой, могут быть выделены в виде соответствующей соли. Очистка промежуточных соединений проводится тем же методом. Превращение соединения 2b в соединение I может быть проведено методом, изображенным на схеме 2. Обработка соединения 2b газообразным озоном в дихлорметановом растворителе при температуре-78 С с последующим добавлением метилсульфида и трифенилфосфина дает альдегид 3. Альтернативно,то же превращение может быть достигнуто дигидроксилированием олефиновой группы с реагентом, таким как тетроксид осмия, с последующим отщеплением диольного продукта с периодатом натрия, как описано в J. Org. Chem. 1956, 21, 478. Обработка альдегида 3 фенилгидразином (или соответствующим хлоридом фенилгидразина) и хлоридом цинка в уксусной кислоте при 80 С (вплоть до 120 С) дает индол 2 а. Сложный эфир трет-бутилаланина отщепляют в этих условиях с получением непосредственно соединения I. Соединение 2 а, содержащее метиловый (или этиловый) сложный эфир -аланина, затем гидролизуют с гидроксидом лития с получением соединения I. Фенилгидразины, которые не являются коммерчески доступными, могут быть получены с применением методов, знакомых специалистам в данной области техники. Один из таких методов включает диазотирование анилина с последующим восстановлением с реагентом, таким как хлорид олова. Альтернативно, фенилгидразины могут быть получены медиированным палладием сочетанием фенилгалогенида и гидразона бензофенона, как описано в J. Am. В другом варианте данного изобретения соединение I может быть получено из промежуточного индола 2 с (R4=H) методом, изображенным на схеме 3. Алкилирование NH индола промежуточного соединения 2 с проводят обработкой основанием, таким как трет-бутоксид калия, и алкилирующим агентом(R4Br, R4I, R4OMs и т.д.) в апротонном растворителе, таком как диметилацетамид. Сложный эфир аланина затем гидролизуют, как описано выше, с получением соединения I. Следующая схема суммирует получение промежуточной кислоты 1b, которая может быть превращена в соединение I, как описано на представленных выше схемах. Медиированное палладиемSoc. 1997, 119(45), 11108), дает соединение 6. 4-Бром трет-бутилбензоат 4 является коммерчески доступным. Альтернативно, он может быть подходящим образом получен обработкой 4-бромбензоилхлорида трет-бутоксидом калия в ТГФ. Кетон 5 является коммерчески доступным или может быть получен методами, известными специалистам в данной области техники. Одним из методов является окисление соответствующего спирта. Альтернативно, кетон 5 может быть получен добавлением Гриньяра к амиду Вейнреба, как описано в Tet. Lett. 1981, 22, 3815. Кетон 6 (R3H) может быть алкилирован с применением основания, такого как трет-бутоксид калия, и алкилирующего агента (R3Br, R3I и т.д.) в растворителе ТГФ с получением соединения 6 (R3H). Восстановление кетона 6 с применением NaBH4 в метаноле дает спирт 7 (в виде смеси диастереомеров 8:1). Обработка спирта 7 аллилтриметилсиланом и кислотой Льюиса, такой как BF3OEt2 в дихлорметане или дихлорэтане при 80 С (вплоть до 100 С) дает кислоту 1b. Специалист в данной области техники поймет, что этот метод получения дает рацемическую кислоту 1b. Кроме того, существуют два возможных диастереомера кислоты 1b (4 изомера всего). Относительные пропорции определяют диастереоселективностью добавления аллила (от 7 до 1b). В зависимости от заместителей А и R3 полученная диастереоселективность в данных условиях реакции варьируется от умеренной 1,2:1 до 8:1. Схема 4 Альтернативное получение промежуточной кислоты 1b изображено на схеме 5. 4 Бромфенилуксусную кислоту 8 сочетают с (1R,2R)-(-)-псевдоэфедрином через смешанный ангидрид,образованный с хлоридом пивалоила и ДИЭА, с получением амида 9. Амид 9 алкилируют с R3I с применением ДАЛ и хлорида лития в ТГФ при 0 С с получением соединения 10. Реакция амида 10 при 0 С с ариллитием 11, полученным из соответствующего арилбромида (или йодида) и бутиллития, дает кетон 12. Превращение соединения 8 в соединение 11 основано на химии, описанной Andrew G. Meyers (J. Am.Chem. Soc. 1997, 119, 6496) и из этой практики ожидается, что 1) алкилирование соединения 9 является высокодиастереоселективным (95%); 2) кетон 12 получают с высокой энантиомерной чистотой (90%); 3) атом углерода, несущий заместитель R3 в кетоне 12, имеет R-конфигурацию (т.е. R3-связь находится в положении , как изображено на структуре 12). Превращение кетона 12 в промежуточный аллил 14 проводят, как описано для превращения соединения 6 в 1b (схема 4). Карбонилирование соединения 14 с применением PdCl2(PPh3)2 катализатора, газообразного моноксида углерода и ДИЭА в н-бутаноле при 115 С дает н-бутиловый сложный эфир. Гидролиз сложного эфира с водным гидроксидом лития, описанный выше, дает кислоту 1b. Альтернативно, обработка соединения 14 н-бутиллитием и газообразным диоксидом углерода сразу дает кислоту 1b. Специалисту в данной области техники понятно, что такое получение, как и получение, описанное на схеме 4, дает кислоту 1b в виде смеси диастереомеров. Однако в этом случае кислота 1b не будет рацемической. Схема 5 Промежуточная кислота 1 а может быть получена с применением химии, изображенной на схеме 6. Алкилирование трет-бутилового (или ПМБ) сложного эфира 15 с бензилбромидом (или йодидом) 16 с применением основания, такого как LHMDS или ДАЛ, дает соединение 17 в виде смеси диастереомеров. Соединения 15 и 16 являются коммерчески доступными или их можно легко получить известными специалистам в данной области техники методами. Трет-бутиловый или ПМБ сложный эфир соединения 17 расщепляют обработкой ТФК с получением соединения 18. Восстановление кислоты 18 с применением ВОР и NaBH4 дает спирт 19, который затем окисляют до альдегида 20 с применением периодинана Десса-Мартина. Альтернативно, кислота 18 может быть превращена в альдегид 20 восстановлением с комплексом боран-ТГФ. Олефинирование соединения 20 с применением илида, образованного из KHMDS и хлорида (метоксиметил)трифенилфосфония дает метилвиниловый эфир 20 (смесь E,Z), который может быть превращен в 1a с применением условий, описанных на схеме 2. Схема 6 Заместитель R1 обычно присутствует в исходных материалах 5, 11 и 15. Также он может быть введен в дальнейшие промежуточные соединения методами, известными специалистам в данной области техники (см. схему 7). Один из таких методов включает сочетание Сузуки соединения 22 с винилбороновой кислотой с применением Pd(PPh3)4 катализатора и основания карбоната калия. Сочетание хлорида соединения 22 с винилбороновой кислотой проводят с применением катализатора дихлорида палладия 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцена. Стирольный продукт может быть восстановлен с применением газообразного водорода и катализатора палладия/С с получением соединения 23. Другой метод включает хлорирование метилового эфира 24 с N-хлорсукцинамидом с получением соединения 25. Схема 7 Отделение диастереомеров может проводиться на различных стадиях получения соединения I, однако обычно его проводят для сложного эфира 2 а с применением хроматографии на силикагеле и элюента EtOAc/гексан или для соединения I с применением ЖХВД с обращенной фазой. В обоих случаях основной и более активный диастереомер получают более медленным (вторым) элюированием. Отделение энантиомерных пар (активного диастереомера) проводят хроматографией с нормальной фазой (например, с элюентом EtOH/гептан или ИПА/гептан) или сверхкритической хроматографией (элюентCO2/MeOH) с применением хиральной колонки от Daicel. Разделение обычно проводят для сложного промежуточного эфира 2 а с применением CHIRALPAK AD или CHIRALPAK IA и элюента EtOH(или ИПА)/гептан. В этих случаях более активный энантиомер является более медленным (вторым) элюированным энантиомером (только для R4=H). Условия аналитической ЖХВД масс-спектрометрии: ЖХ 1: колонка: Waters Xterra MS C-18, 3,5 мкм, 3,050 мм Температура: 50 С Элюент: 10:90 до 98:2 об./об. ацетонитрил/вода + 0,05% ТФК за 3,75 мин Скорость потока: 1,0 мл/мин, впрыск 10 мкл Определение: PDA, 200-600 нм МС: интервал массы 150-750 а.е.м; положительная ионизация электрораспылением ЖХ 2: колонка: Waters Xterra IS C-18, 3,5 мкм, 2,120 мм Температура: 50 С Элюент: 5:95 до 95:5 об./об. ацетонитрил/вода + 0,05% ТФК за 0,75 мин Скорость потока: 1,5 мл/мин, впрыск 5 мкл Определение: PDA, 200-600 нм МС: интервал массы 150-750 а.е.м; положительная ионизация электрораспылением ЖХ 3: колонка: Waters Xterra IS C-18, 3,5 мкм, 2,120 мм Температура: 50 С Элюент: 5:95 до 95:5 об./об. ацетонитрил/вода + 0,05% ТФК за 3,00 мин Скорость потока: 1,5 мл/мин, впрыск 5 мкл Определение: PDA, 200-600 нм МС: интервал массы 150-750 а.е.м; положительная ионизация электрораспылением Условия аналитической и полупрепаративной хиральной ЖХВД: Хиральная ЖХ 1: колонка: ChiralPak AD, 10 мкм, 4,6250 мм Температура: окружающей среды Скорость потока: 0,75 мл/мин Определение: PDA, 254 нм Объем впрыска: 15 мкл Общие хиральные полупрепаративные условия: 225 см хиральная колонка, доступная от DaicelChemical Industries, LTD, 9 мл/мин изократичный EtOH или IPA/гептан элюент Условия препаративной ЖХВД с обращенной фазой (ОФ-ЖХВД): Колонка: Kromasil KR-10C8, 30100 мм Скорость потока: 50,0 мл/мин или Колонка: YMC-PackPro C18, 20150 мм Скорость потока: 20,0 мл/мин Элюент: ацетонитрил/вода + 0,1% ТФК Градиент: 90 до 100:0 об./об. ацетонитрил/вода + 0,1% ТФК за 10,0 мин Температура: окружающей среды Определение: PDA, 254 нм Препаративную тонкослойную хроматографию (PTLC, ПТСХ) проводят на тарелках 2020 см (силикагель толщиной 500 мкм) с применением элюента гексаны/этилацетат. Хроматографию на силикагеле проводят на системе для проведения флэш-хроматографии Biotage Horizon с применением градиента гексан/этилацетат. Для полного понимания данного изобретения ниже представлены примеры. Они не должны восприниматься как ограничивающие изобретение каким-либо образом. Промежуточное соединение 1. Рацемическая 4-[2-(4-хлорфенил)-1-пропилпент-4-ен-1-ил]бензойная кислота. Стадия А. трет-Бутил 4-[2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]бензоат. Раствор в ТГФ (200 мл), содержащий трет-бутил 4-бромбензоат (19,9 г, 77,6 ммоль), 4 хлорацетофенон (10 г, 64,7 ммоль), Pd2dba3 (1,19 г, 1,29 ммоль), BINAP (1,6 г, 2,58 ммоль) и NaOtBu (8,7 г, 90,6 ммоль) кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение приблизительно 5 ч. Раствор концентрируют и затем разделяют между EtOAc и водой. Органическую фазу промывают водой,насыщенным раствором соли и сушат над Na2SO4. Фильтрованный раствор концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением градиента гексан/EtOAc с получением указанного в заголовке соединения. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):7,95 (д, J=8,5 Гц, 2 Н); 7,93 (д, J=8,7 Гц, 2 Н); 7,43 (д, J=8,3 Гц, 2 Н); 7,29KOtBu (2,55 г, 22,7 ммоль) добавляют к охлажденному (ледяная баня) раствору ТГФ (40 мл), содержащему промежуточное соединение со стадии А (5,0 г, 15,15 ммоль). Через 10 мин по каплям добавляют н-пропилйодид (3 мл, 30,3 ммоль). Ледяную баню удаляют и реакцию отслеживают МС-ЖХВД анализом. Затем раствор разделяют (1 ч) между EtOAc и водой. Органическую фазу промывают водой,насыщенным раствором соли и сушат над Na2SO4. Фильтрованный раствор концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением градиента гексан/EtOAc с получением указанного в заголовке соединения. 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3):7,90 (д, J=7,8 Гц, 2 Н); 7,84 (д, J=8,6 Гц, 2 Н); 7,33 (д, J=8,6 Гц, 2 Н); 7,31NaBH4 (0,5 г, 13,21 ммоль) порциями добавляют к раствору МеОН (40 мл), содержащему промежуточное соединение со стадии В (3,78 г, 10,16 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч раствор концентрируют и остаток разделяют между EtOAc и водой. Органическую фазу промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над Na2SO4. Фильтрованный раствор концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением градиента гексан/EtOAc с получением указанного в заголовке соединения в виде 10:1 соотношения диастереомеров. 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3):7,93 (д, J=8,3 Гц, 2 Н); 7,28 (д, J=8,4 Гц, 2 Н); 7,23 (д, J=8,4 Гц, 2 Н); 7,18(д, J=8,4 Гц, 2 Н); 4,73 (д, J=7,8 Гц, 1 Н); 2,89-2,83 (м, 1 Н); 1,58 (с, 9 Н); 1,57-1,56 (м, 1 Н); 1,41-1,33 (м, 1 Н); 1,09-0,91 (м, 2 Н); 0,72 (т, J=7,3 Гц, 3 Н). ЖХ 1 4,22 мин (M-tBu-OH+H)=301. Стадия D. 4-[2-(4-Хлорфенил)-1-пропилпент-4-ен-1-ил]бензойная кислота. Раствор 1,2-дихлорэтана (20 мл), содержащий промежуточное соединение со стадии С (1,81 г, 4,84 ммоль), аллилтриметилсилан (6,2 мл, 38,7 ммоль) и эфират трифторида бора (1,84 мл, 14,5 ммоль) нагревают при 80 С в течение 1,5 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры и медленно добавляют метанол (10 мл). Затем раствор концентрируют и остаток разделяют между EtOAc и водным 1 н. HCl. Органическую фазу промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над Na2SO4. Фильтрованный раствор концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (в виде около 3:1 смеси диастереомеров), которое применяют без дальнейшей очистки. Часть очищают для спектрального анализа,данные приведены для основного диастереомера.(д, J=8,3 Гц, 2 Н); 5,42-5,32 (м, 1 Н); 4,79-4,66 (м, 2 Н); 2,83-2,77 (м, 2 Н); 2,11-2,05 (м, 2 Н); 1,43-1,29 (м,2 Н); 1,00-0,80 (м, 2 Н); 0,68 (т, J=7,3 Гц, 3 Н). ЖХ 1 4,08 мин (М+Н)=343. ЯМР эксперименты (NOE, ЯЭО) для последующих соединений (см. пример 1), полученных из промежуточного соединения, показали следующую относительную стереохимию не основного и основного диастереомеров промежуточного соединения 1: Стадия А. 2-(4-Бромфенил)-N-[(1R,2R)-2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил]-N-метилацетамид. Пивалоилхлорид (7,8 мл, 63,3 ммоль) по каплям добавляют к раствору ДХМ/ТГФ (100 мл/20 мл),содержащему 4-бромфенилуксусную кислоту (13,59 г, 63,2 ммоль). Затем по каплям добавляют ДИЭА(11,0 мл, 63,1 ммоль) (экзотермический процесс). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч раствор медленно выливают в раствор ДХМ/ТГФ (100 мл/20 мл), содержащий (1R,2R)-(-)псевдоэфедрин (10,5 г, 63,5 ммоль) и ДИЭА (11,0 мл, 63,1 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре раствор концентрируют и остаток разделяют между EtOAc и водой. Органическую фазу промывают водным 1 н. NaOH (2), водным 1 н. HCl (3), насыщенным раствором соли и сушат над MgSO4. Раствор фильтруют и концентрируют. Масляный остаток разбавляют 100 мл толуола и концентрируют. Остаток затем растворяют в этиловом эфире и растирают с гексаном с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Соединение представляет собой 3:1 смесь поворотных изомеров амида согласно протонному ЯМР. 1 Н ЯМР (400 МГц, звездочка означает не основной ротамер, CDCl3):7,42 (д, J=8,3 Гц, 2 Н); 7,397,27 (м, 5 Н); 7,11 (д, J=8,4 Гц, 2 Н); 7,04 (д, J=8,3 Гц, 2 Н); 4,64-4,42 (м, 1 Н); 4,07-3,94 (м, 1 Н); 3,82-3,70(м, 1 Н); 2,94 (с, 3 Н); 3,63 (с, 2 Н); 2,82 (с, 3 Н); 1,12 (д, J=7,0 Гц, 3 Н); 0,86 (д, 3 Н, J=7,0 Гц). ЖХ 1 3,23 мин (М+Н)=362. Стадия В. 2-(4-Бромфенил)-N-[(1R,2R)-2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил]-N-метилпентанамид. ТГФ (40 мл) добавляют к сухому хлориду лития (8 г, 18 9 ммоль) и дизопропиламину (9,2 мл, 65,6 ммоль) в атмосфере аргона. Суспензию охлаждают до -78 С и по каплям добавляют н-BuLi (1,6M в гексане, 37,9 мл, 60,6 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин раствор нагревают до 0 С. Через 5 мин раствор охлаждают до -78 С и по каплям добавляют ТГФ раствор (45 мл), содержащий промежуточное соединение со стадии А (10,56 г, 29,15 ммоль). Затем раствор перемешивают при -78 С в течение 1 ч и затем нагревают до 0 С. Через 15 мин по каплям добавляют н-пропилйодид (4,3 мл, 44,1 ммоль). Раствор перемешивают при 0 С приблизительно 2 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водныйNH4Cl и EtOAc. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют EtOAc. Объединенные органические фазы сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Масляный остаток растворяют в этиловом эфире/гексане (4/6) и фильтруют через тонкий слой силикагеля. Фильтрованный раствор концентрируют с получением указанного в заголовке соединения. Соединение представляет собой 3:1 смесь поворотных изомеров амида согласно протонному ЯМР. 1 Н ЯМР (400 МГц, звездочка означает не основной ротамер, CDCl3):7,42 (д, J=8,4 Гц, 2 Н); 7,417,27 (м, 5 Н); 7,08 (д, J=8,4 Гц, 2 Н); 4,56 (кв, J=6,7 Гц, 1 Н); 4,42 (ушир.с, 1 Н); 4, 17-4,01 (м, 1 Н); 3,85 (т,J=7,1 Гц, 1 Н); 3,55 (т, J=7,2 Гц, 1 Н); 3,00 (с, 3 Н); 2,72 (с, 3 Н); 2,07-1,92 (м, 1 Н); 1,69-1,58 (м, 1 Н); 1,331,13 (м, 2 Н); 1,11 (д, J=7,0 Гц, 3 Н); 0,88 (т, J=7,3 Гц, 3 Н); 0,58 (д, J=6,9 Гц, 3 Н). ЖХ 1 3,76 мин(М+Н)=404. Стадия С. 2-(4-Бромфенил)-1-(4-хлоррфенил)пентан-1-он. н-Бутиллитий (1,0 М в ТГФ, 59 мл, 94,5 ммоль) по каплям добавляют к имеющему температуру 78 С ТГФ раствору (200 мл), содержащему 4-хлорбромбензол (22,63 г, 118,2 ммоль) в атмосфере аргона. Через 10 минут по каплям добавляют ТГФ раствор (30 мл) промежуточного соединения со стадии В(15,88 г, 39,4 ммоль). Раствор нагревают до 0 С и перемешивают в течение 30 мин. Затем по каплям добавляют диизопропиламин (5,6 мл, 39,4 ммоль). Через 10 мин реакционный раствор разбавляют 200 мл АсОН/этилового эфира (1/10 по объему). Эту смесь разделяют между EtOAc и насыщенным водным NaHCO3 (вспенивание). Органическую фазу промывают насыщенным водным NaHCO3, водой, насыщенным раствором соли и сушат над Na2SO4. Фильтрованный раствор концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением градиента гексан/EtOAc с получением указанного в заголовке соединения. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):7,86 (д, 2 Н, J=8,5 Гц); 7,41 (д, 2 Н, J=8,5 Гц); 7,37 (д, 2 Н, J=8,5 Гц); 7,15(д, 2 Н, J=8,5 Гц); 4,45 (т, J=7,3 Гц, 1 Н); 2,15-2,07 (м, 1 Н); 1,81-1,73 (м, 1 Н); 1,33-1,19 (м, 2 Н); 0,91 (т, J=7,4 Гц, 3 Н). ЖХ 1 4,25 мин. Не ионизировано. Стадия D. 2-(4-Бромфенил)-1-(4-хлорфенил)пентан-1-ол. Боргидрид натрия (917 мг, 24,25 ммоль) добавляют к раствору МеОН (25 мл), содержащему промежуточное соединение со стадии С (6,53 г, 18,66 моль). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре раствор концентрируют и остаток разделяют между водой и EtOAc. Органическую фазу промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над Na2SO4. Фильтрованный раствор концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде 8:1 смеси диастереомеров, которую применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки. 1 Н ЯМР для основного диастереомера (500 МГц, CDCl3):7,44 (д, J=8,1 Гц, 2 Н); 7,30 (д, J=8,5 Гц,2 Н); 7,19 (д, J=8,5 Гц, 2 Н); 7,07 (д, J=8,1 Гц, 2 Н); 4,71-4,68 (м, 1 Н); 2,81-2,74 (м, 1 Н); 1,56-1,48 (м, 1 Н); 1,42-1,32 (м, 1 Н); 1,12-0,95 (м, 2 Н); 0,75 (т, J=7,3 Гц, 3 Н). ЖХ 1 4,00 мин (М-ОН)=335. Стадия Е. 1-Бром-4-[2-(4-хлорфенил)-1-пропилпент-4-ен-1-ил]бензол. Указанное в заголовке соединение получают из промежуточного соединения со стадии D с применением условий, описанных для промежуточного соединения 1, стадия D. Указанное в заголовке соединение получают в виде 2,1:1 смеси диастереомеров. 1 Н ЯМР для основного диастереомера (500 МГц, CDCl3):7,44 (д, J=8,5 Гц, 2 Н); 7,28 (д, J=8,3 Гц,2 Н); 7,05 (д, J=8,2 Гц, 2 Н); 7,02 (д, J=8,4 Гц, 2 Н); 5,46-5,35 (м, 1 Н); 4,82-4,71 (м, 2 Н); 2,77-2,62 (м, 2 Н); 2,14-2,02 (м, 2 Н); 1,35-1,25 (м, 2 Н); 1,05-0,89 (м, 2 Н); 0,67 (т, J=7,3 Гц, 3 Н). ЖХ 1 4,66 мин. Не ионизировано. Стадия F. н-Бутил 4-[2-(4-хлорфенил)-1-пропилпент-4-ен-1-ил]бензоат. Раствор н-бутанола (5 мл), содержащий промежуточное соединение со стадии Е (108 мг, 0,286 ммоль), ДИЭА (0,15 мл, 0,86 ммоль) и PdCl2 (PPh3)2 (376 мг, 0,06 ммоль) нагревают при 115 С в атмосфере моноксида углерода (баллон). Через 1 ч раствор охлаждают и концентрируют. Остаток растворяют в EtOAc и фильтруют. Остаток применяют без дальнейшей очистки на следующей стадии. Часть очищают для спектрального анализа. 1 Н ЯМР для основного диастереомера (500 МГц, CDCl3):8,00 (д, J=8,3 Гц, 2 Н); 7,28 (д, J=8,4 Гц,2 Н); 7,23 (д, J=8,3 Гц, 2 Н); 7,07 (д, J=8,4 Гц, 2 Н); 5,42-5,31 (м, 1 Н); 4,77-4,66 (м, 2 Н); 4,33 (т, J=6,6 Гц,2 Н); 2,80-2,75 (м, 2 Н); 2,10-2,06 (м, 2 Н); 1,81-1,68 (м, 2 Н); 1,41-1,24 (м, 4 Н); 0,99 (т, J=7,4 Гц, 3 Н); 0,980,86 (м, 4 Н); 0,67 (т, J=7,3 Гц, 3 Н). ЖХ 1 4,73 мин (М+Н)=399. Стадия G. 4-[(1S,2R)-2-(4-хлорфенил)-1-пропилпент-4-ен-1-ил]бензойная кислота. Раствор ТГФ/МеОН/воды (8 мл/8 мл/3 мл), содержащий промежуточное соединение со стадии F(790 мг, 1,98 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (406 мг, 9,90 ммоль) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор концентрируют и нелетучую часть разделяют между водной 2 н. хлористо-водородной кислотой и EtOAc. Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения. 1 Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6):7,90 (д, J=8,2 Гц, 2 Н); 7,39 (д, J=8,5 Гц, 2 Н); 7,36 (д, J=8,5 Гц, 2 Н); 7,26 (д, J=8,4 Гц, 2 Н); 5,36-5,26 (м, 1 Н); 4,71-4,60 (м, 2 Н); 2,94-2,84 (м, 2 Н); 2,13-2,07 (м, 1 Н); 1,95-1,87 (м,1 Н); 1,42-1,34 (м, 1 Н); 1,19-1,11 (м, 1 Н); 0,85-0,77 (м, 2 Н); 0,60 (т, J=7,3 Гц, 3 Н). ЖХ 3 2,57 мин (М+Н) 343. Альтернативно, указанное в заголовке соединение может быть получено из промежуточного соединения со стадии Е. Раствор трет-BuLi в пентане (1,7 М, 3,08 мл, 5,23 ммоль) добавляют по каплям к раствору ТГФ (20,1 мл) промежуточного соединения со стадии Е (760 мг, 2,01 ммоль), охлажденному до-78 С. Через 5 мин газ СО 2 барботируют в течение половины минуты через раствор. Охлаждающую баню удаляют и раствор нагревают до комнатной температуры. Раствор затем разбавляют водным 2 н. HCl и экстрагируют EtOAc (2). Объединенные органические фазы сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения. Абсолютная стереохимия не основного и основного диастереомеров промежуточного соединения 2 показана ниже. Эта структура основана на известной конфигурации замещенного н-пропилом углерода,который получают из (-)-псевдоэфедрина, и экспериментов ЯМР (ЯЭО) последующих соединений (см. пример 1), полученных из промежуточного соединения 2. Стадия А. Метил N-4-[2-(4-хлорфенил)-1-пропилпент-4-ен-1-ил]бензоилаланинат. Раствор ДМФ (20 мл), содержащий промежуточное соединение 1 (1,66 г, 4,84 ммоль), гидрохлорид метил -аланинат (1,01 г, 7,26 ммоль), ДИЭА (4,3 мл, 24,2 ммоль) и ВОР (3,21 г, 7,26 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Раствор разбавляют EtOAc и промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над Na2SO4. Фильтрованный раствор концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением градиента гексан/EtOAc с получением указанного в заголовке соединения. 1 Н ЯМР для основного диастереомера (500 МГц, CDCl3):7,72 (д, J=8,2 Гц, 2 Н); 7,28 (д, J=8,3 Гц,2 Н); 7,22 (д, J=8,2 Гц); 7,07 (д, J=8,4 Гц, 2 Н); 6,85-6,81 (м, 1 Н); 5,41-5,31 (м, 1 Н); 4,77-4,66 (м, 2 Н); 3,753,70 (м, 2 Н); 3,73 (с, 3 Н); 2,81-2,72 (м, 2 Н); 2,67 (т, J=5,9 Гц, 2 Н); 2,10-2,05 (м, 2 Н); 1,40-1,29 (м, 2 Н); 0,980,85 (м, 2 Н); 0,66 (т, J=7,3 Гц, 3 Н). ЖХ 1 4,03 мин (М+Н)=428. Стадия В. Метил N-4-[2-(4-хлорфенил)-4-оксо-1-пропилбутил]бензоил аланинат. Охлажденный (-78 С) раствор ДХМ (20 мл), содержащий промежуточное соединение со стадии А(1,59 г, 3,72 ммоль), продувают озоном. Продувку озоном проводят до тех пор, пока не обнаружится избыток озона (голубой цвет, 10 мин). Затем раствор продувают азотом для рассеивания избыточного озона. К раствору добавляют диметилсульфид (1 мл), затем трифенилфосфин (977 мг, 3,72 ммоль). Раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение приблизительно 2 ч. Раствор концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением элюента гексан/EtOAc с получением указанного в заголовке соединения. 1 Н ЯМР для основного диастереомера (500 МГц, CDCl3):9,34 (с, 1 Н); 7,73 (д, J=8,2 Гц, 2 Н); 7,30(д, J=8,3 Гц, 2 Н); 7,23 (д, J=8,0 Гц, 2 Н); 7,16 (д, J=8,4 Гц, 2 Н); 6,87-6,83 (ушир.с, 1 Н); 3,72 (с, 3 Н); 3,753,71 (м, 2 Н); 3,36-3,31 (м, 1 Н); 2,80-2,72 (м, 1 Н); 2,69-2,63 (м, 2 Н); 2,61-2,52 (м, 1 Н); 2,38 (дд, J=3,9, 17,1 Гц, 1 Н); 1,45-1,28 (м, 2 Н); 1,06-0,78 (м, 2 Н); 0,66 (т, J=7,3 Гц, 3 Н). ЖХ 1 3,55 мин (М+Н)=430. Стадия С. Метил N-(4-1-[(4-хлорфенил)(5,7-дихлор-1 Н-индол-3-ил)метил]бутилбензоил)-аланинат. Раствор уксусной кислоты (5 мл), содержащий промежуточное соединение со стадии В (200 мг, 0,47 ммоль), гидрохлорид 2,4-дихлорфенилгидразина (120 мг, 0,56 ммоль) и ZnCl2 (2,29 М в АсОН, 0,61 мл,1,4 ммоль) нагревают при 80 С в течение 30 мин. Раствор концентрируют и остаток растворяют EtOAc. Раствор EtOAc промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над Na2SO4. Фильтрованный раствор концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением градиента гексан/EtOAc с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров. Смесь очищают с применением ЖХВД с обращенной фазой. Основной (и более активный) диастереомер, который также является более медленным (вторым) элюированным при ЖХВД, отделяют на колонке Chiralpak AD-H (225 см), элюируя 10% EtOH/гептаном со скоростью 9 мл/мин. Данные для более быстрого элюированного энантиомера: хиральная ЖХ 1: (1% - 15% EtOH/гептан за 25 мин, 15% EtOH/гептан изократический 25 мин) время удержания = 25,34 мин. 1 Н ЯМР (400 МГц, CD3CN):9,36 (с, 1 Н); 7,54 (д, J=8,3 Гц); 7,48 (д, J=8,3 Гц, 2 Н); 7,47 (с, 1 Н); 7,37(д, J=11,6 Гц, 1 Н); 3,60 (с, 3 Н); 3,58-3,47 (м, 3 Н); 2,52 (т, J=6,9 Гц, 2 Н); 1,52-1,35 (м, 2 Н); 1,01-0,90 (м,2 Н); 0,69 (т, J=7,4 Гц, 3 Н). ЖХ 1 4,16 мин (М+Н)=571. Данные для более медленного элюированного энантиомера (более активного): хиральная ЖХ 1: (1% 15% EtOH/гептан за 25 мин, 15% EtOH/гептан изократический 25 мин) время удержания = 28,46 мин. 1 Н ЯМР (400 МГц, CD3CN):9,37 (с, 1 Н); 7,54 (д, J=8,3 Гц); 7,48 (д, J=8,3 Гц, 2 Н); 7,47 (с, 1 Н); 7,37 2 Н); 0,69 (т, J=7,4 Гц, 3 Н). ЖХ 1 4,16 мин (М+Н)=571. Стадия D. N-(4-1-[(4-хлорфенил)(5,7-дихлор-1 Н-индол-3-ил)метил]бутилбензоил)аланин. Изомеры, полученные на стадии С, гидролизуют с применением условий, описанных для промежуточного соединения 2, стадия G. Неочищенный продукт гидролиза очищают ЖХВД с получением указанных в заголовке соединений. Данные для не основного диастереомера (рацемического): 1 Н ЯМР (400 МГц, CD3CN):9,66 (с, 1 Н); 7,71 (д, J=1,6 Гц, 1 Н); 7,56 (д, J=8,3 Гц, 2 Н); 7,51 (д, J=2,6 Гц, 1 Н); 7,29 (д, J=8,3 Гц, 2 Н); 7,22-7,18 (м, 3 Н); 7,08 (ушир.с, 1 Н); 7,02 (д, J=8,5 Гц, 2 Н); 4,46 (д, J=11,6 Гц, 1 Н); 3,62-3,50 (м, 3 Н); 2,56 (т, J=6,7 Гц, 2 Н); 1,78-1,68 (м, 1 Н); 1,62-1,52 (м, 1 Н); 1,09-0,91 (м, 2 Н); 0,71 (т, J=7,3 Гц, 3 Н). ЖХ 1 3,87 мин (М+Н)=557. Данные для основного диастереомера, более быстро элюированный энантиомер: 1 Н ЯМР (500 МГц, CD3CN):9,38 (с, 1 Н); 7,55 (д, J=8,3 Гц, 2 Н); 7,48 (д, J=8,3 Гц, 2 Н); 7,47-7,46 (м,1 Н); 7,37 (д, J=8,3 Гц, 2 Н); 7,31 (д, J=8,4 Гц, 2 Н); 7,28 (д, J=2,5 Гц, 1 Н); 7,06 (д, J=1,8 Гц, 1 Н); 7,05(м, 2 Н); 0,69 (т, J=7,3 Гц, 3 Н). ЖХ 1 4,03 мин (М+Н)=557. []= +118,2 (589 нм, EtOH). Данные для основного диастереомера, более медленно элюированный энантиомер (более активный): 1 Н ЯМР (500 МГц, CD3CN):9,36 (с, 1 Н); 7,56 (д, J=8,3 Гц, 2 Н); 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2 Н); 7,49-7,47 (м,1 Н); 7,38 (д, J=8,3 Гц, 2 Н); 7,33 (д, J=8,5 Гц, 2 Н); 7,29 (д, J=2,5 Гц, 1 Н); 7,08 (д, J=1,7 Гц, 1 Н); 7,03(м, 2 Н); 1,01-0,93 (м, 2 Н); 0,70 (т, J=7,3 Гц, 3 Н). ЖХ 1 4,03 мин (М+Н)=557. [] = -105,72 (589 нм, EtOH). Относительная стереохимия двух диастереомеров примера 1 показана ниже. Расположение стереохимии основано на ядерном эффекте Оверхаузера (ЯЭО, представлен звездочкой) и низкоэнергетической конформационной модели двух диастереомеров. Пример 1 также получают, как описано выше с применением энантиочистого промежуточного соединения 2. Полученный продукт (основной диастереомер) коррелирует с более медленно элюируемым энантиомером. На основе известной конфигурации замещенного н-пропилом углерода, который получают из (-)-псевдоэфедрина в промежуточном соединении 2, структура, изображенная для диастереомера В, также показывает абсолютную стереохимию более медленно элюированного энантиомера. Стадия А. Метил N-(4-(1S)-1-[(R)-(4-хлорфенил)(7-фтор-5-метил-1 Н-индол-3-ил)метил]бутил бензоил)аланинат. Раствор в уксусной кислоте (10 мл) метил N-4-[2-(4-хлорфенил)-4-оксо-1-пропилбутил]бензоил-аланината, полученного из промежуточного соединения 2, как описано в примере 1 (757 мг, 1,76 ммоль), ZnCl2 (3,1M в АсОН, 1,7 мл, 5,27 моль) и гидрохлорид 2-фтор-4-метилфенилгидразина (374 мг,2,1 ммоль) нагревают при 80 С в течение 45 мин. Раствор концентрируют и остаток разделяют междуEtOAc и водой. Органическую фазу промывают водой (2), насыщенным раствором соли (2) и сушат над Na2SO4. Раствор фильтруют, концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением градиента гексан/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения. Данные для основного диастереомера: 1 Н ЯМР (500 МГц, CD3CN):9,11 (с, 1 Н); 7,54 (д, J=8,2 Гц, 2 Н); 7,48 (д, J=8,5 Гц, 2 Н); 7,38 (д, J=8,2 Гц, 2 Н); 7,30 (д, J=8,4 Гц, 2 Н); 7,15 (д, J=2,5 Гц, 1 Н); 7,11 (с, 1 Н); 7,02-6,97 (м, 1 Н); 6,59 (д, J=12,3 Гц,- 22017800EtOH/гептан свыше 25 мин, 15% EtOH/гептан изократический 25 мин), время удержания = 28,38 мин. Продукт также содержит около 2% площади энантиомера. Хиральная ЖХ 1 (1% до 15% EtOH/гептан свыше 25 мин, 15% EtOH/гептан изократический 25 мин), время удержания = 26,88 мин. Стадия В. N-(4-(1S)-1-[(R)-(4-хлорфенил)(7-фтор-5-метил-1H-индол-3-ил)метил]бутилбензоил)-аланин. Изомеры, полученные на стадии А, гидролизуют в условиях, описанных для промежуточного соединения 2, стадия G. Неочищенный продукт гидролиза очищают ЖХВД с получением указанных в заголовке соединений. Данные для не основного диастереомера: 1 Н ЯМР (400 МГц, CD3CN):9,39 (с, 1 Н); 7,56 (д, J=8,0 Гц, 2 Н); 7,37 (д, J=2,4 Гц, 1 Н); 7,33 (с, 1 Н); 7,29 (д, J=8,0 Гц, 2 Н); 7,20 (д, J=8,4 Гц); 7,07 (ушир.с, 1 Н); 7,01 (д, J=8,4 Гц, 2 Н); 6,72 (д, J=12,4 Гц, 1 Н); 4,45 (д, J=11,6 Гц); 3,65-3,55 (м, 1 Н); 3,52 (кв, J=6,4 Гц, 2 Н); 2,55 (т, J=6,8 Гц, 2 Н); 2,40 (с, 3 Н); 1,84-1,73(м, 1 Н); 1,63-1,52 (м, 1 Н); 1,10-0,93 (м, 2 Н); 0,71 (т, J=7,2 Гц, 3 Н). ЖХ 1=3,66 мин (М+Н)=521. Данные для основного диастереомера: 1 Н ЯМР (500 МГц, CD3CN):9,11 (с, 1 Н); 7,56 (д, J=8,2 Гц, 2 Н); 7,49 (д, J=8,4 Гц, 2 Н); 7,39 (д, J=8,2 Гц, 2 Н); 7,31 (д, J=8,4 Гц, 2 Н); 7,16 (д, J=2,4 Гц, 1 Н); 7,12 (с, 1 Н); 7,04 (с, 1 Н); 6,60 (д, J=12,2 Гц, 1 Н); 4,50(м, 2 Н); 0,99-0,92 (м, 2 Н); 0,70 (т, J=7,3 Гц, 3 Н). ЖХМС 13,83 мин (М+Н)=521. [] = -126,6 (589 нм,EtOH). Соединения в табл. 1 получают с применением синтеза, описанного в примерах 1 и 2. Данные для рацемических соединений даны для более активного диастереомера. Данные для энантиочистых соединений даны для более активного изомера. Соединения в табл. 2 получают с применением синтеза, описанного в примерах 1 и 2. Данные даны для более активного изомера. Соединения в табл. 3 получают с применением синтеза, описанного в примерах 1 и 2. Все соединения, за исключением примера 88, являются энантиочистыми. Данные даны для более активного изомера.N-Хлорсукцинамид (40 мг, ммоль) добавляют к раствору ацетонитрила (2 мл), содержащему энантиочистый трет-бутил N-(4-1-[1-(4-метоксифенил)-3-оксопропил]пентилбензоил)аланинат (20 мг,0,2 моль), который получают по методике, описанной в примере 1. Затем раствор нагревают в пробирке с завинчивающейся крышкой в течение 35 мин при 85 С. Раствор концентрируют и остаток очищают(м, 1 Н); 1,46 (с, 9 Н); 0,66 (т, 3 Н). Стадия В. N-(4-1-[(3-хлор-4-метоксифенил)(5,7-дихлор-1 Н-индол-3-ил)метил]пентилбензоил)-аланин. Указанное в заголовке соединение получают из промежуточного соединения со стадии А по методике, описанной в примере 1, стадия С. Неочищенный продукт очищают ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения (вместе с соответствующим 3,5-диС 1 аналогом). 1 Н ЯМР (400 МГц, CD3CN):9,35 (с, 1 Н); 7,56 (д, J=8,2 Гц, 2 Н); 7,49 (д, J=2,4 Гц, 2 Н); 7,41 (дд,J=2,2, 8,5 Гц, 1 Н); 7,37 (д, J=8,3 Гц, 2 Н); 7,29 (д, J=2,5 Гц, 1 Н); 7,08 (д, J=1,7 Гц, 1 Н); 7,04 (ушир.с, 1 Н); 7,00 (д, J=8,5 Гц, 1 Н); 4,44 (д, J=11,7 Гц, 1 Н); 3,83 (с, 3 Н); 3,53-3,47 (м, 3 Н); 2,53 (т, J=6,7 Гц, 3 Н); 1,511,43 (м, 2 Н); 1,22-0,84 (м, 5 Н); 0,69 (т, J=7,3 Гц, 3 Н). ЖХ 1 3,99 мин (М+Н) 601. Пример 92. N-(4-l-[(5,7-дихлор-1 Н-индол-3-ил)(3,5-дихлор-4-метоксифенил)метил]пентилбензоил)аланин. Указанное в заголовке соединение выделяют по методике, описанной в примере 91. Стадия А. 4-Метоксибензил (3-бромфенил)ацетат. Раствор в ДМФ (30 мл) (3-бромфенил)уксусной кислоты (2,5 г, 11,6 ммоль), карбоната цезия (3,78 г,11,6 ммоль) и 4-метоксибензилхлорида (1,82 г, 11,6 ммоль) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор затем разделяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают водой (3), насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Раствор фильтруют, концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением элюента гексан/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения. 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3):7,43-7,39 (м, 2 Н); 7,29-7,24 (м, 2 Н); 7,20-7,16 (м, 2 Н); 6,90-6,86 (м, 2 Н);LHMDS (1,0 М ТГФ, 2,6 мл) по каплям добавляют к -78 С раствору ТГФ (4 мл), содержащему промежуточное соединение со стадии А (0,827 г, 2,47 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин по каплям добавляют раствор ТГФ (4 мл), содержащий метил 4-(1-бромэтил)бензоат (0,6 г, 2,47 ммоль). Раствор нагревают до комнатной температуры. Через 1,5 ч раствор разделяют между этилацетатом и водным 1 н. HCl. Органическую фазу промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Раствор фильтруют и остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением градиента гексаны/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения в виде 1,67/1 смеси диастереомеров. 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): выбранные данные 5,16 (д, J=12,0 Гц); 5,01 (д, J=12,0 Гц); 4,82 (д,J=12,0 Гц); 4,64 (д, J=11,9 Гц); 1,34 (д, J=6,8 Гц); 1,02 (д, J=7,0 Гц). Не основной диастереомер: ЖХМС 1 4,08 мин (M+Na)=519. Основной диастереомер: ЖХ 1 4,19 мин (M+Na)=519. Стадия С. 2-(3-Бромфенил)-3-[4-(метоксикарбонил)фенил]бутановая кислота. Промежуточное соединение со стадии В (0,8 г, 1,6 ммоль) обрабатывают 4-метоксибензолом (2 мл) и трифторуксусной кислотой (15 мл). После перемешивания в течение 1,5 ч раствор концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением градиента гексан/этилацетат (содержащего 0,05% уксусной кислоты) с получением указанных в заголовке соединений в виде смеси диастереомеров. 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): выбранные данные 3,90 (с); 3,85 (с); 3,72-3,64 (м); 3,52-3,42 (м); 1,39(д, J=6,8 Гц); 1,03 (д, J=7,0 Гц). ЖХМС 1 3,34 мин (М+Н)=377. ЖХ 1 3,57 мин (М+Н)=377. Стадия D. Метил 4-[2-(3-бромфенил)-3-гидрокси-1-метилпропил]бензоат. ВОР (152 мг, 0,345 ммоль) добавляют к раствору ТГФ (2 мл), содержащему промежуточное соединение со стадии С (100 мг, 0,265 ммоль) и ДИЭА (0,06 мл, 0,344 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин к раствору добавляют боргидрид натрия (20 мг, 0,53 ммоль). Раствор перемешивают в течение 15 мин и затем разделяют между водным 1 н. HCl и этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Раствор фильтруют и остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением градиента гексан/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров. Часть выделенного продукта также содержит отдельные диастереомерные продукты. Диастереомер А, быстрее элюированный на силикагеле: 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3):8,01 (д, J=8,3 Гц, 2 Н); 7,48-7,40 (м, 2 Н); 7,33 (д, J=8,3 Гц, 2 Н); 7,26-7,19(м, 2 Н); 3,92 (с, 3 Н); 3,59-3,47 (м, 2 Н); 3,10-3,04 (м, 1 Н); 2,92-2,88 (м, 1 Н); 1,05 (д, J=6,9 Гц, 3 Н). ЖХ 1 3,60 мин (М-Н 2 О)=345. Диастереомер В, медленнее элюированный на силикагеле: 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3):7,82 (д, J=8,3 Гц, 2 Н); 7,17-7,13 (м, 1 Н); 7,04-6,96 (м, 4 Н); 6,85 (д, J=7,7 Гц, 1 Н); 4,00-3,88 (м, 2 Н); 3,87 (с, 3 Н); 3,26-3,18 (м, 1 Н); 3,02-2,96 (м, 1 Н); 1,37 (д, J=6,9 Гц, 3 Н). ЖХ 1 3,40 мин (М-H2O)=345. Стадия Е. Метил 4-[2-(3-бромфенил)-1-метил-3-оксопропил]бензоат. Периодинан Десса-Мартина (0,72 г, 1,7 ммоль) добавляют к раствору в дихлорметане (5 мл) диастереомера А со стадии D (0,476 г, 1,31 ммоль). Через 1 ч раствор концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением градиента гексан/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения. 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3):9,56 (д, J=2,4 Гц, 1 Н); 8,00 (д, J=8,2 Гц, 2 Н); 7,50-7,46 (м, 1 Н); 7,40-7,37(м, 1 Н); 1,11 (д, J=7,0 Гц, 3 Н). ЖХ 1 3,58 мин (М+1)=358. Стадия F. Метил 4-[(3-Е,Z)-2-(3-бромфенил)-4-метокси-1-метилбут-3-ен-1-ил]бензоат. Бис(триметилсилил)амид калия (0,5 М в толуоле, 8,6 мл, 4,3 ммоль) по каплям добавляют к раствору в ТГФ (18 мл) хлорида (метоксиметил)трифенилфосфония (1,5 г, 4,38 ммоль) при -78 С. Затем раствор перемешивают при 0 С в течение 45 мин. По каплям добавляют раствор в ТГФ (4 мл) промежуточного соединения со стадии Е (0,626 г, 1,73 ммоль). Затем раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяют между EtOAc и водой. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением градиента гексан/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси Е,Z-изомеров. Часть выделенного продукта является единственным изомером (основным): 1 Указанное в заголовке соединение получают из промежуточного соединения 3 с применением синтеза индола Фишера, описанного в примере 1, стадия С с последующим гидролизом в условиях, описанных для промежуточного соединения 2, стадия G и сочетанием -аланина, описанным в примере 1, стадия А. 1 Н ЯМР (500 МГц, CD3CN):9,00 (с, 1 Н); 7,66 (т, J=1,8 Гц, 1 Н); 7,55 (д, J=8,4 Гц, 2 Н); 7,50 (т, J=6,8 Гц, 2 Н); 7,41 (д, J=8,5 Гц, 2 Н); 7,32 (м, 1 Н); 7,23-7,18 (м, 1 Н); 7,15 (д, J=2,5 Гц, 1 Н); 7,02-6,98 (м, 2 Н); 6,94-6,92 (м, 1 Н); 4,52 (д, J=11,6 Гц, 1 Н); 3,78-3,69 (м, 1 Н); 3,60 (с, 3 Н); 3,51 (кв, J=6,5 Гц, 2 Н); 2,53 (т,J=6,7 Гц, 2 Н); 1,09 (д, J=6,8 Гц, 3 Н). ЖХ 1 3,32 мин (М+1)=519. Пример 93. N-4-[2-3-[(1E)-гекс-1-ен-1-ил]фенил-2-(1 Н-индол-3-ил)-1-метилэтил]бензоил-аланин. Стадия А. Метил N-4-[2-3-[(1E)-гекс-1-ен-1-ил]фенил-2-(1H-индол-3-ил)-1-метилэтил]бензоил-аланинат. Раствор 1,2-диметоксиэтана (2 мл) и воды (0,5 мл), содержащий промежуточное соединение 4 (50 мг, 0,1 ммоль), (1 Е)-гекс-1-ен-1-илбороновую кислоту (51 мг, 0,4 ммоль), карбонат калия (62 мг, 0,45 ммоль) и Pd(PPh3)4 (10 мг, 0,009 ммоль), нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Раствор концентрируют и разделяют между EtOAc и водным 1 н. HCl. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают ЖХВД с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ 2 1,30 минN-4-[2-3-[(1E)-гекс-1-ен-1-ил]фенил-2-(1 Н-индол-3-ил)-1-метилэтил]бензоил-аланин. Указанное в заголовке соединение получают из промежуточного соединения со стадии А с применением условий гидролиза, описанных для промежуточного соединения 2, стадия G. Неочищенный продукт очищают ЖХВД. 1 Н ЯМР (500 МГц, CD3CN):8,97 (с, 1 Н); 7,55 (д, J=8,3 Гц, 2 Н); 7,52 (д, J=7,9 Гц, 1 Н); 7,49 (с, 1 Н); 7,43 (д, J=8,3 Гц, 2 Н); 7,33 (д, J=7,5 Гц, 1 Н); 7,20 (т, J=7,6 Гц, 2 Н); 7,14 (м, 2 Н); 7,07 (ушир.с, 1 Н); 6,996,96 (м, 1 Н); 6,92-6,89 (м, 1 Н); 6,40-6,25 (м, 2 Н); 4,50 (д, J=11,5 Гц, 1 Н); 3,77-3,69 (м, 1 Н); 3,49 (кв, J=6,4 Гц, 2 Н); 2,53 (дд, J=14,4, 21,1 Гц, 26 Н); 1,47-1,33 (м, 4 Н); 1,08 (д, J=6,8 Гц, 3 Н); 0,92 (т, J=7,2 Гц, 3 Н). ЖХ 1 3,72 мин (М+1)=509. Пример 94. N-4-[2-(3-гексилфенил)-2-(1 Н-индол-3-ил)-1-метилэтил]бензоилаланин. Раствор метанола (2 мл), содержащий соединение из примера 93 (5 мг) и 10% палладий/С (на кончике шпателя), перемешивают в атмосфере водорода (баллон) до тех пор, пока исходный материал не исчезнет по данным ЖХВД. Раствор фильтруют, концентрируют и остаток очищают ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения. 1 Н ЯМР (500 МГц 3 CD3CN):8,98 (с, 1 Н); 7,53 (т, J=8,8 Гц, 3 Н); 7,41 (д, J=8,3 Гц, 2 Н); 7,35 (с, 1 Н); 7,27 (д, J=7,7 Гц, 1 Н); 7,21-7,15 (м, 2 Н); 7,11 (м, 2 Н); 6,99-6,95 (м, 2 Н); 6,92-6,88 (м, 1 Н); 4,47 (д, J=11,5 Гц, 1 Н); 3,76-3,68 (м, 1 Н); 3,50 (кв, J=6,4 Гц, 2 Н); 2,59-2,51 м, 4 Н); 1,57 (т, J=6, 9 Гц, 2 Н); 1,27 (м, 4 Н); 1,07 (д, J=6,8 Гц, 3 Н); 0,86 (т, J=6, 9 Гц, 3 Н). ЖХ 1 3,76 мин (М+Н) 511.